NO159767B - Anvendelse av et hjelpestoff som tilsetning til beta-laktamantibiotikum for aa oeke absorpsjonsgraden av antibiotikumet i blodet ved oral administrering. - Google Patents

Anvendelse av et hjelpestoff som tilsetning til beta-laktamantibiotikum for aa oeke absorpsjonsgraden av antibiotikumet i blodet ved oral administrering. Download PDF

Info

Publication number
NO159767B
NO159767B NO810758A NO810758A NO159767B NO 159767 B NO159767 B NO 159767B NO 810758 A NO810758 A NO 810758A NO 810758 A NO810758 A NO 810758A NO 159767 B NO159767 B NO 159767B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sodium
radical
antibiotic
acid
beta
Prior art date
Application number
NO810758A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159767C (no
NO810758L (no
Inventor
Takeru Higuchi
Toshiaki Nishihata
Original Assignee
Interx Research Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Interx Research Corp filed Critical Interx Research Corp
Publication of NO810758L publication Critical patent/NO810758L/no
Publication of NO159767B publication Critical patent/NO159767B/no
Publication of NO159767C publication Critical patent/NO159767C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av et hjelpestoff som tilsetning til |3-lactamantibiotikum for å øke absorpsjonsgraden av antibiotikumet i blodet ved oral administrering .
Som anvendt i denne beskrivelse angir uttrykket "p-lac-tam antibiotika" de antibiotika som inneholder 3-lactamgrup-pen, og innbefatter penicillinene, cefalosporinene og beslektede kjemiske arter,
Dét er vel kjent at p-lactamantibiotikaene som har det felles strukturelle trekk, nemlig en fireleddet lactamring,
er blitt beskrevet som den viktigste klasse terapeutiske midler til bekjempelse av grampositive og gramnegative infeksjo-ner. Til tross for deres store popularitet, er det også vel kjent at et stort antall av 3-lactamantibiotikaene slik som penicillinene, penicillin G, methacillin og carbenicillin, og cefalosporinene, cefazolin, cefapirin, cefaloridin, cefalothin, cefapirin, cefanon, cefamandol, cefaparol, cefoxitin, cefacetril, cefmetazol, cefuroxim, cefotaxim, T-1551, og oxa-cefalosporinet S^6059, utviser dårlig oral aktivitet.
Penicillinene som ble introdusert for endel år siden, lider av to hovedulemper: lav aktivitet overfor resistente organismer og mangel på oral aktivitet som skyldes dets iboende ustabilitet overfor mavesyre. Syreustabiliteten ble delvis overvunnet ved oppdagelsen av mer syrestabile penicilliner slik som penicillin V, som muliggjorde at penicillin ble ab-sorbert med mindre nedbrytning, og følgelig gav høyere blodnivåer av det aktive terapeutiske middel. Til tross for disse kjemiske modifikasjoner for å produsere syrestabile, oralt effektive, penicilliner, kan imidlertid mange av penicillinene i klinisk bruk, slik som penicillin G, methacillin, carbenicillin og ticarcillin, ikke administreres oralt. Selv de nye es-tere av carbenicillin, carfecillin og carindacillin absorberes bare i 40 % og gir lave blodnivåer av carbenicillin;
Det annet hovedproblem med penicillinantibiotikaene er
deres manglende aktivitet overfor resistente stammer av bakterier som produserer nedbrytende enzym, penicillinase. De tid-ligere semisyntetiske penicilliner, slik som methicillin, oxa-
cillin, cloxacillin, diclosacillin, flucloxacillin og nafcil-lin, ble utyiklet for å oyeryinne dette problem. Denne klasse penicilliner var resistent overfor penicillinaseenzymet, og var aktiv overfor disse resistente organismer som produserer enzymet. Imidlertid var disse forbindelser mindre aktive enn sine foreldre, og utviste særlig dårlig aktivitet overfor de viktige gramnegative organismer.
Den annen klasse (3-lactamantibiotika, cef alosporinene, ble utviklet fordi disse, ulik penicillinene, var meget aktive både overfor penicillinaseproduserende grampositive bakterier, og de gramnegative bakterier. Mangel på oral aktivitet, et praktisk talt universelt karakteristisk trekk ved cefalosporinene, deles imidlertid også av cefalosporin C,
og mesteparten av de nyere semisyntetiske analoger. Denne mangel på oral aktivitet var helt uventet, da cefalosporiner, ulik penicillinene, er stabile i mavesyre. Da molekylet ut-skilles uforandret i fæces, er det tydelig at mangelen på oral aktivitet skyldes dårlig absorpsjon, og forårsakes sann-synligvis av cefalosporinkjernens polare natur. Gjennom kje-misk modifisering er et antall oralt effektive &-lactamantibiotikaer fremstilt, slik som cefalexin, cefradin, cefalogly-cin, cefadioxil og cefaclor, som har vist en absorpsjon på mer enn 80 %. Uheldigvis er disse meget mindre aktive in vit-ro enn de klinisk injiserbare cefalosporiner. Det er klart at denne kjemiske modifisering har gitt et oralt aktivt antibiotikum hvis antibakterielle egenskaper er dårligere enn de for tiden anvendte injiserbare cefalosporiner.
Der foreligger således et klart behov for en ny metode for å øke den orale absorpsjon av de ikke-oralt effektive 3-lactamantibiotikaer. Nevnte metode ville kunne tillate oral anvendelse av de klinisk viktige (3-lactamantibiotikaer hvis bruk for tiden er begrenset til intramuskulær og intravenøs administrering.
Oppfinnelsen angår således anvendelse av et hjelpestoff av formel
hvori Rx er et radikal valgt fra -C02H, - (CH2)n-COOH,
-CH=CH-C02H, -S03H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R,, er et radikal valgt fra OH, H, et lavere alkoxyradikal med 1-10 carbonatomer, et lavere alkylradikal med 1-10 carbonatomer, et halogenradikal, et mono-, di-eller trihalogen-lavere alkylradikal med 1-5 carbonatomer, og hvori
n er et helt tall på 0 - 5, og
y er 1 eller 2,
som tilsetning til (3-lactamantibiotikum for å øke absorpsjonsgraden av antibiotikumet i blodet ved oral administrering.
Mer foretrukne hjelpestoffer er de av formelen:
hvori R1 er et radikal valgt fra
-C02H, -(CH2)-C00H, CH=CH-C02H, -S03H, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav hvori R2 er valgt fra OH, H, et lavere alkoxyradikal med 1-10 carbonatomer, et lavere alkylradikal med 1-10 carbonatomer, et halogenradikal, et mono-, di- eller trihalogen-lavere alkylradikal hvori alkylgruppen har 1-5 carbonatomer og hvori y er et helt tall på 1 eller 2.
Særlig foretrukne hjelpestoffer er de med formelen:
hvori R1 er C02H, (CH2)-COOH, S03H,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R2 er OH, H, et lavere alkoxyradikal, et lavere alkylradikal,
et halogenradikal, eller et trihalogen-lavere alkylradikal, og hvori y er et helt tall på 1 eller 2.
Spesifikke hjelpestoffer nyttige, ved foreliggende fremgangsmåte og legemiddelformer for økning av den orale absorpsjon av 3-lactamantibiotika innbefatter salicylsyre, resor-cylsyre, og gentisinsyre. Andre hydroxyarylsyrer, slik som l-hydroxy^2-nafthoinsyre, nafthoresorcylsyre, ferulsyre, kaf-feinsyre, og homovanillinsyre har lignende nyttig hjelpestoff-aktivitet ved foreliggende fremgangsmåte. Slike hjelpestof-aktivitet. Slike hjelpestoffer betraktes ikke som i og for seg nye og kan fremstilles ved vel kjente metoder innen faget.
Mengden av anvendt hjelpestoff kan variere over et vidt område. Effektiviteten av hjelpemidlet blir signifikant ved lokal konsentrasjon som overskrider 0,01% ved absorpsjonsstedet. Anvendelse av disse ved en dose hvorved deres konsentrasjon ved absorpsjonsstedet overskrider 5 % anbefales ikke på grunn av den lokale irriterende virkning på vevet.
De 3-lactamantibiotika hvis forhøyede orale utlevering er et trekk ved foreliggende oppfinnelsen, omfatter både penicillinene, penicillin G, methacillin, carbenicillin og ticari-cillin, og cefalosporinene, cefalosporin C, cefazolin, cefapirin, cefaloridin, cefalothin, cefapirin, cefanon, cefamandol, cefaparol, cefoxitin, cefacetril, cefmetazol, cefoxitin, cefuroxim, cefotaxim, T-1551, og oxacefalosporin, S-6059. Mengden av 3-lactamantibiotika som er nødvendig for fremstilling av legemiddelformen, kan variere over et vidt område, men vil normalt reguleres ved den mengde som er nød-vendig for å gi den terapeutisk effektive enhetsdose.
EKSEMPEL 1
Natriumsaltet av cefmetazol (50 mg/kg) og natriumsalicylat (200 mg/kg), oppløst i v^nn ble gitt til mus via sonde,
Som kontroll ble mus gitt en lik dose av natriumsaltet av cefmetazol i vann uten tilsatt natriumsalicylat. Musene ble anbragt i individuelle metabolismebur, og deres urin oppsamlet efter 24 timer.
Urinprøvene ble surgjort til pH 2,0 med IN fosforsyre. Surgjorte prøver ble anbragt på 100 - 200 mesh XAD.2 kolonner (1,5 ml)„, og kolonnene ble vasket med 1^0, Cefmetazol ble eluert med 2 ml methanol og målt ved høytrykksvæskekromatogra-fi som ble utført under anvendelse av en "Altex" væskekromato-graf utstyrt med en dobbel bølgelengdemåler (254 nm og 280 nm). Kolonnen var en LiChrosorb <®> 10 RP-18 (lengde 25 cm, indre diameter 4,6 mm). Alle forsøk ble utført ved omgivende temperatur. En 3 cm's sikkerhetskolonne av "RP-18" kolonne-materiale ble også anvendt. Den mobile fase bestod av 30 %
-4 tetrghydrofuran, 7,5 x 10 M tetra-n-hexyl ammoniumperklorat, og 70 % Hz 90. Strømningsh2astigheten var 2 ml/minutt, og tryk-ket mindre enn 140 kg/cm . Konsentrasjoner av cefmetazol ble bestemt ved måling av topphøyde ved 254 nm og beregning på basis av standardkurver utført under identiske betingelser. Resultatene er vist i tabell I,
På lignende måte ble følgende kombinasjoner av andre 3-lactamer og hydroxyarylsyrer også funnet å øke den orale absorpsjon av det tilsvarende antibiotikum.
Legemiddelformene administre-
res hensiktsmessig i orale doseringsformer slik som tabletter eller kapsler, ved kombinasjon av (3-lactamantibiotikumet i en terapeutisk mengde og den hydroxyaromatiske syre eller salt derav i tilstrekkelig mengde til effektivt å øke den orale utlevering med en hvilken som helst oral farmasøytisk akseptabel
inert bærer, slik som lactose, stivelse (farmasøytisk kvali-tet) , dikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, kaolin, mannitol og pulverformig sukker. For å redusere irritasjonen i maven bør den foretrukne doseringsform av den hydroxyaromatiske syre være et farmasøytisk akseptabelt salt, og legemiddelformen bør være beregnet på å frigi (3-lactamantibiotikumet og det hydroxyaromatiske syresalt efter pylorus. I tillegg kan om nødvendig egnede bindemidler, smøremidler, oppbrytende midler og farvestoffer også tilsettes. Typiske bindemidler inn^ befatter stivelse, gelatin, sukker slik som sucrose, molasse og lactose, naturlige og syntetiske gummier, slik som acacia, natriumalginat, ekstrakt av kruscaragen, carboxymethylcellu-lose, methylcellulose og polyvinylpyrrolidon, polyethylengly-col, ethylcellulose og vokser. Typiske smøremidler for anvendelse i disse doseringsformer kan innbefatte borsyre, nat-riumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid, leucin og poly-ethylenglycol. Egnede oppløsende midler kan innbefatte stivelse, methylcellulose, agar, bentonitt, cellulose og trepro-dukter, alginsyre, guargummi, citrusmasse, carboxymethylcel-lulose og natriumlaurylsulfat. Eventuelt kan et konvensjo^-nelt, farmasøytisk akseptabelt farvestoff innarbeides i den orale doseringsenhetsform, f.eks, hvilket som helst av stan-dard FD & C farvestoffer.
EKSEMPEL 2 Fremstilling av natrium-2-hydroxy-methoxy-^
be nzens ul f on at
12,4 g p-methoxyfenyl ble oppløst i 100 ml kloro-form og isavkjølt. 11,6 g klorsulfonsyre ble tilsatt dråpevis til den omrørte reaksjonsblanding. Kjølebadet ble fjernet efter tilsetningen og omrøring fortsatt 24 timer ved romtempera-tur. Kloroformen ble derefter avdestillert, og residuet ble tørket i vakuum til et hygroskopisk lysebrunt fast stoff som veiet 20,5 g, som var 2-hydroxy-5-methoxy-benzensulfonsyre. NMR (CDC13) 3.73 (3H, s 0C§3), 6.8 - 7.2 (3H, m, aromatisk H), og 9.86 (2H, bred sf OH og S03H), IR (film) 3500 - 2900, 1512, 1470, 1229, 1198, 996, 938 cm"<1>.
Den ovennevnte sulfonsyre (10 g) ble oppløst i 10 ml vann og helt i 75 ml mettet natriumkloridoppløsning. Et hvitt, fast stoff utskiltes omgående, Det ble filtrert og tørket, Krystallisasjon fra vann gav det rene natriumsalt av 2-h<y>drox<y>^-5-methoxybenzensulfonsyre (6,6 g) ,
NMR (D20) 3,83 (3H, s, OCH_3)., 7.05 og 7.33 (3H, multiplet-ter, aromatiske). IR (KBr) 3260, 1518, 1440, 1300, 1280, 1240, 1210, 1905, 1045 cm"<1>.
EKSEMPEL 3
Typisk fremstilling av enterisk-belagte tabletter inneholdende hjelpestoff.
300 mg cefoxitintabletter
Cefoxitinnatriumsaltet ble malt, ført gjennom en 40 mesh sikt, blandet med natrium 5-methoxysalicylatet, halv-parten av magnesiumstearatet og slått med 12,70 mm's flate stempler. Klumpene ble brutt opp og ført gjennom en 40 mesh sikt, blandet med mikrokrystallinsk cellulose og resten av magnesiumstearatet. Materialet ble tablettert under anvendelse av konkave 11,11 mm's dype stempler under dannelse av tabletter med 10 kg's hårdhet.
Belegning:
Tablettene ble belagt med 15 mg for-belegg og 34 mg enterisk belegg efter de belegningsprosedyrer som er beskrevet i det efterfølgende.
Enterisk belegningsprosedyre
Tablettene eller kapslene ble anbragt i en beleg-ningspanne inneholdende vinger for å gi grundig omrøring. En liten mengde av belegningsoppløsningen ble påført under anvendelse av en luftspreder, og oppløsningsmidlene ble fordampet ved tilførsel av varm luft rettet inn i belegningspannen, Denne prosedyre ble gjentatt inntil den ønskede mengde beleg-ningsmateriale var påført. Belegningsmaterialmengden ble be^-stemt av vektøkningen av en representativ gruppe tabletter.
Bele gn i rigs opplø s ri i nge r:
For- bélegg:
En film av hydroxypropylmethylcellulose ble på-ført tablettene, efterfulgt av en enterisk belegning. Enterisk belegriing;
En film av hydroxypropylmethylcellulosefthalat ble påført.
Oppløsninger:
En 5 vekt%'s oppløsning ay hydroxypropylmethylcellulose og en 10 vekt%'s oppløsning av hydroxypropylmethyl-cellulosef thalat i ethanol: methylenklorid (1:1 på vektbasis) ble anvendt som belegningsoppløsninger,
EKSEMPEL 4
Ved å følge prosedyren i eksempel 3 for fremstil-lingen av enterisk belagte tabletter og anvende ekvivalente mengder av bestanddelene, kan følgende forbindelser anvendes i stedet for cefoxitin som er (6R-cis)-3-[[(aminocarbonyl)-oxy]methyl]-7-methoxy^8-oxo-7[(2-thienylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre. 1) Cefamandol som er 7-[(hydroxyfenylacetyl)-amino]-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2.0]oct-2-en^2-carboxylsyre 2) Amoxicillin som er 6-[ [amino(4-hydroxyfenyl)-acetyl]- amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[3.2.0]-heptan-2-carboxylsyre
3) N-formimidoyl thienamycinmonohydrat.
Også de efterfølgende hjelpestoffer kan anvendes i kombinasjon med hvilket som helst av de legemidler eller forbindelser som er beskrevet i eksempler 1, 3 eller 4 i egnede forhold.
Hjelpestoffene kan velges fra, de følgende salter eller tilsvarende syrer:
Natrium 5-^methoxy salicyiat
Natrium salicyiat
Natrium homovanilat
Natrium 2,5-dihydroxybenzoat Natrium 2, 4-rdihydroxybenzoat Natrium 3,4-dihydroxymandelat Natrium 3-methoxy-4-hydroxymandé.lat Natrium 3-methoxy-4-hydroxycinnamat Natrium 5-methoxy-2-hydroxyfenylsulfonat Natrium 3-methylsalicylat
Natrium 5-methylsalicylat
Natrium 5-tert-octylsalicylat Natrium 3-tert-butyl-6-methylsalicyiat Natrium 3,5-diisopropylsalicylat
Natrium 3-tert-butyl-5-methylsalicylat Natrium guaicolsulfonat
Natrium 5-bromosalicylat
Natrium 3,5-dibromosalicylat
Natrium 5-j od' salicyiat
Natrium 3,5-dijod^ salicyiat
Natrium 2-hydroxyfenylacetat
Natrium 3-hydroxy-2-nafthoat
Natrium mandelat
Natrium fenyllactat
Natrium 2-hydroxyfenyImethansulfonat
Natrium 5-trifluormethyl-2-hydroxybenzoat Natrium 4-hydroxy-3-hydroxyfenyImethansulfonat Natrium 3-methoxysalicylat
Natrium 5-octyloxysalicylat
Natrium 5-butoxysalicylat
Natrium p-hydroxyfenoxyacetat
Natrium 3,4-dihydroxyfenylacetat
Natrium 5-klorsalicylat
Natrium 3,4-dihydroxycinnamat
Natrium 3,5-dihydroxybenzoat
Natrium 2-hydroxy-3-methoxybenzoat
Natrium l-hydroxy-2-nafthoat
Natrium salicylurat
Enhver fagmann kan fremstille disse orale doseringsformer ved enkelt å anvende de fremstillingsprosedyrer som er beskrevet i REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 15.utgave (1975) sider 1576 - 1617.

Claims (3)

1. Anvendelse av et hjelpestoff av formel hvori R1 er et radikal valgt fra -C02H, -(CH2)n~COOH, -CH=CH-C02H, -S03H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R2 er et radikal valgt fra OH, H, et lavere alkoxyradikal med 1 - 10 carbonatomer, et lavere alkylradikal med 1-10 carbonatomer, et halogenradikal, et mono-, di-eller trihalogen-lavere alkylradikal med 1-5 carbonatomer, og hvori n er et helt tall på 0 - 5, og y er 1 eller 2, som tilsetning til (3-lactamantibiotikum for å øke absorpsjonsgraden av antibiotikumet i blodet ved oral administrering.
2. Anvendelse ifølge krav 1 av et hjelpestoff av formel hvori R er et radikal valgt fra -C02H, -(CH2)-C00H, CH=CH-C02H, -S03H, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav hvori R2 er valgt fra OH, H, et lavere alkoxyradikal med 1-10 carbonatomer, et lavere alkylradikal med 1-10 carbonatomer, et halogenradikal, et mono-, di- eller trihalogen-lavere alkylradikal hvori alkylgruppen har 1-5 carbonatomer og hvori y er et helt tall på 1 eller 2.
3. Anvendelse ifølge krav 1, av et hjelpestoff av formelen hvori R1 er C02H, (CH2)-COOH, S03H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R2 er OH, H, et lavere alkoxyradikal, et lavere alkylradikal, et halogenradikal, eller et trihalogen-lavere alkylradikal, og hvori y er et helt tall på 1 eller 2.
NO810758A 1980-03-07 1981-03-05 Anvendelse av et hjelpestoff som tilsetning til beta-laktamantibiotikum for aa oeke absorpsjonsgraden av antibiotikumet i blodet ved oral administrering. NO159767C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12809980A 1980-03-07 1980-03-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO810758L NO810758L (no) 1981-09-08
NO159767B true NO159767B (no) 1988-10-31
NO159767C NO159767C (no) 1989-02-08

Family

ID=22433628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810758A NO159767C (no) 1980-03-07 1981-03-05 Anvendelse av et hjelpestoff som tilsetning til beta-laktamantibiotikum for aa oeke absorpsjonsgraden av antibiotikumet i blodet ved oral administrering.

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0036534B1 (no)
JP (1) JPS56128714A (no)
AT (1) ATE29837T1 (no)
DE (1) DE3176461D1 (no)
DK (1) DK101981A (no)
ES (1) ES500184A0 (no)
FI (1) FI810637L (no)
GR (1) GR74441B (no)
IE (1) IE52973B1 (no)
NO (1) NO159767C (no)
PT (1) PT72616B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU541247B2 (en) * 1979-12-20 1985-01-03 R.P. Scherer Corporation Adjuvants for rectal delivery of drug substances
EP0177342A3 (en) * 1984-10-04 1987-12-02 Genentech, Inc. Oral formulation of therapeutic proteins
IL77186A0 (en) * 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
JPH05248655A (ja) * 1992-01-09 1993-09-24 Daikin Ind Ltd 空気調和装置
ES2121947T3 (es) * 1992-05-15 1998-12-16 Shiseido Co Ltd Preparacion externa para la piel.
US5424289A (en) * 1993-07-30 1995-06-13 Alza Corporation Solid formulations of therapeutic proteins for gastrointestinal delivery
FR2726468B1 (fr) 1994-11-03 1996-12-13 Oreal Utilisation de derive de l'acide salicylique comme stabilisant d'une emulsion huile-dans-eau
WO1998026803A1 (fr) * 1996-12-19 1998-06-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique pour administration par voie orale

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1036194A (en) * 1962-03-26 1966-07-13 William Kurt Wallersteiner Improvements relating to antibiotic compositions
US3676434A (en) * 1970-07-29 1972-07-11 Lilly Co Eli Cephalosporin salts
US4210635A (en) * 1978-02-15 1980-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial composition

Also Published As

Publication number Publication date
IE52973B1 (en) 1988-04-27
EP0036534B1 (en) 1987-09-23
JPS6346727B2 (no) 1988-09-19
DE3176461D1 (en) 1987-10-29
DK101981A (da) 1981-09-08
ATE29837T1 (de) 1987-10-15
IE810452L (en) 1981-09-07
NO159767C (no) 1989-02-08
JPS56128714A (en) 1981-10-08
NO810758L (no) 1981-09-08
FI810637L (fi) 1981-09-08
ES8301107A1 (es) 1982-12-01
ES500184A0 (es) 1982-12-01
GR74441B (no) 1984-06-28
PT72616B (en) 1985-10-04
PT72616A (en) 1981-04-01
EP0036534A1 (en) 1981-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4526783A (en) Antibiotic from S. clavuligerus
Kakeya et al. Studies on Prodrugs of Cephalosporins. I. Synthesis and Biological Properties of Glycyloxybenzoyloxymethyl and Glycylaminobenzoyloxymethyl Esters of 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic Acid
JP3233407B2 (ja) 結晶性ペニシリン誘導体並びにその製造及び使用
US4470980A (en) Method of increasing oral absorption of β-lactam antibiotics
US4529720A (en) Antibiotic from Streptomyces clavulicerus
US6218380B1 (en) Pharmaceutical compositions
US6048977A (en) Clavulanic acid and salts thereof
US4446144A (en) Derivatives of penicillanic acid
NO159767B (no) Anvendelse av et hjelpestoff som tilsetning til beta-laktamantibiotikum for aa oeke absorpsjonsgraden av antibiotikumet i blodet ved oral administrering.
EP0236231B1 (en) Novel cephem compounds
NO802686L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin
US4525353A (en) Antibiotics
US8168622B2 (en) β-lactamase-resistant cephalosporin ester compounds and salts of thereof
CA1149390A (en) Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation and their use
CA1165690A (en) METHOD OF INCREASING ORAL ABSORPTION OF .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS
US4511512A (en) Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate
BE821243A (fr) Derives de la penicilline
US4303665A (en) Methylaminodeoxy-clavulanic acid derivatives, their production and use
US4426389A (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
DK144066B (da) Analogifemgangsmaade til fremstilling af deoxyclavulansyrederivater
JPS58128387A (ja) 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途
GB2051046A (en) Penicillanic acid derivatives
US4314941A (en) Aminocarbonylmethyl ethers of clavulanic acid, a process for their preparation and use
US3985738A (en) 7-(D-.alpha.-Hydroxy-2-arylacetamido)-3-(tetrazolo-[4,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4145430A (en) Beta-lactam compounds, preparation and use