NO159798B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinoksyder. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinoksyder. Download PDF

Info

Publication number
NO159798B
NO159798B NO812215A NO812215A NO159798B NO 159798 B NO159798 B NO 159798B NO 812215 A NO812215 A NO 812215A NO 812215 A NO812215 A NO 812215A NO 159798 B NO159798 B NO 159798B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ppm
group
compound
formula
following formula
Prior art date
Application number
NO812215A
Other languages
English (en)
Other versions
NO812215L (no
NO159798C (no
Inventor
Bernard Labeeuw
Ali Sahli
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8014512A external-priority patent/FR2485540A1/fr
Priority claimed from FR8104243A external-priority patent/FR2501209B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO812215L publication Critical patent/NO812215L/no
Publication of NO159798B publication Critical patent/NO159798B/no
Publication of NO159798C publication Critical patent/NO159798C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/552—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being an antibiotic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av sulfoksyd-derivater av cefalosporiner som er anvendelige som aktive ingredienser i farmasøytiske preparater.
Mer spesielt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av sulfoksyder av cefalosporiner som i '3-posisjon i cefem-kjernen har en gruppe 4,5-dihydro-6-hydroksy-5-okso-1,2,4-triazinyltiometyl, f.eks. en metylpyridinium-gruppe som eventuelt er substituert.
Norsk patentsøknad nr. 78.1322 beskriver en serie av sulfoksyder og sulfoner av cefalosporiner med følgende generelle formel:
Det nevnte patent angir blant annet de radikaler som er antydet for A, gruppene CH2S - R5 eller R5 som kan være triazinyl, eventuelt substituert, og mer spesielt forbindelser av formel I hvor:
Rx = H; R2 = H; R3 = H; R4 = H; X = SO
og
Rx = H; R2 = CH2-CH=CH2; R3 = CH-COO CH3; R4 = H;
OCHt
uten forøvrig å beskrive dem på spesifikk måte.
Cefalosporinene av formel I ovenfor er ansett å være i besittelse av, på generell måte, en meget sterk antibakteriell aktivitet overfor gram-positive og gram-negative bakterier og å være svært virksomme mot stafylokokker-produsenter av penicillinase.
Norsk patentsøknad nr. 79.1776 beskriver en gruppe av cefalosporiner av den generelle formel: hvor X representerer spesielt
Cefalosporinene av formel II presenteres som bred-spektrede antibiotika som virker på alle gram-positive og gram-negative bakterier og spesielt på /3-laktamase-produserende stafylokokker.
Man har nå funnet at visse S-oksyder av cefalosporiner substituert i 3-posisjon av en gruppe:
eller av en metylpyridiniumgruppe som eventuelt er substituert med hydroksyl, karboksyl eller en karboksamidgruppe, viser en bakteriell profil som er fullstendig forskjellig fra den som de forbindelser har som er beskrevet i norsk patentsøknad nr. 78.1322 eller norsk patentsøknad nr. 79.1776.
Man har funnet at de nevnte cefalosporin-l-oksyder er i besittelse av en bemerkelsesverdig aktivitet overfor gram-negative bakterier og blant dem slike som produserer /3-laktamaser, og særlig på enterobakterier, samtidig som de er svært lite aktive eller praktisk talt inaktive overfor stafylokokker enten de produserer /?-laktamase eller ikke.
Således har foreliggende oppfinnelse til formål en fremgangsmåte for fremstilling av nye cefalosporiner som tilsvarer følgende generelle formel:
hvor:
R^ representerer hydrogen eller en gruppe C00 X' R2 og R3, som kan være like eller forskjellige, representerer hver hydrogen eller en lavere alkylgruppe (CX-C3), eller
R2 og R3 kan sammen danne et 1,3-propylen- eller 1,4-butylenradikal,
X og X', representerer hydrogen,
B betyr en gruppe
eller, når R2 og R3 sammen utgjør en 1,3-propylen-eller 1,4-butylengruppe, betyr B en pyridiniumgruppe
så vel som deres farmasøytisk akseptable salter, idet cefalosporinene er i form av syn-isomerer, med
S-konfigurasjon i 1-posisjon,
idet fremgangsmåten er karakterisert ved at:
a) - et sulfoksyd av følgende formel:
omsettes med en forbindelse med formel HB eller B, hvor B er som definert ovenfor, idet reaksjonen utføres i dimetylformamid i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, aminogruppen frigjøres ved innvirkning av tionylklorid for oppnåelse av en forbindelse av følgende formel: det oppnådde produkt acyleres med et produkt av følgende formel: hvor Tr er en beskyttende gruppe for aminoradikalet, f.eks. tritylgruppen; idet syreradikalet i det nevnte produkt er aktivert, f.eks. ved omdannelse til et anhydrid; eller b) - 4-tert.butyl-7-amino3-brom-metyl-3-cefemkarboksylat med følgende formel: acyleres med følgende syre:
som angitt ovenfor,
- deretter, ved innvirkning av en tiol med formel BH eller et amin B på den oppnådde forbindelse, idet reaksjonen utføres i dimetylformamid i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, oppnås følgende forbindelse:
deretter fjernes den beskyttende gruppe på aminet (Tr) og tert.-butylestergruppen i cefem-kjernen på kjent måte, f.eks. ved hydrolyse i surt miljø, for oppnåelse av forbindelsene av formel III hvor X er H,
deretter omdannes eventuelt forbindelsene til et salt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel base.
De farmasøytisk akseptable salter er f.eks. av alkali-eller jordalkalimetall, fortrinnsvis av natrium, kalium eller kalsium, eller kan være ammoniumderivatet som resulterer av protonering av et organisk amin som er farmasøytisk akseptabelt, f.eks. etylendiamin, etanolamin, trometamin og lignende for dannelse av addisjonssalter.
Frémgangsmåtetrinnene er skjematisert nedenunder.
Tr = tri tyl
Man går ut fra sulfoksydet (IV) som ved innvirkning på forbindelsen DH eller D i løsning i dimetylformamid i nærvær av en base, for eksempel trietylamin, fører til den forbindelse som passende er substituert i 3-posisjon (V). Man frigjør aminogruppen fra forbindelsen ved innvirkning av tionylklorid i løs-ning, og man isolerer forbindelsen (VI) i form av hydrokloridet. Dette acyleres ved hjelp av forbindelsen av formel (VII).
Før utførelse av acyleringr.reaksjonen er det ønskelig å substituere aminogruppen i syren med en beskyttelsesgruppe som til slutt er lett å fjerne. Man kan anvende de grupper som vanligvis anvendes i organisk syntese for beskyttelse av amin-grupper, spesielt tritylgruppen.
For utførelse av acyleringsreaksjonen. er det nødvendig å foreta aktivering av karboksylgruppen i forbindelsen (VII), fortrinnsvis ved omdannelse til anhydrid ved hjelp av et karbo-diimid, vanligvis dicykloheksylkarbodiimidet.
Aktiveringsreaksjonen utføres i et passende organisk løs-ningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0 og 50°C og fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur. Aktiveringsreaksjonen gjøres eventuelt lettere ved tilsetning av et hydroksylderivat, 1-hydroksybenzotriazol.
Den således oppnådde løsning av acyleringsreagenset, hvor-fra er fjernet ved filtrering av det dannede dicykloheksylurea, tilsettes til en løsning av forbindelsen (VI) i et løsnings-middel som f.eks. dimetylformamid. Tilsetning av de 2 reagenser kan også utføres i omvendt rekkefølge.
Etter acyleringsreaksjonen fjernes beskyttelsesgruppen på aminet, tert.-butylesteren elimineres ved en fremgangsmåte som er kjent, spesielt ved hydrolyse i surt miljø under anvendelse av en organisk syre, f.eks. maursyre eller trifluoreddiksyre.
Hva angår de første reaksjonsmaterialer, forbindelsene (IV) og forbindelsen (VII) og også dens derivater i hvilke amin-gruppen er blokkert ved en beskyttelsesgruppe, er de kjente.
En variant av denne fremgangsmåte består i først å acylere 4-tert.-butyl-7-amino-3-brom-metyl-3-cefem-karboksylat (IX) ved hjelp av syren (VII). Man arbeider slik som det er angitt for acylering av forbindelsene (VI) ..
Ved innvirkning av en tioi BH eller et amin B på den således oppnådde forbindelse (X) oppnår man den tilsvarende forbind-
else (VIII). Man arbeider under de betingelser som er angitt for oppnåelse av forbindelsene (V).
Som angitt tidligere fører forbindelsene (VIII) som er be-handlet med en sterk syre, til forbindelsene (III).
Forbindelsene (III) hvor X er
forskjellig fra H oppnås ved at man går ut fra forbindelsene (III) hvor X er H, ved hjelp av reaksjoner som er kjent i og for seg.
Således oppnås mineralsaltene ved innvirkning på forbindelsene (III) hvor X er H, av en mineralsk base, f.eks. natrium-eller kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat, i ekvimolekylær mengde. Saltdannelsesreaksjonen utføres i et løsningsmiddel som for eksempel vann eller etanol, og det oppnådde salt isoleres ved inndampning av løsningen.
Saltene av de organiske baser oppnås ved innvirkning, på
en løsning av syren (III, X=H) i et løsningsmiddel eller en blanding av passende løsningsmidler, av en ekvimolekylær mengde av den organiske base. Saltet isoleres ved utfelling med eter.
Esterne oppnås ved kjente forestringsmetoder. Eksempelvis vil man fordelaktig anvende innvirkning av et halogenert derivat på et salt, f.eks. natriumsaltet av syren; man vil fortrinnsvis utføre reaksjonen i et løsningsmiddel som har evne til å oppløse syre-derivatet ut fra for eksempel dimetylformamid.
De følgende eksempler skal belyse oppfinnelsen på bedre måte.
Slik det er vanlig i denne familie av forbindelser, opp-viser produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen ikke rene smeltepunkter, men bare spaltningspunkter som ikke gjør det mulig å karakterisere dem.
Produktene karakteriseres følgelig ved hjelp av sitt kjernemagnetiske resonans-spektrum (NMR-spektrum), registrert ved 60 M-Hz, med heksametyldisiloksan som intern standard.
Følgende forkortelser anvendes:
- S: singlett
D: dublett
D av D: dublett av dublett
S. el: forstørret singlett
M: multiplett
AB: AB-system
J: representerer koblingskonstanten.
Videre er de elementære mikroanalyser utført i hvert tilfelle og er i overensstemmelse med de angitte formler.
Eksempel 1
Svn- isomer av ( IS )- 7- r2- f2- amino- 4- tiazolvl)- 2- metoksvimino-acetamido]- 3[( 6- hvdroksv- 4- metvl- 5- okso- 4. 5- dihvdro- l. 2. 4-triazin- 3- vl)- tiometyll- S- cefem- karboksylsyre- oksyd ( CM 40365)
a) ( IS)- 4- tert.- butyl- 7- formamido- 3r 3- 6-( hydroksy- 4-metyl- 5- okso- 4. 5- dihydro- l. 2. 4- triazin- vl)- tiometyl)-3-cefem-karboksvlat-oksvd
Til en løsning av 5 g av 7-formamido-3-brom-metyl-3-cefem-karboksylat av 4-tert.-butyl-(IS)-oksyd i 60 ml dimetylformamid tilsetter man 2,13 g av 6-hydroksy-3-merkapto-4-metyl-5-okso-4,5-dihydro-l,2,4-triazin og deretter en løsning av 1,78 ml trietylamin i 6,65 ml dimetylformamid.
så ved tilsetning av metylenklorid og utfeller det ventede produkt ved langsom tilsetning av isopropyleter.
Vekt: 6,5 g.
NMR- spektrum (i løsning i deuterisert dimetylsulfoksyd)
1H med 12,2 ppm (OH, S. el) - 1H med 9,00 ppm (NH CO', D, J=9 Hz) - 1H med 8,10 ppm (H CO, S) - 1H med 5,75 ppm (H<7, D av D, 0^=9 Hz, J2=4 Hz) - 1H med 5,07 ppm (Hg, D, J=4 Hz) - 2H med 5,00 ppm (CH2 i 2, AB, JAB=13 Hz - 2H med 3,63 ppm (CH2"S, S. el) - 3H med<_>3,27 ppm (N-CH3, S) - 9H med 1,45 ppm
CH-,
I 3 ( C — CH_ , S) . I 3 CH3
b) Amino- 7 [( hydroksy- 6- metyl- 4- okso- 5- dihydro- 4, 5-triazin- 1, 2, 4- yl)- 3- tiometyl]- 3- cefem- 3- karboksylat av tert.- buty1- 4 S- oksyd- 1
Til en løsning av 1 g av ovennevnte produkt i 20 ml metanol tilsetter man 0,295 ml trietylamin og deretter 2,47 ml tionylklorid mens man holder temperaturen i blandingen på mellom; 2 og 10°C. Man konsentrerer hurtig under vakuum ved omgivelsestemperatur. Man tilsetter eter og suger av det utfelte faststoff. Man tørker under vakuum i nærvær av fosforsyreanhydrid. Man oppnår til slutt 1,1 g av det ventede produkt som inne-holder trietylamin-hydroklorid. NMR- spektrum (i løsning i deuterisert dimetylsulfoksyd) 2H med 4,70 ppm (Hfi og Uy, AB, JAB=4 Hz) - 2H med 4,02 ppm (CH2S, AB, <J>AB= 13 Hz) - 2H med 3,72 ppm (CH2 i 2, AB, «1^=17 Hz) 3H~med 3,25 ppm (N-CH3, S) - 2H med 2,80 ppm~(NH2, S. el) - 9H med 1,4 5 ppm
c) Syn- isomer av [( tritylamino- 2- tiazolyl- 4)- 2- metoksyimino- 2- acetamido]- 7 [( hydroksy- 6 metyl- 4- okso- 5-dihydro- 4, 5- triazin- l, 2, 4 yl)- 3 tiometyl]^ 3- cefem- 3-karboksylat av tert.- buty1- 4 S- oksyd- 1
For fremstilling av den aktiverte ester rører man i 1 time ved omgivelsestemperatur blandingen av 1,1 g av syn-isomeren av (tritylamino-2-tiazoly1-4)-2 metoksyimino-2-eddiksyre, 0,516 g dicykloheksylkarbodiimid og 0,338 g hydroksy-l-benzotriazol i 5 ml dimetylformamid. Etter at reaksjonen er ferdig, filtrerer man det dannede dicykloheksylurea.
Den således oppnådde løsning tilsettes til en løsning av 1 g av den oppnådde forbindelse fra b) ovenfor og 0,29 ml trietylamin i 5 ml dimetylformamid.
Man lar reaksjonsblandingen bli omrørt i 48 timer ved omgivelsestemperatur og inndamper så dimetylformamidet under vakuum. Man tar inndampningsresten opp i metylenklorid, vasker løsningen med en vandig løsning av IN saltsyre og deretter med vann og til slutt med en vandig løsning av natriumbikarbonat. Man tørker løsningen over magnesiumsulfat og fordamper løsnings-midlet til tørrhet under vakuum.
Man kromatograferer resten på en kolonne av silikagel (120 g), og man eluerer med en blanding av metylenklorid og metanol, 96:4 (vol/vol).
Man oppnår således 0,6 g av det ventede produkt. NMR- spektrum (i løsning i deuterisert dimetylsulfoksyd) 1H med 8,80 ppm (NH CO, D, J=9 Hz) - 1H med 8,70 ppm (NH-Trit, S) 15H med 7,27 ppm (H trityl, S) - 1H med 6,75 ppm (H tiazol, S) - 1H med 6,71 ppm (H?, D av D, J^ =9 Hz, J2 = 4 Hz^ " lH med 4,88 ppm (Hg, D, J=4 Hz) - 2H med 4,05 ppm (CH2S, AB, J^"^ Hz) - 5H med 3,75 ppm (CH2 i 2 og 0CH3, S. el) - 3H~med 3,21 ppm
(-N CH3, S) - '9H med 1,45 ppm<;>
■d> CM 40365
Man rører i 30 minutter ved omgivelsestemperatur 0,6 g av det ovenfor oppnådde produkt med 6 ml trifluoreddiksyre. Man konsentrerer under vakuum til et volum på 2 ml og tilsetter isopropyleter. Man suger av det utfelte faststoff (0,35 g).
NMR- spektrum (i løsning i deuterisert dimetylsulfoksyd) 1H med 8,78 ppm (NHCO, D, J=9Hz) - 1H med 6,79 ppm (H tiazol, S) - massiv mellom 4 og 7 ppm forskyvbar med D20 (NH2, COOH, OH) - 1H med 5,80 ppm (H?, D av D, J1=9 Hz, J2=4 HzT~- 1H med 4,92 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 2H med 4,10 ppm (CH2S, AB, -^=14 Hz) - 5H med 3,80 ppm (CH2 i 2 og 0CH3, S. el) - 3H med 3,24 ppm (NCH3, S).
Eksempel 2
Syn- isomer av [( amino- 2- tiazolyl- 4)- 2 ( karboksy- 2 propyl- 2-oksimlno)- 2- acetamido]- 7 [( hydroksy- 6- metyl- 4- okso- 5- dihydro- 4, 5-triazin- 1, 2, 4- y1)- 3- tiometyl]- 3- cefem- 3- karboksylsyre- 4 S- oksyd- 1 (CM 40 419) a) Syn- isomer av [( tritylamino- 2- tiazolyl- 4)- 2 ( t- butoksykarbonyl- 2- propy1- 2- oksimino)- 2- acetamido]- 7- brommetyl- 3-cefem- 3- karboksylat av tert.- butyl- 4 S- oksyd- 1
Til en løsning av 5 g av hydrokloridet av amino-7 brom-metyl-3-cefem-3 karboksylat av tert.-butyl-4 S-oksyd-1 i 90 ml metylenklorid tilsetter man 1,72 ml trietylamin, 7,57 g (trityl-amino-2 -tiazolyl-4) -2 (t-butoksykarbonyl-2-propyl-2-oksimino)-2-eddiksyre, 2,84 g dicykloheksylkarbodiimid og 0,1 g hydroksybenzotriazol. Man rører blandingen i 15 timer ved omgivelsestemperatur og-filtrerer så det dannede dicykloheksylurea.
Etter fordampning av løsningsmidlet kromatograferer man resten på en kolonne av silikagel (250 g). Ved eluering med en blanding heksan:etylacetat 50:50 (vol/vol) oppnår man 4,3 g av det ventede produkt.
NMR- spektrum (i løsning i deuterisert dimetylsulfoksyd) 1H med 8,70 ppm (NH-Trit, S) - 1H med 8,07 ppm (NH-CO, D,
J=9 Hz) - 15 H med 7,25 ppm (H Trit, S) - 1H med 6,72 ppm (H tiazol, S) - 1H med 5,88 ppm (H?, D av D, J1=9 Hz, J2=4 Hz) - 1H med 4,96 ppm "(Hg, D, J=4 Hz) - 2H med 4,50 ppm (CH2Br, AB, ^ = 12 Hz) - 2H med 3,77 ppm (CH2 i 2, S. el) -~9H med 1,45 ppm
b) Syn- isomer av [( tritylamino- 2 tiazolyl- 4)- 2 ( t.- butoksykarbonyl- 2- propyl- 2- oksimino)- 2- acetamido]- 7 [( hydroksy- 6 metyl- 4- okso- 5- dihydro- 4, 5- triazin- 1, 2, 4- yl)- 3- tiometyl]- 3- cefem- 3- karboksylat av tert.- butyl- 4 S- oksyd- 1
Til en løsning av 1 g av det tidligere oppnådde produkt i
12 ml dimetylformamid tilsetter man 0,195 g av natriumsaltet av hydroksy-6 merkapto-3 metyl-4 okso-5 dihydro-4,5 triazin-1,2,4
og deretter 0,15 ml trietylamin. Man rører i 3 timer ved omgivelsestemperatur og utfeller så det ventede produkt ved tilsetning av isopropyleter. Vekt: 0,8 g. NMR- spektrum (i løsning i deuterisert dimetylsulfoksyd) 1H med 8,70 ppm (NH trit, S) - 1H med 8,00 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) - 15H med 7,26 ppm (trit, S) - 1H med 6,75 ppm (H tiazol, S) - 1H med 5,82 ppm (H7, D av D, J-^9 Hz, J2=4 Hz) - 1H med 4,96 ppm (Hg, D, J=4 Hz) - 2H med 4,10 ppm (CH2S, AB, JAfi=13 Hz) - 2H med 3,82 ppm (CH2 i 2, S. el) - 3H med T725 ppm (N - CH3,S)
c) 40419 CM
Man rører i 30 minutter ved omgivelsestemperatur en løsning
av 0,89 g av den ovenfor oppnådde forbindelse i 9 ml trifluoreddiksyre. Man konsentrerer løsningen under vakuum til et volum på 5 ml og tilsetter isopropyleter til utfelling. Man suger av utfellingsproduktet og gjénoppløser det i 800 ml av en blanding aceton:etanol 50:50 (vol/vol). Man konsentrerer under vakuum, til 50 ml og suger av utfellingsproduktet (0,450 g).
NMR- spektrum (i løsning i dimetylsulfoksyd)
1H med 8,21 ppm (NH - CO, D, J=9 Hz) - 4H med 7,22 ppm (NH2, COOH, OH, S. el) - 1H med 6,77 ppm (H tiazol, S) - 1H med
5,90 ppm (H7, D av D, J =9 Hz, J2=4 Hz) - 1H med 4,91 ppm (Hg, D, J=4 Hz) - 2H med 4,15 ppm (CH2S, AB, «^=13 Hz) - 2H med 3,74 ppm (CH2 i 2, S. el) - 3H med T722 ppm (N - CH3, S) - 6H med
Ved å arbeide som angitt i eksempel 2, men variere den anvendte syre VII i første trinn, oppnår man på analog måte de forbindelser (III) som er oppstilt i den følgende tabell.
Eksempel 3
Trifluoracetat av syn- isomeren av [( amlno- 2 tiazolyl- 4)- 2-karboksymetoksy- imino- 2 acetamido]- 7 ( pyridinio- l- metyl)- 3-cefem- 3- karboksylsyre- 4 S- oksyd- 1 ( CM 40 512)
a) Syn- isomer av [( tritylamino- 2 tiazolyl- 4)- 2 t- butoksy-karbony1- metoksyimino- 2- acetamido]- 7 brom- metyl- 3-cefem- 3- karboksylat av tert.- butyl- 4 S- oksyd- 1 (X)
Til en løsning av 3,26 g av hydrokloridet av amino-7-brom-metyl-3-cefem-3-karboksylat av tert.-butyl-4 S-oksyd-1 i 58 ml vannfritt metylenklorid tilsetter man 1,12 ml trietylamin, 4,86 g av syn-isomeren av (tritylamino-2 tiazolyl-4)-2 t-butoksykarbonyl metoksyimino-2-eddiksyre, l,84g dicykloheksyl-karbo-diimid og 0,1 g hydroksy-l-benzotriazol.
Man rører ved omgivelsestemperatur i 3 1/2 timer og filtrerer så det dannede dicykloheksylurea. Man konsentrerer løsningsmidlet til ca. 10 ml under vakuum og kromatograferer så på silikagelkolonne.
Ved eluering med en heksan:etylacetat-blanding 60:40 (vol/ vol) oppnår man det ventede produkt (2,8 g).
NMR- spektrum
1H med 8,75 ppm (NH-trit, S) - 1H med 8,57 ppm (NH-CO, D, J=8,5Hz) - 15H med 7,28 ppm (H aromatiske, S) - 1H med 6,82 ppm (H tiazol, S) - 1H med 5,84 ppm (H7, D av D, J.^8,5 Hz, J"2 = 4,5 Hz) - 1H med 4,98 ppm (Hg, D, J=4,5 Hz) - 4H med 4,50 ppm (CH2Br og 0CH2, S) - 2H med 3,72 ppm (CH2S— >0, S. e.) -
b) Syn- isomer av bromid av [( tritylamino- 2- tiazolyl- 4)- 2 t- butoksykarbonyl- metoksyimino- 2- acetamido]- 7 ( pyridinio- l- metyl) - 3- cefem- 3- karboksylat av tert.- butyl- 4 S- oksyd- 1 •( VIII)
Man holder i 16 timer ved 0°C løsningen av 0,4 g av det ovenfor oppnådde produkt i 4 ml pyridin. Man inndamper pyri-dinet til tørrhet under vakuum og tar så inndampningsresten opp i metylenklorid.
Man vasker løsningen med en fortynnet løsning av saltsyre (pH = 2). Man separerer den organiske fase, tørker over magnesiumsulfat og konsentrerer løsningen til 1 ml. Man tilsetter 10 ml eter og suger av det dannede utfellingsprodukt (0,350 g).
c) CM 40 512
Man lar løsningen av 0,310 g av det oppnådde produkt fra b)
i 3,1 ml trifluoreddiksyre henstå i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Man konsentrerer under vakuum til 2 ml og utfeller produktet ved tilsetning av isopropyleter. Man suger av faststoffet og tørker under vakuum.
Faststoffet renses ved agitering i 66 ml etanol ved 90°, og man får 0,100 g av CM 40 512. Ved å behandle løsningen over karbon og konsentrere den til lite volum oppnår man igjen 0,030 g av det ventede produkt.
NMR- spektrum
2H med 9,20 ppm (H2, pyridin, M) - 211 med 8,63 ppm (NH CO og H4, pyridin, M) - 2H med 8,15 ppm (H"3, pyridin, M) - 311 med 7,23 ppm (NH3+, S.e.) - 1H med 6,85 ppm (H tiazol, S) - 1H med 5,82 ppm (H^T D av D, J=8,5 Hz, J2=4,5 Hz) - 2H med 5,55 ppm (CH2N<+>, AB, JAB=15 Hz) - 1H med 4,98 ppm (Hg, D, J=4,5 Hz) - 2H med<->3,52 ppm (CH2S — >0, S.e.).
Eksempel 4
Syn- isomer av trifluoracetat av [( amino- 2- tiazolyl- 4)- 2 ( karboksy- 1- etyl- l- oksyimino) - 2- acetamido] - 7 ( pyridinio- 1- metyl) - 3-cefem- 3- karboksylsyre- 4 S- oksyd- 1 ( CM 40 678)
a) ( Tritylamino- 2- tiazolyl- 4)- 2 ( butoksykarbonyl- 1- etyl-oksyimino)- 2- eddiksyre
Til løsningen av 10 g av syn-isomeren av (tritylamino-2-tiazolyl-4)-2-hydroksyimino-2-eddiksyre i 110 ml dioksan og 0,72 ml vann tilsetter man i løpet av 15 minutter under nitrogen-atmosfære og ved avkjøling 6 g kalium-tert.-butylat oppløst i 50 ml dioksan. Etter at alt er tilsatt fortsetter man agitering ved omgivelsestemperatur i 1 time og tilsetter så løsningen av 6,35 g av t-butyl-brom-2-propionat i 10 ml dioksan. Man rører i 2 timer ved omgivelsestemperatur og tilsetter så 0,6 ml eddik-syre og inndamper løsningsmidlet under vakuum.
Man tar så inndampningsresten opp i 200 ml metylenklorid og vasker den organiske løsning med 100 ml av en fortynnet salt-syreløsning (pH = 2,5). Man separerer vannfasen og reekstraherer den 2 ganger med 150 ml metylenklorid. Man forener de organiske ekstrakter, tørker over magnesiumsulfat og konsentrerer til 30 ml.
Man kromatograferer på silikagelkolonne (500 g). Ved eluering med kloroform:metanol-blanding 95:5 (vol/vol) oppnår man 8,4 g av det ventede produkt. Smp. 150°C (spaltes).
b) Syn- isomer av [( tritylamino- 2- tiazolyl- 4)- 2 ( t- butoksykarbonyl- 1 ety1- 1- oksylmino)- 2- acetamido]- 7- brom- metyl- 3-cefem- 3- karboksylat av t.- butyl- 4 S- oksyd- 1
Man arbeider som angitt i eksempel 3 a) med å erstatte (tritylamino-2-tiazolyl-4)-2 t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-eddiksyre med en ekvivalent mengde av syn-isomeren av (tritylamino-2- tiazolyl-4)-2 (t-butoksykarbonyl-1-etyl-1- oksyimino)-2-eddiksyre..
Ved samme behandling oppnår man det ventede produkt.
NMR- spektrum
1H med 8,75 ppm (NH-trityl, S) - 1H med 8,50 ppm (NH-CO, M) - 15H med 7,27 ppm (H trityl, S) - 1H med 6,75 ppm (H tiazol, 2S) - 1H med 5,90 ppm (H?, M) - 1H med 4,99 ppm (Hg, D, J=4 Hz) - 3H
med 4,55 ppm (-CH-CH.,, +CH2Br, M) - 2H med 3,75 ppm (CH2S —>0, M)
9H med 1,4 7 ppm
S) - 9H med 1,34 ppm S) . c) S yn- isomer av bromid av [( tritylamino- 2- tiazolyl- 4)- 2 ( t- butoksykarbonyl- 1- etyl- 1- oksyimino)- 2- acetamido]- 7 ( pyridinio- l- metyl)- 3- cefem- 3- karboksylat av t- butyl- 4 S- oksyd- 1
Man arbeider som angitt i eksempel 3 b) ved å gå ut fra det ovenfor oppnådde derivat.
På samme måte oppnår man det ventede produkt.
NMR- spektrum
3H med 9,05 ppm (H2, pyridin - NH-trityl, M) - 2H med 8,60 ppm (H4, pyridin - NH-CO, M) - 2H med 8,20 ppm (H3> pyridin, M) - 15H med 7,28 ppm (H trityl, S) - 1H med 6,82 ppm (H tiazol, 2S) - lH med 5,95 ppm (H7# M) - 2H med 5,60 ppm (CH2~N, S) - 1H med 5,12 ppm (Hfi, D, J=4Hz) - 1H med 4,55 ppm (rCH-CH3 , Q, J=6 Hz) - 2H med 3,80 ppm (CH2 S—»0, S. e.) - 9H med 1,45 ppm
d) CM 40 678
Man arbeider som angitt i eksempel 3 c) ved å gå ut fra den forbindelse som er oppnådd i avsnitt c) .
NMR- spektrum
4H mellom 9 og 11 ppm (NH2, 2 COOH, S. e.) - 2H med 9,0 ppm (H2, pyridin, D, J=6 Hz) - 2H~med 8,70 ppm (H4, pyridin - NHCO, M) - 2H med 8,20 ppm (H,, pyridin, M) - 1H med 6,90 ppm (H tiazol, 2S)
- 1H med 6,20 ppm (H7, M) - 2H med 5,60 ppm (CH-N, S) - 1H med
5,07 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 1H med 4,65 ppm
2H med 3,70 ppm (CH2S— >Or S. e.) - 3H med 1,33 ppm (CH3 - D, J=6 Hz).
Man arbeider som angitt i eksemplene 3 eller 4, men varierer på følgende måte:
på den ene side utgangsderivatet IX
på den annen side det anvendte pyridinderivat,
og man oppnår forbindelsene III som er beskrevet ovenfor, sammen-stilt i den følgende tabell.
De forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er blitt studert hva angår deres farmakologiske aktivitet og mer spesielt deres bakteriostatiske aktivitet.
Forbindelsene av formel III er i besittelse av en bemerkelsesverdig aktivitet overfor gram-negative bakterier og spesielt overfor de Ø-laktamase-produserende stammer.
Spesielt er forbindelsene ekstremt aktive overfor Enterobacter, noe som er særlig overraskende for de forbindelser som tilhører cefalosporin-klassen.
De oppnådde resultater for forskjellige stammer av Enterobacter med produktene av formel III er samlet i neden-stående tabell.
Den bakteriostatiske innvirkning in vitro er bestemt i fast miljø ved fortynningsmetoden. Resultatenu er uttrykt i minste inhiberende konsentrasjoner (CMI - ug/ ml).
For sammenligningens skyld har man i tabellen angitt et produkt som er i henhold til norsk patentsøknad nr. 79.1776 og som tilsvarer følgende formel:
Forbindelse R
samt en forbindelse ifølge norsk patentsøknad nr. 78.1322 med formel
Forøvrig viser de forsøk som er utført med dyr, at produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er svært lite toksiske. Videre har forsøk som er utført med forbindelsen CM 40474 vist at denne var blottet for nefrotoksisitet.
Endelig har forsøk in vivo vist god effektivitet hos produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, ved behandling av eksperimentelle sykdommer.
Produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan følgelig anvendes som antibiotika for mennesker og dyr. De kan anvendes mot alle bakterie-infeksjoner med ømfintlige kimer.
De farmasøytiske preparater fremstilles ved å gå ut fra forbindelsene (III) i deres syreform eller, når deres løselighet er utilstrekkelig, i form av et salt.
De farmasøytiske preparater kan være faste eller flytende og f.eks. ha form av tabletter, kapsler, granulat, pomade, krem, gel eller injiserbare preparater.
Posologien kan variere, spesielt i henhold til typen og alvorligheten av den infeksjon som skal behandles, og alt etter administreringsmåte. Oftest ligger den injiserbare dose hos en voksen person mellom 0,250 g og 4 g pr. dag.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporiner med følgende formel: hvor: R.! representerer hydrogen eller en gruppe C00 X' R2 og R3, som kan være like eller forskjellige, representerer hver hydrogen eller en lavere alkylgruppe (C1-C3), eller
    R2 og R3 kan sammen danne et 1,3-propylen- eller 1,4-butylenradikal,
    X og X', representerer hydrogen,
    B betyr en gruppe
    eller, når R2 og R3 sammen utgjør en 1,3-propylen-eller 1,4-butylengruppe, betyr B en pyridiniumgruppe
    så vel som deres farmasøytisk akseptable salter,
    idet cefalosporinené*" er i form av syn-isomerer, med
    S-konfigurasjon i 1-posisjon, karakterisert ved at a) - et sulfoksyd av følgende formel:
    omsettes med en forbindelse med formel HB eller B, hvor B er som definert ovenfor, idet reaksjonen utføres i dimetylformamid i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, - aminogruppen frigjøres ved innvirkning av tionylklorid for oppnåelse av en forbindelse av følgende formel: - det oppnådde produkt acyleres med et produkt av følgende formel:
    hvor Tr er en beskyttende gruppe for aminoradikalet, f.eks.
    tritylgruppen; idet syreradikalet i det nevnte produkt er aktivert, f.eks. ved omdannelse^€il et anhydrid; eller b) - 4-tert.butyl-7-amino-3-brom-metyl-3-cefemkarboksylat med
    følgende formel: acyleres med følgende syre: som angitt ovenfor, - deretter, ved innvirkning av en tiol med formel BH eller et amin B på den oppnådde forbindelse, idet reaksjonen utføres i dimetylformamid i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, oppnås følgende forbindelse: - deretter fjernes - i både a) og b) den beskyttende gruppe på aminet (Tr) og tert.-butylestergruppen i cefem-kjernen på kjent måte, f.eks. ved hydrolyse i surt miljø, for oppnåelse av forbindelsene av formel III hvor X er H, - deretter omdannes eventuelt forbindelsene til et salt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel base.
NO812215A 1980-06-30 1981-06-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporin-oksyder. NO159798C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8014512A FR2485540A1 (fr) 1980-06-30 1980-06-30 Nouveaux derives antibiotiques des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments en contenant
FR8104243A FR2501209B1 (fr) 1981-03-03 1981-03-03 Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives
FR8104242 1981-03-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO812215L NO812215L (no) 1982-01-04
NO159798B true NO159798B (no) 1988-10-31
NO159798C NO159798C (no) 1989-02-08

Family

ID=27251008

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812215A NO159798C (no) 1980-06-30 1981-06-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporin-oksyder.
NO812214A NO812214L (no) 1980-06-30 1981-06-29 Fremgangsmaate for fremstilling av 3-(hydroksy-1,2,4-triazinyl)tiometyl-cefalosporiner

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812214A NO812214L (no) 1980-06-30 1981-06-29 Fremgangsmaate for fremstilling av 3-(hydroksy-1,2,4-triazinyl)tiometyl-cefalosporiner

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4604387A (no)
EP (2) EP0043756B1 (no)
AU (1) AU543165B2 (no)
CA (2) CA1175806A (no)
DE (2) DE3162109D1 (no)
DK (2) DK283281A (no)
ES (2) ES8204996A1 (no)
GR (2) GR75706B (no)
IE (2) IE51358B1 (no)
NO (2) NO159798C (no)
NZ (2) NZ197563A (no)
PT (2) PT73283B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2570702B1 (fr) * 1984-09-27 1987-01-09 Sanofi Sa Derives des cephalosporines, procedes d'obtention et leur application a titre d'antibiotiques
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
US5159077A (en) * 1989-07-21 1992-10-27 Hoffmann-La Roche Inc. Penam antibacterial compounds
US5162523A (en) * 1989-07-21 1992-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibacterial compounds
US5318781A (en) * 1993-04-06 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4200745A (en) * 1977-12-20 1980-04-29 Eli Lilly And Company 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
MC1259A1 (fr) * 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles
US4237128A (en) * 1979-04-12 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides
US4349672A (en) * 1979-11-29 1982-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK283281A (da) 1981-12-31
GR75711B (no) 1984-08-02
PT73283A (fr) 1981-07-01
EP0043756B1 (fr) 1984-05-09
NO812214L (no) 1982-01-04
AU7241181A (en) 1982-01-07
IE51358B1 (en) 1986-12-10
DE3163490D1 (en) 1984-06-14
NO812215L (no) 1982-01-04
DE3162109D1 (en) 1984-03-08
GR75706B (no) 1984-08-02
DK283381A (da) 1981-12-31
ES503562A0 (es) 1982-05-16
EP0044238A1 (fr) 1982-01-20
EP0043756A1 (fr) 1982-01-13
AU543165B2 (en) 1985-04-04
ES8204996A1 (es) 1982-05-16
IE811453L (en) 1981-12-30
NZ197563A (en) 1983-11-30
NO159798C (no) 1989-02-08
ES503563A0 (es) 1982-04-01
PT73283B (fr) 1984-11-19
IE51359B1 (en) 1986-12-10
CA1175806A (en) 1984-10-09
IE811452L (en) 1981-12-30
ES8203384A1 (es) 1982-04-01
EP0044238B1 (fr) 1984-02-01
PT73284A (fr) 1981-07-01
NZ197564A (en) 1983-12-16
CA1173434A (en) 1984-08-28
US4604387A (en) 1986-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4464367A (en) Cephalosporin derivatives, process for preparation thereof and drugs containing said derivatives usable as antibiotics
EP0021173A1 (en) Maytansinoids, their production and use
NO832387L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-karboksylsyre-estere
KR880001816B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
NO782866L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater
NO140931B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner
SU856388A3 (ru) Способ получени ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами
JPS5857386A (ja) セフアロスポリン・イソキノリニウム・ベタイン類
FI63586C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan
EP0153709A2 (en) Novel cephalosporin derivatives
NO159798B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinoksyder.
US4609654A (en) Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them
US3464985A (en) 7 - (d - alpha - amino - (acetamidophenylacetamido))-cephalosporanic acids and derivatives thereof
JPH0633281B2 (ja) 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤
DE2527291A1 (de) Acylderivate
JPS5934197B2 (ja) 抗バクテリア剤中間体の合成法
NZ232135A (en) Cephemcarboxylic acid ester derivatives and pharmaceutical compositions
JPS6016989A (ja) オキソ飽和異項環カルボンアミドセフエム化合物
US4482545A (en) Isoefrotomycin, process of preparation, pharmaceutical composition and method of using same
KR810000979B1 (ko) 7-치환 아미노 아세타미도 옥사데티아-세팔로스포린류의 제조방법
KR850000576B1 (ko) 페니실린 유도체의 제조방법
EP0190900A2 (en) Cephalosporin compounds, their production, and pharmaceutical compositions containing them
KR830001902B1 (ko) 폐니실란산유도체의 제조방법
NO744526L (no)
KR0147058B1 (ko) 란카시딘 카르바메이트 유도체의 제법