NO159171B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(1-piperazinyl)-4-fenylkinazolin. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(1-piperazinyl)-4-fenylkinazolin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159171B NO159171B NO830398A NO830398A NO159171B NO 159171 B NO159171 B NO 159171B NO 830398 A NO830398 A NO 830398A NO 830398 A NO830398 A NO 830398A NO 159171 B NO159171 B NO 159171B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- piperazinyl
- preparation
- phenyl
- chinazoline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- -1 1-PIPERAZINYL Chemical class 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 8
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 8
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 8
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 5
- FHUBTSLLILWICW-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1h-quinazolin-2-one Chemical class C12=CC=CC=C2NC(=O)N=C1C1=CC=CC=C1 FHUBTSLLILWICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 4
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 2
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZPZDEIASIKHPY-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PZPZDEIASIKHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWPGORNWTQIITN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-nitroquinazoline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C(C=C(C=C2)[N+]([O-])=O)C2=N1 PWPGORNWTQIITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVXYCUJXNBIWDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6-nitro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl HVXYCUJXNBIWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXOIDTTXZUMBPM-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-piperazin-1-ylquinazoline Chemical class C1CNCCN1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 GXOIDTTXZUMBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFDQCSIVBIYFQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylquinazoline Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC=NC2=CC=CC=C12 VEFDQCSIVBIYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- CZAAKPFIWJXPQT-UHFFFAOYSA-N quinazolin-2-amine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=NC=C21 CZAAKPFIWJXPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omhandler en fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 2-(1-piperazinyl)-4-fenyl-kinazolin.
I norsk patentsøknad nr. 82.3491 er det beskrevet derivater av 4-fenyl-kinazolin svarende til følgende formel:
i hvilken betegner en tertiær aminogruppe som eventuelt er cyklisk og som inneholder en hydroksylgruppe, og R2 representerer et atom klor eller fluor.
Forbindelsene (I) har krampestillende egenskaper og evne til potensialisering av narkose som tillater deres bruk som medikamenter slik som anxiolytika (angststillende midler), hypnotika og antiepileptika.
Det er funnet ut, på en overraskende måte, ved å variere type av substituenten , at de oppnådde produkter ikke lenger utviste de farmakologiske egenskaper til produktene (I), men hadde meget interessante antidepressive egenskaper.
De nye forbindelser svarer til den generelle formel:
i hvilken:
R^ betegner et halogenatom, fortrinnsvis klor eller en nitro-gruppe,
R4 representerer hydrogen eller en lav-alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer,
R,- representerer et halogenatom, fortrinnsvis klor eller fluor.
Forbindelsene (II) gir sammen med mineral- eller orga-niske syrer løselige salter. Disse salter utgjør sammen med de akseptable farmasøytiske syrer en vesentlig del av oppfinnelsen .
Man vil bemerke at i det spanske patent 453 982 beskriv-es en fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 2-amino-kinazoliner, substituert blant annet i posisjon 4 med et fe-nylradikal, som eventuelt er substituert. Produktene som oppnås som følge av denne fremgansmåte og er beskrevet i det nevnte spanske patent, er forskjellige fra de produkter som er beskrevet her; på den annen side gir det nevnte spanske patent ingen brukbare opplysninger angående de fremstilte produkters farmakologiske egenskaper.
Forbindelsene (II) kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ut fra et passende substituert 4-fenyl-2-kinazolon (1) ifølge reaksjonsskjemaet:
Ved virkning av et klorert fosforderivat på kinazolonet (1) får man derivatet (2) klorert i posisjon 2. Man bruker oftest fosforoksyklorid. Man kan operere i en inert løsning slik som et aromatisk hydrokarbon (benzen eller toluen), men oftest foretrekker man å bruke et overskudd av oksykloridet som løsningsmiddel. Det henvises forøvrig til patentkravet.
Reaksjonen finner sted ved en temperatur mellom 60 og 120°C og oftest ved kokepunktet til det anvendte løsningsmid-del.
Ut fra klorderivatet (2) ved virkning av et amin
i overskudd i et inert løsningsmiddel som etanol ,
får mån den korresponderende forbindelsen (II). Man utfører det vanligvis ved å varme opp til løsningsmidlets kokepunkt.
Saltene av forbindelsene (II) fåes på den vanlige måten
ved å omdanne basen til salt under oppvarming med en støkio-metrisk mengde syre i et passende løsningsmiddel, valgt slik at det dannede salt utkrystalliserer ved avkjøling.
Utgangskinazolonene (1) er kjente forbindelser. Når
R, = halogen, kan de i særlig grad fremstilles ved virkning
av kaliumcyanat på et passende substituert 2-amino-5-halogen<-benzofenon.
Når R^ representerer nitrogruppen, kan forbindelsene (1)
fåes ved virkning av urea på et passende substituert 2-amino-5-nitro-benzofenon.
De følgende eksempler er gitt som illustrasjon på frem-stillingen av forbindelsene (II) i henhold til den foregående beskrevne metoden.
EKSEMPEL 1
2-(l-metyl-4-piperazinyl)-4-(2-klorfenyl)-6-nitro-kinazolin
(CM 4 04 9 8)
(II) R3 = N02 ; R4 = CH3 ; R5 = Cl
a) 2-klor-4-_(23klorfenYl)_362nitro-kinazolin Man varmer opp under tilbakeløp i 4t en blanding av 40g
4-(2-klor-fenyl)-6-nitro-2-kinazolon og 600 ml fosforoksy-
klorid. Man fordamper under vakuum fosforoksykloridet til resten er tørr, deretter har man resten i en blanding is/vann.
Man alkaliserer med en 10% natriumhydroksyd-løsning. Man
tørker bunnfallet, og man vasker med acetonitril. Man renser produktet ved kromatografi på en silikakolonne. Ved å
eluere med en blanding kloroform/metanol (95-5 volum/volum), isolerer man det forventede produkt. Vekt: 27 g; Smeltepunkt:
228°C (isopropanol).
b) CM_40498
Man varmer under avtrekk i 3t en blanding av 3,2g av det'
klorderivatet man fikk foran, og 3g N-metyl-piperazin i 120ml absolutt etanol. Man fordamper løsningen under vakuum til resten er tørr, deretter har man resten i etylacetat. Man vasker løsningen med vandig løsning av natriumkarbonat, deretter med vann. Man tørker løsningen over natriumsulfat og fordamper så til resten er tørr. Resten rekrystalliseres i en blanding metanol/diklormetan. Man får krystaller. Vekt: 3,1 g; Smeltepunkt: 204°C.
EKSEMPLER 2 til 6
a) Idet man går fram som i eksempel la) men varierer kinazolonet, får man på samme måte: -2-klor-4-(2-fluorfenyl)-6-nitrokinazolin;
smp.: høyere enn 260°C (isopropanol) -2,6-diklor-4-(2-klorfenyl)-4-kinazolin smp.: 175-176°C (etanol) -2,6-diklor-4-(2-fluorfenyl)-kinazolin;
smp.: 208-210°C (acetonitril)
b) Ut fra de forskjellige derivater klorert i posisjon 2 nevnt foran og idet man varierer det anvendte amin
får man som påpekt i Eksempel lb) de forskjellige
forbindelsene (II) som er samlet x tabell I bak.
Produktene i henhold til oppfinnelsen har vært underlagt farmakologiske forsøk med sikte på å bestemme deres virkning på sentralnervesystemet.
Under angis de forskjellige prøver som produktene har vært underlagt. I alle disse tilfeller ble produktene som skulle studeres, administrert per os.
A. PORSOLTS TEST
Denne test ble gjennomført på hunmus, CDI (Charles Rivers, Frankrike) som veide fra 18 til 23 g, i henhold til metoden beskrevet av Porsolt (Archives Internationales de Pharmacologie, 1977, 229, 327-336).
Prinsippet i denne testen er følgende: Når en mus "blir plassert i et trangt kar fylt med vann, slår den om seg, så,
i løpet av 2 til 4 min., blir den ubevegelig og flyter på magen med rund rygg og med baklabbene ført inn under kroppen; den gjør bare noen få bevegelser som er nødvendige for å holde hodet over vannet. Dette er fortvilelsesreaksjonen (despair reaction).
Bestemte psykofarmaka, særlig antidepressive, forlenger tiden under hvilken musen slår om seg.
Følgende skjema ble valgt:
Produktene som skulle studeres, ble administrert gjennom munnen til grupper på 10 mus: 1 t senere blir dyrene plassert i et trangt kar (10 x 10 x 10 cm) fylt med vann til en høyde av 6 cm, vanntemperaturen er 24°C. Man lar dyrene være 6 min. i vannet og måler tiden når dyret blir ubevegelig mellom det andre og det sjette minuttet. Jo kortere tiden er, desto mer aktivt er stoffet.
Resultatene er uttrykt som forkortelsen av immobiliser-ingstiden i forhold til kontrolldyrene.
B. ANTAGONISME TIL PTOSIS INDUSERT VED RESERPIN
De fleste antidepressiva virker antagonistisk til ptosis indusert ved reserpin. Denne test, beskrevet ved Gouret [Journal de Pharmacologie (Paris), 1973, 4 (1), 105-128], ble gjennomført på hunmus CDI (Charles Rivers, Frankrike) som veide fra 18 til 23 g. Reserpin medfører en ptosis 1 t etter intravenøs administrering; bestemte antidepressiva, særlig imipraminene, motvirker denne ptosis.
F ølgende skjema ble valgt:
Stoffene som skulle studeres, ble administrert per os til grupper på 10 mus. Samtidig ble reserpin administrert intravenøst i en dose på 2 mg/kg. 1 t etter administrasjonen av reserpin legger man merke til antall dyr som ikke har
ptosis.
C. ANTAGONISME TIL HYPOTERMI INDUSERT VED RESERPIN
De fleste antidepressiva virker antagonistisk til hypotermi indusert ved reserpin. Denne test ble gjennomført i henhold til metoden beskrevet av HINO og Coll [Chem Pharm Bull 28 (9), 2618-2622, 1980] på hunmus CDI (Charles.Rivers, Frankrike) som veide fra 18 til 23 g.
Følgende skjema ble valgt:
Stoffene som skal studeres, blir administrert per os til grupper på 10 mus, idet forsøksdyrene mottar bare løsningen; samtidig blir reserpin administrert i.p. (intraperitonealt)
i en dose på 5 mg/kg. Temperaturen til hvert dyr blir tatt rett før administrasjonen av produktene som skal studeres, og 4t etterpå. For hvert dyr blir differansen mellom temperaturen før og etter behandling regnet ut. Resultatene er uttrykt i prosent av antagonismen til hypotermi observert hos forsøksdyrene.
D. POTENSIALISERING AV TOKSISITETEN TIL YOHIMBIN
De fleste antidepresssiva virker potensialiserende til toksisiteten av yohimbin. Denne test ble gjennomført i henhold til metoden beskrevet ved MALICK (i Antidepressants: Neurochemical Behavioral and Clinical Perspectives, eds
S.J. ENNA, J.B. MALICK, E. RICHELSON, Raven Press, New York,
s. 141-155) på hunmus CDI (Charles Rivers, Frankrike).
Stoffene som skal studeres, blir administrert per os til grupper på' 10 mus. Yohimbin blir administrert i.p. It senere i en dose på 30mg/kg. Dødeligheten blir konstatert 18t senere.
E. ANTAGONISME TIL SKJELVINGER VED OXOTREMORIN
De cholinergiske virkninger av imipramin betraktes som ansvarlige for bestemte sjenerende sekundærvirkninger dette stoffet har. Disse virkningene blir klarlagt gjennom antagonisme til skjelvinger ved oxotremorin. Denne test ble gjennomført på hunmus CDI (Charles Rivers, Frankrike) som
veide fra 18 til 23 g.
Følgende skjema ble valgt:
Produktene som skal studeres, blir administrert gjennom munnen til grupper på 10 mus. Ved tid 60 min. blir oxotremorin administrert per os i en dose på 1 mg/kg. Man legger merke til antall mus som ikke skjelver 30 min. etter administrasjonen av oxotremorin.
Samtlige farmakologiske resultater fått med forskjellige forbindelser i henhold til oppfinnelsen er samlet i tabell II bak. I denne tabell opptrer de oppnådde resultater likt, på
den ene side med imipramin, et stoff hvis antidepressive egenskaper hovedsakelig brukes terapeutisk, og på den annen side med forbindelsen CM 40 331 eller hydrokloridet til 6-klor-4-(2-klorfenyl)-2-(4-hydroksy-l-piperidinyl)-kinazolin,
et stoff som er beskrevet i fransk patentsøknad nr. 81/19767.
Resultatene i tabell II viser klart at de her
beskrevne produkter har kraftig antidepressiv virkning. Denne virkningen er i de fleste tilfeller kraftigere enn virkningen av imipramin og ledsages av en toksisitet og cholinergiske sekundærvirkninger som er klart svakere enn disse hos imipramin.
På den annen side kan man legge merke til at produktet
CM 40 331 som ble studert, i sammenligning er praktisk talt inaktivt ved de praktiske testene.
Følgelig kan de her beskrevne produkter brukes
i human terapi til behandling av nevropsykiske problemer slike som endogene, reaksjonelle og nevrotiske depressive tilstander slik som involusjonsdepresjon hos eldre.
Produktene kan tilbys i galeniske former som tilsvarer
oral bruk (tabletter, geler etc.) og parenteral bruk (injiser-bare ampuller).
Doseringen som varierer avhengig av lidelsen som skal behandles og adminis.trasjonsveien, vil være tiltagende og befinne seg mellom 50 og 300 mg pr. dag for voksne.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 2(1-piperazinyl)-4-fenyl-kinazolin med generell formel:i hvilken R, betegner et halogenatom, fortrinnsvis klor eller en nitro-gruppe,R4 representerer H eller en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer,Rtj representerer et halogenatom, fortrinnsvis klor eller fluor, og farmasøytisk akseptable salter av de nevnte derivater, karakterisert ved at man som utgangsforbindelse anvender et kinazolon med formelen:i hvilken R^ og R,, er betegnet som ovenfor, at man bringer et klorert fosforderivat til å reagere med dette kinazolon, fortrinnsvis fosforoksyklorid, og at man med det slik oppnådde klorerte derivat bringer et amin med formelen( til å reagere, <p>g om ønsket omdannes den oppnådde forbindelsen med formel II til et farmasøytisk akseptabelt salt ved omsetning med en passende syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8201988A FR2521144A1 (fr) | 1982-02-08 | 1982-02-08 | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO830398L NO830398L (no) | 1983-08-09 |
| NO159171B true NO159171B (no) | 1988-08-29 |
| NO159171C NO159171C (no) | 1988-12-07 |
Family
ID=9270762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO830398A NO159171C (no) | 1982-02-08 | 1983-02-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(1-piperazinyl)-4-fenylkinazolin. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4540696A (no) |
| EP (1) | EP0087337B1 (no) |
| JP (1) | JPS58146573A (no) |
| KR (1) | KR900003301B1 (no) |
| AT (1) | ATE19244T1 (no) |
| AU (1) | AU554802B2 (no) |
| CA (1) | CA1249274A (no) |
| CS (1) | CS228944B2 (no) |
| DD (1) | DD209457A5 (no) |
| DE (1) | DE3362999D1 (no) |
| DK (1) | DK154972C (no) |
| EG (1) | EG15649A (no) |
| ES (1) | ES519598A0 (no) |
| FI (1) | FI73983C (no) |
| FR (1) | FR2521144A1 (no) |
| GR (1) | GR76744B (no) |
| HU (1) | HU190710B (no) |
| IE (1) | IE54427B1 (no) |
| IL (1) | IL67746A (no) |
| MA (1) | MA19696A1 (no) |
| NO (1) | NO159171C (no) |
| NZ (1) | NZ203209A (no) |
| OA (1) | OA07320A (no) |
| PH (1) | PH18862A (no) |
| PL (1) | PL138118B1 (no) |
| PT (1) | PT76146A (no) |
| SG (1) | SG2089G (no) |
| SU (1) | SU1287750A3 (no) |
| YU (1) | YU30183A (no) |
| ZA (1) | ZA83541B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2521144A1 (fr) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
| JPS60146891A (ja) * | 1984-01-05 | 1985-08-02 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体およびその塩 |
| JPS6165873A (ja) * | 1984-09-07 | 1986-04-04 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | ２−ピペラジノピリミジン誘導体 |
| AU2004236239A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted heteroaryls as inhibitors of protein tyrosine phosphatases |
| JP2007510642A (ja) * | 2003-11-03 | 2007-04-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 中枢神経系障害の治療のための新規ノルエピネフリン再取込み阻害薬 |
| TWI344364B (en) * | 2003-11-10 | 2011-07-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Fused heterocyclic compounds |
| CN101155787B (zh) * | 2005-04-11 | 2010-11-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | (3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3305553A (en) * | 1965-10-18 | 1967-02-21 | Parke Davis & Co | 2-aminoquinazoline derivatives |
| US3509141A (en) * | 1966-09-15 | 1970-04-28 | Ciba Geigy Corp | 2-amino-quinazolines |
| US3646028A (en) * | 1966-09-15 | 1972-02-29 | Ciba Geigy Corp | Certain 2-amino-4-phenyl-3 4-dihydroquinazolines |
| US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| US3663706A (en) * | 1969-09-29 | 1972-05-16 | Pfizer | Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents |
| JPS5692875A (en) * | 1979-12-27 | 1981-07-27 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2-aminoquinazoline derivative |
| JPS56118421A (en) * | 1980-02-25 | 1981-09-17 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Heat-shrinkable polyimide film and production thereof |
| FR2514765A1 (fr) * | 1981-10-21 | 1983-04-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la phenyl-4 quinazoline actifs sur le systeme nerveux central |
| FR2521144A1 (fr) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
-
1982
- 1982-02-08 FR FR8201988A patent/FR2521144A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-01-20 IE IE111/83A patent/IE54427B1/en unknown
- 1983-01-21 GR GR70311A patent/GR76744B/el unknown
- 1983-01-24 IL IL67746A patent/IL67746A/xx unknown
- 1983-01-24 MA MA19913A patent/MA19696A1/fr unknown
- 1983-01-27 ZA ZA83541A patent/ZA83541B/xx unknown
- 1983-01-27 PT PT76146A patent/PT76146A/pt unknown
- 1983-02-01 PH PH28461A patent/PH18862A/en unknown
- 1983-02-01 EG EG65/83A patent/EG15649A/xx active
- 1983-02-01 FI FI830338A patent/FI73983C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-03 US US06/463,386 patent/US4540696A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-04 EP EP83400232A patent/EP0087337B1/fr not_active Expired
- 1983-02-04 AT AT83400232T patent/ATE19244T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 DE DE8383400232T patent/DE3362999D1/de not_active Expired
- 1983-02-07 DK DK050383A patent/DK154972C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 NZ NZ203209A patent/NZ203209A/xx unknown
- 1983-02-07 PL PL1983240469A patent/PL138118B1/pl unknown
- 1983-02-07 CS CS83846A patent/CS228944B2/cs unknown
- 1983-02-07 KR KR1019830000466A patent/KR900003301B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 AU AU11176/83A patent/AU554802B2/en not_active Ceased
- 1983-02-07 NO NO830398A patent/NO159171C/no unknown
- 1983-02-07 SU SU833551851A patent/SU1287750A3/ru active
- 1983-02-07 HU HU83410A patent/HU190710B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 ES ES519598A patent/ES519598A0/es active Granted
- 1983-02-08 YU YU00301/83A patent/YU30183A/xx unknown
- 1983-02-08 JP JP58019514A patent/JPS58146573A/ja active Pending
- 1983-02-08 CA CA000421113A patent/CA1249274A/en not_active Expired
- 1983-02-08 OA OA57914A patent/OA07320A/xx unknown
- 1983-02-08 DD DD83247791A patent/DD209457A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-11 SG SG20/89A patent/SG2089G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6467059B2 (ja) | 新規ｆｙｎキナーゼ阻害剤 | |
| IL227941A (en) | Asymmetric urea history and their pharmaceutical use | |
| KR100384046B1 (ko) | Ｎｏｓ 저해작용을 갖는 복소환 화합물 | |
| NO159171B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(1-piperazinyl)-4-fenylkinazolin. | |
| JP2019504016A (ja) | アルキルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物 | |
| JPS6322082A (ja) | １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
| CZ20024054A3 (cs) | Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a léčivo, které ho obsahuje | |
| LT3960B (en) | Process for preparing hypoglycemic compounds | |
| TW200934774A (en) | Arylmethylidene heterocycles as novel analgesics | |
| JP2959598B2 (ja) | 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物 | |
| JPH02503670A (ja) | １，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体 | |
| NL8800412A (nl) | Piperazinecarbonzuurderivaat, bereiding ervan en farmaceutische preparaten die het bevatten. | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| CA2153083A1 (en) | Pharmaceutical compositions and a process for the preparation thereof | |
| SK47598A3 (en) | Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds | |
| NO871375L (no) | Bis-tertiaerbutylamino-substituerte 1,3,5-triazinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse. | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| US3303095A (en) | Compositions and methods for producing tranquilizing activity | |
| DK151885B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyridooe1,2aaapyrimidin-3-carboxamider eller optisk aktive isomere eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| JPH0770033A (ja) | ベンゾ［ｅ］インデン誘導体 | |
| JPH0314831B2 (no) | ||
| JPH041183A (ja) | イソオキサゾロン化合物およびその用途 | |
| CN114456171A (zh) | 一类用于镇静催眠的苯并二氮䓬类药物、其制备方法及应用 | |
| JPH0447678B2 (no) |