NO163618B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksy- og aryltio-hydroksypropyl-piperazin-acetanilider. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av forbind-

elser som er brukbare for å behandle sykdommer hos mennesker som er angrepet av manglende evne til kalsiumopptak. Spesielt angår den fremstilingen av forbindelser hvor piperazin er bun-

det gjennom et nitrogen til en aryloksy eller aryltio-gruppe med en hydroksypropylen eller alkanoyloksypropylen-bro, og gjennom det andre nitrogenatomet til en acetanilidrest.

Et stort antall forbindelser er kjent å virke på forskjel-

lige fysiologiske systemer beslektet med adrenerg kontroll.

Forbindelser som er beslektet med forbindelsene fremstilt

ifølge forliggende oppfinnelse, er omtalt i belgisk patent nr.

806.380 (US-patent nr.3.994.549), og inkluderer 1-(1,4-benzo-dioksan-2-ylmetyl)-4-(2,6-dimetylfenyl-acetanilido)piperazin; i L. Stankeciciene, et. al, i Mater. Mezhvug. Nauchv. Konf. Kaunos.

Med. INst., 25. (1976). publisert i 1977, sidene 322-3 (Cjem.

Abstr., 90, 54907c (1979)); og fransk patent nr. 2.267.104.

Andre referanser av interesse på området inkluderer US-patent nr.

3.360.529, 3.496.183, 3.829.441, 3.879.401, 3.944.549. 4.059.621,

4.302.469, 4.315.939, 4.335.126 og 4.353.901. Forbindelser som hindrer kalsiumopptak er brukt for å formidle symptomene ved kardiovaskulære sykdommer, slik som myokardisk infarkt, kongentivt hjertefeil, angina og arytmi. Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en gruppe kardioselektive forbindelser som er brukbare i behandlingen av disse kardiovaskulære sykdommer.

Ett aspekt ved denne oppfinnelsen angår fremstillingen av piperazinderivater med den generelle formel:

og farmasøytisk akseptable estere og syreaddisjonssalter derav,

hvor:

r\ R2, P.\ R4 og R~* hver uavhengig er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, cyano, trifluormetyl, halogen, lavere alkyltio,

i \J -/ U I U a

unntatt at når R er metyl, er R ikke metyl;

R<6>, R<7>, R<8>, R<9> og R<10> hver uavhengig er hydrogen, lavere

acyl, aminokarbonylmetyl, cyano, lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl, halogen, di-lavere alkylamino; eller R<6> og R<7> sammen danner -CH=CH-CH=CH-;

R1<1> og R<12> hver er uavhengig hydrogen eller lavere alkyl;

og W er oksygen eller svovel.

Disse kardioselketive forbindelser er brukbare i terapien

i behandlingen av kardiovaskulære sykdommer, inkludert arytmier, avvikende og utfoldelser indusert angina og myokard infarkt.

Definisjoner

Som brukt her betyr:

Aminokarbonylmetyl en gruppe som har den følgende struktur

0

II

-CH2-C-NH2.

Aryl betyr en eventuelt substituert fenyl eller naftylgruppe hvor R6 og R7 sammen danner -CH=CH-CH=CH-.

Cyano betyr en gruppe som har følgende struktur -C=N. Di-lavere alkylamino betyr en gruppe som har følgende struk-13 14 13 14

tur R (R )N- hvor R og R hver er uavhengig lavere alkyl som definert her.

Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod, vanligvis er

det her tale om at et hydrogenatom er erstattet med et halogenatom i en organisk forbindelse.

Isomeri betyr forbindelser som har den samme atommasse og atomnummer, men er forskjellige i én eller flere fysikalske eller kjemiske egenskaper. Forskjellige typer isomeri inkluderer de følgende: Stereoisomer betyr en kjemisk forbindelse som har den samme molekylvekt, samme kjemiske sammensetning, og konstitusjon, men med atomer gruppert forskjellig. Det er, visse identiske kjemiske omgivelser er ved forskjellige orienteringer i rommet, og derfor når de er rene, har muligheten til å rotere planpola-risert lys. Men noen rene stereoisomere kan ha en optisk rotasjon som er så liten at den ikke lar seg oppdage med de foreliggende instrumenter.

Optisk stereoisomeri beskriver én type av stereoismeri som manifisterer seg ved rotasjon slik isomeren enten ren eller i løsning, sprer planet av polarisert lys. Dette er i mange tilfelle forårsaket av tilknytning av fire forskjellige kjemiske atomer eller grupper til i det minste ett av karbonatomene i molekylet. Disse isomerene kan beskrives som d-, 1-, eller et d,l-par eller D-, L- eller et D,L-par; eller R-, S- eller et R,S-par, avhengig av hvilket nomenklatursystem som anvendes.

Diastereoisomer betyr stereoisomere av hvilke noen eller alle er usymmetriske, men som ikke er speilbilder av hverandre. Diastereoisomerer som korresponderer til en gitt strukturell formel må ha i det minste to asymmetriske atomer. En forbindelse som har to asymmetriske atomer vil vanligvis eksistere i fire diastereoisomere former, det er (-)-erytro, (+)-erytro, (-)-treo og (+)-treo.

Visse forbindelser med formel I hvor R 1 2 er hydrogen, vil

ha ett asymmetrisk karbonatom, det er karbonatomet 2 i propylgruppen. Disse forbindelser vil eksistere i to stereokjemiske former, det er (+) og (-) eller R og S- og blandinger derav. Forbindelser med formel I hvor R 1 2 er en gruppe annen enn hydrogen vil ha to asymmetriske karbonatomer, det er karbonatomet ved 2-posisjon i propylgruppen, og karbonatomet til hvilket R 1 ? er bundet. Disse forbindelsene kan eksistere i fire stereokjemiske former (+)-erutro, (-)-erytro, (+)-treo, (-)-treo og blandinger derav. Cahn-Prelog- konvensjonen vil beskrive disse fire isomerene som R-R, R-S, S-R og S-S, som betegner stereokjemien av hvert av de asymmetriske karbonatomer. R og S angivelsen vil brukes i denne søknaden. Denne patentsøknad skal forstås å inkludere individuelle stereoisomere så vel som blandinger derav.

Struktur med formel I betyr den generiske struktur av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. De kjemiske bindinger indikert som (£) i formel I indikerer den ikke-spesifikke stereokjemi i det asymmetriske karbonatom, det er ved posisjon 2 i propylkjeden, det er karbonatomet til hvilket det er bundet hydroksylgruppen, og karbonatomet til hvilket R er bundet mellom piperazinringen og karbonylgruppen.

Lavere acyl betyr en gruppe som har den følgende struktur

hvor R^ er lavere alkyl som definert her, og inklu-

derer slike grupper som acetyl, propanoyl, n-butanoyl o.l.

Lavere alkyl betyr en rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonkjede med 1-4 karbonatomer, slik som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl-n-butyl, i-butyl, s-butyl og t-butyl.

Lavere alkoksy betyr en gruppe -OR hvor R er lavere alkyl. Lavere alkyltio betyr en gruppe -SR hvor R er lavere alkyl. "Eventuelt" betyr at at det tidligere beskrevne forhold kan eller behøver ikke forekomme, og at beskrivelsen inkluderer tilfeller hvor nevnte begivenhet eller omstendighet forekommer og tilfeller hvor de ikke gjør det. For eksempel eventuelt substituert fenyl betyr at fenyl kan eller behøver ikke være substituert og at beskrivelsen inkluderer både usubstituert fenyl og fenyl hvor det er substitusjon; eventuelt fulgt av omdannelse av den fri base til syreaddisjonssaltet betyr at nevnte omdannelse kan eller behøver ikke utføres på den måten i den beskrevne prosess for å falle inn under oppfinnelsen, og oppfinnelsen inkluderer de fremgangsmåter hvor den fri base omdannes til syreaddisjonssaltet og de fremgangsmåter hvor det ikke skjer.

"Farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt" betyr slike salter som opprettholder den biologiske effektivitet og egenskaper til den fri base og som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket, dannet med uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende og organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, 2-oksopropansyre, oksalsyre, hydroksyravsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, mentansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre og lignende.

Farmasøytisk akseptabel ester av forbindelsen med formel I som passende kan brukes i terapi)omfatter slike inneholdende alkanoyloksygruppen -0-C(=0=-Z, hvor Z er en alkylgruppe inneholdende 1 til 12 karbonatomer, som er bundet til karbonatom 2

i propylenbindingen istedenfor hydroksygruppen, det er hydroksygruppen er blitt forestret. Gruppen Z kan f.eks. være metyl, etyl, butyl, heksyl, oktyl, dodecyl og lignende. Denne oppfinnelsen betrakter slike forbindelser med formel I som er estere som her beskrevet, og samtidig er farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Piperazino struktur beskriver den følgende seksleddete dinitrogen-substituerte heterocykliske ring:

Forbindelsene fremstilt iflg. foreliggende oppfinnelse er generelt gitt navn i samsvar med IUPAC-nomenklatur-systemet. Posisjonene for substituentene i ringsysternet i ovennevnte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er avtegnet i den generelle formel. For eksempel, nåo r R og R 5 er metyl, R 6 er metoksy, R2 4 7 12 til R og R til R er hydrogen, og W er oksygen, gis forbindelsen med formel I navnet 1- 3-(2-metoksyfenoksy-2-hydroksypropyl - 4- (2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl piperazin, og er vist under:

hvor <*> betyr senteret elller mulig senter for asymmetri.

Denne forbindelse kan også gis navnet 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksylpropyl]-4-(2,6-dimetylfenylkarbamoyl)piperazin; eller 1- [3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl] -4-(2,6-dimetylacetani-lido)piperazin. Heretter vil betegnelsen først beskrevet ovenfor bli brukt.

De optisk aktive forbindelser kan betegnes ved en rekke forskjellige konvensjoner; det er, R- S-reglene til Cahn og Prelog; erytro og treo-isomerer; D- og L-isomerer; d- og 1-isomerer; og (+) og (-)-isomerer, som indikerer retningen som det planpolariserte lyset dreies av den kjemiske struktur, enten ren eller i løsning. Disse konvensjoner er velkjente og er beskrevet i detalj av E.L. Eliel i Stereochemistry of Carbon Compounds, publisert av McGraw Hill Book Company, Inc. i New York i 1962.

I de følgende reaksjonssekvenser er:

Ar^" arylgruppen som eventuelt kan være substituert med R^ til R^. Bindingen til andre deler av molekylet er gjennom karbonatomet i 1-posisjon, det er, til oksygen eller svovel-atomet, og de andre nummererte posisjoner i arylgruppen er indikert som vist:

Ar 2representerer en eventuelt substituert fenylgruppe hvor R1 til R<5> er som definert ovenfor, og de andre nummererte posisjoner er vist.

Foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av forbindelser med formel I hvor to substituenter

1 5

valgt fra R til R er hydrogen og to substituenter valgt fra R^ til R^ er hydrogen. En foretrukket undergruppe er slike forbindelser med formel I hvor W er oksygen.

En foretrukket undergruppe er slike forbindelser med formel 2 3 4

I hvor substituentene R , R og R er hydrogen.

En foretrukket undergruppe er slike forbindelser hvor to substituenter R og R^ hver er lavere alkyl, spesielt metyl.

En foretrukket forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter slike forbindelser med formel I hvor substituenter R''" og R^ hver er metyl, R2, R3, R^ og R^ til R^"2 hver er hydrogen og W er 0; det er 1- [3-fenoksy-2-hydroksypropyl] -

4- [(2, 6-dimetylf enyl) aminokarbonylmetyl] piperazin.

En foretrukket forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer slike forbindelser med forml I hvor R

og R^ hver er metyl, R^ er metoksy, R2, R3, R4 og R7 til R''"2 hver er hydrogen og W er 0; det er 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl)] -4- [(2 , 6-dimetyif enyl) aminokarbonylmetyl) - piperazin.

Foretrukne forbindelser med formel I omfatter slike hvor 14 5

substituentene R , R og R er hydrogen.

Foretrukne forbindelser med formel I omfatter slike hvor

2 3

to ikke-hydrogen-substituenter R og R hver er halogen, spesielt klor.

Foretrukne forbindelser med formel I omfatter slike hvor et maksimum på ån ikke-hydrogen-substituent er valgt fra R^" til R 5. En na foretrukket undergruppe omfatter slike forbindelser med formel I hvor én ikke-hydrogen-substituent er R"<*>". En foretrukket undergruppe omfatter slike forbindelser med formel I hvor én substituent er lavere alkoksy, spesielt metoksy.

Foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med formel I hvor to ikke-hydrogen-substituenter er R 7 til R 9. En foretrukket undergruppe er slike forbindelser hvor R^ og R^ er

lavere alkoksy, spesielt metoksy.

Foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med formel I hvor et maksimum på én ikke-hydrogen-substituent er valgt fra R<6> til R<10>.

En foretrukket undergruppe omfatter slike forbindelser

med formel I hvor én ikke-hydrogen-substituent R^ er lavere alkoksy, spesielt metoksy.

En foretrukket undergruppe omfatter slike forbindelser

med formel I hvor substituenten R er cyano eller halogen, spesielt klor.

Sn foretrukket undergruppe omfatter slike forbindelser av formel I hvor ikke-hydrogen-substitunten R Q er lavere alkoksy, spesielt metoksy eller klor.

Foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med

1 1

formel I hvor R er hydrogen.

Foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med

1 2

formel I hvor R er hydrogen.

Foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med 1112 /

formel I hvor R og R begge er hydrogen.

Foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med formel I hvor W er. svovel, det er S.

Foretrukne undergrupper inkluderer slike forbindelser

12 1112 hvor R er lavere alkyl, spesielt metyl; og hvor R og R hver er lavere alkyl, spesielt metyl. 6 7 8 9 Foretrukne forbindelser er slike hvor R , R , R , R og R1 hver er hydrogen. Spesielt foretrukne forbindelser av denne 1 10

undergruppe er de hvor R til R alle er hydrogen.

En annen foretrukket gruppe av forbindelser er slike hvor R <11>er hydrogen. Av dnene undergruppe er de foretrukket hvor

1 in

alle R til R er hydrogen. Foretrukket blant disse er forbindelser hvor R<11>0gså er hydrogen.

En kardiovaskulær sykdom, slik som arytmi, myokardisk infarkt og avvikende og utfoldelsesindusert angina hos pattedyr, spesielt hos mennesker, kan behandles ved å administrere til den som trenger slik behandling, en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter også fremstillingen av de optisk aktive isomerer (+) og (-) og R- og S-isomerer.

Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av de farmasøytisk akseptable estere og syreaddisjonssalter, spesielt mono- og dihydroklorider, og blandinger derav.

Fremgangsmåter for fremstilling

Reaksjonssekvensene 1 og 2 vist under, er komplementære fremgangsmåter for å binde de to halvdeler av forbindelsen med formel I gjennom piperazinringen.

I reaksjonssekvensene under, representerer X en lett avspaltbar gruppe slik som f.eks. halogen eller sulfonylester-gruppe, fortrinnsvis et halogenatom. Utgangsmaterialene for reaksjonssekvensen oppnås som beskrevet under.

Reaksjonsskjema 1

Forbindelsen med formel A hvor Ar1 er som beskrevet ovenfor oppnås ved å omsette den passende fenol og 2,3-isopropylidinyl-1-tosylpropan, hydrolyse med vandig syre, deretter omsetning med metansulfonylklorid eller toluensulfonylklorid og pyridin fulgt av omsetning med natriumhydroksyd, på vanlig måte (de f.eks. Caroon et al., J. Med. Chem. 24, 1320 (1981)).

Mellomproduktene aryloksy og aryltioepoksyd-forbindelsene (formel A) fremstilles også ved å omsette det usubstituerte eller substituerte fenol eller tiofenol med epiklorhydrin i nærvær av en sterk base, slik som TRITON B, trialkylaminer, alkalimetall-hydroksyder, alkoksyder eller hydrider, f.eks. natrium eller kaliumhydroksyd, metoksyd eller hydrid. Reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel slik som metanol, etanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende ved romtemperatur i ca. 20 timer, (se f.eks. G. Shtacher, et al., J. Med. Chem., Vol. 16, nr. 5, s. 516ff (1973)).

Fenolene og tiofenolene er lett tilgjengelige eller hvis ikke allerede tilgjengelig kan de fremstilles ved velkjente metoder. For eksempel er mange av de substituerte fenolene kommersielt tilgjengelige. Disse omfatter metyl-, dimetyl-, trimetyl-, etyl-, dietyl-, propyl-, butyl-, metoksy-, dimetoksy-, trimetoksy-, etoksy-, dietoksy-, propoksy-, butoksy-, cyano-, klor- diklor-, triklor-, tetraklor-, pentaklor-, brom-, dibrom-, tribrom-, fluor-, difluor-, trifluor-, bromklor-, bromfluor-, klorfluor-, metyltio-, metylendioksy-fenoler og blandinger av de ovennevnte forbindelser, i samsvar med Chemical Sources, publisert av Directories Publishing Company, Inc., Flemington, New Jersey i 1979.

Metylsulfinyl og metylsulfonyl substituerte fenoler fremstilles på vanlig måte ved å gå ut fra det korresponderende metyltiofenol, som er tilgjengelig fra kommersielle kilder eller som lett kan fremstilles. For eksempel fremstilles o-metylsulfinylfenol ved å behandle o-metyltiofenol med eddiksyreanhydrid for å danne den korresponderende ester som deretter behandles med natriumperiodat i metanol. Etter hydrolyse for å fjerne acetylgruppen ved å bruke sur eller basiske betingelser, oppnås o-metylsulfinylfenol. O-metylsulfonylfenol oppnås ved behandlingen av esteren fremstilt ovenfor med hydrogenperoksyd eller 2-klorperbenzosyre i vandig metanol. Etter hydrolyse for å fjerne acetylgruppen oppnås o-metylsulfonylfenol i godt utbytte. De korresponderende m- og p-substituerte metylsulfinylfenoler og metylsulfonylfenoler fremstilles ved erstatning av o-metyltiofenol med m-metyl- og respektivt p-metyltiofenol.

Disse forbindelsene med formel A kan deretter omdannes

til materialer med formel E i reaksjonsskjerna 1 ved å omsette den resulterende fenoksy-substituerte epoksydderivater med piperazin (foeml B), ved oppvarming i et løsningsmiddel som vil opp-løse begge reaktanter, ved å bruke velkjente metoder. (Se Caroon et al., supra).

Forbindelsen med formel F fremstilles fra det korresponderende anilin, substituert anilin eller N-substituerte anilinderivater med formel D som er kommersielt tilgjengelige, ved omsetning med a-halogenacylhalogenider, slik som monokloracetyl-klorid, eller a-klorpropionylklorid (forbindelser med formel C).

Mange av de substituerte anilinene er kommersielt tilgjengelige. Disse omfatter metyl-, dimetyl-, trimetyl-, etyl-, dietyl-, propyl-, butyl-, metoksy-, dimetoksy-, trimetoksy-, etoksy-, dietoksy-, propoksy-, butyoksy-, klor-, diklor-, trioklor-, tetraklor-, pentaklor-, brom-, dibrom-, tribrom-, fluor-, difluor-, trifluor-, bromklor-, bromfluor-, klorfluor-, metyltio-, metylendioksyaniliner og blandinger av de ovennvente forbindelser. Mange N-alkylerte anilinderivater slik som N-metyl-, N-etyl-, N-propyl- og N-butyl-aniliner og substituerte aniliner er også kommersielt tilgjengelige i samsvar med Chemical Sources, publisert av Directories Publishing Company, Inc., Flemington, New Jersey i 1979.

Metylsulfinyl og metylsulfonyl substituerte aniliner fremstilles på vanlig måte ved å gå ut fra det korresponderende metyltioanilin, som er tilgjengelig fra kommersielle kilder.

For eksemple fremstilles o-metylsulfinylanilin ved behandling

av o-metyltioanilin med eddiksyreanhydrid for å danne det korresponderende acetanilid som deretter behandles med natriumperiodat i metanol. Ved hydrolyse for å fjerne acetylgruppen ved å bruke sure eller basiske betingerlser, oppnås o-metylsulfinylanilin. O-metylsulfonylanilin oppnås ved behandling av acetanilidet fremstilt ovenfor med hydrogenperoksyd eller 2-klorperbenzosyre

i vandig metanol. Etter hydrolyse for å fjerne acetylgruppen oppnås o-metylsulfonylanilin i godt utbytte. De korresponderende m- og p-substituerte metylsulfinylaniler og metylsulfonylaniliner fremstilles ved erstatning av o-metyltioanilin med m-metyl og henholdsvis p-metyltioanilin.

De korresponderende etyl-, propyl-, og butyltioaniliner fremstilles ved behandling av kommersielt tilgjengelig aminotio-fenol med natriumhydroksyd fulgt av det passende alkyljodid.

De korresponderende etyl-, propyl- og butyl-sulfinyl og sulfonyl-aniliner fremstilles ved erstating av o-metyltioanilin med det passende alkyltioanilin i fremgangsmåtene beskrevet ovenfor.

Mange N-alkyl-substituerte aniliner kan fremstilles ved vedkjente prosedyrer, slik som behandling av usubstituert eller aryl-substituerte aniliner beskrevet her ved å bruke et alkyl-halogenid slik som metylklorid, etylklorid, propylklorid, butylklorid eller lignende i et passende løsningsmiddel slik

som dietyleter eller metylendiklorid.

Mange a-halogensyrehalogenider er kommersielt tilgjengelige,

som for eksempel kloracetylklorid og 2-klorpropionylklorid. 2-klorsmørsyre er kommersielt tilgjengelig og kan omdannes til syrekloridet ved kjente metoder, slik som reaksjon med tionyl-klorid eller fosforpentaklorid. ot- eller 2-kloreddiksyrekloridene som ikke kan oppnås med en gang kan fremstilles ved vanlige metoder slik som Hell-Volhard-Zelinsky-reaksjon i hvilken det passende alkylkarboksylsyre omsettes med klor i nærvær av fosfor. Se

for eksempel Organic Chemistry, av R.T. Morrison og R.N. Boyd,

2. utgave, Ch. 18, s. 604 og Chem. Revs., Vol. 7, s. 180 (1930).

For å utføre denne reaksjonen for å fremstille forbindelsene med formel F, løses anilinderivatet, et basisk amin, slik som trietylamin eller pyridin, fortrinnsvis trietylamin, og klor-acylklorid i et inert ikke-protisk organisk løsningsmiddel slik som for eksempel benzen, kloroform, karbontetraklorid, metylen eller metylenklorid, fortrinnsvis metylenklorid. Anilinet og det tertiære amin er i omtrentlig ekvimolære mengder, og acyl-kloridet tilsettes i litt molart overskudd omtrent 1,2 eller 2 molar-overskudd, fortrinnsvis 1,3 til 1,5 molar-overskudd i forhold til anilinet. Blandingen kjøles til ca. -10° til +30°C, fortrinnsvis i et isbad, før tilsetningen av acylhalogenidet. Blandingen holdes ved denne lave temperatur i ca. 0,5 til 8 timer, fortrinnsvis ca. 4 timer under røring. Det resulterende kondenserte produkt med formel F isoleres deretter på vanlig måte. 1 2 1 12 Forbindelser med formel I hvor Ar , Ar , R til R og W er som definert ovenfor og fremstilles ved å omsette forbind-ser med formel E med forbindelser med formel F i nærvær av et løsningsmiddel slik som toluen/metanol-blanding, etanol og dimetylformamid og lignende. Reaksjonsblandingen varmes til en temperatur på ca. 60°C til ca. 150°C, fortrinnsvis til ca. 70°C til ca. 90°C i ca. 6 timer til ca. 24 timer.

Isolering og rensing av forbindelsene og mellomproduktene kan utføres hvis ønsket ved enhver passende separasjon eller renselsesprosedyre slik som for eksempel filtrering, ekstrahe-ring, krystallisering, kolonnekromatografi, tynnskiktkromato-grafi eller tykkskiktkromatografi, eller en kombinasjon av disse fremgangsmåter. Spesielle illustrasjoner på passende separasjons- og isolasjons-teknikker kan sees i eksemplene herunder. Men andre passende separasjons- eller isolasjons-metoder kan selvsagt også brukes.

Saltene isoleres også på vanlig måte. For eksempel kan reaksjonsblandingen fordampes til tørrhet, og saltene kan videre renses på vanlig måte.

Forbindelsene med formel I fremstilt ved en av reaksjonssekvensene beskrevet her kan eksistere som R- eller S-isomerer (eller erytro- og treo-isomerer). Herav kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles i enten R- eller S-former eller som blandinger derav. Untatt annet er angitt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blandinger av R- og S-former. Men foreliggende oppfinnelse er ikke ment å begrenses til R-/S-blandinger, men omfatter også de individuelle isomerer av forbindelsene.

Hvis ønsket, kan en blanding av mellomproduktene brukt for å fremstille forbindelser med formel I, eller sluttproduktene separeres ved f.eks. omkrystallisasjon og kromatografi. Det er foretrukket å fremstille de individuelle isomerer fra de isomere mellomprodukter av forbindelsen med formel F.

Reaksjonsskjerna 2

Alternativt kan forbindelsene med formel I fremstilles i

12 1 12 samsvar med reaksjonsskjema 2 hvor Ar , Ar , R til R og W er som beskrevet ovenfor.

Forbindelser med formel F fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel C og en forbindelse med formel D som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjerna I.

Forbindelsene med formel G er fremstilt fra de korresponderende forbindelser med formel F ved omsetning med piperazin (formel B), ved vanlig kjente metoder, lignende de anvendt i å omdanne forbindelsene med formel E og F til forbindelser med formel I. I denne fremgangsmåte blandes i begge tilfellene halogenidene med et overskudd av piperazin eller et substituert piperazin, spesielt ca. et 3 til 5 molar overskudd, fortrinnsvis ca. et 4 molart overskudd i et polart organisk løsnings-middel, slik som etanol eller propanol, fortrinnsvis etanol eller etanol/vann (50/50), og blandingen varmes til 50° til 100°, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur for løsningsmidlet i 1 til 4 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer. Produktet med formel G kan isoleres på vanlig måte.

Forbindelsene med formel I fremstilles så og isoleres på en måte som ligner den beskrevet for reaksjonen av forbindelser med formler A og B i reaksjonsskjerna 1 ved å kombinere forbindelser med formler A og G.

Koplingstrinne.t , vanligvis det siste trinn i fremgangsmåtene i reaksjonss.kjemaene 1 og 2 utføres på en måte som ligner hverandre. Forbindelsene med formlene E og F eller alternativt forbindelsene med formel A og G kombineres i ekvimolare mengder i et ikke-protisk organisk polart løsningsmiddel slik som for eksempel dimetylformamid, tetrahydrofuran, og lignende, fortrinnsvis dimetylformamid. Reaksjonsblandingen varmes til ca. 50° til ca. 100°, fortrinnsvis ca. 60° til ca. 70° og deretter økes temperaturen til ca. 70° til 110°, fortrinnsvis 85 til 95° og til-lates å reagere i omtrent 1 til omtrent 24 timer, fortrinnsvis over natten. Det kondenserte produkt med formel I isoleres deretter på vanlig måte.

Forbindelsene med formel I beskrevet her kan eksistere som blandinger av optiske isomerer på grunn av de mulige to asymmetriske karbonatomer. Herav kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles enten i deres optiske aktive form eller som racemiske blandinger. Hvis ikke annet er angitt er de her beskrevne forbindelser alle i racemisk form. Men oppfinnelsen er ikke begrenset til å gjelde en blanding av racemiske former men til å omfatte alle de individuelle optiske isomerer også.

Hvis ønsket, kan racemiske mellomprodukter av forbindelser med formel A, A', C, E, F eller G (supra) eller sluttprodukt,

det er formel I fremstilt her oppløses i deres optiske antipoder ved vanlig oppløsningsteknikk, for eksempel ved separering (det er fraksjonell krystallisasjon) av de diastereomere salter dannet ved reaksjon av for eksempel racemiske forbindelser med formel I eller mellomproduktforbindelser med formel A, A', C, E, F eller G (supra) med en optisk aktiv syre. Eksempler på slike optiske aktive syrer er de optiske aktive former av kamfer-10-sulfonsyre, ct-bromkamf er-TT-sulf onsyre, kamfersyre, metoksyeddiksyre , vinsyre, hydroksyvinsyre, diacetylvinsyre, pyrrolidon-5-karboksylsyrer,

og lignende, og hvor nødvendig, baser slik som kinkonidin,

brucin eller lignende. De adskilte rene diastereomere salter kan deretter spaltes på vanlig måte til å gi de respektive optiske aktive isomerer av forbindelser med formel I eller mellomproduktene med formel A, A', C, E, F eller G (supra).

Forbindelsene med formel I kan isoleres som fri baser, men det er mer vanlig passende å isolere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som syreaddisjonssalter. Disse saltene fremstilles på vanlig måte, det er ved reaksjon av den fri base med en passende organisk eller uorganisk syre, for eksempel én av de farmasøytisk akseptable syrer beskrevet ovenfor. Basen med formel I oppløst i et ikke-reaktivt løsningsmiddel slik som alkohol, det er metanol og etanol, eller en eter, det er dietyleter og lignende, blir surgjort med en syre oppløst i et lignende løsningsmiddel. Den sure løsningen tilsettes inntil utfelling av saltet er fullstendig. Reaksjonen utføres ved en temperatur på 20° til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Hvis ønsket, kan saltet greit omdannes til den fri base ved behandling med en base slik som kalium eller natriumkarbonat eller ammonium-kalium- eller natriumhydroksyd.

Forbindelsene med formel I i fri baseform kan omdannes til syreaddisjonssalter ved behandling med den passende organiske eller uorganiske syre slik som for eksempel fosfor-, 2-oksopropansyre, saltsyre eller svovelsyre og lignende. Typisk blir den fri base oppløst i et polart organisk løsningsmiddel slik aom etanol eller metanol, og syren tilsatt. Temperaturen blir opprettholdt mellom 0°C og ca. 100°C. Det resulterende syre-addis j onssalt utfelles spontant eller kan fås ut av løsningen med et mindre polart løsningsmiddel.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I kan de-komponeres til de korresponderende fri base ved behandling med en passende base, slik som kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd, typisk i nærvær av et vandig løsningsmiddel, og ved en temperatur på mellom ca. 0°C og 100°C. Den fri baseform isoleres på vanlig måte, slik som ekstraksjon med et organisk løsnings-middel.

De farmasøytisk akseptable estere av forbindelsen med formel 1 og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av esterne derav fremstilles ved behandling av et overskudd, omtrent 1,1 til 2 ekvivalenter av det korresponderende syreanhydrid eller acyl-halogenid i nærvær av en katalysator slik som pyridin under betingelser på omtrent -10° til omtrent +10°C i omtrent 0,5 til omtrent 12 timer, betingelser som er velkjente og beskrevet i eksemplet under. (Se f.eks. de passende deler av Morrison og Boyd, supra og Fieser og Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, publisert i 1967).

Passende estere som fremstilles inkluderer acetater, propionater, butanoater, heksanoater, oktanoater, dodekanoater og lignende. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av esterne av forbindelsene med formel I fremstilles så som beskrevet i eksemplene 6, 8 eller 9 under.

Salter av forbindelser med formel I kan utbyttes ved å betrakte forskjellige løseligheter og flyktigheter, eller ved behandling med den passende ladede ionebytter. Denne omdannelse utføres ved en temperatur mellom omtrent 0°C og kokepunktet til løsningsmidlet som brukes som medium for fremgangsmåten.

For så å summere, kan forbindelsene med formel I fremstilles ved: omsette et usubstituert eller substituert aryloksy- eller aryltio-2-hydroksypropylpiperazin (formel E)

[som i samsvar med ett alternativ kan dannes ved kopling av et 1-aryloksy- eller 1-aryltio-2,3-epoksypropan (formel A) med piperazin .(formel B) for å danne det N-substituerte piperazin (formel E)J; og

det substituerte halogenalkylanilid (Formel F) \ som i samsvar med ett alternativ kan dannes ved kopling av to halogen-alkylkarboksylhalogenid (formel C) med det usubstituerte eller substituerte anilin (formel D)] .

Alternativt kan forbindelsene med formel I fremstilles ved: å omsette et usubstituert eller substituert 1-(aryloksy) eller 1 -(aryltio)-2,3-epoksypropan (formel A); og det N-substituerte piperazin (foemel G) som i samsvar med ett alternativ kan dannes ved kopling av 2-halogenalkyl-karboksylhalogenid (formel C) med det usubstituerte eller substituerte anilin (formel D) for å fremstille forbindelse med formel F som koples med piperazin (formel B) . Alternativt kan forbindelsen med formel I fremstilles ved omdannelse av et salt med formel I til en fri base ved å bruke et støkiometrisk overskudd av en base.

Alternativt kan et salt av forbindelsen med formel I omdannes til et annet salt av forbindelsen med formel I ved bruk av et støkiometrisk overskudd av en akseptabel annen syre.

En fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, ved hvilken forbindelsene kan fremstilles, består i å omsette en første reaktant som er piperazin som har en av sidekjedearmene i forbindelsen med formel I, med en annen reaktant som er en kilde til andre side-kj edearmen av forbindelsen med formel I. Passende kan den første reaktanten være en forbindelse med formel E eller G, og passende den annen reaktant kan være en forbindelse med formel F eller

A.

Anvendelse og administrasjon

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist å ha effekt på kalsium-inngang og 3-blokkering hos forsøksdyr, ved å bruke in vitro formuleringer og dyrevevkulturer. Se f.eks. Kent et al., Federation Proceedings, Vol. 40, s. 724 (1981), Killam, et al., Federation Proceedings, Vol. 42, 1. 1244 (1983) og Cotton et al., Journal Pharm. Exp. Therap., Vol. 121. s. 183-190 (1957). Forbindelsene er vist å være effektive i dyremodel-ler for kardiovaskulære dyksommer slik som arytmi, angina, og myokardisk infarkt. Disse forbindelsene er derfor brukbare i å behandle kardiovaskulær sykdom, spesielt myokardisk infarkt, avvikende og utfoldelsesindusert angina og arytmier hos pattedyr, spesielt hos mennesker.

Administrasjon av de aktive forbindelser og salter beskrevet her kan gjøres via enhver akseptert vei. Disse metodene inkluderer oral, parenteral, transdermal, subkutan og andre systemiske metoder. Den foretrukne metode for administrasjon er oral, unntatt i de tilfeller hvor individet ikke selv er i stand til å fordøye noen medikasjon. I disse tilfeller kan det være nødvendig å administrere forbindelsen parenteralt.

Avhengig av hvilken metode som skal anvendes, kan forbinel-sene være i form av faste stoffer, halvfaste stoffer eller flytende doseringsformer, slik som f.eks. tabletter, suppositorier, piller, kapsler, pulvere, væsker, suspensjoner eller lignende, fortrinnsvis i enhets-doseringsformer passende for enkel administrasjon av nøyaktige doseringer. Forbindelsene vil inkludere en konvensjonell farmasøytisk eksipiens og en aktiv forbindelse med formel I eller de farmasøytisk akseptable salter derav, og i tillegg kan de inkludere andre medisinske midler, farmasøytiske midler, bærere, hjelpestoffer, fortynnere, etc.

Mengden av den aktive forbindelse som skal administreres vil selvfølgelig være avhengig av pasienten, pasientens vekt, alvoret av angrepet, administrasjonsmåten og bedømmelsen til legen. Men en effektiv dose er i området på 0,1-10 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,5-5 mg/kg/dag. For et gjennomsnittlig 70 kg menneske, vil dette bety 7-700 mg/dag, eller fortrinnsvis 35-350 mg/dag.

Siden alle effektene av forbindelsene her (antiinfarkt, avvikende og utfoldelsesindusert anginahindring og antiarytmi)

er betraktet gjennom en lignende mekanisme (effekt på blokkering av kalsium-inngang) doseringer (og former av administrasjon) er innenfor de samme generelle og foretrukne områder for alle disse anvendelser.

For faste formuleringer, kan konvensjonelle ikke-toksiske faste stoffer inklusive f.eks. farmasøytiske grader av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, cellullose, glukose, sukrose,magnesiumkarbonat og lignende anvendes. Den aktive forbindelsen som definert ovenfor kan for-muleres som suppositorier ved å bruke f.eks. polyalkylenglykoler, f.eks. propylenglykol som bærer. Flytende farmasøytisk admini-strerbare blandinger kan f.eks. fremstilles ved oppløsing, dis-pergering etc. av en aktiv forbindelse som definert ovenfor og et passende farmasøytisk hjelpemiddel i en eksipiens, slik som f.eks. vann, saltløsning, vandig dekstrose, glycerol, etanol og lignende, og på denne måte danne en løsning eller suspensjon. Hvis ønsket kan den farmasøytiske formulering som skal administreres også inneholde små mengder av ikke-toksiske tilleggssubstanser slik som fukte- eller emulsifiseringsmidler, pH-buffermidler og lignende, f.eks. natriumacetat, sorbitan monolaurat, trietanolåmin-natriumavetat, trietanolaminoleat, etc. Passende metoder for fremstilling av slike doseringsformer er kjent, eller vil være selvsagt for fagmannen, f.eks. se Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975. Blandingen eller formulerin-gen som skal administreres vil i ethvert tilfelle inneholde en mengde av den aktive forbindelse, en terapeutisk effektiv mengde, det er i en mengde effektivt til å minske symptomene til den be-handlede pasient.

Til oral administrasjon, dannes en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk blanding ved innarbeidelse av ethvert vanlig anvendt eksipiens, slik som f.eks. farmasøytiske grader av mannitol, laktose, stivelse, magensiumstearat, natriumsakkarin, talkum,

cellulose, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat og lignende.

Slike blandinger tar form av løsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, forsinket frigivelsesformuleringer og lignende. Slike blandinger kan inneholde 10-95% aktiv ingrediens, fortrinnsvis 1-70%.

Parenteral administrasjon er generelt karakterisert ved injeksjon, enten subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Injeksjonsløsninger kan fremstilles på vanlig måte, enten som flytende løsninger eller suspensjoner, faste former passende for oppløsning eller suspensjon i løsninger like før injeksjon, eller som emulsjoner. Passen eksipienser er f.eks. vann, saltvann, dekstrose, glycerol, etanol eller lignende. I tillegg, kan hvis ønsket, farmasøytiske blandinger administreres til å inneholde små mengder av ikke-toksiske tilleggssubstanser slik som fukte-eller emulsifiseringsmidler, pH-buffermidler og lignende, som f.eks. natriumacetat, sorbitan-monolaurat, trietanolaminoleat, etc.

En nyeremåte til parenteral administrasjon anvender im-plantasjon av et langsomt-frigivende system slik at et konstant nivå av dosering oppnås. Se f.eks. US-patent nr. 3.710.795.

De følgende fremstillinger og eksempler tjener til å illu-strere oppfinnelsen.

FREMSTILLING A

( Fremstilling av forbindelser med formel A)

(a) Til 2-metoksyfenol (76 g) oppløst i omtrent 60 ml vann og 200 ml'dioksan inneholdende 29 g natriumhydroksyd tilsettes langsomt et stort overskudd av epiklorhydrin (80 g). Løsningen røres ved tilbakeløpstemperatur i 3 timer. Blandingen blir fortynnet med eter, vasket med to porsjoner vann og tørket ved å bruke vannfri magnesiumsulfat. Fordamping av det tørkede ekstrakt fulgt av destillering av resten gir produktet,

1 -(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan.

(b) ' Lignende, ved å gå frem som i trinn (a) ovenfor, men ved i stedet å anvende en støkiometrisk ekvivalent av S-epiklor-

hydrin i stedet for epiklorhydrin, oppnås R-l-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan i godt utbytte. (<c>) Lignende, ved fremgangsmåte som angitt i trinn ovenfor, men ved å substituere en støkiometrisk ekvivalent mengde av det substituerte fenol nevnt for 2-metoksyfenol, oppnås den korresponderende R-substituerte fenoksy-epoksyd-forbindelse med formel A. (d) Lignende, ved å gå frem som i trinn (a) ovenfor, men ved å substituere en støkiometrisk ekvivalent mengde av R-epiklorhydrin med epiklorhydrin, oppnås det korresponderende (£)-1-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan i godt utbytte. (e) Lignende, ved å gå frem som under trinn (d) ovenfor, men ved å substituere en støkiometrisk ekvivalent mengde av R-epiklorhydrin med epiklorhydrin, og en substituert fenol med 2-metoksyfenol, oppnås det korresponderende (S)-1-substituert-fenoksy-2,3-epoksypropan i godt utbytte. (f) Lignende, ved å gå frem som i trinnene (a), (b), (c), (d) eller (e) ovenfor ved å substituere en støkiometrisk

mengde av en eventuelt substituert fenyltioderivat med 2-metoksyfenol, oppnås det korresponderende R-, S- eller R,S-1-(eventuelt substituert-fenyltio)-2,3-epoksypropan.

FREMSTILLING B

Fremstilling av [( 2, 6- dimetylfenyl)- aminokarbonylmetyl}-klorid

(Forbindelse med formel F)

(a) 2,6-dimetylanilin (96 g, 793 mmol) og trietylamin

(TEA) (96 g, 130 ml) oppløses i én liten metylenklorid. Blandingen avkjøles i is, og kloracetylkloridet (89,6 g, 800 mmol) tilsettes langsomt. Blandingen røres i 4 timer og blir meget mørk i farve. Blandingen blir deretter vasket med fortynnet saltsyre, og konsentrert under vakuum. Heksan blir tilsatt for å utfelle produktet, [(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl] klorid, og det rå produkt blir filtrert, vasket og tørket. Et utbytte på 130 g blir oppnådd, med tilstrekkelig renhet til å bruke i reaksjonssekvensene 1 eller 2.

FREMSTILLING C

Fremstilling av 1-[( 2, 6- dimetylfenyl) aminokarbonylmetyl] - piperazin

(Forbindelse med formel G)

(a) Det rå (2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl klorid, fremstilt i fremstilling B (50 g, 0,25 mol) og piperazin (86 g, 1 mol) blir oppløst i 500 ml etanol. Blandingen tilbakeløps-kokes i to timer, og blir deretter avkjølt og fordampet. Produktet blir samlet opp ved å tilsette vandig ammoniakk til resten, og ekstrahere med metylenklorid. Tre porsjoner av metylenklorid blir brukt, som blir oppsamlet, vasket med vann og fordampet til et nesten fast stoff. Ved tilsetning av eter, utkrystalliserer produktet og blir filtrert. Den resulterende rå blanding blir

kokt med eter og deretter fordampet til en rest og behandlet med heksan til å gi rent materiale, 1- [(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl] piperazin. Dette materialet er av tilstrekkelig renhet for bruk i rekasjonssekvensene 1 eller 2.

FREMSTILLING D

Fremstilling av 1 - [~ 3-( 2- metoksyf enoksy )- 2- hydroksypropyl] - piperazin

(Forbindelse med formel E)

(a) På en måte lignende den beskrevet i trinn (a) i fremstilling C, men ved å substituere 1-.( 2-metoksyf enoksy)-2 , 3 - epoksypropan med utgangskloridet og opprettholde romtemperatur i to dager, oppnår man den korresponderende forbindelse med formel E, nemlig

1 -^3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl] piperazin.

(b) Ved å gjenta ovennevnte fremgangsmåte (trinn (a)) på en lignende måte og ved å anvende en støkiometrisk ekvivalent mengde av R-3-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksyd i stedet for 3-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksyd, oppnår man den korresponderende R-1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]piperazin. (c) Ved å gjenta den ovennevnte fremgangsmåte (trinn (a)) på en lignende måte og ved å anvende en støkiomterisk ekvivalent mengde av S-1-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan i stedet for 1-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan, oppnår man det korresponderende S-1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropy l\ piperazin.

(f) Ved å gjenta ovennevnte fremgangsmåte (trinn (a)) på

en lignende måte og ved å anvende en støkiometrisk ekvivalent mengde av én av S-1-(substituerte fenoksy)-2,3-epoksypropaner i fremstilling A (trinn (c) ) i stedet for 1-(substituerte fenoksy)-2,3-epoksypropan, oppnår man det korresponderende S-1-(substi-tuer te- f enoksy ) -2-hydroksypropyl piperazin.

(g) Ved å gjenta ovennevnte fremgangsmåte (trinn (a)) på

en lignende måte og ved å anvende en støkiometrisk ekvivalent mengde av en blanding av enhver av R- og S-usubstituerte eller aryl-substituerte-fenoksy-2,3-epoksyder fra fremstilling A

(trinn (d) eller (e) ) i stedet for 1-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan, oppnår man den korresponderende blanding av R-

og S-usubstituerte eller aryl-substituerte-fenoksy-2-hydroksypropyl piperazin.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av 1 - f3-( 2- metoksyfenoksy)- 2- hydroksypropyl]-4-[( 2, 6- dimetylfenyl) aminokarbonylmetyl! piperazin

(Reaksjonssekvens 1)

(a) (2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl kloridet fra fremstilling B (trinn (a)) (12,9 g, 65 mmol) og 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]piperazin fra fremstilling D (trinn (a)) (15 g, 65 mmol) blir blandet i 100 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen røres ved 65°C for å oppløse komponentene,

og deretter ved 90°C over natten. Hele blandingen blir satt til vann og surgjort med saltsyre. Den resulterende homogene blanding blir vasket med eter, og deretter gjort basisk med ammoniakk, og'~ ekstrahert med tre porsjoner av metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktene, som inneholder produktet, vaskes med vann to ganger, og fordampes deretter til å gi 28 g av en olje. Oljen blir renset ved kromatografering med 500 g silikagel med 5% metanol i metylenklorid. De 20 g av gul olje som oppnås blir løst i metanol og krystallisert ved tilsetning av saltsyre. Utfelling er komplett ved tilsetning av eter og 16 g av produktet, 1 -[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl] -4-[(2,6-metoksyfenyl)-aminokarbonylmetyl] piperazin oppnås som en olje.

Fordi 1 - [( 3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]piperazinet fra fremstilling D har udefinert stereokjemi ved karbonatomet ved 2 kjede-posisjon, er denne forbindelsen og de substituerte forbindelser av trinn (c) under oppnådd som blandinger av ger av s_ og R-isomerer.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av 1 - [ 3-( 2- metoksyfenoksy)- 2- hydroksypropyl]-4- C( 2>6- dimetylfenyl) aminokarbonylmetyllpiperazin {Reaksjonssekvens 2) (a) 1~ (2-metoksyfenoksy )-2,3-epoksypropan (2,Og) fra fremstilling A og 4-[j 2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]-piperazin (2,5 g) ble oppløst i 20 ml metanol og 40 ml toluen. Løsningen bel tilbakeløpsbehandlet i 5 timer, fordampet og kromatografert på silikagel ved å bruke 5% metanol/metylenklorid som elueringsmiddel. Overskudd av saltsyre i metanol ble tilsatt og dihydrokloridsaltet ble dannet og gjenvunnet fra metanol/- eter som et hvitt pulver, 3 g, smp. 164-166°C hydrat(1H20) . (a)' I en alternativ prosedyre ble 1-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan (3,78 g) fra fremstilling A og 4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin (4,94 g) oppløst i isopropanol (25 ml) og den resulterende løsning ble varmet under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Den varme løsningen ble filtrert og deretter surgjort med metanolisk hydrogenklorid. Blandingen ble varmet på et dampbad og krystallisasjon ble indusert ved å skrape på innsiden av kolben. Etter avkjøling ble dihydrokloridsaltet filtrert fra, 7,3 g, smp. 224-225°C.

Analyse for C^H^N^C^ ( 0 , 5 H20);

Kalkul-ert : C, 56,58; H, 7,12; N, 8,25.

Funnet : C, 56,38; H, 7,27; N, 8,11.

<1>H NMR (DMSO-Dg) 6 2,19 (S, 6H), 3,30-3,55 (m, 2H, CH2N), 3,78 (S, 3H, OCH3), 3,60-3,85 (m, 8H, piperazin CH2), 3,90-4,08

(m, 2H, OCH2), 4,35 (S, 2H, NCH2CO), 4,45 (m, 1H, CHOH), 6,85-7,08 (m, 3H), 7,10 (S, 4H), 10,32 (S, 1H, NH).

Fordi 1-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan fra fremstilling A (trinn (a)) har udefinert stereokjemi ved karbonatomet i posisjon 2 i ringen, ble denne forbindelsen og de substituerte forbindelsene i trinn (b), (c) og (d) under oppnådd som en blanding av R- og S-former.

EKSEMPEL 2A

(i) Fremstilling av S- 1-[ 3 -( 2- metoksyfenoksy)- 2-hydroksypropyl]- 4-[( 2, 6- dimetylfenyl) aminokarbonylmetyl] piperazin (a) Fremstilling av S- 1-( 2- metoksyfenoksy)- 2, 3-epoksypropan.

(R)-2,2-dimetyl-1,3-1,2-dioksalan-4-metanol (Aldrich)

(10 g) ble omdannet til tosylatet med p-toluensulfonylklorid i pyridin på vanlig måte. Tosylatet ble tilsatt en løsning av 2-metoksyfenol (15 g) og kalium tert-butoksyd (13,4 g) i DMF (100 ml) og den resulterende blanding ble rørt i 3 timer ved 70°C. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann og produktet gjenvunnet ved eterekstraksjon. Dette produktet ble oppløst i 50 ml vann, 50 ml aceton og 5 ml saltsyre og den resulterende blanding ble varmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Blandingen ble fordampet under redusert trykk til å gi et fast stoff som ble vasket med eter og filtrert for å gi 12 g diol ( D=9,07°, CH3OH), smp. 96-97°C.

En løsning av denne diol (11,3 g) i 80 ml pyridin ble kjølt til -5°C og metansulfonylklorid (4,6 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble satt til vann og ekstrahert med eter. Eteren ble vasket med 5% HC1, vann, og saltvann og fordampet til en rest som ble oppløst i 50 ml THF. Kalium-tert-butoksyd ble tilsatt i små mengder inntil TLC-analyse viste fullstendig reaksjon. Vann ble tilsatt og eter-ekstraksjon ga råptodukt som ble renset på silikagel-kromatografi (50% eter-heksan) til å gi S-epoksydet, 4,9 g ( a D=12,2°, CH3OH). (b) S-1- 3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl -4- (2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl piperazin ble fremstilt fra S-epoksydet på samme måte som for den racemiske forbindelse i eksempel 2(a)' ovenfor, smp. (som dihydroklorid) 226-230°C,

a £<5>=-10,3° (CH3OH).

Analyse for C-.H^N.O.Cl.

24 35 3 4 2

Kalkulert: C, 57,60; H, 7,05; N, 8,39.

Funnet : C, 57,68; H, 70,5; N, 8,22.

(ii) Fremstilling av R- 1-[ 3-( 2- metoksyfenoksy)- 2-hydroksypropyl}- 4-[( 2, 6- dimetylfenyl) aminokarbonylmetyl] piperazin (a) Fremstilling av R- 1-( 2- metoksyfenoksy)- 2, 3- epoksypropan.

R-1-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan ble fremstilt på måten beskrevet hos Caroon et al., J. Med. Chem. 24, 1320 (1981). (b) R-1-f 3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]-4-£(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl] piperazin ble fremstilt fra R-epoksydet på samme måte som brukt for den racemiske forbindelse i eksempel 2(a)' ovenfor, smp. (som dihydroklorid) 220-222°C,

a <25>= +9,84 (CH3OH).

EKSEMPEL 2B

Fremstilling av 1 - L" 3-( 4- dimetylaminof enoksy)- 2- hydroksypropyl}- 4- f( 2, 6- dimetylfenyl) aminokarbonylmetyl} piperazin

(a) 1-(4-nitrofenoksy)-2,3-epoksypropan ble fremstilt fra 4-nitrofenol på den måten brukt i fremstilling A(a). (b) 1 -[3 -(4-nitrofenoksy)-2-hydroksypropyl3-4-(.(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin< ble. fremstilt fra 1-( 4-nitrof enoksy )-2 , 3-epoksypropan og 4-[_( 2 , 6-dimetylf enyl)-aminokarbonylmetyl]piperazin på den måten beskrevet i eksempel 2(a) . (c) Denne 4-nitro-forbindelsen ble så redusert til den korresponderende 4-amino-forbindelse ved hydrogenering i nærvær av Pt02 med metanol som reaksjonsmedium. Reaksjonen ble fullført etter 1 time, deretter ble formaldehyd tilsatt i overskudd til mediumet som ble varmet under hydrogen ved 40°C i 2 timer.

Løsningsmidlene ble deretter fordampet, resten renset ved kolonnekromatografi (silikagel) ved å bruke MeOH/Cf^C^ (1/9) som elueringsmiddel, til å gi tittelforbindelsen. Triklorid-saltet av tittelforbindelsen ble deretter fremstilt på den måten beskrevet i eksempel 2(a), smp. 192°C. (d) Alternativt, kan tittelforbindelsen fremstilles på en lignende måte ved å bruke 4-dimetylaminofenol som utgangsmate-riale.

EKSEMPEL 3

( Fremstilling av forbindelser med formel I)

(a) En løsning av 0,70 g av 1-[(2,6-dimetylfenylAmino-karbonylmetyl] piperazin og 0,71 g av R-1-fenoksy-2,3-epoksypropan i 20 ml toluen og 20 ml metanol ble tilbakeløpskokt i 12 timer. Fordamping og kromatografi av resten på silikagel med 10% metanol-metylenklorid gir 0,5 g R-1-[ 3- fenoksy-2-hydroksypropyi] - 4-Jj 2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin som deretter løses i metanol inneholdende overskudd HC1 og utfelles med eter til å gi di-HCl-saltet.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av salter av forbindelser med formel I

(a) En løsning av 0,70 g 1-[2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl] piperazin og 0,71 g 1-fenoksy-2,3-epoksypropan i 20 ml toluen og 20 ml metanol blir kombinert og varmet ved tilbakeløps-temperatur i 12 timer. Fordamping og kromatografi av resten på silikagel med 10% metanol-metylenklorid gir 0,5 g 1 -[^3-fenoksy-2-hydroksypropyl]-4-£( 2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl] - piperazin som deretter oppløses i metanol inneholdende overskudd av HC1 og utfelles med eter for å gi di-HCl-saltet, smp. 143-195°c. (b) På lignende måte, ved å gå frem som i trinn (a) ovenfor, men ved å anvende det passende 1 -(substituert-arylamino-karbonyl) piperazin fra fremstilling C i stedet for 1-(](2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl] piperazin, gir de eksemplifiserte forbindelser fremstilt som dihydrokloridsalter.

EKSEMPEL 5

(a) På lignende måte, fremstilles forbindelsene med formel I ved å bruke enhver av fremgangsmåtene i eksemplene 1, 2, 3 eller 4 ovenfor og de følgende forbindelser kan fremstilles som hydroklorid eller dihydrokloridsalter ved å bruke prosedyren i eksemplene 4 eller 6. Hvis ønsket, kan de eksemplifiserte forbindelser og salter omdannes til den fri baseform ved fremgangsmåten angitt i eksemplene 7 og 10, eller til andre salter ved

å følge prosedyren i eksempel 8. 1 - jj3- ( 2-metoksyf enoksy ) -2-hydroksypropyl] -4- \_{ 2 , 6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin og dihydrokloridsalt, R-di-HCl, smp. 220-222°C, 1 -[3-(4-klorfenoksy)-2-hydroksypropyl]-4-£(2,6-dimetylfenyl)-aminokarbonylmetyl]piperazin og dihydroklorid, R, S- di-HCl, smp. 205°C, 1 - [3-(fenoksy)-2-hydroksypropyl]-4-[(2,6-dimetylfenyl)-aminokarbonylmetyl]piperazin og dihydroklorid, R, S- di-HCl, smp. 195°C, 1 - [3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl] - 4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl piperazin og dihydroklorid> R, S- di-HCl, smp. 210°C, 1 - [3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl] - 4-[(3,4-diklor-fenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin og dihydroklorid, R, S-di-HCl, smp. 192°C, 1 -[3-(2-acetylfenoksy)-2-hydroksypropyl] -4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin og dihydrokloridsalt, R, S-di-HCl, smp. 195°C, 1 - [3-(4-aminokarbonylmetylfenoksy)-2-hydroksypropylJ -4- [( 2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl] piperazin og dihydrokloridsalt, R, S- di-HCl, smp. 148-150°C, 1 — F3 — ( 2-metoksyf enoksy ) -2-hydroksypropyl] -4- [_( 4-metoksy-fenyl)aminokarbonylmetyl] piperazin og dihydroklorid, R, S- di-HCl, smp. 162°c, 1 - [3- ( 2-metoksyf enoksy ) - 2-hydroksypropyl] - 4- \_( 4-f luorf enyl) - aminokarbonylmetyl] piperazin og dihydroklorid, R, S- di-HCl, smp. 169°C, 1 - \_ 3- ( 2-metoksyf enoksy ) - 2-hydroksypropyl] - 4- [( 4-bromf enyl) - aminokarbonylmetyl]piperazin og dihydroklorid, R, S- di-HCl, smp. 170°c, 1 -[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl] - 4- Jj 2,6-dimetoksy-fenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin og dihydroklorid, R, S-di-HCl, smp. 155°C, 1 - [3- ( 2-metoksyf enoksy ) -2-hydroksypropyl] -4- j]( 3 , 4-dimetoksy-fenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin og dihydroklorid, R, S- di-HCl, smp. 132°C, 1 -[_3- ( 2-metoksyf enoksy) - 2-hydroksypropyl] -4-£( 4-n-butyl-fenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin og dihydrokloridsalt, R, S-di-HCl, smp. 180°C, 1 - [3- ( 2-metoksyf enoksy) -2-hydroksypropyl"] -4- £( 2-metoksy-fenyl)aminokarbonylmetyl3piperazin og dihydroklorid, R, S-di-HCl, smp. 196°C, 1 - [3-( 2-metoksyf enoksy) -2-hydroksypropyl]-4- \_( 2 , 4-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin og dihydroklorid, R, S-di-HCl, smp. 202°C, 1 - [[3- ( 2-isopropoksyf enoksy) -2-hydroksypropyl} - 4-[.( 2, 6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin og dihydroklorid, R, S- di-HCl, smp. 180°C, 1 - [3-(2-n-butoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl] -4- L(2,6-dimetoksyfenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin og dihydroklorid, R, S- di-HCl, smp. 160°C, 1 - [3- (1 -naf toksy) -2-hydroksypropylJ -4- ]_( 2,6-dimetylf enyl) - aminokarbonylmetyl] piperazin og dihydroklorid, R, S- di-HCl, smp. 154-156°C, 1 - [3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]-4-£( 3-trifluor-metylfenyl)aminokarbonylmetyl] piperazin og dihydroklorid, R, S-di-HCl, smp. 158°C, 1 -[3-(fenoksy)-2-hydroksypropyl]-4-[N-metyl-N-(fenyl)-aminokarbonyl-1-n-propyl] piperazin og dihydroklorid, di-HCl, smp. 210°c, 1 - [3-(4-klorfenoksy)-2-hydroksypropyl]-4-[N-metyl-N-(fenyl)-aminokarbonyl-1-n-propyl] piperazin og dihydroklorid, di-HCl, t>mp. 190°c, 1 -[3-(fenoksy)-2-hydroksypropyl] -4-LN-metyl-N-(fenyl)amino-karbonyl-1-etyl]piperazin og dihydroklorid, di-HCl, smp. 168°C, 1-I3-{fenoksy)-2-hydroksypropyl]-4- [( fenyl)aminokarbonyl-1 -etyl] piperazin og dihydroklorid, di-HCl, smp. 148 C, 1 - [.3- ( 4-klor f enoksy) - 2-hydroksypropyl] -4-][ N-metyl-N- ( fenyl) - aminokarbonyl-1-etyl] piperazin og dihydroklorid, di-HCl, smp. 210°C, 1 -[3 - ( 4-klor f enoksy ) - 2-hydroksypropyl] -4-[.N-metyl-N- (fenyl) - aminokarbonyl-1-n-pentyl] piperazin og dihydroklorid, di-HCl, smp. 200°C, 1 -£3-(fenyltio)-2-hydroksypropyl] -4-(fenylaminokarbonyl-1-etyl)piperazin og dihydroklorid, R, S- di-HCl, smp. 146°C, eller 1 -£3-(fenyltio)-2-hydroksypropyl] -4-[n-(metyl)-N-(fenyl)-aminokarbonylmetyl]piperazin og dihydroklorid, R, S- di-HCl, smp. 152°C. (b) På lignende måte, ved å gå frem som i trinn (a) ovenfor, men ved å anvende en ekvivalent mengde av R- eller S-1-(fenoksy)2,3-epoksypropan i stedet for 1-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan, oppnås de korresponderende saltderivater som har R- eller resp. S-konfigurasjon. (c) På lignende måte, ved å gå frem som i trinn (a) ovenfor, men ved å anvende en støkiometrisk ekvivalent mengde av R- eller S-1-(eventuelt substituert-fenyltio)-2,3-epoksypropan

i stedet for R-1-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan, oppnås de korresponderende saltderivater som har den korresponderende R- eller S-orientering.

EKSEMPEL 6

Omdannelse av fri base til salt

8,0 g 1 -[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]-4-L( 2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin oppløses i metanol og surgjøres med metanolisk saltsyre. Det utfelte vasket med eter til å gi 7,0 g av dihydrokloridsaltet av 1 -[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]-4- £( 2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]-piperazin, smp. 224-225 C.

EKSEMPEL 7

Omdannelse av salt til fri base

1 ,Og 1 -[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]-4-2,6-dimetylfenylJaminokarbonylmetyl] piperazin 2HC1 suspendert i 50 ml eter blir rørt med overskudd fortynnet vandig kaliumkarbonat-løsning inntil saltet er fullstendig oppløst. Det organiske lag blir deretter fraskilt, vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet til å gi 1 -[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]-4- [(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]-piperazin som den fri base.

EKSEMPEL 8

Direkte utbytting av syreaddisjonssalter 1 - \ j>- ( 2-metoksy f enoksy ) - 2-hydroksypropyl] -4-^(2, 6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]piperazinacetat (1,0 g) blir oppløst i 50 ml 50% vandig svovelsyre, og løsningen fordampes til tørrhet. Produktet suspenderes i etanol og filtreres, lufttørkes og om-krystalliseres fra metanol/aceton til å gi 1 -[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]-4-£( 2 ,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl] piperazin 2HS04.

EKSEMPEL 9

( Fremstilling av estere og dihydrokloridsalter av formel I)

(a) Ett g av 1 -[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl] - 4-[_( 2 , 6-dimetylf enyl) aminokarbonylmetyl] piperazin oppløses i 25 ml pyridin og kjøles på et isbad til 0-5°C. Eddiksyreanhydrid (0,6 g) blir langsomt tilsatt og reaksjonen blir rørt i 2 timer. Etter tilsetting av 100 ml vann, blir reaksjonsblandingen ekstrahert to ganger med 100 ml porsjoner av dietyleter. Etter å ha blitt kombinert, blir eterekstraktene vasket to ganger med 100 - ml vann og fordampet til tørrhet for å gi 1 -[3-(2-metoksyfenoksy)-2-acetoksypropyl] -4- [(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]-piperazin som en olje.

EKSEMPEL 10

En løsning av 3,5 g 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl] -4-t(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin-dihydrokloridsalt i vann (50 ml) blir justert til pH 12 med ammoniumhydroksydløsning og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridet fordampes til å gi 3 g 1-L3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl] -4- {,(2 ,6-dimetylf enyl) aminokarbonylmetyl] - piperazin som fri base.

Farmakologisk aktivitet

Forbindelsen 1 - [3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksy]-4-[( 2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyljpiperazin, dihydrokloridsalt ble undersøkt med hensyn til anti-angina aktivitet.

Metode

Denne ble basert på den til L- Szerkeres, J. Pharm. Exp. Ther., Vol 196, s. 15 til 28, 1976, og var som følger: Voksne beagler av begge kjønn (11-16 kg) ble på forhånd medikert med 0,2 mg/kg acetylpromazin i.m. og anestisert med 30 mg/kg natrium pentobarbital i.v., intubert, kunstig ventilert og toraktomisert via venstre lateral 5. ribbens tilnærming.

Den venstre forre bevegelige koronær-arterie (LAD) ble løst bundet opp med en ligatur trukket opp gjennom et nylonrør for å hindre blodstrømming gjennom midtre forre ventrikkelvegg.

En flyktig stenose-effekt på det arterielle vaskulære leie dynket under LAD ble dannet ved uregelmessige (men tidskontrol-lerte 12 min. cykler) episoder av fullstendig tetting av LAD

ved tilleggspumping av hjertet med 50-70 slag/min, over hvile-tilstanden. I dette tilfellet, for hver blodmangel i ett minutt som ble fulgt av begynnelsen av å pumpe, LAD fullstendig tettet av reversibel felle. Pumping med tetting fremdeles anvendt ble fortsatt i ytterligere 2 minutter. S-T-segment-forhøyninger ble indusert i 8 epikardiale elektrogrammer som en konsekvens av hvert blodmangeltrinn og disse effektene var

essensielt reversible innen 5-10 minutter når hjertet ble tillatt å vende tilbake til spontane slag. Disse S-T-segment-forandrin-ger anvendes som en elektrofysiologiske indikator under gjenvin-ningsfasen av oksygen/metabolisk gjeld. Etter å ha kastet den første overdrevne respons, ble en ytterligere 4-5 gjentatte cykler av stresspumping ved 12 minutters intervaller brukt for å kondisjonere hvert hjerte til å gi reproduserbare kontroller. S-T-segment-forhøyningene indusert på denne måten, ble alltid større enn enkel tetting alene. Tester ble gjort for å beregne hvorvidt pre-test-behandling med kumulativ i.v. doser av lege-middel, gitt i 5 minutter før pumping, kunne inhibere S-T-segment-f orandringer .

Resultater

Testforbindelsen ved en dose på 5 ug/kg i.v. ga en statis-tisk signifikant senking i S-T-segment-forhøyningen.

Kardioselektivitet

I andre tester er den samme forbindelsen vist å ha godt nivå hos selektiviteten for kardisk muskel overfor vaskulær muskel, en ønsket egenskap for anti-anginal forbindelse.

Toksisitet

Både 1 -[3-(2-metoksyfenoksy) -2-hydroksypropyl] -4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl]piperazin, dihydrokloridsalt og dets S-isomer, ble separert administrert til rotter i en 7-dagers oral dose-studie ved doser opp til 250 mg/kg pr. dag oralt. Ingen erfaring av toksiske effekter ved noen av forbindelsene ble observert.

I tillegg kan mange modifikasjoner gjøres for å bruke en spesiell situasjon, materiale, eller blanding av stoff, fremgangsmåte, fremgangsmåtetrinn eller det foreliggende mål innen ånden og rammen av oppfinnelsen. I tillegg kan mange modifikasjoner gjøres for å bruke en spesiell situasjon, materiale, eller blanding av stoff, fremgangsmåte, fremgangsmåtetrinn eller det foreliggende mål innen ånden av denne oppfinnelse uten å fjerne seg fra dens essensielle lære. Mens den foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet med referanse til spesifikke utførelsesformer derav, skal det forstås at forskjellige for-andringer kan gjøres og ekvivalenter kan erstattes uten å fjerne seg fra den sanne ånd og ramme av oppfinnelsen.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel: og farmasøytisk akseptable estere og syreaddisjonssalter derav, hvor:R1, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> hver uavhengig er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, cyano, trifluormetyl, halogen, lavere-alkyltio, unntatt at når R<1> er metyl, er R<4> ikke metyl;R6, R7, R<8>, R<9> og R<10> hver er uavhengig hydrogen, lavere-acyl, aminokarbonylmetyl, cyano, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, trifluormetyl, halogen, di-lavere-alkylamino; eller R<6> og R<7> sammen danner -CH=CH-CH=CH-; R<11> og R<12> er hver uavhengig hydrogen eller lavere-alkyl; og W er oksygen eller svovel, karakterisert vedat a) en forbindelse med formel (E): hvor Ar<1> er fenylgruppen substituert med R<6->R<10>, og W er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med formel (F): hvor Ar2 er fenylgruppen substituert med R-^-R<5>; R<11> og R<12> er som ovenfor angitt, og X er en lett avspaltbar gruppe, eller b) en forbindelse med formel (A): hvor Ar<1> og W er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med formel (G): hvor R<11>, R<12> og Ar<2> er som ovenfor angitt, eller et salt av en forbindelse med formel (I) omdannes til den korresponderende frie base; eller en fri base av formel (I) omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt; eller et salt av forbindelsen med formel (I) omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen med formel (I); eller en forbindelse med formel (I) eller et salt derav omdannes til en farmasøytisk akseptabel ester; eller en forbindelse med formel (I) eller et salt eller ester derav spaltes i sine stereoisomere.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor W er oksygen, R± og R5 er hver metyl, R<2>, R<3> og R<4> er hydrogen, og to substituenter valgt fra R6, R7, R8, R<9> eller R1<0> er hydrogen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av 1-[3-fenoksy-2-hydroksypropyl]-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmetyl] piperaz in og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvedes tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]-4-[(2,6-dimetylfenyl) aminokarbonylmetyl]piperazin, eventuelt i form av R-isomer eller S-isomer, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.