NO160078B - Fremgangsmaate for fremstilling av 3'-bromsubstituerte desacetoksycefalosporansyre-sulfoksydforbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 3'-bromsubstituerte desacetoksycefalosporansyre-sulfoksydforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160078B NO160078B NO810452A NO810452A NO160078B NO 160078 B NO160078 B NO 160078B NO 810452 A NO810452 A NO 810452A NO 810452 A NO810452 A NO 810452A NO 160078 B NO160078 B NO 160078B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- mmol
- cephem
- oxide
- trimethylsilyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical class CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 86
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 85
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 71
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 sulfoxide compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QKSGIGXOKHZCQZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1 QKSGIGXOKHZCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 261
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- SDXAAZSIHFTITI-GVMQWFMMSA-N trimethylsilyl (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O[Si](C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 SDXAAZSIHFTITI-GVMQWFMMSA-N 0.000 description 55
- PHIMLNXVWFHTLQ-MYXBAGLQSA-N (6r)-3-methyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 PHIMLNXVWFHTLQ-MYXBAGLQSA-N 0.000 description 49
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 49
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- WSDHYKRPZXLCDH-HNAYCGQISA-N trimethylsilyl (6r)-7-benzamido-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O[Si](C)(C)C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 WSDHYKRPZXLCDH-HNAYCGQISA-N 0.000 description 11
- HRZNDPUIXBTALJ-GGKQNVFXSA-N (6r)-7-benzamido-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)C)C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 HRZNDPUIXBTALJ-GGKQNVFXSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KRUQDZRWZXUUAD-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl) sulfate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)O[Si](C)(C)C KRUQDZRWZXUUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DJDBZHRIKZSDOX-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl n-trimethylsilylsulfamate Chemical compound C[Si](C)(C)NS(=O)(=O)O[Si](C)(C)C DJDBZHRIKZSDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RPVBFFYNFVTCBX-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylazepan-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCCCCC1=O RPVBFFYNFVTCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JTTBJCQUBWXUHW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-trimethylsilylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N[Si](C)(C)C JTTBJCQUBWXUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 5
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- UJXZOGCYFWARKH-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylbenzenesulfonamide Chemical compound C[Si](C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJXZOGCYFWARKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- DGIJAZGPLFOQJE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl n-trimethylsilylcarbamate Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)O[Si](C)(C)C DGIJAZGPLFOQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEUHJYYVALFIRT-QQDRFEGGSA-N (6r)-3-methyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 YEUHJYYVALFIRT-QQDRFEGGSA-N 0.000 description 3
- CIPQGGYPCPIDBB-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 CIPQGGYPCPIDBB-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 3
- YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C[Si](C)(C)N1C(=O)CCC1=O YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCBXXRPFVSAYKI-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1CCCC2C(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C21 GCBXXRPFVSAYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- KGIRVDITHCHNFA-XDVAXFRJSA-N methyl (6r)-7-benzamido-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(C)=C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 KGIRVDITHCHNFA-XDVAXFRJSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VIEFVFIPILDYNX-XGJCWSECSA-N (6R)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-trimethylsilyl-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C1C(=C(N2[C@H](S1=O)C(C2=O)NC(=O)COC3=CC=CC=C3)C(=O)O)CBr VIEFVFIPILDYNX-XGJCWSECSA-N 0.000 description 2
- YQBNVFJENANGIB-XGJCWSECSA-N (6R)-4-bromo-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-4-trimethylsilyl-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C1(C(=C(N2[C@H](S1=O)C(C2=O)NC(=O)CC3=CC=CC=C3)C(=O)O)CBr)Br YQBNVFJENANGIB-XGJCWSECSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- QHJAVRPYCXAFCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)N1CC(=O)N([Si](C)(C)C)C1=O QHJAVRPYCXAFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWYQYHSKOJIBGE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)N(Br)C(=O)C1 YWYQYHSKOJIBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASABUEJOVHOJSW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl ASABUEJOVHOJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRAPHEBMDYQXKR-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C2=C1 ZRAPHEBMDYQXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUKCYOUETBBMFV-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCOC1=O AUKCYOUETBBMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSYAWHCTYEHRB-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-n-trimethylsilylbenzamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XLSYAWHCTYEHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- FSJQEJPDCPNWLC-UHFFFAOYSA-N ethyl n-trimethylsilylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N[Si](C)(C)C FSJQEJPDCPNWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- ZJUMIPRITUTNBQ-ZUHMNMGQSA-N methyl (6r)-7-benzamido-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJUMIPRITUTNBQ-ZUHMNMGQSA-N 0.000 description 2
- FRCLVJBDJNNNGI-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)formamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C=O)[Si](C)(C)C FRCLVJBDJNNNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYAAKRVFWOWPPA-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C(C)=O)[Si](C)(C)C GYAAKRVFWOWPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLUMSOONSFWPGU-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylbenzamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BLUMSOONSFWPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- DOLYPOKJFDZUEJ-UHFFFAOYSA-M potassium;5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiolate Chemical compound [K+].CC1=NN=C([S-])S1 DOLYPOKJFDZUEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZQPKVWJEAXGPQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl n,n-bis(trimethylsilyl)sulfamate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C ZQPKVWJEAXGPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDLVBAPTXLJSFJ-FSTVUMLOSA-N (6r)-7-formamido-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC=O)[C@H]21 MDLVBAPTXLJSFJ-FSTVUMLOSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTLNHLTOZDVCT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)COC(=O)N1Br UGTLNHLTOZDVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLDAPARQYMXFQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-bis(trimethylsilyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)N([Si](C)(C)C)C1=O HVLDAPARQYMXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKMRCKAPJDPVSY-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-trimethylsilylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)NC1=O FKMRCKAPJDPVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PYFFKHMGCCJDSQ-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)CC([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C Chemical compound C[Si](C)(C)CC([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C PYFFKHMGCCJDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJSYPCRVAYJCEX-AWKYBWMHSA-N N-[(6R)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C=C(CS2)C)C1=O FJSYPCRVAYJCEX-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- YPAKZCPHSZUMCR-UHFFFAOYSA-N benzene;nitrobenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 YPAKZCPHSZUMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000386 donor Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003961 organosilicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010966 qNMR Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJFLPAVAKHHYSM-BLPDRTJKSA-N trimethylsilyl (6r)-3-methyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)C)C(=O)O[Si](C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 VJFLPAVAKHHYSM-BLPDRTJKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte
for fremstilling av 3<1->bromsubstituerte deacetoksycefalosporansyre-sulfoksydforbindelser som er verdifulle mellomprodukter ved fremstilling av forskjellige terapeutisk bruk-
bare cefalosporansyrederivater.
Mere spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte
der karboksygruppen i et 3'-usubstituert deacetoksycefalo-spornsyre-sulfoksydderivat beskyttes og den resulterende forbindelse bromeres.
Fremgangsmåter omfattende beskyttelse av karboksygruppen og etterfølgende bromering er kjent fra litteratur-
en, f.eks. GB-PS 1.326.531. Vanligvis beskyttes karboksygruppen ved forestring med alkoholer avledet fra alifatiske eller aromatiske hydrokarboner.
For det første medfører dette at karboksygruppen
må forestres før bromeringen gjennomføres, og for det andre at i et senere trinn i prosessen for fremstilling av terapeutisk brukbare forbindelser må estergruppen tilbakeføres til karboksygruppen.
Således må to separate reaksjoner gjennomføres i
det tilfelle hydrokarbonesterbeskyttelse gjennomføres, noe som gjør prosessen arbeidskrevende og reduserer det totale utbytte.
Det er nu funnet at beskyttelse av karboksygruppen
og etterfølgende bromering i 3'-stilling kan gjennomføres hensiktsmessig og med gode utbytter når et 3 *-usubstituert deacetoksycefalosporansyre-sulfoksydderivat silyleres i et inert vannfritt organisk oppløsningsmiddel og silylforbind-elsen som således oppnås,bromeres in situ. ;Således frembringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte der det ikke er nødvendig å isolere et mellomprodukt før bromeringen gjennomføres. Innføringen og fjerningen av den beskyttende silylgruppe kan gjennomføres hurtig og glatt og videre uten tilsynelatende tap av produkt. ;Det ovenfor angitte britiske patent inneholder kun ett eksempel på en fremgangsmåte der silylbeskyttelse av kar-boksylgruppen er benyttet. Imidlertid viser dette spesielle eksempel at en åpenbart tidkrevende prosedyre med isolering og grundig tørking av det silylbeskyttende mellomprodukt er nødvendig før bromering kan gjennomføres. ;GB-PS 1413289 beskriver en fremgangsmåte der silylforbind-elses-mellomproduktet ikke isoleres før bromering gjennomføres. Når denne metode imidlertid benyttes, oppnås bromforbindelsen kun ;i lavt utbytte. ;Under henvisning til GB-PS 1413284, eksempel I, ble det fastslått at den beskrevne reaksjon kun gir et visst utbytte hvis nøyaktig balanserte mengder av reaktantene ble benyttet, hvis ikke ville det ikke skje noen bromering på grunn av reaksjonsstans. Utbyttet av råprodukt (det er ikke gitt noen analyse) nådde etter den etterfølgende reaksjon med kalium 5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-merkaptid ca. 20%. ;Ved bruk av foreliggende fremgangsmåte er det mulig å oppnå et utbytte på 41-65% og antar man 80% for det andre trinn resulter-er dette i et totalutbytte på 33-53%. Både det faktum at den tidligere kjente prosess er strengt bundet til balanserte mengder og at et meget bedre utbytte oppnås ved foreliggende fremgangsmåte, antyder klare fremskritt i forhold til den kjente teknikk. ;Som nevnt ovenfor gjennomføres reaksjonene under mildt sure betingelser. Da det er vanskelig å definere og å måle pH-verdien i et organisk oppløsningsmiddel, er det kun mulig å omskrive for-søksbetingelsene. Med de ovenfor nevnte mildt sure betingelser menes at enhver base som dannes eller etterlates av silyldonoren inøytraliseres ved å gjøre reaksjonsblandingen lett sur. Disse betingelser kan som nevnt oppnås ved valg av et silyleringsmiddel som danner en syrerest eller ved tilsetning av små mengder syre. ;De små mengder syre er begrenset av dekomponeringen av den silylbeskyttende forbindelse i nærvær av et overskudd av syre. Mengde syre som kan benyttes avhenger av oppløseligheten av denne, og derfor av den benyttede syre selv. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kommer videre godt ut ;av en sammenligning med den kjente teknikk idet man ikke behøver å isolere noen mellomprodukter, noe som skyldes at fremgangsmåten iskjer glatt og effektivt som en såkalt "énkolbemetode", og at de 3'-bromsubstituerte deacetoksycefalosporansyre-sulfoksydderivatene oppnås i tilfredsstillende utbytter. ;Foreliggende oppfinnelse har til hensikt å forbedre den kjente teknikk og angår således en fremgangsmåte for fremstilling av 3'-brom-substituerte desacetoksycefalosporansyresulfoksydfor-bindelser med formelen: hvori R 1 betyr en benzamido-, fenylacetamido-, formamido- eller fenoksyacetamidogruppe, og R', R" og R"' er like eller forskjellige Cj^alkylgrupper, ved beskyttelse av 4-karboksygruppen i et 3' usubstituert cefalosporansyresulfoksydderivat med formelen ;og bromering av den resulterende forbindelse, der 4-karboksygruppen silyleres i et inert vannfritt organisk oppløsningsmiddel med et silyleringsmiddel inneholdende minst én nitrogenbundet silylgruppe, og denne fremgangsmåte karakterisers ved at den silylerte forbindelse bromeres in situ under minst sure betingelser. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel. Det er åpenbart at uttrykket "inert oppløs-ningsmiddel" slik det heri er brukt, betyr at oppløsningsmidlet ikke har innvirkning hverken på silyleringen eller bromeringen. ;Eksempler på egnede oppløsningsmidler er ålkyl- og aryl-halogenider slik som 1,2-dikloretan, diklormetan, kloroform, klor-benzen og o-diklorbenzen; bensen; nitrobenzen; estere slik som etylacetat, metylacetat og etylformat og siloksaner som heksametyl-disiloksan og/eller blandinger derav. Deacetoksycefalosporansyre-sulfoksydderivatene er praktisk talt uoppløselige i disse organiske oppløsningsmidler slik at de danner en suspensjon. ;Det er imidlertid nødvendig at utgangsmaterialet i det minste ;i en viss grad er oppløselig i det benyttede oppløsningsmiddel. Ved fullføring av silyleringen oppnås det vanligvis en klar oppløsning. ;Egnede reaksjonstemperaturer ligger innen området -40 ;til +80°C, fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen ved en temperatur mellom -10 og +20°C. Den tid som er nødvendig for silylerings-reaksjonen varierer fra noen minutter og til noen timer, avhengig av reaksjonsbetingelsene, silyleringsmidlet og utgangsmaterialet som benyttes. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis under en tørr inert gass (f. eks. nitrogen). ;Silyleringen gjennomføres fortrinnsvis med et silyleringsmidel omfattende en silylgruppe med formelen ;;hvori R', R" og R"' er like eller forskjellige og hver betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer hvorved trimetylsilylgruppen spesielt er foretrukket. ;Eksempler på egnede silyleringsmidler er silazoner og silylforbindelser avledet fra urinstoff, amider, imider, fosforimidater, sulfonamider, svovelsyre, amidosulfonater, karbamater, hydantoiner og 2-oksazolidinoner og/eller blandinger derav. De følgende midler kan f.eks. benyttes alene eller i blandinger: heksametyldisilazan, N,N'-bis(trimetyl-silyDurinstoff, N,0-bis (tr imetylsilyDacetamid, dietyltri-metylsilyl-trimetylsilylfosforimidat, trimetylsilyl-trimetyl-silylamidosulfonat, N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid, N,0-bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid, N-metyl-N-trimetylsilylacetamid, bis(trimetylsilyl)sulfat, N,N-bis(trimetylsilyl)foramid, trimetylsilyl-trimetylsilylkarbamat, N-trimetylsilylacetamid, N-trimetylsilylkaprolaktam, bis(trimetylsilyl) -bis(trimetylsilyl)etandiimidat, N-trimetylsilyluretan, N-trimetylsilylftalimid, N-trimetylsilylsuccinimid, N-trimetylsilyldiacetamid, N-trimetylsilylheksahydroftalimid, k,3-bis(trimetylsilyl)-5,5-dimetylhydantoin, trimetylsilyl-bis-(trimetylsilyl)amidosulfonat, N-trimetylsilyltrikloracetamid, N^trimetylsilylbenzamid, N-trimetylsilyltrioksazolidinon, 1,3-bis(trimetylsilyl)hydantoin, N-trimetylsilyl-4-nitrobenzamid, N-trimetylsilyl-2,2-dimetylpropanamid og N-trimetylsilylben* zensulfonamid.
Bromeringen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte
for innføring av et bromatom i 3'-stilling i et deacetoksyce-falospransyre-sulfoksydderivat. Eksempler på egnede bromeringsmidler er N-bromamider, N-bromimider, N-bromhydrantoiner og N-brom-2-oksoazolidinoner slik som N-bromsuccinimid, N-bromftalimid, 1,3,dibrom-5,5-dimetylhydantoin, 3-brom-4,4-dimetyl-2-oksa-zolidinon, N-bromkaprolaktam, N-bromacetamid og N-brom-3,3-di-metylglutarimid. Spesielt foretrukket er N-bromsuccinimid og 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin som lett er tilgjengelige. Bromeringen initieres fortrinnsvis ved bestråling av reaksjonsblandingen, f. eks. med en wolframlampe eller en annen kilde for synlig eller ultrafiolett lys.
Etter at silyleringen er gjennomført blir syre tilsatt for å nøytralisere enhver base i reaksjonsblandingen og, hvis ønskelig, å gjøre reaksjonsblandingen svakt sur.
Egnede syrer omfatter karboksylsyrer, sulfonsyrer og uorgan-iske syrer. Fortrinnsvis er syren som benyttes en lavere karboksylsyre, en nitro- eller halogensubstituert karboksylsyre, en sulfonsyre eller et hydrogenhalogenid. Eksempler på egnede syrer er amidosulfonsyre, metansulfonsyre, 10-kamfersulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, maursyre, bromeddiksyre, 2-klorbenzosyre, 4-nitrobenzosyre, 4-nitrofenyleddiksyre, a-klorfenyleddiksyre, p-toluensulfonsyre, svovelsyre, hydrogenklorid og hydrogenbromid. Amidosulfonsyre er spesielt foretrukket.
Acylaminogruppen kan være valgt blant de grupper som til nu er beskrevet i den kjemiske litteratur (inkludert patenter) eller som er kjent for fagmannen på penicillin-eller cefalosporinkjemien, bundet i 6-stilling i naturlige eller semisyntetiske penicillinforbindelser eller bundet i 7-stilling i naturlige eller semisyntetiske cefalosporin-syreforbindelser. F.eks. kan acylaminogruppen være én av de som utgjør 63-sidekjede i kjente penicilliner, slik som fenylacetamido, fenoksyacetamido, benzamido eller formamido. Valget av acylaminogruppen vil avhenge av forskjellige fak-torer slik som tilgjengelighet for utgangsmaterialet, den ønskede terapeutisk aktive forbindelse og eventuell dannelse av uønskede biprodukter.
Cefemsulfoksyd-utgangsmaterialene kan lett oppnås fra de tilsvarende penicilliner ved kjente metoder. F.eks. kan et 6-acylaminopenicillansyre-anhydridsulfoksyd oppvarmes med en vannfri syre i nærvær av en organosilisiumforbindelse slik som beskrevet i teksten i GB-PS 1.409.415 for å oppnå den tilsvarende 7-acylaminodeacetoksycefalosporansyre som deretter omdannes til - sitt sulfoksyd. Således kan utgangs-stoffene for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lett oppnås fra relativt rimelige produkter som penicillin G.
Cefalosporansyre-utgangsmaterialet kan inneholde reaktive grupper som kan angriper av reaktanter benyttet i de beskrevne reaksjoner. Det vil være klart at disse grupper må være beskyttet. Egnede beskyttende grupper er kjent for fagmannen på penicillin- og cefalosporinområdet.
Vanlige biprodukter ved bromeringen er forbindelser substituert med et bromatom i 2-stilling i stedet for eller i tillegg til et slikt atom i 3'-stilling. 2,3'-di-bromderivatene kan lett omdannes til de ønskede 3<1->bromderi-vater ved den fremgangsmåte som er beskrevet i den europeiske
På tilsvarende måte kan 2-bromderivatene omdannes ved den samme prosess til det tilsvarende 2-usubstituerte forbindelser som kan benyttes igjen som utgangsstoffer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for således å unngå et tap av utgangsmateriale i form av uønskede biprodukter.
I henhold til denne metode gjennomføres debromer-ing i 2-stilling ved behandling av reaksjonsblandingen med et debromeringsmiddel istand til å erstatte bromatomet i 2-stilling med hydrogen i nærvær av en hydrogendonor.
3'-bromderivatene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan omdannes til terapeutisk eller ellers anvendbare cefalosporiner ved
a) å erstatte bromatomet med en ønsket substituent; b) å redusere sulfoksydgruppen; c) å fjerne silylgruppen; d) hvis ønskelig å erstatte acylgruppen i 7-acylaminosubsti-tuenten med en annen acylgruppe.
Metoder for gjennomføring av disse reaksjoner er beskrevet i litteraturen.<1> De følgende skal kun nevnes som eksempler.
Ad a) Bromatomet kan erstattes med en annen substituent ved hjelp av en nukleofil substitueringsreaksjon, f.eks. ved å omsette den bromerte forbindelse med et alkali-metalltiolat. Reaksjonen kan gjennomføres hensiktsmessig i reaksjonsblandingen som oppnås etter bromeringen. Således er det en annen fordel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen at det ikke er nødvendig å isolere og å rense den bromerte forbindelse før man erstatter bromatomet med annen substituent i 3'-stilling.
Ad b) Sulfoksydet kan reduseres med fosfortri-klorid eller -tribromid.
Ad c) Silylgruppen kan lett fjernes ved å omsette forbindelsen med forbindelser inneholdende aktivt hydrogen, slik som vann og alkoholer. Fjerningen av silylgruppen kan også skje samtidig ved en av de andre reaksjoner.
Ad d) Egnede metoder for deacylering av 7-amino-cefalosporiner er beskrevet i litteraturen, f.eks. i GB-PS 1.041.985 og GB-PS 1.119.806, BE-PS 719.712 og ZA-PS 68/5048 og ZA-PS 68/5327. Acylering av 7-aminoderivatene som oppnås kan gjennomføres ved å benytte acyleringsmidler beskrevet i litteraturen i forbindelse med penicillin- og cefalosporinkjemien.
Eksempler på brukbare terapeutika som kan fremstilles fra produktene ifølge oppfinnelsens fremgangsmåte er de velkjente antibiotika cefazolin, cefaloridin og cefa-mandol.
Utbyttene av 3<1->bromsubstituerte cefalosporansyre-sulf oksydderivater i reaksjonsblandingene ble bestemt som følger. Et veiet eksempel, trukket av fra den veiede reak-sjonsblanding, ble tilsatt til et overskudd av en eterisk diazometanoppløsning inneholdende ca. 10% metanol. Når nitro-genutvikiingen stoppet, ble overskuddet av diazometan ødelagt ved å tilsette et lite overskudd av iseddik. Oppløsnings-midlene ble fordampet i vakuum og resten ble oppløst i aceton og volumet av denne oppløsning ble justert til et på forhånd bestemt volum i en volumetrisk flaske (en detaljert beskrivelse er gitt i eksempel 1).
Konsentrasjonen av metylesteren av det 3<1->brom-substituerte cefalosporansyre-sulfoksydderivat i oppløsningen som således var oppnådd ble bestemt ved å sammenligne det ved hjelp av HPLC (High Performance Liquid Chromatography) med en referanseoppløsning inneholdende en kjent konsentra-sjon av den samme forbindelse.
Konsentrasjonen av denne referanseoppløsning ble bestemt ved å oppløse en veiet mengde av metylesteren, fremstilt som beskrevet i den følgende "Preparation of Reference Compounds for HPLC-analysis" og analysert ved hjelp av kvantitativ 300 MHz NMR-analyse, i et på forhånd bestemt volum aceton i en volumetrisk kolbe.
Utbyttet bestemt ved denne analysemetode hadde en nøyaktighet på omtrent 10%.
Fremstilling av referanseforbindelser for HPLC- analyse
a. Metyl- 7- benzamido- 3- metyl- 3- cefem- 4- karboksylat- l- oksyd
Et overskudd av en eterisk diazometanoppløsning ble tilsatt til en isavkjølt suspensjon av 5 g 7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 150 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt i en halv time og overskuddet av diazometan ble ødelagt med eddiksyre.
Metanol ble tilsatt og blandingen ble fordampet til tørr tilstand under vakuum. Resten ble omkrystallisert fra metanol. Det ble oppnådd 4,5 g (86,6%) metyl-7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
NMR (VF3COOD): 2,31 (s, 3H), 3,78, 3,84, 4,08, 4,14 (Abq, 2H, J 19,5 Hz), 4,10 (s, 3H), 5,23 (d, 1H, J 4,5 Hz), 6,43 (d, 1H, J 4,5 Hz), 7,54 - 7,93 (m, 5H, J 8 Hz).
IR: 3315, 1790, 1732, 1643, 1530, 1249, 1238,
1039 cm<-1>.
b. Metyl- 3- metyl- 7- fenoksyacetamido- 3- cefem- 4- karboksylat-1- oksyd ble fremstilt på samme måte fra 3-metyl-7-fenoksyacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 87,7%-ig utbytte .
NMR (CDC13-DMS0-D6): 2,08 (s, 3H), 3,64, 3,70, 3,71, 3,78 (ABq, 2H, J 16 Hz), 3,82 (s, 3H), 4,58, 4,63, 4,64, 4,69 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,95 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,99 (dd, 1H, J 4,5 og 9,5 Hz), 6,94, 6,97, 7,00, 7,02, 7,28, 7,31, 7,33 (m, 5H).
IR: 3368, 1765, 1737, 1698, 1528, 1243, 1230, 1062, 1020 cm<-1>. c. Metyl- 7- formamido- 3- metyl- 3- cefem- 4- karboksylat- l- oksyd ble fremstilt ved samme metode i et utbytte på 84,0% fra 7-formamid-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd.
NMR )VF3COOD): 2,32 (s, 3H), 3,78, 3,85, 4,07, 4,13 (ABq, 2H, J 19,5 Hz), 4,10 (s, 3H), 5,15 (d, 1H, J 3,5
Hz), 6,36 (d. 1H, J 3,5 Hz), 8,50 (s, 1H).
IR: 3320, 1780, 1730, 1725, 1645, 1540, 1230,
1023 cm<-1>.
d. Me ty1- 7- benzamido- 3- brommetyl- 3- cefem- 4- karboksylat- l-oksyd
N-bromsuccinimid (1,2 g, 6,8 aunol) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av 1,4 g (4 mmol) metyl-7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd i en blanding av 25 ml diklormetan og 50 ml eddiksyre. Blandingen ble omrørt og bestrålt med en 150 watt wolframlampe i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og diklormetan og det organiske sjikt ble separert og vasket tre ganger med 500 ml vann. Etter behandling med aktivert kull ble den tørket over rnag-nesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til ca. 20 ml i vakuum. Produktet ble felt ut ved tilsetning av 150 ml dietyleter, samlet ved filtrering og vasket med dietyleter. Det ble krystallisert ved oppløsning i 100 ml kokende diklormetan og utfelling ved tilsetning av 100 ml dietyleter. Således ble det oppnådd rent metyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd i et utbytte av 1,0 g eller 58,8%.
NMR (CF3COOD): 3,4, 4,00, 4,31, 4,37 (ABq, 2H, J
19 Hz), 4,14 (s, 3H), 4,44, 4,48, 4,55, 4,58 (ABq, 2H, J 11 Hz), 5,27 (d, 1H, J 4 Hz), 6,48 (d, 1H, J 4 Hz), ca. 7,40 (m, 5H).
IR: 3270, 1790, 1723, 1713, 1645, 1520, 1027 cm"<1>. e. Metyl- 3- brommetyl- 7- fenoksyacetamido- 3- cefem- 4- karboksylat-1- oksyd ble fremstilt på samme måte i et utbytte på 33% ved bromering av metyl-3-metyl-7-fenoksyacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd. Forbindelsen ble renset ved kromatogra-fering over silikagel ved bruk av 10% aceton i diklormetan som elueringsmiddel.
NMR (DMSO-D6): 3,82, 3,89, 4,01, 4,08 (ABq, 2H,
J<1 og 18,5 Hz), 3,88 (s, 3H), 4,51, 4,54, 4,60, 4,64 (ABq, 2H, J 10 Hz), 5,09 (dd, 1H, J<1 og 5 Hz), 6,13 (dd, 1H, J 5 og 9,5 Hz), 6,97 - 7,05, 7,32 - 7,37 (m, 5H), 8,24 (d, 1H,
J 9,5 Hz).
IR: 3390, 1790, 1736, 1730, 1700, 1530, 1250,
1233, 1024 cm<-1>.
f. Metyl- 3- brommetyl- 7- formamid- 3- cefem- 4- karboksylat- l-oksyd ble fremstilt i 21%-ig utbytte ved bromering av metyl-7-formamid-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd i henhold til den metode som er beskrevet ovenfor for metyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd under punkt
d) .
NMR (DMSO-D6): 3,81, 3,86, 3,99, 4,06 (ABq, 2H,
J 19 Hz), 3,89 (s, 3H), 4.51, 4,55, 4,65, 4,68 (ABq, 2H, J 10 Hz), 5,06 (d, 1H, J 5 Hz), 6,06 (dd, 1H, J 5 og 9,5 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J 9,5 Hz).
IR: 3280, 1780, 1725, 1645, 1530, 1038 cm<-1>. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler. Silyleringen ble gjennomført under en nitrogenatmosfære og bromeringen ble gjennomført under bestråling med en 15 0 watt wolframlampe hvis ikke annet er sagt.
Eksempel 1
Til en suspensjon av 356 mg (1,02 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 10 ml 1,2-dikloretan holdt under nitrogen og omrørt magnetisk ble det tilsatt heksametyldisilazan (0,15 ml, 0,72 mmol).
Etter omrøring i 3 timer ved en temperatur på 40 - 45°C ble det oppnådd en klar og lett gul oppløsning.
Til denne oppløsning, avkjølt i et isbad, ble det tilsatt 30 ml 1,2-dikloretan fulgt av 61 mg (0,63 mmol) amido-sulf onsyre .
Etter omrøring i 15 minutter ble det tilsatt N-bromsuccinimid (249 mg, 1,40 mmol) og blandingen ble bestrålt med en 15 0 watt wolframlampe i en halv time. Blandingen var da uklar.
En prøve på 3,20 g ble tatt fra reaksjonsblandingen (48,90 g) og forestret ved tilsetning av et overskudd av diazometan i dietyleter inneholdende ca. 10% metanol. Etter at nitrogenutviklingen hadde stoppet, ble overskuddet av diazometan ødelagt ved tilsetning av eddiksyre og oppløsnings-midlet ble fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i aceton og volumet av oppløsningen ble justert til 50 ml. Konsentrasjonen av metyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd i denne oppløsning ble bestemt ved hjelp av HPLC-analyse som beskrevet ovenfor og ble funnet å være 0,31 mg/ml.
Fra disse data ble det beregnet et utbytte på 53% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
Eksemplene 2- 6
Den benyttede prosedyre var den samme som beskrevet i eksempel 1, dvs. at silyleringen av 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd (I) ble gjiennomført i 10 ml 1,2-dikloretan med 0,72 mmol heksametyldisilazan, oppløsningen ble fortynnet med 1,3-dikloretan til omtrent 40 ml, amidosulfonsyre ble tilsatt og bromering ble gjennomført ved isbadtemperatur ved bruk av bromeringsmidler som angitt i tabell I, hvorfra også ytterligere detaljer kan hentes.
Eksempel 7
En blanding bestående av 370 mg (1,06 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd, 10 ml diklormetan og 0,14 ml (0,67 mmol) heksametyldisilazan ble omrørt og kokt under tilbakeløpe under nitrogen i 2,5 timer.
Amidosulfonsyre (50 mg, 0,52 mmol) ble tilsatt til den oppnådde lett uklare oppløsning og bromering ble gjennomført ved isbadtemperatur i en halv time ved bruk av N-brom-3,3-dimetylglutarimid (330 mg, 1,50 mmol) som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 48%.
Eksempel 8
Heksametyldisilazan (0,15 ml, 0,72 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 350 mg (1,00 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 10 ml 1,2-dikloretan.
Den klare oppløsning som ble oppnådd etter omrøring ved 40 - 45°C i 2 timer, ble avkjølt i et isbad og fortynnet med 30 ml 1,2-dikloretan. Etter tilsetning av 82 mg (0,50 mmol) trikloreddiksyre ble bromering gjennomført i løpet av 1 time ved bruk av 292 mg (1,64 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbytte av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble funnet å være 45%. Eksempel 9
368 mg (1,06 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd ble silylert med 122 mg (0,76 mmol) heksametyldisilazan i 25 ml diklormetan ved tilbakeløpskok-ing i 2 timer.
Til den klare lett gule oppnådde oppløsning ble det tilsatt 0,09 mmol hydrobromsyre (7 ml av en 0,013 molar oppløsning i benzen), oppløsningen ble fortynnet med diklormetan til 40 ml og avkjølt i et isbad.
Bromeringen ble gjennomført i løpet av en halv time ved bruk av 283 mg (1,60 mmol) N-bromsuccinimid som
bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 47%.
Eksempel 10
349 mg (1,00 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd ble suspendert i 10 ml 1,2-dikloretan og silylert ved tilsetning av 0,23 ml (1,05 mmol) heksametyldisilazan og omrøring ved 30 - 35°C i 1 1/2 time.
Etter avkjøling i et isbad ble det tilsatt 0,02 ml
(0,3 mmol) metansulfonsyre fulgt av 167 mg (0,94 mmol) N-bromsuccinimid. Etter bestråling i 15 minutter ble en andre por-sjon N-bromsuccinimid (15 2 mg, 0,85 mmol) tilsatt og bestrålingen fortsatt i 1 1/2 time.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble funnet å være 52%. Eksempel 11
350 mg (1 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 10 ml 1,2-dikloretan ble silylert med 308 mg (1,15 mmol) N,N'-bis(trimetylsilyl)urinstoff ved omrøring ved 30°C i 2 timer under nitrogen. Blandingen ble fortynnet til 4 0 mml med 1,2-dikloretan og avkjølt i et isbad. Trifluoreddiksyre (0,12 ml, 1,56 mmol) ble tilsatt.
Bromeringen ble gjennomført i løpet av 1 1/4 time ved bruk av 290 mg (1,63 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel, noe som ga et utbytte på 43% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetatmido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd. Eksempel 12
350 mg (1,00 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd ble silylert med 315 mg (1,54 mmol) N,N<1->bis(trimetylsilyl)urinstoff som beskrevet i eksempel 11.
Etter avkjøling i et isbad og fortynning av reaksjonsblandingen til 40 ml med 1,2-dikloretan ble 0,11 ml (1,70 mmol) metansulfonsyre tilsatt.
Bromeringen ble gjennomført som beskrevet i eksempel 11 ved bruk av 290 mg (1,63 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Det ble oppnådd et utbytte på 43% trimetylsilyl-3- brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd. Eksempel 13
370 mg (1,06 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd ble silylert med 303 mg (1,48 mmol) N,N'-bis(trimetylsilyl)urinstoff i 40 ml 1,2-dikloretan ved omrøring under nitrogen ved 30°C ill/2 time. Den lett gule oppløsning som ble oppnådd ble avkjølt i et isbad og metansulfonsyre (0,98 ml, 1,50 mmol) ble tilsatt.
Bromeringen ble gjennomført i løpet av 3/4 time ved bruk av 230 mg (0,80 mmol) 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydan-toin som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 45%.
Eksempel 14
363 mg (1,04 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4- karboksylsyre-l-oksyd ble suspendert i 20 ml 1,2-dikloretan. N,N'-bis(trimetylsilyl)urinstoff (304 mg, 1,49 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt under nitrogen ved 25°C i 3 timer. 20 ml 1,2-dikloretan ble tilsatt til den lett uklare oppløsning.
Blandingen ble avkjølt i et isbad og det ble tilsatt 0,98 ml (1,50 mmol) metansulfonsyre.
Bromeringen ble gjennomført i løpet av en halv time ved bruk av 360 mg (1,59 mmol) N-bromftalimid som bromeringsmiddel .
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacet-amid-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 48%.
Eksempel 15
Til en suspensjon av 351 mg (1,01 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 20 ml diklormetan ble det tilsatt dietyltrimetylsilyltrimetylsilyl-fosforimidat (600 mg, 2,2 mmol). Etter omrøring i en halv time ved romtemperatur ble det oppnådd en klar oppløsning. Amidosulfonsyre (210 mg, 2,2 mmol) ble tilsatt og volumet av oppløsningen ble bragt til 4 0 ml ved tilsetning av diklormetan .
Oppløsningen ble avkjølt i et isbad hvoretter bromeringen ble gjennomført i løpet av 1 time ved bruk av 320 mg (1,80 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 52%.
Eksempel 16
En blanding av 349 mg (1,00 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd, 10 ml 1,2-dikloretan og 0,15 ml (0,6 mmol) N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 1 3/4 time hvoretter det ble oppnådd en klar gul oppløsning. Deretter ble 112 mg (1,15 mmol) amidosulfonsyre og 30 ml 1,2-dikloretan tilsatt og den oppnådde blanding ble avkjølt i et isbad.
Bromering ble gjennomført i løpet av 1 time ved bruk av 328 mg (1,84 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel .
Det ble oppnådd et utbytte på 48% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
Eksempel 17
Til en suspensjon av 370 mg (1,06 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml tilbakeløpskokende diklormetan ble det tilsatt 152 mg (0,75 mmol) N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid.
Den klare oppløsning som ble oppnådd etter til-bakeløpskoking i et kvarter ble fortynnet med 4 0 ml diklormetan og avkjølt i et isbad.
Bromering ble gjennomført i løpet av en halv time med 310 mg (1,74 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Det ble oppnådd et utbytte på 48% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
Eksempel 18
Til en suspensjon av 3-metyl-7-fenylacetamid-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd (360 mg, 1,03 mmol) i 25 ml diklormetan tilsettes N,0-bis(trimetylsilyl)trifluoracet-amid (187 mg, 0,7 3 mmol) og blandingen ble kokt under til-bakeløp i 2 timer.
Den klare oppløsningen bom ble oppnådd ble fortynnet med diklormetan til 40 ml og 200 mg (2,04 mmol) amidosulfonsyre ble tilsatt. Dette ga en utfelling. Blandingen ble avkjølt i et isbad og bromert med 262 mg (1,47 mmol) N-bromsuccinimid ved bestråling av blandingen i 30 minutter.
Det ble oppnådd et utbytte på 44% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd. Eksempel 19
409 mg (1,18 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml diklormetan ble silylert med 354 mg (1,78 mmol) N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid ved omrøring ved romtemperatur i 45 minutter.
Amidosulfonsyre (50 mg, 0,51 mmol) ble tilsatt og blandingen avkjølt i et isbad.
Bromeringen ble gjennomført i løpet av en halv time ved bruk av N-bromsuccinimid (292 mg, 1,64 mmol) som bromeringsmiddel.
Det ble oppnådd et utbytte på 49% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
Eksempel 20
Ved omrøring av en blanding av 361 mg (1,03 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd og 208 mg (,.43 mmol) N-metyl-N-trimetylsilylacetamid i 25 ml diklormetan i 1 time ved romtemperatur ble det oppnådd en klar oppløsning. Amidosulfonsyre (150 mg, 1,53 mmol) ble tilsatt og volumet av blandingen ble bragt til ca. 40 ml ved tilsetning av diklormetan.
Blandingen ble avkjølt i et isbad og bromeringen utført i løpet av en havi time ved bruk av N-bromsuccinimid (280 mg, 1,57 mmol) som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 48%.
Eksempel 21
366 mg (1,05 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd ble silylert i løpet av 1 time ved romtemperatur ved omrøring i 25 ml diklormetan med 208 mg (1,43 mmol) N-metyl-N-trimetylsilylacetamid.
Den oppnådde klare oppløsning ble avkjølt i et isbad og bromering ble gjennomført i løpet av en halv time ved bruk av 282 mg (1,58 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel .
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 44%.
Eksempel 2 2
En blanding bestående av 397 mg (1,14 mmol) 3-mety1-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd, 243 mg (1,28 mmol) N,N-bis(trimetylsilyl)formamid og 25 ml diklormetan ble kokt under tilbakeløp i 2 1/2 time hvoretter det ble oppnådd en gul klar oppløsning. Til denne ble det tilsatt 15 ml diklormetan og amidosulfonsyre (250 mg, 2,6 mmol).
Blandingen ble avkjølt i et isbad og bromeringen ble gjennomført i løpet av en halv time ved bruk av 306 mg (1,71 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 49%.
Eksempel 2 3
Til en tilbakeløpskokende suspensjon av 359 mg (1,03 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd i 25 ml diklormetan ble det tilsatt N-trimetylsilylacetamid (189 mg, 1,45 mmol).
Den klare oppløsningen som ble oppnådd etter til-bakeløpskoking i 3/4 time ble avkjølt i et isbad og fortynnet til 4 0 ml med diklormetan.
Bromering ble gjennomført i løpet av en halv time ved bruk av 287 mg (1,61 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel .
Det ble oppnådd et utbytte på 46% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd. Eksempel 24
342 mg (0,98 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd ble suspendert i 25 ml diklormetan og denne blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking. N-trimetylsilylacetamid (157 mg, 1,20 mmol) ble tilsatt og tilbakeløpskokingen ble fortsatt i 3/4 time. Til den klare
fargeløse oppnådde oppløsning ble det tilsatt amidosulfonsyre (50 mg, 0,51 mmol) og blandingen ble fortynnet til 40 ml med diklormetan. Den isavkjølte oppløsning ble bromert i løpet av en halv time og ved bruk av 280 mg (1,57 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Det ble oppnådd et utbytte på 4 9% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
Eksempel 25
Til en under tilbakeløp kokende suspensjon av 329 mg (0,95 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml diklormetan ble det tilsatt 298 mg (2,27 mmol) N-trimetylsilylacetamid. Det ble oppnådd en klar fargeløs oppløsning etter 15 minutter.
Tilbakeløpskokingen ble fortsatt ytterligere 30 minutter hvoretter 300 mg (3,06 mmol) amidosulfonsyre ble tilsatt.
Blandingen ble fortynnet med diklormetan til 40
ml og avkjølt i et isbad.
Bromeringen ble gjennomført i løpet av 1 time ved bruk av 280 mg (1,57 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel .
Det ble oppnådd et utbytte på 50% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
Eksempel 26
Til en suspensjon av 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd (363 mg, 1,04 mmol) i 25 ml diklormetan ble det tilsatt bis(trimetylsilyl)sulfat (59 mg, 0,25 mmol) og heksametyldisilazan (78 mg, 0,48 mmol) ved romtemperatur. Det ble oppnådd en klar oppløsning i løpet av 10 minutter. Dette ble fortynnet med diklormetan til 40 ml og avkjølt i et isbad. Amidosulfonsyre (100 mg, 1,02 mmol) ble tilsatt og bromeringen gjennomført i løpet av en halv time ved bruk av N-bromsuccinimid (302 mg, 1,70 mmol) som bromeringsmiddel .
Trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble oppnådd i et utbytte på 42%.
Eksempel 27
N-trimetylsilylkaprolaktam (255 mg, 1,36 mmol) ble tilsatt til en under tilbakeløp kokende suspensjon av 360 mg (1,03 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd i 25 ml diklormetan. Det ble oppnådd en klar farge-løs oppnøsning i løpet av 2 minutter. Tilbakeløpskoking ble fortsatt i ytterligere 25 minutter og oppløsningen ble av-kjølt i et isbad og fortynnet til 4 0 ml med diklormetan. Amidosulfonsyre (150 mg, 1,53 mmol) ble tilsatt og bromeringen ble gjennomført i løpet av en halv time ved bruk av 299 mg (1,68 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 51%.
Eksempel 28
Til en suspensjon av 404,3 mg (1,16 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 40 ml diklormetan, som ble holdt under tilbakeløpstemperatur ble N-trimetylsilylftalimid (426,1 mg, 1,95 mmol) tilsatt. Det ble oppnådd en klar blekgul oppløsning etter 1 time.
Denne oppløsning ble avkjølt i et isbad og det
ble tilsatt 329,6 mg (1,85 mmol) N-bromsuccinimid og blandingen ble bestrålt i en halv time. Noe presipitat dannet seg etter dette tidsrom.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 46%.
Eksempel 29
Til en under tilbakeløp kokende suspensjon av
445,2 mg (1,28 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 40 ml diklormetan ble det tilsatt N-trimetylsilylsuccinimid (333,4 mg, 1,95 mmol). Etter 10 minutter ble det oppnådd en klar oppløsning. Denne ble av-kjølt i et isbad og bromert i løpet av en halv time med 318,5 mg (1,79 mmol) N-bromsuccinimid.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 48%.
Eksempel 30
Den klare oppløsning som ble oppnådd etter under tilbakeløp å ha kokt en suspensjon av 371,8 mg (1,07 mmol) 3- metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd og 284,7 mg (1,65 mmol) N-trimetylsilyldiacetamid i 40 ml diklormetan i 5 minutter ble avkjølt i et isbad og bromert i løpet av en halv time med 290,2 mg (1,63 mmol) N-bromsuccinimid.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 47%.
Eksempel 31
Til en under tilbakeløp kokende suspensjon av
347 mg (1,00 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml diklormetan ble det tilsatt N-trimetylsilylheksahydroftalimid (340 mg, 1,5 mmol). Etter koking under tilbakeløp i 50 minutter ble en andre del N-trimetylsilylheksahydroftalimid (340 mg, 1,5 mmol) tilsatt. Den klare oppløsning som ble oppnådd etter tilbakeløpskoking i 10 minutter ble fortynnet med diklormetan til omtrent 4 0 ml, avkjølt i et isbad og deretter ble bromering gjennomført i løpet av 1 time ved bruk av 260 ml (1,46 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 45%.
Eksempel 32
Til en under tilbakeløp kokende suspensjon av 359 mg (1,03 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml diklormetan ble det tilsatt 151 mg (0,48 mmol) trimetylsilyl-bis(trimetylsilyl)amidosulfonat og til-bake løpskokingen ble fortsatt i 2 timer. Den oppnådde opp-løsning ble fortynnet til 4 0 ml med diklormetan og avkjølt i et isbad. Bromring ble gjennomført i løpet av en halv time ved bruk av 290 mg (1,67 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 45%.
Eksempel 33
367 mg (1,05 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4- karboksylsyre-l-oksyd ble suspendert i 25 ml diklormetan.
Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og heksametyldisilazan (85 mg, 0,53 mmol) ble tilsatt. Etter koking under tilbakeløp i 2 timer ble trimetylsilyltrimetylsilylamidosulfonat (36 mg, 0,15 mmol) tilsatt og tilbakeløpskok-ingen ble fortsatt i ytterligere 2 timer.
Den lett uklare oppløsning somb le oppnådd ble avkjølt i et isbad og bromeringen ble gjennomført i løpet av en halv time ved bruk av 277 mg (1,56 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Det ble oppnådd et utbytte på 49% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
Eksempel 34
En blanding bestående av 421 mg (1,21 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd, 97,6 mg (0,60 mmol) heksametyldisilazan og 88,2 mg (0,47 mmol) N-trimetylsilylkaprolaktam i 25 ml diklormetan ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Den oppnådde klare oppløsning ble fortynnet til 4 0 ml med diklormetan og avkjølt i et isbad. Bromeringen ble gjennomført i løpet av en halv time ved bruk av 345 mg (1.94 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Det ble oppnådd et utbytte på 45% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd.
Eksempel 35
Til en under tilbakeløp kokende suspensjon av 375 mg (1,08 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml diklormetan ble det tilsatt 87 mg (0,54 mmol) heksametyldisilazan og 80 mg (0,43 mmol) N-trimetylsilylkaprolaktam. Den klare oppløsning som ble oppnådd etter tilbakeløpskoking i 3/4 time ble kokt under tilbakeløp en halv time mer, fortynnet med diklormetan til omtrent 4 0 ml og trifluoreddiksyre (10 mg, 0,09 mmol) ble tilsatt.
Oppløsningen ble avkjølt i et isbad og bromert
med 310 mg (1,74 mmol) N-bromsuccinimid i en halv time.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 48%.
Eksempel 36
Til en oppløsning av 0,78 g (2,87 mmol) 1,3-bis-
(trimetylsilyl)-5,5-dimetylhydantoin i 25 ml diklormetan ble det tilsatt 0,70 g ( 2 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3- cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd og blandingen kokt under tilbakeløp i en halv time. Den blekt gulte oppløsning ble fortynnet til omtrent 50 ml med diklormetan og avkjølt i et isbad.
Bromering ble utført i løpet av en halv time
ved bruk av 0,57 g (3,2 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel .
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 45%.
Eksempel 37
Til en suspensjon av 350 mg (1 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-kaboksylsyre-l-oksyd i 40 ml klor-benzen ble det tilsatt N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid (0,3 ml, 1,6 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den oppnådde silylester var dårlig oppløselig i oppløsningsmidlet ved lave temperaturer. Bromeringen med 290 mg (1,63 mmol) N-bromsuccinimid ble derfor startet ved romtemperatur, men blandingen ble avkjølt til 0°C i løpet av 15 minutter.
Etter bestråling i en halv time var bromeringen ferdig.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 43%.
Eksempel 38
N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid (0,3 ml, 1,6 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur til en suspensjon av 354 mg (1,02 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 40 ml o-diklorbenzen. Etter omrør-ing i 15 minutter ble 20 ml o-diklorbenzen tilsatt og bromeringen ble gjennomført som beskrevet i eksempel 37 ved bruk av 310 mg (1,74 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel. Bestrålingen ble fortsatt i 80 minutter.
Trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4- karboksylat-l-oksyd ble oppnådd i et utbytte på 45%.
Eksempel 39
Til 40 ml etylacetat ble det tilsatt 358 mg (1,03 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd og 420 mg (1,67 mmol) trimetylsilyltrimetylsilylamidosulfonat ble tilsatt og blandingen omrørt ved 40°C i 3/4 time. Den oppnådde klare oppløsning ble avkjølt til romtemperatur og bromering ble gjennomført i løpet av en halv time ved bruk av 2 90 mg (1,63 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble oppnådd i et utbytte på 57%.
Eksempel 4 0
En blanding bestående av 349 mg (1,00 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd, 4 20 mg (1,67 mmol) trimetylsilyltrimetylsilylamidosulfonat og 4 0 ml etylformat ble omrørt ved 4 0°C i 3/4 time hvoretter det ble oppnådd en klar oppløsning inneholdende et tungt bunnfall. Dette ble avkjølt til romtemperatur og 290 mg (1,63 mmol) N-bromsuccinimid ble tilsatt. Etter bestråling i 5 minutter ble blandingen avkjølt med et isbad og bestråling fortsatte i 25 minutter.
Et utbytte på 52% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble oppnådd.
Eksempel 41
Til en suspensjon av 355 mg (1,02 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 10 ml 1,2-dikloretan, holdt ved en temperatur på 4 0°C, ble det tilsatt 0,15 ml (0,72 mmol) heksametyldisilazan. Etter omrøring ved denne temperatur i 2 timer ble det oppnådd en klar oppløs-ning hvortil det ble tilsatt 30 ml 1,2-dikloretan.
Oppløsningen ble avkjølt i et isbad og bromeringen ble fortsatt i en halv time ved bruk av 2 93 mg (1,65 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Det ble oppnådd et utbytte på 4 2% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd. Eksempel 4 2
403 mg (1,16 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-
4-karboksylsyre-l-oksyd ble silylert i 25 ml diklormetan med 126 mg (0,78 mmol) heksametyldisilazan ved tilbakeløpskoking
i 3 timer. Den oppnådde oppløsning ble fortynnet med diklormetan til 40 ml og avkjølt i et isbad. Bromeringen ble gjen-nomført i løpet av en halv time ved bruk av 266 mg (0,93 mmol) 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin som bromeringsmiddel.
Det ble oppnådd et utbytte på 4 2% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
Eksempel 43
En blanding bestående av 394 mg (1,08 mmol) 3-metyl-7-fenoksyacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd og 208 mg (0,86 mmol) trimetylsilyltrimetylsilylamidosulfonat i 25 ml diklormetan ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Den trans-luscente suspensjon som ble oppnådd ble avkjølt i et isbad og fortynnet med diklormetan til ca. 40 ml.
Bromering ble gjennomført i løpet av en halv time ved bruk av 289 mg (1,62 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel .
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenoksyacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 41%.
Eksempel 44
374 mg (1,03 mmol) 3-metyl-7-fenoksyacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd ble silylert med 159 mg (0,78 mmol) trimetylsilyltrimetylsilylkarbamat ved koking under tilbakeløp i 25 ml diklormetan i 4 timer. 150 mg (1,53 mmol) amidosulfonsyre ble tilsatt, oppløsningen ble fortynnet til 40 ml med diklormetan, avkjølt i et isbad og bromering gjen-nomført med 261 mg (1,46 mmol) N-bromsuccinimid i en halv time.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenoksyacetamido-3-cefem-4-kaboksylat-l-oksyd var 47%.
Eksempel 45
Til en suspensjon av 396,6 mg (1,54 mmol) 7-formamid-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 40 ml diklormetan ble det tilsatt 162 mg (1,0 mmol) heksametyldisilazan og 5,4 mg (0,08 mmol) imidazol ved tilbakeløpstemperatur. Etter tilbakeløpskoking i 3/4 time ble det.oppnådd en klar lett gul oppløsning. Amidosulfonsyre (100 mg, 1,02 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i en halv time ved romtemperatur. Etter avkjøling i et isbad ble bromering gjennom-ført ved å tilsette 336,2 mg (1,89 mmol) N-bromsuccinimid. Etter bestårling i 1 time ble ytterligere en andel N-bromsuccinimid (100 mg, 0,56 mmol) tilsatt og bestrålingen fortsatt i en halv.time til.
Utbytte av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-formamido-3-cefe-4-karboksylat-l-oksyd var 58%.
Eksempel 4 6
Til en suspensjon av 280,7 mg (1,09 mmol) 7-formamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 40 ml diklormetan ble 325 mg (1,63 mmol) N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i en halv time hvoretter det ble oppnådd en så å si klar oppløsning. Denne ble avkjølt i et isbad og det ble tilsatt 69,5 mg (0,71 mmol) amidosulfonsyre.
Bromeringen ble gjennomført i en halv time ved bruk av 275,8 mg (1,55 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel .
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-formamid-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 52%.
Eksempel 4 7
Til en under tilbakeløp kokende suspensjon av
312 mg (1,21 mmol) 7-formamid-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml diklormetan ble det tilsatt trimetylsilyltrimetylsilylkarbamat (241 mg, 1,18 mmol) og tilbake-løpskokingen ble fortsatt i 4. timer.
Amidosulfonsyre (150 mg, 1,53 mmol) og 15 ml diklormetan ble tilsatt til den oppnådde oppløsning. Blandingen ble avkjølt i et isbad og bromeringen ble gjennomført i 1 time ved bruk av 26 9 mg (1,51 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-formamid-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 49%.
Eksempel 48
Til en kokende blanding av 317 mg (1,23 mmol) 7-formamid-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml diklormetan ble det tilsatt 71,4 mg (0,30 mmol) bis(trimetylsilyl) sulfat og 91,6 mg (0,57 mmol) heksametyldisilazan. Det ble oppnådd en klar fargeløs oppløsning etter 15 minutter. Denne oppløsning ble omrørt i 2 timer, diklormetan ble tilsatt for å fortynne oppløsningen til 4 0 ml og oppløsningen ble deretter avkjølt i et isbad og bromert i en halv time med 246 mg (1,38 mmol) N-bromsuccinimid.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-formamid-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 50%.
Eksempel 4 9
En suspensjon av 357,6 mg (1,39 mmol) 7-formamid-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 40 ml diklormetan ble oppvarmet til tilbakeløp og 359 mg (1,94 mmol) N-trimetylsilylkaprolaktam ble tilsatt. Det ble oppnådd en klar farge-løs oppløsning i løpet av 3 minutter. Denne ble avkjølt i
et isbad og 100 mg (1,02 mmol) amidosulfonsyre ble tilsatt. Bromeringen ble gjennomført i løpet av en halv time ved
bruk av 301,3 mg (1,69 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel .
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-formamid-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 62%.
Eksempel 50
Til en under tilbakeløp kokende suspensjon av 348 mg (1,04 mmol) 7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd i 25 ml diklormetan ble det tilsatt 114 mg (0,71 mmol) heksametyldisilazan og tilbakeløpskokingen ble fortsatt i 2 timer.
Den klare lettfargede oppløsning ble fortynnet med diklormetan til ca. 40 ml, amidosulfonsyre (50 mg, 0,51 mmol) ble tilsatt og oppløsningen avkjølt i et isbad.
Bromeringen ble gjennomført i en halv time ved
bruk av N-bromsuccinimid (296 mg, 1,66 mmol) som bromeringsmiddel .
Et utbytte på 55% trimetylsilyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble funnet.
Eksempel 51
339 mg (1,02 mmol) 7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd ble silylert som beskrevet i eksempel 50. Etter fortynning til 40 ml ble metansulfonsyre (5 mg, 0,05 mmol) tilsatt. Blandingen ble avkjølt i et isbad og bromeringen ble gjennomført i en halv time ved bruk av N-bromsuccinimid (289 mg, 1,62 mmol) som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 57%.
Eksempel 52
Til en suspensjon av 353 mg (1.06 mmol) 7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml diklormetan ble det tilsatt 207 mg (0,86 mmol) trimetylsilyltrimetylsilylamidosulfonat og blandingen ble omrørt ved 4 0°C i 3 timer. Den fargeløse translucent suspensjon ble avkjølt i et isbad. Bromeringen ble gjennomført i en halv time ved bruk av N-bromsuccinimid (277 mg, 1,56 mmol) som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 49%.
Eksempel 53
Til en suspensjon av 335 mg (1,00 mmol) 7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml diklormetan ble det tilstått N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid (279 mg, 1,40 mmol) og blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Det ble oppnådd en klar gul oppløsning. Denne ble avkjølt i et isbad. Bromeringen ble gjennomført
i løpet av en halv time ved bruk av N-bromsuccinimid (253 mg, 1,42 mmol) som bromeringsmiddel.
Det ble oppnådd et utbytte på 52% trimetylsilyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
Eksempel 54
Til en suspensjon av 409 mg (1,22 mmol) 7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-kaiboksylsyre-l-oksyd i 25 ml diklormetan ble det tilsatt 324 mg (1,63 mmol) N-metyl-N-trimetyl-silyltrif luoracetamid . Etter omrøring ved romtemperatur i 10 minutter ble det oppnådd en klar lett gul oppløsning. Denne ble fortynnet til 4 0 ml med diklormetan og amidosulfonsyre (50 mg, 0,51 mmol) ble tilsatt. Denne oppløsning ble avkjølt i et isbad og bromert i 1 time med 301 mg (1,70 mmol) N-bromsuccinimid.
Det ble oppnådd et utbytte på 59% trimetylsilyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
Eksempel 55
Til en suspensjon av 357,o mg (1,07 mmol) 7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml diklormetan ble det tilsatt bis(trimetylsilyl)sulfat (60,4 mg, 0,25 mmol) og heksametylsidilazan (80,3 mg, 0,50 mmol) ble tilsatt. Det ble oppnådd en klar oppløsning etter omrøring i 5 minutter ved romtemperatur. Etter fortynning til 4 0 ml med diklormetan og avkjøling i et isbad ble bromeringen gjen-nomført i løpet av en halv time ved bruk av 295 mg (1.66 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 60%.
Eksempel 56
Til en suspensjon av 383 mg (1,14 mmol) 7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml diklormetan ble det tilsatt N-trimetylsilylacetamid (208 mg, 1,59 mmol). Etter omrøring i 1 1/2 time ved romtemperatur ble det oppnådd en klar oppløsning som ble fortynnet med diklormetan til 50 ml. Amidosulfonsyre (200 mg, 1,04 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt i et isbad. Bromeringen ble gjennomført i løpet av en halv time ved bruk av 310 mg (1,74 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 48%.
Eksempel 57
Til en suspensjon av 349 mg (1,04 mmol) 7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml diklormetan som var oppvarmet til tilbakeløp ble det tilsatt 15 2 mg (0,74 mmol) trimetylsilyltrimetylsilylkarbamat. En klar oppløs-ning ble oppnådd etter 4 timers tilbakeløpskoking. Oppløs-ningen ble fortynnet til omtrent 50 ml med diklormetan og avkjølt i et isbad. Amidosulfonsyre (100 mg, 1,02 mmol) ble tilsatt og bromeringen ble gjennomført i en halv time ved bruk av 291 mg (1,63 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel .
Utbyttet av trimetylsilyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 55%.
Eksempel 58
Til en varm (40°C) suspensjon av 353,3 mg (1,06 mmol) 7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 40 ml diklormetan ble det tilsatt heksametylsdisilazan (125 mg, 0,78 mmol) og blandingen ble oppnådd ble omrørt ved denne temperatur i 2 1/2 time. Den klare lett gule opp-løsning ble avkjølt i et isbad og 10-kamforsulfonsyre (70 mg, 0,30 mmol) ble tilsatt. Bromering ble gjennomført i 50 minutter ved bruk av N-bromsuccinimid (287 mg, 1,61 mmol) som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 45%.
Eksemplene 59 - 68
7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd (II) ble silylert i 50 ml tilbakeløpskokende diklormetan med heksametyldisilazan. Oppløsningen av trimetylsilyl-esteren ble avkjølt i et isbad, en mengde av en syre ble tilsatt og bromering ble gjennomført med N-bromsuccinimid ved bestråling med en 150 watt wolframlampe i en halv time. Ytterligere detaljer finnes i tabell II.
Eksempel 6 9
En blanding bestående av 400,5 mg (1,20 mmol) 7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd, 0,69 g (4,3 mmol) N-trimetylsilyluretan og 20 mg bis(trimetylsilyl)-sulfat i 40 ml diklormetan ble kokt under tilbakeløp i 3/4 time hvoretter det ble oppnådd en ren oppløsning. Denne ble avkjølt i et isbad og bromeringen ble gjennomført etter tilsetning av 200 mg (2,04 mmol) amidosulfonsyre ved bruk av 325,3 mg (1,83 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel. Bromeringen tok en halv time.
Trimetylsilyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble oppnådd i et utbytte på 65%.
Eksempel 7 0
375 mg (1,88 mmol) N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid ble tilsatt til en suspensjon av 387,5 mg (1,16 mmol) 7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 40 ml benzen ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i en halv time ble det oppnådd en klar gul opp-løsning. Denne ble avkjølt til 5°C og bromering ble gjen-nomført i en halv time med 306,0 mg (1,72 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Trimetylsilyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble oppnådd i et utbytte på 56%.
Eksempel 71
420 mg (1,21 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd ble silylert ved omrøring ved 30°C i 1 1/2 time i 60 ml 1,2-dikloretan med 1,0 g (4,3 mmol) N-trimetylsilyltrikloracetamid. Denne lett gule i det vesent-lige klare oppløsning ble avkjølt i et isbad og bromering ble gjennomført i 15 minutter ved bruk av 250 mg (0,87 mmol) 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin som bromeringsmiddel. Under bromeringsreaksjonen ble blandingen bestrålt med en 520 watt fluorescerende lampe.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 48%.
Eksempel 72
3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-
1-oksyd (458 mg, 1,32 mmol) ble silylert i 40 ml diklormetan med 397 mg (2,06 mmol) N-trimetylsilylbenzamid ved tilbake-løpskoking i en halv time. Denne klare lett gule oppløsning ble avkjølt i et isbad og bromering ble gjennomført i en halv time med 378,5 mg (2,13 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel .
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 4 2%.
Eksempel 73
En blanding inneholdende 753 mg (2,16 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd, 785 mg (4,94 mmol) N-trimetylsilyl-2-oksazolidinon og 70 ml diklormetan ble kokt under tilbakeløp i 2 timer hvoretter det ble oppnådd en klar så å si fargeløs oppløsning. Den ble av-kjølt i et isbad og bromering ble gjennomført i en halv time ved bruk av 624,5 mg (3,51 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel .
Det ble oppnådd et utbytte på 4 8% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
Eksempel 74
Ved å koke under tilbakeløp en blanding bestående av 632,4 mg (1,82 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd, 0,58 g (2,4 mmol) 1,3-bis(trimetylsilyl ) hydantoin og 50 ml diklormetan i 2 timer ble det oppnådd en klar blekgul oppløsning. Denne ble avkjølt i et isbad og brommering ble gjennomført med 0,52 g (2,9 mmol) N-bromsuccinimid.
Det ble oppnådd et utbytte på 41% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd etter bestråling av blandingen i en halv time.
Eksempel 7 5
3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd (263,4 mg, 0,76 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 256 mg (1,08 mmol) N-trimetylsilyl-4-nitrobenzamid i 50 ml diklormetan. Den klare oppløsning som ble oppnådd etter tilbakeløpskoking av denne blanding i 1 time ble avkjølt i et isbad og bromering ble gjennomført i en halv time ved
bruk av 194,4 mg (1,09 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel. Det ble dannet noe bunnfall etter 20 minutters bestråling .
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenyl-acetamid-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 44%.
Eksempel 76
Den klare, oppløsning som ble oppnådd etter til-bakeløpskoking av en blanding bestående av 389,7 mg (2,25 mmol) N-trimetylsilyl-2,2-dimetylpropanamid, 455,8 mg (1,31 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd og 4 0 ml diklormetan i 1 time ble avkjølt i et isbad. Deretter ble bromering gjennomført i en halv time ved bruk av 332,2 mg (1,87 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel. Etter bestråling i 20 minutter ble det dannet noe bunnfall,
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 45%.
Eksempel 77
Heksametyldisilazan (114 mg, 0,70 mmol) ble tilsatt til en under tilbakeløp kokende suspensjon av 351 mg (1,01 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 5 ml diklormetan. Etter tilsetning av 10 ml benzen ble tilbakeløpskokingen fortsatt i 3 timer. Den lett uklare oppløsning som ble oppnådd ble fortynnet med 10 ml diklormetan og 15 ml benzen. Amidosulfonsyre (100 mg, 1,02 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt i et isbad. Bromeringen ble gjennomført med 280 mg (1,57 mmol) N-bromsuccinimid.
Det ble oppnådd et utbytte på 4 3% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd etter bestråling av blandingen i en halv time.
Eksempel 78
Til en suspensjon av 348 mg (1,00 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 10 ml diklormetan ble det tilsatt heksametyldisilazan ]81,5 mg, 0,51 mmol) og bis(trimetylsilyl)sulfat (62,6 mg, 0,26 mmol) ble tilsatt. Den klare oppløsning som ble oppnådd etter koking under tilbakeløp i 30 minutter ble fortynnet med 2 5 ml etylacetat og avkjølt i et isbad hvoretter bromering ble gjen-nomført i 1 time ved bruk av 310 mg (1,74 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 40%.
Eksempel 79
Den klare oppløsning som ble oppnådd etter omrør-ing av en blanding bestående av 350 mg (1,01 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd, 62,8 mg (0,25 mmol) bis(trimetylsilyl)sulfat, 81,7 mg (0,51 mmol) heksametyldisilazan og 10 ml diklormetan i en halv time ved romtemperatur ble fortynnet med 3 0 ml etylformat og avkjølt i et isbad. Bromeringen ble gjennomført i en halv time ved bruk av 300 mg (1,69 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel. Det dannet seg et bunnfall under bromeringen.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 46%.
Eksempel 80
Nitrogen ble boblet gjennom en suspensjon av 369 mg (1,06 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml tørr benzen inneholdende 120 mg (0,74 mmol) heksametyldisilazan i 2 timer ved 40°C. Til gelen som ble oppnådd ble det tilsatt 30 ml diklormetan og blandingen ble omrørt ved 40°C i 2 timer. Amidosulfonsyre (100 mg, 1,02 mmol) ble tilsatt, blandingen avkjølt til 10°C og bromeringen gjennomført i 90 minutter ved bruk av 3 00 mg (1,70 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 46%.
Eksempel 81
355,9 mg (2,06 mmol) N-trimetylsilyl-2,2-dimetyl-propanamid ble tilsatt til en suspensjon av 426,0 mg (1,22 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i en blanding av 4 0 ml diklormetan og 2 ml nitrogen-zen og den oppnådde blanding ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Den oppnådde klare oppløsning ble avkjølt i et isbad
og bromeringen ble gjennomført i en halv time ved bruk av 336,6 mg (1,89 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 44%.
Eksempel 82
380,7 mg (1,09 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd ble silylert ved tilbakeløps-koking i 60 ml diklormetan med 320,5 mg (1,85 mmol) N-trimetylsilyl-2,2-dimetylpropanamid i en halv time. Etter tilsetning av 0,1 g (1 mmol) amidosulfonsyre ble den oppnådde klare lett gule oppløsning avkjølt i et isbad og bromering ble gjennomført i en halv time ved bruk av 2 91,4 mg (1,64 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 44%.
Eksempel 83
352 mg (1,01 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd ble silylert i 40 ml kloroform ved 6 0°C i en halv time med 0,2 8 g (1,8 mmol) N-trimetylsilyl-2,2-dimetylpropanamid. Den klare blekt gule oppløs-ning ble avkjølt i et isbad og bromering gjennomført i en halv time ved bruk av 0,24 g (1,35 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 40%.
Eksempel 84
Den klare oppløsning som ble oppnådd etter koking under tilbakeløp av en blanding bestående av 357 mg (1,02 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd, 50 ml kloroform og 2 ml (ca. 10 mmol) N-trismetylsilylsuc-cinimid i 1 1/2 time ble avkjølt i et isbad. Bromeringen ble gjennomført i en halv time ved bruk av 0,24 g (1,35 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 42%.
Eksempel 85
0,1 g (1 mmol) amidosulfonsyre ble tilsatt til
den klare oppløsning som ble oppnådd etter tilbakeløpskok-ing av en blanding bestående av 5 71,8 mg (1,64 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l~oksyd, 627,7 mg (2,31 mmol) 1,3-bis(trimetylsilyl)-5,5-dimetyl-hydantoin og 50 ml diklormetan i 1 time. Blandingen ble avkjølt i et isbad og bromeringen ble gjennomført i en halv time ved bruk av 445,5 mg (2,50 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Det ble oppnådd et 42%-ig utbytte av trimetylsilyl- 3-bromme ty 1-7 -f enylacetamido-3-cef em-4 -karboksylat-l-oksyd .
Eksempel 86
501,5 mg (1,73 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd ble silylert ved koking under tilbakeløp i 50 ml diklormetan i 1 time med 503 mg (2,61 mmol) N-trimetylsilylbenzamid. Amidosulfonsyre (0,1 g, 1 mmol)
ble tilsatt til den klare lett gule oppløsning. Etter av-kjøling i et isbad ble bromering gjennomført i en halv time med 464,8 mg (2,61 mmol) N-bromsuccinimid.
Det ble oppnådd et utbytte på 42% trimetylsilyl-3- brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
Eksempel 87
Den klare oppløsning som ble oppnådd etter koking under tilbakeløp av en blanding bestående av 4 0 ml diklormetan, 608,7 mg (1,75 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd og 450 mg (2,83 mmol) N-trimetylsilyl-2-oksazolidinon i 2 timer ble avkjølt i et isbad og amidosulfonsyre (0,1 g, 1 mmol) ble tilsatt. Bromering ble gjennomført i en halv time ved bruk av 469 mg (2,63 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 46%.
Eksempel 88
352 mg (1,01 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4- karboksylsyre-l-oksyd ble tilsatt til en oppløsning av
0,4 5 g (2,0 mmol) N-trimetylsilylbenzensulfonamid i 70 ml diklormetan. Etter koking under tilbakeløp i en halv time ble det oppnådd en lett uklar oppløsning. En ytterligere mengde N-trimetylsilylbenzensulfonamid (0,42 g, 1,8 mmol) ble tilsatt og tilbakeløpskokingen ble fortsatt i en halv time. Den klare lett gule oppløsning som ble oppnådd ble avkjølt i et isbad og bromeringen gjennomført i 1 time ved bruk av 0,26 g (1,46 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel .
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 44%.
Eksempel 89
0,1 g (1 mmol) amidosulfonsyre ble tilsatt til den klare oppløsning oppnådd ved tilbakeløpskoking av 75 ml diklormetan inneholdende 0,76 g (3,3 mmol) N-trimetylsilyl-benzensulf onamid og 350 mg (1,0 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 1 1/2 time og den oppnådde blanding ble avkjølt i et isbad. Bromeringen ble gjennomført i 1 time med 0,2 6 g (1,46 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
Utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var 40%.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fulgt av en erstatning av bromatomet ved en annen substituent.
Eksempel 90
En oppløsning av trimetylsilyl-3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble fremstilt ved tilbakeløpskoking av en blanding av 3,60 g (10,2 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd, 1,20 ml (5,7 mmol) heksametyldisilazan og 25 ml diklormetan i 3 1/2 time. Den klare oppnådde oppløsning ble fortynnet til omtrent 275 ml med diklormetan og 0,2 g amidosulfonsyre ble tilsatt. Etter omrøring i en halv time ble opp-løsningen avkjølt i et isbad og bromering ble gjennomført på vanlig måte i 1 time ved bruk av 2,55 g (14,3 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
En prøve ble trukket av fra reaksjonsblandingen og analysert ved hjelp av HPLC-analyse. Det ble funnet at 54% trimetylsily-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd og 11% trimetylsilyl-2-brom-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var dannet.
Til resten av reaksjonsblandingen ble det tilsatt trimetylfosfitt (0,75 ml, 6 mmol) og omrøringen ble fortsatt i 20 minutter. I henhold til HPLC-analyse var utbyttet av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd etter denne debromeringsreaksjon 63%. Kalium-5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiolat (1,69 g, 9,94 mmol) ble tilsatt til resten av reaksjonsblandingen og etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble den grønnaktige reaksjonsbland-ing helt i en oppløsning av 5 g natriumhydrogenkarbonat i 100 ml vann. pH-verdien i blandingen ble justert til 7,5
ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat. Vannsjiktet ble separert fra og det organiske sjikt ble ekstrahert 2 ganger med 50 ml vann. HPLC-analyse av de kombinerte vannsjikt viste at utbyttet av 3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-2)tiometyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd var 58%.
pH-verdien i vannsjiktet ble justert til 6,0 og etter ekstrahering med to 50 ml andeler etylacetat ble vann-sjiktene behandlet med aktivt kull, filtrert og surgjort med 4N svovelsyre til pH 2,0. Etter lagring over natt i kjøle-skap ble bunnfallet samlet ved filtrering, vasket med vann og vakuumtørket over fosforpentoksyd. Det ble oppnådd 3,0 g 3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-2)tiometyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd med en renhet på 85,5%, bestemt ved kvantitativ NMR-analyse, slik at utbyttet av isolert produkt var 54%. Ved HPLC-analyse ble det vist at 4% av produktet forble i moderluten.
220 MHz NMR (DMSO-D6): 2,69 (s, 3H), 3,52, 3,58, 3,67, 3,73 (ABq, 2H, J 13 Hz), 3,70, 3,78, 3,90, 3,98 (ABq, 2H, J 18 Hz), 4,09, 4,15, 4,70, 4,76 (ABq, 2H, J 13 Hz), 4,85 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,80 (dd, 1H, J 4,5 og 8,5 Hz), 7,32 (s, 5H), 8,34 (d, 1H, J 8,5 Hz).
IR: 3280, 1775, 1723, 1658, 1520, 1498, 1453, 999 cm<-1>.
NB. Utbyttet av trimetylsilyl-2-brom-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble bestemt på samme måte som beskrevet for de 3'-bromsubstituerte cefalosporansyre-sulfoksydderivater. Fremstillingen av metyl-ester, brukt som referanseforbindelse, er beskrevet i be-skrivelsen i den europeiske patentsøknad nr. 78200174.7, publisert under nr. 0001149.
Eksempel 91
Til en suspensjon av 358 mg (1,03 mmol) 3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd i 25 ml diklormetan, holdt ved romtemperatur, ble det tilsatt 322
mg (0,85 mmol) bis(trimetylsilyl)-bis(trimetylsilyl)etan-diimidat i løpet av en halv time.
Det ble oppnådd en klar oppløsning etter omrør-ing i 15 minutter til. Omrøringen ble fortsatt i 3/4 time hvoretter oppløsningen ble avkjølt i et isbad og bromert i en halv time ved bruk av 2 90 mg (1,63 mmol) N-bromsuccinimid som bromeringsmiddel.
En prøve ble trukket av fra reaksjonsblandingen og analysert på vanlig måte ved hjelp av HPLC-analyse. Det ble funnet et utbytte på 4 9% trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
Til resten av reaksjonsblandingen ble det tilsatt kalium-5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiolat (0,5 g, 2,9 mmol)
og blandingen ble omrørt i 2 timer. 3 0 ml vann ble tilsatt og pH-verdien i blandingen justert til 7,0. Diklormetan ble fordampet i vakuum og resten fortynnet med aceton til 250 ml.
I henhold til HPLC-analyse av denne oppløsning var utbyttet av 3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-2)tiometyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd 50%.
Claims (7)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av 3'-bromsubstituerte desacet-oksycefalosporansyresulfoksydforbindelser med formelen:
hvori R 1 betyr en benzamido-, fenylacetamido-, formamido-eller fenoksyacetamidogruppe, og R', R" og R<1>" er like eller forskjellige C^_^alkylgrupper, ved beskyttelse av 4-karboksygruppen i et 3'usubstituert cefalosporansyresulfoksydderivat med formelen:
og bromering av den resulterende forbindelse, der 4-karboksygruppen silyleres i et inert vannfritt organisk oppløsningsmiddel med et silyleringsmiddel inneholdende minst én nitrogenbundet silylgruppe, karakterisert ved at den silylerte forbindelse bromeres in situ under mildt sure betingelser.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at de mildt sure betingelser oppnås ved valg av et silyleringsmiddel som danner en syrerest.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at de mildt sure betingelser oppnås ved at de mildt sure betingelser oppnås ved tilsetning av små mengder syre.
4.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at en syre etter at silyleringen er ferdig tilsettes i en mengde i det minste tilstrekke-lig til å nøytralisere enhver base eller baser som skulle være tilstede i reaksjonsblandingen.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert ved at syren som benyttes er karboksylsyre, en sulfonsyre eller en uorganisk syre.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert ved at syren som benyttes er en lavere karboksylsyre, en nitro-eller halogensubstituert karboksylsyre, en sulfonsyre eller et hydrogenhalogenid.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved at syren som benyttes er amidosulfonsyre, metansulfonsyre, 1O-kamfersulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, maursyre, bromeddiksyre, 2-klorbenzosyre, 4-nitrobenzosyre, 4-nitrofenyleddiksyre, a-klorfenyleddiksyre, p-toluensulfonsyre, svovelsyre, hydrogenklorid eller hydrogenbromid, fortrinnsvis amidosulfonsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8004925A GB2069482B (en) | 1980-02-14 | 1980-02-14 | Process for the preparation of 3'-bromosubstituted deacetoxycephalosporanic acid sulphoxide derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO810452L NO810452L (no) | 1981-08-17 |
| NO160078B true NO160078B (no) | 1988-11-28 |
| NO160078C NO160078C (no) | 1989-03-08 |
Family
ID=10511335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO810452A NO160078C (no) | 1980-02-14 | 1981-02-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av 3'-bromsubstituerte desacetoksycefalosporansyre-sulfoksydforbindelser. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4366315A (no) |
| EP (1) | EP0034394B1 (no) |
| JP (1) | JPS56128788A (no) |
| KR (1) | KR840002161B1 (no) |
| AT (1) | ATE8788T1 (no) |
| AU (1) | AU538523B2 (no) |
| CA (1) | CA1177065A (no) |
| DE (1) | DE3165149D1 (no) |
| DK (1) | DK55981A (no) |
| ES (1) | ES499412A0 (no) |
| FI (1) | FI71938C (no) |
| GB (1) | GB2069482B (no) |
| GR (1) | GR73846B (no) |
| HU (1) | HU185239B (no) |
| IE (1) | IE50865B1 (no) |
| IL (1) | IL61988A (no) |
| NO (1) | NO160078C (no) |
| PT (1) | PT72444B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU566944B2 (en) * | 1983-10-07 | 1987-11-05 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 3-cephem derivatives |
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| US7525659B2 (en) * | 2003-01-15 | 2009-04-28 | Negevtech Ltd. | System for detection of water defects |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1326531A (en) * | 1969-08-26 | 1973-08-15 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US3922268A (en) * | 1969-12-08 | 1975-11-25 | Lilly Co Eli | 3-Halomethyl-{66 {hu 3-Cephalosporin esters |
| BE789291A (fr) | 1971-09-30 | 1973-03-26 | Bristol Myers Co | Composes intermediaires pour la synthese des cephalosporines |
| US4182870A (en) * | 1977-09-07 | 1980-01-08 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 3-bromomethyl-3-cephem sulfoxides |
| IL59395A (en) * | 1979-03-06 | 1983-07-31 | Gist Brocades Nv | Bromo-substituted deacetoxycephalosporin derivatives and their preparation |
| US4223135A (en) * | 1979-03-19 | 1980-09-16 | Bristol-Myers Company | Production of cephalosporins |
-
1980
- 1980-02-14 GB GB8004925A patent/GB2069482B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-01-22 AU AU66549/81A patent/AU538523B2/en not_active Ceased
- 1981-01-26 IL IL61988A patent/IL61988A/xx unknown
- 1981-02-03 PT PT72444A patent/PT72444B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-02-10 DK DK55981A patent/DK55981A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-02-10 NO NO810452A patent/NO160078C/no unknown
- 1981-02-12 KR KR1019810000422A patent/KR840002161B1/ko active
- 1981-02-12 GR GR64110A patent/GR73846B/el unknown
- 1981-02-12 FI FI810431A patent/FI71938C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 HU HU81348A patent/HU185239B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-02-13 AT AT81200174T patent/ATE8788T1/de active
- 1981-02-13 IE IE286/81A patent/IE50865B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-13 DE DE8181200174T patent/DE3165149D1/de not_active Expired
- 1981-02-13 ES ES499412A patent/ES499412A0/es active Granted
- 1981-02-13 CA CA000370844A patent/CA1177065A/en not_active Expired
- 1981-02-13 US US06/234,545 patent/US4366315A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-13 JP JP1998581A patent/JPS56128788A/ja active Granted
- 1981-02-13 EP EP81200174A patent/EP0034394B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6654981A (en) | 1981-08-20 |
| EP0034394A2 (en) | 1981-08-26 |
| CA1177065A (en) | 1984-10-30 |
| US4366315A (en) | 1982-12-28 |
| HU185239B (en) | 1984-12-28 |
| JPS6360759B2 (no) | 1988-11-25 |
| KR830005241A (ko) | 1983-08-03 |
| PT72444A (en) | 1981-03-01 |
| JPS56128788A (en) | 1981-10-08 |
| FI71938B (fi) | 1986-11-28 |
| GB2069482A (en) | 1981-08-26 |
| NO160078C (no) | 1989-03-08 |
| EP0034394A3 (en) | 1981-11-25 |
| ATE8788T1 (de) | 1984-08-15 |
| IL61988A (en) | 1984-03-30 |
| KR840002161B1 (ko) | 1984-11-24 |
| IL61988A0 (en) | 1981-02-27 |
| DK55981A (da) | 1981-08-15 |
| PT72444B (en) | 1982-01-29 |
| FI810431L (fi) | 1981-08-15 |
| GB2069482B (en) | 1984-04-04 |
| NO810452L (no) | 1981-08-17 |
| GR73846B (no) | 1984-05-07 |
| FI71938C (fi) | 1987-03-09 |
| EP0034394B1 (en) | 1984-08-01 |
| DE3165149D1 (en) | 1984-09-06 |
| IE50865B1 (en) | 1986-08-06 |
| ES8202025A1 (es) | 1982-01-01 |
| AU538523B2 (en) | 1984-08-16 |
| ES499412A0 (es) | 1982-01-01 |
| IE810286L (en) | 1981-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO160078B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3'-bromsubstituerte desacetoksycefalosporansyre-sulfoksydforbindelser. | |
| US3632578A (en) | Cleavage of acylamidocephalosporins and acylamidopenicillins | |
| US4007202A (en) | Azetidine derivatives | |
| FR2583757A1 (fr) | Acides propenylaminothiazolylcephalosporaniques 3-substitues et leurs esters | |
| CA1052769A (en) | Process for preparing cefazolin | |
| US3975385A (en) | 7-Trichloroacetamido-3-desacetoxy-cephalosporanic acid esters | |
| US4994454A (en) | Cepham derivatives | |
| DK164060B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyrer samt fremgangsmaade til fremstilling af et 7-acyleret cephalosporin-antibiotikum ved acylering af en saadan 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre | |
| NO144170B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av desacetoksy-cefalosporansyrederivater. | |
| EP0001149B1 (en) | Process for the preparation of 3-bromomethyl-3-cephem-sulphoxide derivatives | |
| EP0948491B1 (en) | Aminothiazole derivatives useful in the preparation of beta-lactam antibiotics | |
| HU181780B (en) | Process for preparing cefem-4-carboxylic acid derivatives | |
| JPH0249790A (ja) | ３―置換メチル―３―セフェム―４―カルボン酸類の製造方法 | |
| US3767655A (en) | Intermediates for the production of cephalosporin compounds | |
| US4183850A (en) | Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams | |
| GB2218095A (en) | Cepholosporin isomerisation | |
| JPS6135198B2 (no) | ||
| DK164405B (da) | N,n-dimethylacetamid-additionsprodukt af cephalosporin og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| PL137674B1 (en) | Method of obtaining derivatives of delta 3-cephemocarboxylic acid | |
| JPS60228486A (ja) | セフアロスポリン類の新規製造法 | |
| DK143032B (da) | I 7-stillingen beskyttede 3-brommethyl-delta2-cephalosporansyreestere til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af delta3-cephalosporansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| NO761353L (no) | ||
| NO751130L (no) | ||
| JPH0227999B2 (ja) | Chikansefuemujudotaioyobisonoseizoho | |
| JPS6018675B2 (ja) | ７−（α−置換アセトアミド）−３−置換チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸類を合成する方法 |