NO160848B - ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A THERAPEUTIC ACTIVE AMINOCYCLOPENTANOL HEPETIC ACID DERIVATE. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en aminocyklopentanol-syre med formel (1) This invention relates to a method for the production of an aminocyclopentanol acid with formula (1)

og de fysiologisk godtagbare salter og solvater derav. and the physiologically acceptable salts and solvates thereof.

De her angitte strukturformler skal forstås å omfatte enantiomerene av hver av de aktuelle forbindelser, såvel som blandinger av enantiomerene innbefattet racemater, selv om den nøyaktige sturktur som er angitt, bare gjelder for en enantiomer. The structural formulas given here are to be understood to include the enantiomers of each of the compounds in question, as well as mixtures of the enantiomers including racemates, even if the exact structure given only applies to one enantiomer.

Forbindelsen med formel (1) har vist endoperoksyd og tromboksan antagonist-aktivitet, og er derfor av interesse ved behandling av astma og kardiovaskulære lidelser. The compound of formula (1) has shown endoperoxide and thromboxane antagonist activity, and is therefore of interest in the treatment of asthma and cardiovascular disorders.

Ifølge et trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) eller et salt eller solvat derav, som omfatter reduksjon og samtidig eller påfølgende hydrolyse av en tilsvarende cyklopentanon-ester; og derefter eventuelt dannelse av et salt av forbindelsen med formel (1). Ifølge dette trekk ved oppfinnelsen er cyklopentanon-esteren en forbindelse med formel (3) angitt nedenfor. Reduksjon-og hydrolysetrinnene kan utføres som generelt beskrevet nedenfor for forbindelsene med formel (3) og formel (2). According to a feature of the invention, a method is provided for the preparation of a compound of formula (1) or a salt or solvate thereof, which comprises reduction and simultaneous or subsequent hydrolysis of a corresponding cyclopentanone ester; and then optionally forming a salt of the compound of formula (1). According to this feature of the invention, the cyclopentanone ester is a compound of formula (3) indicated below. The reduction and hydrolysis steps can be carried out as generally described below for the compounds of formula (3) and formula (2).

Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) eller et salt eller solvat derav, ved hydrolyse av en tilsvarende ester med formel (2) According to a further feature of the invention, a method is provided for the preparation of a compound of formula (1) or a salt or solvate thereof, by hydrolysis of a corresponding ester of formula (2)

hvor R<1> er: where R<1> is:

-OCR<7>R<8>R<9>, hvor R<7> og R<8> hver er fenyl (eventuelt substituert med C1_4 alkyl, Cj-4 alkoksy, di- ( C-^-^) alkylamino, nitro eller halogen), og R<9> er et hydrogenatom eller en substituert eller usubstituert fenylgruppe som definert for R<7> og R<8>; og derefter eventuelt fremstilling av et salt av forbindelsen med formel (1). R<1> er fortrinnsvis trifenylmetoksy (hvor fenylgruppene eventuelt er substituert med metyl, metoksy eller nitro), eller difenyl-metoksy (hvor fenylgruppene eventuelt er substituert med halogen, metyl, metoksy eller dimetylamino). Spesielt er R<1> trifenylmetoksy. -OCR<7>R<8>R<9>, where R<7> and R<8> are each phenyl (optionally substituted with C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, di-(C-^-^) alkylamino, nitro or halogen), and R<9> is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted phenyl group as defined for R<7> and R<8>; and then optionally producing a salt of the compound of formula (1). R<1> is preferably triphenylmethoxy (where the phenyl groups are optionally substituted with methyl, methoxy or nitro), or diphenyl-methoxy (where the phenyl groups are optionally substituted with halogen, methyl, methoxy or dimethylamino). In particular, R<1> is triphenylmethoxy.

Hydrolysen av estrene med formel (2) kan generelt utføres under sure eller basiske betingelser, f.eks. i et organisk eller vandig organisk oppløsningsmiddel, og ved enhver egnet temperatur opp til tilbakeløpstemperatur, f.eks. -5 til 25°C, og fortrinnsvis ved romtemperatur. The hydrolysis of the esters of formula (2) can generally be carried out under acidic or basic conditions, e.g. in an organic or aqueous organic solvent, and at any suitable temperature up to reflux temperature, e.g. -5 to 25°C, and preferably at room temperature.

Egnede baser omfatter uorganiske baser så som NaOH og KOH. Egnede syrer omfatter uorganiske syrer så som saltsyre, og organiske syrer så som trifluoreddiksyre eller eddiksyre. Suitable bases include inorganic bases such as NaOH and KOH. Suitable acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid or acetic acid.

Egnede oppløsningsmidler for slike hydrolyser omfatter tetrahydrofuran, dioksan, eter, vandig eter, CH2C12, toluen, CH3CN og vandige alkoholer. Suitable solvents for such hydrolyses include tetrahydrofuran, dioxane, ether, aqueous ether, CH 2 Cl 2 , toluene, CH 3 CN and aqueous alcohols.

Den fremstilte syre med formel (1) isoleres hensiktsmessig i form av et salt, f.eks. et salt med en uorganisk syre så som saltsyre. Eventuelt kan den frie syre frigjøres fra saltet og/eller omdannes til et annet salt hvis dette ønskes. Det først isolerte salt kan også omdannes direkte til et annet salt uten frigjøring av syren, f.eks. ved kationebytting. The produced acid with formula (1) is conveniently isolated in the form of a salt, e.g. a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid. Optionally, the free acid can be released from the salt and/or converted into another salt if this is desired. The first isolated salt can also be converted directly into another salt without releasing the acid, e.g. by cation exchange.

Salter av uorganiske baser kan fremstilles ved at basen Salts of inorganic bases can be prepared by making the base

settes til en oppløsning av syren med formel (1) i et vandig, organisk oppløsningsmiddel. Visse salter kan også fremstilles ved kationebytting, f.eks. kan kalsiumsaltet fremstilles ved at et kalsiumsalt (f.eks. kloridet eller acetatet) settes til en oppløsning av et salt av en forbindelse med formel (1), f.eks. et amin- eller alkalimetallsalt. is added to a solution of the acid with formula (1) in an aqueous organic solvent. Certain salts can also be prepared by cation exchange, e.g. the calcium salt can be prepared by adding a calcium salt (e.g. the chloride or the acetate) to a solution of a salt of a compound of formula (1), e.g. an amine or alkali metal salt.

Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av hydrokloridsaltet av en forbindelse med formel (1) ved at forbindelsen med formel (1) behandles med hydrogenklorid eller saltsyre. The invention provides a method for producing the hydrochloride salt of a compound of formula (1) by treating the compound of formula (1) with hydrogen chloride or hydrochloric acid.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av et salt av en forbindelse med formel (1) som ( omfatter behandling av en ester med formel (2) med en syre eller base. Oppfinnelsen tilveiebringer også en ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av hydrokloridsaltet av en forbindelse med formel (1) som omfatter hydrolyse av en tilsvarende ester med formel (2) hvor R<1> er C^g alkoksy og derefter behandling av den dannede syre med formel (1) med hydrogenklorid eller saltsyre. Hydrolysetrinnet kan foretas som generelt beskrevet ovenfor med hensyn til forbindelser med formel (2). Saltdannelse kan utføres i et egnet organisk oppløsningsmiddel, så som eter, etylacetat, CH2Cl2 eller dimetoksyetan, ved temperaturer på f.eks. 0°C til romtemperatur. The invention also provides a method for the preparation of a salt of a compound of formula (1) which comprises treating an ester of formula (2) with an acid or base. The invention also provides a further method for the preparation of the hydrochloride salt of a compound of formula (1) which comprises hydrolysis of a corresponding ester of formula (2) where R<1> is C 1-6 alkoxy and then treatment of the formed acid of formula (1) with hydrogen chloride or hydrochloric acid. The hydrolysis step can be carried out as generally described above with respect to compounds of formula (2) Salt formation can be carried out in a suitable organic solvent, such as ether, ethyl acetate, CH 2 Cl 2 or dimethoxyethane, at temperatures of, for example, 0°C to room temperature.

Estrene med formel (2) kan fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende cyklopentanon med formel (3) The esters with formula (2) can be prepared by reduction of the corresponding cyclopentanone with formula (3)

I noen tilfeller, særlig når R<1> f.eks. er trityl, vil hydrolyse av den dannede ester med formel (2) finne sted enten under reduksjonen eller under isolering av produktet, med den fordel at intet separat hydrolysetrinn er nødvendig. Forbindelsen med formel (1) kan således fremstilles ved reduksjon og samtidig eller påfølgende hydrolyse av den tilsvarende forbindelse med formel (3). In some cases, especially when R<1> e.g. is trityl, hydrolysis of the formed ester of formula (2) will take place either during the reduction or during isolation of the product, with the advantage that no separate hydrolysis step is necessary. The compound with formula (1) can thus be prepared by reduction and simultaneous or subsequent hydrolysis of the corresponding compound with formula (3).

Reduksjonen kan f.eks. utføres med et selektivt reduksjons-middel, så som diisobutylaluminium-2,6-di-t-butyl-4-metylfenoksyd, litium, trisamylborhydrid, 2,6-di-tert-butyl-4-metylfenoksy-magnesiumhydrid eller kaliumtriisopropoksyborhydrid eller triisobutylaluminium. Reaksjonstemperaturen kan være fra -10 til The reduction can e.g. is carried out with a selective reducing agent, such as diisobutylaluminum-2,6-di-t-butyl-4-methylphenoxide, lithium, trisamylborohydride, 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenoxy-magnesium hydride or potassium triisopropoxyborohydride or triisobutylaluminium. The reaction temperature can be from -10 to

-78°C. Tetrahydrofuran og toluen er egnede oppløsningsmidler. Estrene med formel (3) fremstilles fortrinnsvis ved oksydasjon av en tilsvarende a-hydroksy-forbindelse med formel (4) -78°C. Tetrahydrofuran and toluene are suitable solvents. The esters of formula (3) are preferably produced by oxidation of a corresponding α-hydroxy compound of formula (4)

Egnede oksydasjonsmetoder omfatter anvendelse av et Cr<VI >oksydasjonsmiddel i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. kromsyre i aceton (f.eks. Jones reagens, fortrinnsvis anvendt i nærvær av en diatoméjord så som "Celite") eller Cr03 i pyridin. Disse reagenser anvendes f.eks. ved temperaturer fra -20°C til romtemperatur . Suitable oxidation methods include the use of a Cr<VI>oxidizing agent in a suitable solvent, e.g. chromic acid in acetone (eg Jones reagent, preferably used in the presence of a diatomaceous earth such as "Celite") or Cr0 3 in pyridine. These reagents are used e.g. at temperatures from -20°C to room temperature.

Andre viktige metoder omfatter anvendelse av et aktivert svovelreagens, f.eks. (i) N-klorsuccinimid-dimetylsulfid-kompleks i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. toluen eller diklormetan) ved temperaturer på f.eks. -25 til 25°C, fortrinnsvis ved 0 til 5°C, (ii) et dialkylsulfoksyd (f.eks. dimetylsulfoksyd) aktivert med et egnet elektrofilt reagens (så som oksalylklorid, acetyl-bromid eller tionylklorid) i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. toluen eller diklormetan). f.eks. ved -70 til -20°C; og dicyklo-heksylkarbodiimid kan også anvendes som elektrofilt reagens (fortrinnsvis i nærvær av CF3C00H eller dens pyridiniumsalt) ved f.eks. -10°C til romtemperatur, under anvendelse av de samme oppløsningsmidler, eller (iii) pyridin-S03-kompleks i dimetylsulfoksyd, fortrinnsvis ved 0°C til romtemperatur. Other important methods include the use of an activated sulfur reagent, e.g. (i) N-chlorosuccinimide-dimethylsulphide complex in a suitable solvent (e.g. toluene or dichloromethane) at temperatures of e.g. -25 to 25°C, preferably at 0 to 5°C, (ii) a dialkyl sulfoxide (eg dimethyl sulfoxide) activated with a suitable electrophilic reagent (such as oxalyl chloride, acetyl bromide or thionyl chloride) in a suitable solvent (f .eg toluene or dichloromethane). e.g. at -70 to -20°C; and dicyclohexylcarbodiimide can also be used as electrophilic reagent (preferably in the presence of CF3CO0H or its pyridinium salt) by e.g. -10°C to room temperature, using the same solvents, or (iii) pyridine-SO 3 complex in dimethylsulfoxide, preferably at 0°C to room temperature.

Valg av oksydasjonsmetode vil være avhengig av hva R<1> er. The choice of oxidation method will depend on what R<1> is.

Når piperidinogruppen er i a-konfigurasjon, bør betingelsene velges slik at man får epimerisering efter oksydasjon, f.eks. under anvendelse av et Cr<VI> oksydasjonsmiddel. When the piperidino group is in a-configuration, the conditions should be chosen so that epimerization is obtained after oxidation, e.g. using a Cr<VI> oxidizing agent.

Forbindelsene med formel (4) kan fremstilles ved forestring av den tilsvarende karboksylsyre, dvs. en forbindelse med formel (4) hvor R<1> betyr en hydroksylgruppe. Vanlige forestringsmetoder kan anvendes. The compounds of formula (4) can be prepared by esterification of the corresponding carboxylic acid, i.e. a compound of formula (4) where R<1> means a hydroxyl group. Usual esterification methods can be used.

Således kan f.eks. forbindelser med formel (4) fremstilles ved at den tilsvarende karboksylsyre omsettes med et passende halogenid R^-Hal, hvor Hal betyr halogen. Omsetningen utføres i nærvær av en egnet base, f.eks. kalium-t-butoksyd eller et sterisk hindret amin så som N,N-diisopropyletylamin eller trietylamin, i et egnet oppløsningsmiddel (så som CH3CN, CH2C12 eller dimetylsulfoksyd), f.eks. ved en temperatur fra 0°C til romtemperatur. Thus, e.g. compounds of formula (4) are prepared by reacting the corresponding carboxylic acid with a suitable halide R^-Hal, where Hal means halogen. The turnover is carried out in the presence of a suitable base, e.g. potassium t-butoxide or a sterically hindered amine such as N,N-diisopropylethylamine or triethylamine, in a suitable solvent (such as CH 3 CN, CH 2 Cl 2 or dimethylsulfoxide), e.g. at a temperature from 0°C to room temperature.

Utgangs-karboksylsyren som er nødvendig for fremstilling av estrene med formel (4), kan fremstilles ved metoder beskrevet i britisk patentskrift 2075503A. The starting carboxylic acid which is necessary for the preparation of the esters of formula (4) can be prepared by methods described in British patent document 2075503A.

Når en spesifikk enantiomer med formel (1) ønskes, bør utgangsmaterialer med den ønskede stereokjemiske konfigurasjon anvendes ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter. Slike mellom-produkter kan f.eks. fremstilles fra et enantiomert bromhydrin som generelt beskrevet i britisk patentskrift 2075503A. When a specific enantiomer of formula (1) is desired, starting materials with the desired stereochemical configuration should be used in the above-described methods. Such intermediate products can e.g. is prepared from an enantiomeric bromohydrin as generally described in British patent document 2075503A.

Piperidinogruppen gjør det mulig for forbindelsen med formel (1) å danne salter med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. hydroklorider eller maleater. Salter kan også dannes med baser, og eksempler på slike salter er alklaimetall- (f.eks. natrium eller kalium), jordalkalimetall- (f.eks. kalsium eller magnesium), The piperidino group enables the compound of formula (1) to form salts with inorganic or organic acids, e.g. hydrochlorides or maleates. Salts can also be formed with bases, and examples of such salts are alkali metal (e.g. sodium or potassium), alkaline earth metal (e.g. calcium or magnesium),

i in

ammonium-, substituert ammonium- (f.eks. trometamin eller dimetylaminoetanol), piperazin-, N,N-dimetylpiperazin-, ammonium-, substituted ammonium- (e.g. tromethamine or dimethylaminoethanol), piperazine-, N,N-dimethylpiperazine-,

morfolin-, piperidin- og tertiære amino- (f.eks. trimetylamin) salter. Hydrokloridsaltet foretrekkes. morpholine, piperidine and tertiary amino (eg trimethylamine) salts. The hydrochloride salt is preferred.

Generelt foretrekkes forbindelsen med formel (1), hvor karbonatomet som bærer -(CH2)2CH=CH(CH2)COOH-gruppen, er i R-konfigurasjon (og blandinger inneholdende denne isomer). In general, the compound of formula (1) is preferred, where the carbon atom carrying the -(CH 2 ) 2 CH=CH(CH 2 )COOH group is in the R configuration (and mixtures containing this isomer).

[lR-[loc(Z), 2P,3e,5a]]-(+)-7-[5-[[l,l'-bifenyl)-4-yl]metoksy]-3-hydroksy-2-(1-piperidinyl)-cyklopentyl]-4-heptensyre-hydroklorid (referert til nedenfor som forbindelse A) er særlig foretrukket. [1R-[loc(Z), 2P,3e,5a]]-(+)-7-[5-[[1,1'-biphenyl)-4-yl]methoxy]-3-hydroxy-2-( 1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoic acid hydrochloride (referred to below as compound A) is particularly preferred.

Utgangs-aminosyren for forbindelse A er beskrevet i vårt britiske patentskrift 2097397A, sammen med andre aminocyklo-pentanolsyrer og -estere. Forbindelse A er fordelaktig i en rekke henseender sammenlignet med disse forbindelser i sin alminnelighet og særlig sammenlignet med dens utgangs-aminosyre og andre salter eller solvater derav, både med hensyn til fremstilling og anvendelse i medisinen. Således kan f.eks. forbindelse A lett isoleres fra reaksjonsblandinger hvor den fremstilles, og den oppnås i krystallinsk form med høy renhet som har de ønskede egenskaper for farmasøytisk anvendelse. The starting amino acid for compound A is described in our UK patent document 2097397A, together with other aminocyclopentanol acids and esters. Compound A is advantageous in a number of respects compared to these compounds in general and especially compared to its starting amino acid and other salts or solvates thereof, both with regard to production and use in medicine. Thus, e.g. compound A is easily isolated from reaction mixtures in which it is prepared, and it is obtained in crystalline form with high purity that has the desired properties for pharmaceutical use.

Forbindelsen med formel (1) hemmer blodplateaggregasjon og bronkokonstriksjon. For å bestemme hemmingen av blodplate-aggregasjon, administreres utsultede marsvin oralt med forbindelsen i et egnet bæremiddel. Blodplaterik plasma fremstilles fra hvert dyr, og aggregasjon overfor et område av kollagenkonsentrasjoner måles ved metode ifølge Born (Nature 194. 927-929, (1962)). Kollagenkonsentrasjon-effektkurver for hver plasmaprøve beregnes, og resultatene uttrykkes som forskyvning av kurvene efter behandling med prøveforbindelsen. The compound of formula (1) inhibits platelet aggregation and bronchoconstriction. To determine the inhibition of platelet aggregation, starved guinea pigs are administered orally with the compound in a suitable vehicle. Platelet-rich plasma is prepared from each animal, and aggregation over a range of collagen concentrations is measured by the method of Born (Nature 194. 927-929, (1962)). Collagen concentration-effect curves for each plasma sample are calculated, and the results are expressed as displacement of the curves after treatment with the test compound.

Forbindelsens evne til å hemme bronkokonstriksjon bestemmes hos bedøvede marsvin ved å måle virkningen av forbindelsen på dose-reaksjonskurven for bronkokonstriktoren [lR-[loc,4a,5P(Z),6a-(1E,3S<*>)]]-7-[6-(3-hydroksy-l-oktenyl)-2-oksabicyklo[2,2,l]hept-5-yl]-5-heptensyre (U-46619). The ability of the compound to inhibit bronchoconstriction is determined in anesthetized guinea pigs by measuring the effect of the compound on the dose-response curve of the bronchoconstrictor [lR-[loc,4a,5P(Z),6a-(1E,3S<*>)]]-7- [6-(3-hydroxy-1-octenyl)-2-oxabicyclo[2,2,1]hept-5-yl]-5-heptenoic acid (U-46619).

Forbindelsen med formel (1), særlig forbindelse A, er The compound with formula (1), especially compound A, is

således av interesse for behandling av astma, og som en inhibitor for blodplate-aggregasjon og trombose for anvendelse ved nyre-dialyse og behandling eller forhindring av tilstoppende karsykdommer så som arteriosclerose, atherosclerose, perifere karsykdommer, cerebrale karsykdommer innbefattet forbigående thus of interest for the treatment of asthma, and as an inhibitor of platelet aggregation and thrombosis for use in renal dialysis and the treatment or prevention of occlusive vascular diseases such as arteriosclerosis, atherosclerosis, peripheral vascular diseases, cerebral vascular diseases including transient

lokal blodmangel, slag, pulmonar emboli, diabetisk retinopati, postoperativ trombose, angina og myokardialt infarkt. Forbindelsene kan tilberedes på vanlig måte for bruk, med et eller flere farmasøytiske bæremidler. local anemia, stroke, pulmonary embolism, diabetic retinopathy, postoperative thrombosis, angina and myocardial infarction. The compounds can be prepared in the usual way for use, with one or more pharmaceutical carriers.

For oral administrering kan det farmasøytiske preparat være For oral administration, the pharmaceutical preparation may be

i form av f.eks. tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger eller siruper fremstilt på vanlig måte med godtatte hjelpestoffer. in the form of e.g. tablets, capsules, powders, solutions or syrups prepared in the usual way with accepted excipients.

Forbindelsene kan tilberedes for parenteral administrering for enkeltinjeksjon eller kontinuerlig infusjon. Preparater for injeksjon kan tilberedes i enhetsdoseform i ampuller eller i flerdosebeholdere med tilsatt konserveringsmiddel. The compounds may be prepared for parenteral administration by single injection or continuous infusion. Preparations for injection can be prepared in unit-dose form in ampoules or in multi-dose containers with an added preservative.

For administrering ved inhalering leveres forbindelsen hensiktsmessig i form av en aerosol-spray fra trykkpakninger eller en forstøvningsanordning, eller som en patron fra hvilken det pulveriserte preparat kan inhaleres ved hj elp av en egnet anordning. Når det gjelder en aerosol under trykk, kan enhetsdosen bestemmes ved å anvende en ventil som leverer en tilmålt mengde. For administration by inhalation, the compound is conveniently supplied in the form of an aerosol spray from pressure packs or an atomizing device, or as a cartridge from which the powdered preparation can be inhaled by means of a suitable device. In the case of a pressurized aerosol, the unit dose can be determined by using a valve that delivers a metered amount.

For anvendelse som antitrombotisk middel administreres forbindelsen fortrinnsvis oralt, f.eks. i mengder på 0,05 til 5 For use as an antithrombotic agent, the compound is preferably administered orally, e.g. in quantities of 0.05 to 5

mg pr. kg kroppsvekt, 1 til 4 ganger daglig. mg per kg body weight, 1 to 4 times daily.

For anvendelse ved behandling av astma, kan forbindelsen For use in the treatment of asthma, the compound can

også administreres oralt i mengder på 0,05 til 5 mg pr. kg kroppsvekt, 1 til 4 ganger daglig; fortrinnsvis administreres den imidlertid ved inhalering i doser som varierer fra 0,3 til 30 mg, 1 til 4 ganger daglig. Forbindelsen kan anvendes i kombinasjon med andre anti-astmatiske midler. also administered orally in amounts of 0.05 to 5 mg per kg body weight, 1 to 4 times daily; preferably, however, it is administered by inhalation in doses ranging from 0.3 to 30 mg, 1 to 4 times daily. The compound can be used in combination with other anti-asthmatic agents.

Enhetsdose-preparater inneholder således vanligvis 3,5 til 350 mg av forbindelsen. Den nøyaktige dose som administreres, Thus, unit dose preparations usually contain 3.5 to 350 mg of the compound. The exact dose administered,

vil selvsagt avhenge av pasientens alder og tilstand. will of course depend on the patient's age and condition.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. The following examples illustrate the invention.

Temperaturer er i °C. Temperatures are in °C.

De følgende forkortelser anvendes: The following abbreviations are used:

TLC - tynnskiktkromatografi under anvendelse av Si02 hvis ikke annet er angitt. TLC - thin layer chromatography using SiO2 unless otherwise stated.

ER - eter; ER - ether;

EA - etylacetat; EA - ethyl acetate;

THF - tetrahydrofuran; THF - tetrahydrofuran;

DIBAL - diisobutylaluminium-hydrid. DIBAL - diisobutylaluminum hydride.

Kromatografi ble anvendt under anvendelse av silikagel. Chromatography was performed using silica gel.

"tørket" refererer til tørking med MgS04. "dried" refers to drying with MgSO 4 .

"Hyflor" er et filtreringshjelpemiddel. "Hyflor" is a filtration aid.

Fremstilling av mellomprodukt 1 er beskrevet i britisk patentskrift 2075503A; Preparation of intermediate 1 is described in British patent document 2075503A;

Mellomprodukt 1 Intermediate 1

r IR- fekso. endo)1-C-1- 2- brom- 3- hydroksybicvklor3. 2. 01heptan- 6- on r IR-fekso. endo)1-C-1- 2- bromo- 3- hydroxybicvchlor3. 2. 01heptan-6-one

Fremstilling av mellomproduktene 2 og 3 er beskrevet i britisk patentskrift 2097397A. Preparation of intermediate products 2 and 3 is described in British patent document 2097397A.

Mellomprodukt 2 Intermediate product 2

riR- notm. 2B. 30. 5a1-(+)- metyl- 7- r5r f 1. 1'- bif enyl)- 4- vl") - metoksy 1- 3- hydroksv- 2- ( 1- piperidinvl) cyklopentvl) ~) - 4- heptenoat Mellomprodukt 3 riR- notm. 2B. 30. 5α1-(+)- methyl- 7- r5r f 1. 1'- biphenyl)- 4- vl") - methoxy 1- 3- hydroxyv- 2-( 1- piperidinvl) cyclopentvl) ~) - 4- heptenoate Intermediate 3

riR- fla. 2P. 3a. 5all- 5- r\( 1. 1'- bifenvl)- 4- vlImetoksVI- 3- hydroksy-2-( 1- piperidinyl) cyklopentan- acetaldehyd riR- fla. 2P. 3a. 5-all-5- r\(1.1'- biphenyl)-4- vlImethoxyVI- 3- hydroxy-2-(1-piperidinyl)cyclopentane- acetaldehyde

Mellomprodukt 4 Intermediate product 4

riR-( la. 2P. 3a. 5a) l- m - 5- r r ( 1 . l'- bifenyl) - 4- yl 1 metoksy")- 3-hydroksy- 2- f1- piperidinvl)- cyklopentan- propanal riR-( la. 2P. 3a. 5a ) l- m - 5- r r ( 1 . 1'- biphenyl)- 4- yl 1 methoxy")- 3-hydroxy- 2- f1-piperidinevl)- cyclopentane- propanal

En oppløsning av mellomprodukt 3 (13,0 g) i toluen (39 ml) ble satt dråpevis til en suspensjon av kalium-tert-butoksyd (5,96 g) i toluen (52 ml). Metoksymetyltrifenylfosfoniumklorid (15,93 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over (18 timer). 2N saltsyre (52 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under omrøring ved 40°C i 30 minutter. Fast K2C03A solution of intermediate 3 (13.0 g) in toluene (39 ml) was added dropwise to a suspension of potassium tert-butoxide (5.96 g) in toluene (52 ml). Methoxymethyltriphenylphosphonium chloride (15.93 g) was added and the mixture was stirred overnight (18 hours). 2N hydrochloric acid (52 mL) was added and the mixture was heated with stirring at 40°C for 30 minutes. Fixed K2C03

(13 g) ble tilsatt, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann (52 ml) og tørket azeotropisk for å gi en oppløsning av mellomprodukt 4 i toluen (115 ml). En del av oppløsningen (8,8 ml) ble renset ved kromatografi ved eluering med 9:1 EA-metanol for å gi tittelforbindelsen som et skum (0,53 g). (13 g) was added, the organic phase was separated, washed with water (52 mL) and azeotropically dried to give a solution of intermediate 4 in toluene (115 mL). A portion of the solution (8.8 mL) was purified by chromatography eluting with 9:1 EA-methanol to give the title compound as a foam (0.53 g).

TLC 4:1 EA-metanol: Rf 0,15. TLC 4:1 EA-methanol: Rf 0.15.

Mellomprodukt 5 Intermediate 5

riR- flafZ) . 26. 3a. Sa]]-(+)- 7- f5- r f( 1. l/- bifenvl)- 4- vl]- metoksy1-3- hvdroksv- 2-( 1- piperidinyl) cvklopentyll- 4- heptensvre- hydroklorid riR- flafZ) . 26. 3a. Sa]]-(+)- 7- f5- r f( 1.1/- biphenyl)- 4- vl]- methoxy1-3- hydroxy- 2-( 1- piperidinyl) cyclopentyl- 4- heptenic acid hydrochloride

Til en oppløsning av kalium-tert-butoksyd (21,49 g) i toluen (198 ml) og THF (52 ml) under N2 ble satt 3-(karboksypropyl)-trifenylfosfoniumbromid (41,14 g). Efter 1,5 timer ble en oppløsning av mellomprodukt 4 (24,5 g) i toluen (220 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Vann (125 ml) ble tilsatt, blandingen ble kraftig ristet, og fasene ble separert. Den vandige fase ble vasket med toluen (2 x 225 ml) (kastet), derefter surgjort (til pH 7,5) med 2N saltsyre og ekstrahert med CH2C12 (2 x 225 ml). De samlede CH2C12 ekstrakter ble tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen, base (24,47 g) som en gummi. To a solution of potassium tert-butoxide (21.49 g) in toluene (198 ml) and THF (52 ml) under N 2 was added 3-(carboxypropyl)-triphenylphosphonium bromide (41.14 g). After 1.5 h, a solution of intermediate 4 (24.5 g) in toluene (220 mL) was added and the mixture was stirred for 3 h. Water (125 mL) was added, the mixture was vigorously shaken, and the phases were separated. The aqueous phase was washed with toluene (2 x 225 mL) (discarded), then acidified (to pH 7.5) with 2N hydrochloric acid and extracted with CH 2 Cl 2 (2 x 225 mL). The combined CH 2 Cl 2 extracts were dried and evaporated to give the title compound, base (24.47 g) as a gum.

En oppløsning av basen (93 mg) i CH2C12 (1,5 ml) ble behandlet med et overskudd av eterisk hydrogenklorid. Opp-løsningsmidlene ble fjernet, og den gjenværende olje ble utgnidd med ER (5 ml). Det resulterende, faste stoff ble filtrert, vasket med ER og tørket for å gi tittelforbindelsen (82 mg), A solution of the base (93 mg) in CH 2 Cl 2 (1.5 mL) was treated with an excess of ethereal hydrogen chloride. The solvents were removed and the remaining oil triturated with ER (5 mL). The resulting solid was filtered, washed with ER and dried to give the title compound (82 mg),

sm.p. 132,5-136°C (mykner ved 128°). sm.p. 132.5-136°C (softens at 128°).

Mellomprodukt 6 Intermediate 6

riR- riot( Z) . 26. 3a. 5a] - (+) - trifenvlmetyl- 7- f 5- r f ( 1. 1' - bif enyl) - 4- vilmetoksy1- 3- hvdroksy- 2- f1- piperidinyl) cyklopentvl- 4- heptenoat riR- riot( Z) . 26. 3a. 5a] - (+)- triphenylmethyl- 7- f 5- r f ( 1. 1' - biphenyl) - 4- ylmethoxy1- 3- hydroxy- 2- f1- piperidinyl) cyclopentyl- 4- heptenoate

Trietylamin (2,49 ml) ble satt til en kald (5°) oppløsning av mellomprodukt 5, base (5,88 g) og tritylklorid (4,4 g) i CH2C12 (24 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og derefter ble vann (60 ml) og ytterligere CH2C12 (30 ml) tilsatt. Den organiske fase ble fraskilt og derefter inndampet i vakuum. Residuet ble azeotrop-behandlet med CH2C12 (60 ml) for å gi en olje (10,13 g) som ble kromatografert på aluminiumoksyd (500 g), idet eluering ble foretatt med EA for å gi tittelforbindelsen som en olje (5,14 g). Triethylamine (2.49 mL) was added to a cold (5°) solution of intermediate 5, base (5.88 g) and trityl chloride (4.4 g) in CH 2 Cl 2 (24 mL). The mixture was stirred for 30 min, then water (60 mL) and additional CH 2 Cl 2 (30 mL) were added. The organic phase was separated and then evaporated in vacuo. The residue was azeotroped with CH 2 Cl 2 (60 mL) to give an oil (10.13 g) which was chromatographed on alumina (500 g), eluting with EA to give the title compound as an oil (5.14 g ).

TLC (A1203) 49:1 EA-metanol: Rf 0,52. TLC (A1203) 49:1 EA-methanol: Rf 0.52.

Mellomprodukt 7 Intermediate product 7

f IR- f la( Z) . 26. 5aT1- f-)- trifenYlmetyl- 7- r5- rrfl. l/- bifenvl)- 4-ylt- metoksy1-3-okso-2-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat f IR- f la( Z) . 26. 5aT1- f-)-triphenYlmethyl- 7- r5- rrfl. 1/-biphenyl)-4-yl-methoxy1-3-oxo-2-(1-piperidinyl)cyclopentyl]-4-heptenoate

Trietylamin (9,17 ml) ble ved 2°C satt til en omrørt oppløsning av mellomprodukt 6 (6,47 g) i CH2C12 (65 ml), fulgt av en oppløsning av pyridin/S03 kompleks (5,75 g) i dimetylsulfoksyd (65 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 3-5°C i 2 timer og avkjølt ved dråpevis tilsetning av isvann (65 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 65 ml), og ekstrakten ble vasket med vann (65 ml), IM sitronsyre (4 x 10 ml) og vann (10 ml). Avdampning av de tørkede (Na2S04) oppløsnings-midler ga tittelforbindelsen som et skum (5,9 g). Triethylamine (9.17 mL) was added at 2°C to a stirred solution of intermediate 6 (6.47 g) in CH 2 Cl 2 (65 mL), followed by a solution of pyridine/SO 3 complex (5.75 g) in dimethyl sulfoxide (65ml). The resulting solution was stirred at 3-5°C for 2 hours and cooled by dropwise addition of ice water (65 mL). The reaction mixture was extracted with diethyl ether (2 x 65 mL) and the extract was washed with water (65 mL), 1M citric acid (4 x 10 mL) and water (10 mL). Evaporation of the dried (Na 2 SO 4 ) solvents gave the title compound as a foam (5.9 g).

IR (CHBr3) 1740 cm"<1.>IR (CHBr3) 1740 cm"<1.>

Eksempel 1 Example 1

F IR- f la ( Z) . 26 . 36 . 5a] ] - (+) - 7- r 5- [" f ( 1. 1' - bif enyl) - 4- yl "| - metoksy! - 3-hydroksy- 2-( 1- piperidinyl) cyklopentyl1- 4- heptensyre- hydroklorid F IR- f la ( Z) . 26 . 36 . 5a] ] - (+) - 7- r 5- [" f ( 1. 1' - biphenyl) - 4- yl "| - methoxy! - 3-hydroxy- 2-( 1- piperidinyl) cyclopentyl 1- 4- heptenoic acid hydrochloride

Mellomprodukt 2 (10,38 g) ble omrørt med 74 OP etanol Intermediate 2 (10.38 g) was stirred with 74 OP ethanol

(60 ml) og 5N NaOH (30 ml) ved 20° i 16 timer. Oppløsningen ble fortynnet med vann (400 ml) og derefter ekstrahert med ER (60 ml) and 5N NaOH (30 ml) at 20° for 16 hours. The solution was diluted with water (400 mL) and then extracted with ER

(2 x 150 ml). Den vandige fase ble regulert til pH 6 med 2N HC1 og ekstrahert med CH2C12 (3 x 200 ml). Inndampning av de samlede ekstrakter ga et skum (9,45 g), hvorav hovedmengden (9,3 g) ble tatt opp i CH2C12 (50 ml) og behandlet med et overskudd av en eterisk oppløsning av hydrogenklorid. Inndampning i vakuum og utgnidning av residuet med ER (4 x 75 ml) ga tittelforbindelsen som et pulver (9,28 g). Krystallisering av en prøve fra EA-metanol ga et materiale med sm.p. 124-126°. (2 x 150 ml). The aqueous phase was adjusted to pH 6 with 2N HCl and extracted with CH 2 Cl 2 (3 x 200 mL). Evaporation of the combined extracts gave a foam (9.45 g), the bulk of which (9.3 g) was taken up in CH 2 Cl 2 (50 ml) and treated with an excess of an ethereal solution of hydrogen chloride. Evaporation in vacuo and trituration of the residue with ER (4 x 75 mL) gave the title compound as a powder (9.28 g). Crystallization of a sample from EA-methanol gave a material with m.p. 124-126°.

[a]g5 = 63,1° (CHC13). [α]g 5 = 63.1° (CHCl 3 ).

Eksempel 2 Example 2

[ IR- flafZ). 26. 36. 5aH-(+)- 7- r5- rr( l. l,- bi f enyl) - 4- yl ] - metoksy ] - 3 - hydroksy- 2-( l- piperidinvl) cvklopentvll- 4- heptensyre- hydroklorid [ IR- flafZ). 26 36 - hydrochloride

DIBAL (IM i heksan, 5,5 ml) ble satt dråpevis ved 0-2° til en omrørt oppløsning av 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol (2,9 g) i CH2C12 (13 ml). Oppløsningen ble omrørt ved -5 til 0° i 1 time og derefter avkjølt til -20°. En oppløsning av mellomprodukt 7 DIBAL (1M in hexane, 5.5 mL) was added dropwise at 0-2° to a stirred solution of 2,6-di-t-butyl-4-methylphenol (2.9 g) in CH 2 Cl 2 (13 mL). The solution was stirred at -5 to 0° for 1 hour and then cooled to -20°. A solution of intermediate 7

(1,3 g) i CH2C12 (13 ml) ble tilsatt ved -18 til -20°. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2,5 timer, IN saltsyre (20 ml) ble derefter tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Fasene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12 (10 ml). De organiske ekstrakter ble samlet, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet for å gi en gul gummi. Produktet ble utgnidd med dietyleter for å (1.3 g) in CH 2 Cl 2 (13 mL) was added at -18 to -20°. The mixture was stirred at this temperature for 2.5 hours, 1N hydrochloric acid (20 mL) was then added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. The phases were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (10 mL). The organic extracts were combined, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a yellow gum. The product was triturated with diethyl ether to

gi et lysegult pulver (0,68 g). Omkrystallisering fra EA-metanol ga sm.p. 128-130°; yield a pale yellow powder (0.68 g). Recrystallization from EA-methanol gave m.p. 128-130°;

[a]g3 = + 66,5° (CHC13). [α]g 3 = + 66.5° (CHCl 3 ).

Mellomprodukt 8 Intermediate 8

F IR- f lo( Z) . 23, 33. 5a11- trifenylmetyl- 7- f 5- r\ 1. 1'- bifenyl)- 4- yll-metoksy1- 3- hydroksy- 2-( 1- piperidinvl) cyklopentvl]- 4- heptenoat F IR- f lo( Z) . 33

Tritylklorid (0,56 g) ble satt til en omrørt, isavkjølt oppløsning av produktet fra eksempel 2 (0,376 g) i CH2C12 (5 ml) fulgt av trietylamin (0,45 ml). Trityl chloride (0.56 g) was added to a stirred, ice-cooled solution of the product of Example 2 (0.376 g) in CH 2 Cl 2 (5 mL) followed by triethylamine (0.45 mL).

Efter 1 1/4 time ble blandingen fortynnet med pH 6,5 fosfatbuffer (50 ml), og produktet ble ekstrahert inn i EA After 1 1/4 hours, the mixture was diluted with pH 6.5 phosphate buffer (50 mL) and the product was extracted into EA

(2 x 50 ml). EA-ekstrakten ble tørket og inndampet i vakuum for å gi en brun olje som ble renset ved kromatografi under anvendelse av 100:1 ER-trietylamin som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (0,28 g) som en gummi. (2 x 50 ml). The EA extract was dried and evaporated in vacuo to give a brown oil which was purified by chromatography using 100:1 ER-triethylamine as eluent to give the title compound (0.28g) as a gum.

TLC (A1203), Et20: Rf 0,7. TLC (A1203), Et 2 O: Rf 0.7.

Eksempel 3 Example 3

f IR- fla( Z ) . 26 . 36 . 5a1W+)- 7- f5- r r 1. 17- bifenyl)- 4- vl1- metoksy]- 3-hvdroksv- 2-( 1- piperidinyl)- cyklopentvll- 4- heptensyre- hydroklorid f IR-fla( Z ) . 26 . 36 . 5a1W+)- 7- f5- r r 1. 17- biphenyl)- 4- vl1- methoxy]- 3-hydroxyv- 2-( 1- piperidinyl)- cyclopentyl)- 4- heptenoic acid hydrochloride

En oppløsning av mellomprodukt 8 (0,27 g) i aceton (7 ml) og 2N saltsyre ble omrørt ved 20° i 2 timer. Mesteparten av acetonet ble fjernet i vakuum, og residuet ble ekstrahert med ER A solution of intermediate 8 (0.27 g) in acetone (7 mL) and 2N hydrochloric acid was stirred at 20° for 2 hours. Most of the acetone was removed in vacuo and the residue was extracted with ER

(2 x 15 ml) (kastet). Den vandige fase ble ekstrahert med CH2C12(2 x 15 ml) (discarded). The aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2

(2 x 15 ml), tørket, inndampet, og residuet ble utgnidd med ER (2 x 15 mL), dried, evaporated, and the residue triturated with ER

for å gi et fast stoff. Omkrystallisering fra EA-metanol ga tittelforbindelsen (104 mg), sm.p. 125-126°. to give a solid. Recrystallization from EA-methanol gave the title compound (104 mg), m.p. 125-126°.

Claims (2)

1. Analogifreargangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (1) og de fysiologisk godtagbare salter og solvater (f.eks. hydrater) derav, karakterisert veda) hydrolyse av en tilsvarende ester med formel (2) hvor R<1> er -OCR<7>R<8>R<9>, hvor R<7> og R<8> hver er fenyl (eventuelt substituert med C;l_4 alkyl, <C>1-4 alkoksy, di-(<C>1_4)alkylamino, nitro eller halogen), og R<9> er et hydrogenatom eller en substituert eller usubstituert fenylgruppe som definert for R<7> og R<8>; og derefter eventuelt fremstilling av et salt av forbindelsen med formel (1); eller b) reduksjon og samtidig eller påfølgende hydrolyse av en ester med formel (3) hvor R<1> er som angitt for fremgangsmåte a); og derefter eventuelt fremstilling av et salt av forbindelsen med formel (1); eller c) behandling av den frie syre med formel (1) med hydrogenklorid eller saltsyre for å danne hydrokloridsaltet; eller d) hydrolyse av en tilsvarende ester med formel (2) hvor R<1 >er C^.g alkoksy, og derefter behandling av den dannede syre med formel (1) med hydrogenklorid eller saltsyre for å danne hydrokloridsaltet .1. Analogue process for the preparation of a therapeutic active compound of formula (1) and the physiologically acceptable salts and solvates (e.g. hydrates) thereof, characterized by) hydrolysis of a corresponding ester with formula (2) where R<1> is -OCR<7>R<8>R<9>, where R<7> and R<8> are each phenyl (optionally substituted with C;1-4 alkyl, <C>1-4 alkoxy, di-(<C>1-4)alkylamino, nitro or halogen), and R<9> is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted phenyl group as defined for R<7> and R<8>; and then optionally producing a salt of the compound of formula (1); or b) reduction and simultaneous or subsequent hydrolysis of a ester of formula (3) where R<1> is as indicated for method a); and then optionally preparing a salt of the compound of formula (1); or c) treating the free acid of formula (1) with hydrogen chloride or hydrochloric acid to form the hydrochloride salt; or d) hydrolysis of a corresponding ester of formula (2) where R < 1 > is C 1-6 alkoxy, and then treatment of the formed acid of formula (1) with hydrogen chloride or hydrochloric acid to form the hydrochloride salt. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen [lR-[loc(Z) ,2P,3P,5a] ]-( + )-7-[5-[ [ (1 ,l'-bifenyl)-4-yl]metoksy]-3-hydroksy-2-(1-piperidinyl)cyklopentyl]-4-heptensyre-hydroklorid, karakterisert ved at man anvender passende utgangsmaterialer.2. Process according to claim 1 for the preparation of the compound [1R-[loc(Z) ,2P,3P,5a] ]-( + )-7-[5-[ [ (1 ,1'-biphenyl)-4-yl ]methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)cyclopentyl]-4-heptenoic acid hydrochloride, characterized by using suitable starting materials.