NO158459B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-cyklobutanderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-cyklobutanderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158459B NO158459B NO833528A NO833528A NO158459B NO 158459 B NO158459 B NO 158459B NO 833528 A NO833528 A NO 833528A NO 833528 A NO833528 A NO 833528A NO 158459 B NO158459 B NO 158459B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- ether
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 13
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- XQONXPWVIZZJIL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C#N)CCC1 XQONXPWVIZZJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiazole Chemical compound CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZYCDRNOFZMZDU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)cyclobutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(NCC=2SC=CC=2)CCC1 OZYCDRNOFZMZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKUIZGFDSJHPY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(C#N)CCC1 CTKUIZGFDSJHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZDKTWQARSZOF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-(1,3-dithian-2-ylmethyl)cyclobutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C1(NCC2SCCCS2)CCC1 RIZDKTWQARSZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFEPLQXUQVGVKT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-(oxolan-2-ylmethyl)cyclobutan-1-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(NCC2OCCC2)CCC1 UFEPLQXUQVGVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLHFXEDAAWUPAO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-(pyridin-2-ylmethyl)cyclobutan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C1(NCC=2N=CC=CC=2)CCC1 PLHFXEDAAWUPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSSRJJGBXIMBEJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)cyclobutan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C1(NCC=2C=NC=CC=2)CCC1 SSSRJJGBXIMBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXSLLQNZLBFHI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-(pyridin-4-ylmethyl)cyclobutan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C1(NCC=2C=CN=CC=2)CCC1 OXXSLLQNZLBFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBQVMXOIZGAUNK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)cyclobutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C1(NCC=2SC=CC=2)CCC1 RBQVMXOIZGAUNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZKRISGBVBRXOB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-[(2-methylpyrazol-3-yl)methyl]cyclobutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1N=CC=C1CNC1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 SZKRISGBVBRXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IARPHTRKDYLXEP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound CC1=CSC(CNC2(CCC2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 IARPHTRKDYLXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHQAXLFJHIBCMY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-ethyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)cyclobutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC1(C=1C=CC(Cl)=CC=1)N(CC)CC1=CC=CS1 VHQAXLFJHIBCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCUNUAMOQBCHY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-methyl-n-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound C1CCC1(C=1C=CC(Cl)=CC=1)N(C)CC1=NN=NN1C WLCUNUAMOQBCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVDUOTZVGLSULJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-methyl-n-[(2-methyltetrazol-5-yl)methyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound C1CCC1(C=1C=CC(Cl)=CC=1)N(C)CC=1N=NN(C)N=1 GVDUOTZVGLSULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGXMOVZHJDPAG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)-n-(pyridin-2-ylmethyl)cyclobutan-1-amine;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C=1C=CC=NC=1CNC1(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCC1 YWGXMOVZHJDPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJFKQGOLUQZKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(C#N)CCC1 PKJFKQGOLUQZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical group C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYOUEYXPOYMCDV-UHFFFAOYSA-N C(C)O[AlH]OCC.[Li] Chemical compound C(C)O[AlH]OCC.[Li] QYOUEYXPOYMCDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKAFUGNMYXGSAX-UHFFFAOYSA-M CN1C(=NC=C1)[Mg]Br Chemical compound CN1C(=NC=C1)[Mg]Br AKAFUGNMYXGSAX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXBGVAKUUDPGRH-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-(2-methylpyrazol-3-yl)methanimine Chemical compound CN1N=CC=C1C(=N)C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 BXBGVAKUUDPGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWRFLBKRBXINN-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C(=O)C=2SC=CC=2)CCC1 ATWRFLBKRBXINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZOZNQGGDOBIS-UHFFFAOYSA-N [1-(4-phenylphenyl)cyclobutyl]-pyridin-2-ylmethanimine Chemical compound C1CCC1(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=N)C1=CC=CC=N1 RZZOZNQGGDOBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC#N PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCFSGVNHPVWWKD-UHFFFAOYSA-N butylaluminum Chemical compound [Al].[CH2]CCC OCFSGVNHPVWWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFZGNKZGVBZGB-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n-(thiophen-2-ylmethyl)acetamide Chemical compound C1CCC1(C=1C=CC(Cl)=CC=1)N(C(=O)C)CC1=CC=CS1 HTFZGNKZGVBZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJWNXSEDZXUAN-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n-(thiophen-2-ylmethyl)formamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(N(CC=2SC=CC=2)C=O)CCC1 JYJWNXSEDZXUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTOBVBKNMEQLI-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-phenylphenyl)cyclobutyl]-n-(pyridin-2-ylmethyl)formamide Chemical compound C1CCC1(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N(C=O)CC1=CC=CC=N1 DGTOBVBKNMEQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/08—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med terapeutisk virkning, særlig, men ikke utelukkende, som antidepressiva.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fører til forbindelser med formel I
hvor
Ri er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med ett eller flere heteroatomer valgt fra N, 0 og S;
R2 er H, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer;
R3 er H, en rettkjedet alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en formylgruppe;
R«, Rs og R6, som kan være like eller forskjellige, er H, halogen, trifluormetyl, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, en alkyltiogruppe med 1-3 karbonatomer eller fenyl, eller R4 og Rb, sammen med fenylringen som de er knyttet til, danner en eventuelt med halogen substituert naftylgruppe;
og deres farmasøytisk akseptable salter.
Ri er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring og kan ha ett heteroatom (f.eks. furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridyl, tetrahydrofuryl eller tetrahydrotienyl), eller mer enn ett heteroatom som kan være like (f.eks. imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazolyl, tetrazolyl eller ditianyl), eller forskjellige (f.eks. tiazolyl). Den heterocykliske ring kan være substituert f.eks. med én eller flere alkylgrupper (f.eks. metyl), halogen (f.eks. fluor eller klor), hydroksy, alkoksygrupper (f.eks. metoksy) eller trifluormetyl. I foretrukne forbindelser med formel I er Ri en furyl-, tienyl-, pyridyl-, tetrahydrofuryl-, ditianyl-, metylfuryl-, metylpyrrolyl-, metylimidazolyl-, metylpyrazolyl-, metyl-tetrazolyl- eller metyltiazolyl-gruppe.
Når R2 er en alkylgruppe, kan alkylgruppen være forgrenet og inneholde 1-4 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl eller isopropyl). Når R2 er en cykloalkylgruppe, inneholder cyklo-alkylringen 3-7 karbonatomer (f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl). Når R3 er en alkylgruppe, inneholder den 1-3 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl eller propyl). I foretrukne forbindelser med formel I er R3 H, metyl eller formyl.
Når R«, Rg eller Re er en halogengruppe, kan halogengruppén være fluor, klor, brom eller jod. Når R*, Ra eller Re er en alkyl, alkoksy eller alkyltio-gruppe, inneholder den 1-3 karbonatomer (f.eks. metyl, metoksy eller metyltio). Når R« og Ra sammen med fenylringen som de er knyttet til, danner en naftylgruppe, kan denne naftylgruppe eventuelt være substituert med halogen (f.eks. fluor, klor eller brom). I foretrukne forbindelser med formel I er R« en halogengruppe (fortrinnsvis klor, brom eller jod) eller en metylgruppe, en metyltiogruppe eller en fenylgruppe og Ra er H, en halogengruppe (fortrinnsvis klor), eller Ra og Ro sammen med fenylgruppen som de er knyttet til, danner en naftylgruppe.
Forbindelser med formel I kan foreligge som salter med farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler på slike salter er hydroklorider, maleater, acetater, citrater, fumarater, tartrater, succinater og salter med dikarboksyl-aminosyrer som asparagin og glutaminsyre. Slike salter kan foreligge i form av solvater (f.eks. hydrater).
Foprbindelser med formel I inneholder ett eller flere chirale sentra. Forbindelser med ett chiralitetssentrum
forekommer i to enantiomere former, og foreliggende oppfinnelse innbefatter begge disse og blandinger derav. Forbindelser med to eller flere chiralitetssentra forekommer i diastereoisomere former, og oppfinnelsen innbefatter hver av disse diastereoisomere former og blandinger derav.
Ved terapeutisk anvendelse kan den virksomme forbindelse administreres oralt, rektalt, parenteralt eller topisk, fortrinnsvis oralt. Terapeutiske preparater inneholdende en forbindelse med formel I kan således tilberedes i en hvilken som helst av de kjente farmasøytiske preparatformer for oral, rektal, parenteral eller topisk administrasjon. Farmasøytisk akseptable bæremidler som egner seg i slike preparater, er velkjente innen farmasien.
Farmasøytiske preparater med en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel I, kan benyttes humanmedisinsk for behandling av depresjoner. Ved slik behandling gis forbindelsen med formel I i en daglig mengde på 1-1000 mg, fortrinnsvis 5-500 mg.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel III
hvor Z er en gruppe med formel -CRi=NY, hvor Y er MgCl eller MgBr fra et Grignard-reagens eller Li fra en litiumorganisk forbindelse, hvorved forbindelser med formel I hvor Rs .og Ra er H, oppnås.
Som reduksjonsmidler anvendes natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og litiumaluminiumhydrid.
Forbindelser med formel I, hvor Ra er H, kan fremstilles ved hydrolyse, f.eks. sur hydrolyse av forbindelser med formel I hvor Rs er formyl.
Forbindelser med formel I, hvor R3 er formyl og R2 er H, kan fremstilles ved reduktiv amidering av ketoner med formel II
med formamid og maursyre.
Forbindelser med formel I, hvor R2 er alkyl eller cykloalkyl, kan fremstilles fra forbindelser med formel I hvor Rs og Ra er hydrogen, efter velkjente fremgangsmåter for omdanning av primære aminer til sekundære eller tertiære aminer. I det følgende er disse prosesser angitt.
a) Omsetning av primære aminer med formel I med formaldehyd og maursyre til tertiære aminer med formel I, hvor både R2
og Ra er metyl.
b) Acylering av primære aminer med formel I ved omsetning med et anhydrid med formel (RtCOJsO, hvor R? er en alkylgruppe,
hvorpå de resulterende amider reduseres, f.eks. med litiumaluminiumhydrid, til sekundære aminer med formel I
hvor Rs er -CHsRt og R3 er H.
c) Omsetning av primære aminer med formel I med ketoner med formel R9COR10, hvor R« og Ri 0, som kan være like eller
forskjellige, er alkylgrupper eller hvor R9 og Rio sammen med det karbonatom som de er knyttet til, danner en alicyklisk ring, og reduksjon av de resulterende iminer, f.eks. med natriumcyanoborhydrid, eller, dersom Ri ikke inneholder reduserbare dobbeltbindinger, ved katalytisk hydrogenering, til forbindelser med formel I hvor R3 er H og R2 er en gruppe med formel VIII
Forbindelser med formel I, hvor Ri-gruppen inneholder én eller flere dobbeltbindinger, kan reduseres, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, til forbindelser med formel I, hvor Ri er en mettet heterocyklisk gruppe.
Forbindelser med formel I hvor Ri er en tetrazolylgruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe, kan fremstilles fra cyanoforbindelser med formel IX
ved omsetning av cyanoforbindelser med formel IX med natriumazid og aluminiumklorid til forbindelser med formel I hvor Ri er en tetrazol-gruppe, som derefter eventuelt alkyleres. Ketonene med formel II kan fremstilles ved hydrolyse av forbindelser med formel III, hvor Z er -CRi=NH, eller ved sur hydrolyse av iminer med formel X hvor Y betyr en metallholdig del som skriver seg fra et metallorganisk reagens. Iminene med formel X kan fremstilles ved omsetning av et sådant metallorganisk reagens med cyanoforbindelser med formel XI
Egnede metallorganiske reagenser innbefatter Grignard-reagenser med formel RiMgX, hvor X er Cl, Br eller I (Y=MgX) og litium-organiske forbindelser med formel RtLi (Y=Li).
Ketoner med formel II kan fremstilles ved omsetning av karboksylsyrederivater, så som amider eller syrehalogenider, med et metallorganisk reagens, f.eks. ved omsetning av et syreklorid med formel XII med et Grignard-reagens med formel RiMgX, hvor X er Cl, Br eller I ved lave temperaturer eller ved omsetning av karboksylsyrer med formel XIII
med et metallorganisk reagens, f.eks. en litiumorganisk forbindelse med formel Ri Li.
Fremstilling av forbindelser med formel III, hvor Z er en gruppe med formel -CRi=NY, er beskrevet ovenfor under forbindelser med formel X.
Karboksylsyrer med formel XIII kan fremstilles ved hydrolyse, f.eks. basisk hydrolyse, av cyanoforbindelser med formel XI. Karboksylsyrer med formel XIII kan fremstilles ved omsetning av salpetersyrling med amider som er dannet ved a) omsetning av ammoniakk med karboksylsyrederivater, f.eks. syreklorider med formel XII eller (b) ved omsetning av cyanoforbindelser med formel XI med hydrogenperoksyd i nærvær av en base.
Cyanoforbindelser med formel IX kan fremstilles ved en av de følgende reaksjoner: a) Omsetning av cyanoforbindelser med formel IX med et aluminiumhydrid, f.eks. diisobutylaluminiumhydrid, til forbindelser med formel III hvor Z er en gruppe med formel -CHsNAl1BU2, efterfulgt av omsetning av disse forbindelser med cyanid-ion og hydrolyse til cyanoforbindelser med formel IX, hvor både R2 og Rs er H, eller b) Omsetning av aldehyder med formel XIV med et alkalimetallcyanid og et amin med formel HNRs R3. Cyanoforbindelser med formel XI kan fremstilles ved
omsetning av cyanoforbindelser med formel XVI
med 1,3-disubstituert propan, f.eks. 1,3-dibrompropan, og en base så som natriumhydrid.
Syreklorider med formel XII kan fremstilles ved omsetning av karboksylsyrer med formel XIII, f.eks. med tionylklorid.
Aldehyder med formel XIV kan fremstilles efter velkjente metoder, hvorav de følgende angis som eksempler: a) Reduksjon av cyanoforbindelser med formel XI, f.eks. med di-tert.butylaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid
efterfulgt av hydrolyse.
b) Reduksjon av karboksylsyrederivater, f.eks.
i) ved reduksjon av tertiære amider dannet ved omsetning
av sekundære aminer med syreklorider med formel XII, f.eks. når det sekundære amin er et dialkylamin, med litiumdietoksyaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel eller, når det sekundære amin er etylenimin, med litiumaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel,
ii) ved reduksjon av syreklorider med formel XII, f.eks.
med litium-tri-tert.butoksyaluminiumhydrid.
c) Oksydasjon av alkoholer (fremstilt ved reduksjon av karboksylsyrer med formel XIII), f.eks. med kromtrioksyd-pyridin-kompleks i diklormetan under vannfrie betingelser.
Ketoner med formel II, forbindelsene med formel III, iminene med formel X, karboksylsyrene med formel VII som her er beskrevet som mellomprodukter, er nye forbindelser.
Den terapeutiske effekt av forbindelsene med formel I er blitt fastslått ved å bedømme forbindelsenes evne til å reversere de hypotermiske virkninger av reserpin på følgende måte. Hannmus av Charles River CDl-stamme på mellom 18 og 30 g ble inndelt i grupper på 5 og gitt f6r og vann ad libitum. Efter 5 timer ble musenes kroppstemperatur tatt oralt, hvorpå dyrene fikk intraperitoneale injeksjoner av reserpin (5 mg/kg) oppløst i deionisert vann inneholdende askorbinsyre (50 mg/ml). Den injiserte væskemengde utgjorde 10 mg/kg legemsvekt. 9 timer efter start av undersøkelsen ble f6ret fjernet, mens vann fortsatt var tilgjengelig ad libitum. 24 timer efter start av undersøkelsen ble musenes temperatur igjen avlest, og dyrene gitt testforbindelse suspendert i en 0,25% oppløsning av hydroksyetylcellulose (omsettes under handelsnavnet Cellosize QP 15000 av Union Carbide) i deionisert vann i et dosevolum på 10 ml/kg legemsvekt. 3 timer senere ble dyrenes temperatur igjen avlest. Den prosentvise reversering av den reserpin-induserte reduksjon av kroppstemperaturen ble beregnet efter formelen:
hvor Tt angir temperaturen i Celsius grader efter t timer.
Gjennomsnittsverdien for hver gruppe på 5 mus ble bestemt for flere doseringer for å finne frem til en verdi for gjennom-snittsdosen som forårsaket en reversering på 50 % (ED50). Alle forbindelser som utgjør sluttproduktene i de senere følgende eksempler, ga ED50-verdier på 30 mg/kg eller mindre. Det er en utbredt oppfatning innen fagområdet at denne test indikerer hvilke forbindelser som har antidepressiv effekt hos mennesker.
Oppfinnelsen skal i det følgende illustreres ved hjelp av eksempler. Alle forbindelser er blitt karakterisert med konvensjonell analytisk teknikk, og har gitt tilfredsstillende elementæranalyser. Smelte- og kokepunkter er angitt i Celsius grader.
Eksempel 1
Tiofen (10 ml) ble tilsatt til en løsning av butyllitium i tørr eter (60 ml) (fremstillet ved omsetning av litium (1,8 g) og butylbromid (14 g) etterfulgt av filtrering gjennom glassull) og blandingen oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. En løsning av 1-(4-klorfenyl)cyklobutan-karbonitril (15 g) i tørr eter (20 ml) ble dråpevis tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 75 minutter. Etter avkjøling til -10°C ble en blanding av is og vann
(30 ml) og deretter iskald 5N saltsyre (50 ml) tilsatt. Toluen (100 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbake-løpsk jøling i 3 timer. Toluenlaget ble fraskilt, tørket og løsningsmidlet fjernet ved inndampning til et residuum som ble destillert ved 156°C ved 0,05 mm Hg, hvorved [1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl](tien-2-yl)-keton (smp. 74-76°C) ble oppnådd.
En blanding av det ovenfor oppnådde keton (2,77 g), formamid (10 ml) og 98 % maursyre (2 ml) ble oppvarmet til 190°C i 17 timer. Blandingen ble avkjølt og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket, tørket og løsningsmidlet fjernet, hvorved en olje som ga N-formyl-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](tien-2-yl)metylamin (smp. 114-119°C) ble oppnådd.
N-formylforbindelsen (1,55 g) ble tilsatt til en blanding av konsentrert saltsyre (10 ml), vann (10 ml) og dietylenglykoldimetyleter (20 ml) og reaksjonsblandingen oppvarmet til 140°C i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt over i vann (300 ml), tilsatt vandig natriumhydroksyd og den resulterende basiske blanding ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann og deretter med 1M saltsyre. Det sure ekstrakt ble vasket med eter og gjort basisk med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom det tørkede ekstrakt for å gi [1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl](tien-2-yl)metylamin-hydroklorid (smp. 238-240°C).
Eksempel 2
En løsning av 2-brompyridin (12,3 g) i tørr eter (80 ml) ble tilsatt til en 1,55M løsning av butyllitium i heksan (30 ml) ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time og en løsning av 1- (4-klorfenyl)cyklobutankarbonitril (8 g) i eter
(8 ml) tilsatt, hvorpå blandingen fikk anta romtemperatur. Etter 1 time ble en løsning av natriumborhydrid (3 g) i tørr dietylenglykoldimetyleter (130 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet til 95°C i 2 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble ekstrahert med 8N saltsyre og det sure ekstrakt vasket med eter, gjort basisk med vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble filtrert gjennom kiselgur, tørket og løsningsmidlet fjernet ved inndampning. Residuet ble destillert i området 168-180°C ved 0,2 mm Hg og førte til en olje som ble løst i eter. Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom eter-løsningen og den resulterende utfelling oppvarmet med propan-2-ol, hvorved [1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](pyrid-2-yl)metylamin-dihydroklorid (smp. 240-245°C) ^dekomp.)) ble oppnådd.
På lignende måte som beskrevet ovenfor ble følgende forbindelser fremstillet: 2a) [1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](pyrid-3-yl)metylamin-
dihydroklorid (smp. 275-280°C).
2b) [1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](pyrid-4-yl)metylamin-dihydroklorid (smp. 260-265°C).
Eksempel 3
En løsning av 2-brompyridin (4,8 g) i tørr eter (30 ml) ble under omrøring tilsatt til en 1,7M løsning av butyllitium i heksan (18 ml) ved -78°C. Etter 1 time ved denne temperatur, ble en løsning av 1-(4-bifenylyl)cyklobutankarbonitril (4 g) i en blanding av tørr eter (80 ml) og tørr tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt, hvoretter temperaturen fikk stige til 0°C. Etter avkjøling til -20°C ble metanol (20 ml) og deretter vann (30 ml) dråpevis tilsatt. Den vandige blanding ble ekstrahert med eter og eterekstraktet vasket, tørket og inndampet til [1-(4-bifenylyl)cyklobutyl](pyrid-2-yl)metanimin som en orange olje. Oljen ble løst i propan-2-ol (200 ml) og oppvarmet under til-bakeløpskjøling med natriumborhydrid (2,0 g) i 5 timer. Vann ble tilsatt og propan-2-ol fjernet ved inndampning. Det vandige residuum ble ekstrahert med eter. Hydrogenkloridgass ble ledet inn i det tørkede eterekstrakt og førte til en gummi som ble oppvarmet med propan-2-ol og ga et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og propan-2-ol, hvorved [1-(4-bifenylyl)cyklobutyl](pyrid-2-yl)metylamin-dihydroklorid-hydrat (smp. 240°C (dekomp)) ble oppnådd.
På lignende måte som beskrevet ovenfor, ble de i Tabell 1 angitte forbindelser med formel XVIII, fremstillet.
Anmerkninger til Tabell 1
(1) imin renset ved destillasjon og isolert som dets hydrokloridsalt (2) natriumborhydrid ble tilsatt i dietylenglykoldimetyleter
(3) natriumborhydridet ble tilsatt i etanol
(4) karbonitril tilsatt i eterløsning
(5) etter reduksjon, ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon og residuet løst i eter. Eterløsningen ble deretter vasket med vann
(6) saltet inneholdt 0,67 mol vann
(7) hemihydrat - omkrystallisert fra propan-2-ol
(8) butyllitium tilsatt ved -70°C; metanol tilsatt ved -40°C (9) produktet omkrystallisert fra en blanding av etanol og petroleter (k.p. 60-80°C).
Eksempel 4
1-metylpyrazol (4,8 g) ble tilsatt til en blanding av tørr eter (60 ml) og en 1,7M løsning av butyllitium i heksan (30 ml) under nitrogen ved en temperatur på under 5°C. NjNjN^-tetrametyletylendiamin (TMEDA) (8,3 g) ble tilsatt og blandingen.omrørt ved 0-5°C i 1,75 timer og deretter tilsatt 1 -(4-klorfenyl)cyklobutankarbonitril (6,0 g) og blandingen
omrørt i 90 minutter ved en temperatur i området 0-5°C. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket, tørket og inndampet til en olje som besto av [1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](1-metylpyrazol-5-yl)-metanimin. Iminet ble omrørt med en blanding av natriumborhydrid (2 g) i dietylenglykoldimetyleter (100 ml) under nitrogen ved 95°C i 2 timer. Blandingen ble heilt over i vann og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket, tørket og inndampet til et residuum som ble løst i tørr eter. Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom eterløsningen og førte til et
hydrokloridsalt av [1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](1-metylpyrazol-5-yl)metylamin-hydroklorid (smp. 316-318°C) som inneholdt 1,25 mol hydroklorid og 0,25 mol vann.
Forbindelsene med formel XVIII, angitt i tabell 2, ble fremstillet på lignende måte som beskrevet ovenfor, bortsett fra at reaksjonen mellom den heterocykliske forbindelse og butyllitium foregikk ved 40°C. Andre modifikasjoner av fremgangsmåten er angitt ved anmerkninger til Tabell 2.
Anmerkninger
(1) iminet isolert som dets hydrokloridsalt
(2) et faststoff inneholdende iminet eller et salt av dette ble utfelt ved tilsetning av en løsning av eddiksyre i
eter
(3) produktet ble fraskilt som den fri base ved høytrykks væskekromatografi. De fysikalske konstanter av produktet
ble ikke bestemt
(4) imin-mellomproduktet hadde en ED50 på mindre enn 30 mg/kg ifølge den ovenfor beskrevne undersøkelse
(5) uten bruk av TMEDA
(6) natriumborhydridet ble tilsatt i propan-2-ol
(7) natriuroborhydridet ble tilsatt i etanol
(8) reaksjonen mellom den heterocykliske forbindelse og butyllitium foregikk ved 0°C.
Eksempel 5
En løsning av 2-bromtiofen (32,9 g) i tørr eter (50 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av magnesiumspon (4,85 g) og eter (50 ml) under nitrogen. Etter fullstendig opp-løsning av magnesiumet ble en løsning av 1 -(3,4-diklorfenyl)-cyklobutankarbonitril (30,6 g) i tørr eter (200 ml) tilsatt og blandingen omrørt ved 20°C i 1 time og deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Det oppsto et faststoff som antas å være [1 -(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl](tien-2-yl)-metaniminylmagnesiumbromid som ble frafiltrert. Faststoffet ble løst i etanol (200 ml) og en løsning av natriumborhydrid (10 g) i etanol (500 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og vann (200 ml) og deretter 5N saltsyre tilsatt. Etanolen ble fjernet ved fordampning og den vandige løsning gjort basisk ved tilsetning av 5N natriumhydroksydløsning. Det vandige lag ble ekstrahert med eter og ekstraktet tørket. Hydrogenkloridgass ble ledet inn i eterløsningen og ga [1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl](tien-2-yl)metylamin-hydroklorid (smp. 238-242°C).
Forbindelsene med formel XVIII, angitt i tabell 3, ble fremstillet på lignende måte.
Anmerkninger
(1) 1-metylimidazolylmagnesiumbromid ble fremstillet etter en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet i R. Kalish
et al., J. Het. Chem. 12 (1975), s. 49-57
(2) den frie base ble oppnådd ved destillasjon (kokepunkt-område 160 til 170° ved 0,1 mm Hg) og omkrystallisert
fra cykloheksan
(3) natriumborhydridet var løst i dietylenglykoldimetyleter
(4) Grignard-reagenset fremstillet i tetrahydrofuran
(5) iminylmagnesiumbromid ikke isolert som faststoff. Eteren ble fordampet og residuet oppvarmet under nitrogenatmosfære ved 90-95°C i 1 time. Det behandlede residuum ble løst i etanol.
Eksempel 6
En løsning av 4-metyltiazol (4,95 g) i eter (5 ml) ble tilsatt til magnesiumbromid fremstillet under nitrogen fra magnesiumspon (1,2 g) og etylbromid (5,5 g) i eter (40 ml).
Et gult bunnfall som gikk i oppløsning ved at eteren ble erstattet med tetrahydrofuran (70 ml), oppsto. 1-(4-klor-fenyl)cyklobutankarbonitril (6,0 g) ble tilsatt, løsnings-midlet erstattet med toluen og blandingen oppvarmet til 90°C
i 2 timer. Vann og 2N natriumhydroksydløsning ble tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble løst i eter og hydrogenkloridgass ledet inn i løsningen, hvorved et blekgult faststoff, som antas å være 11 -(4-klorfenyl)cyklobutyl](4-metyltiazol-2-yl)metanimin-hydroklorid ble oppnådd. Saltet ble oppvarmet til 95°C i 2 timer med en løsning av natriumborhydrid (2 g) i dietylenglykoldimetyleter (100 ml). Vann og 2N natrium-hydroksydløsning ble tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble løst i eter og hydrogenkloridgass ledet inn i løsningen under dannelse av et gult faststoff. Faststoffet ble omdannet til den fri base og renset ved søylekromatografi på en florisilsøyle som ble eluert med en blanding av eter og cykloheksan, og ga [1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](4-metyltiazol-2-yl)metylamin, som ble omdannet til et hydrokloridsalt
(smp. 230-232°C (dekomp)) inneholdende 1,5 mol hydroklorid,
ved å løse den fri base i eter og lede hydrogenkloridgass gjennom løsningen.
Eksempel 7
Produktet fra eksempel 5(a) i form av den fri base (2,0 g), 98 % maursyre (8 ml) og 37-40 % vandig formaldehydløsning (16 ml) ble omrørt ved 20°C i 1 time og deretter oppvarmet til 55-60°C i 1 time, hvorpå flyktige forbindelser ble fordampet under atmosfæretrykk ved 9 5°C. Residuet ble gjort basisk med vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med eter. Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom den tørkede eterløsning under avleiring av en olje. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet utgnidd med tørr eter og klarnet ved filtrering. Filtratet ble inndampet og residuet utgnidd med tørr aceton, hvorved N,N-dimetyl-11 -(4-klorfenyl)cyklobutyl](tien-2-yl) - metylamin-hydroklorid (smp. 185-190°C) ble oppnådd.
Eksempel 8
Eddiksyreanhydrid (5 ml) ble tilsatt til en blanding av
den fri base (3 g) av produktet fra eksempel 5(a) og knust is
(5 g) og omrørt i 5 minutter. Vandig natriumhydroksyd (5N) ble tilsatt og den resulterende basiske blanding ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann og tørket, hvorpå eteren ble fordampet og det resulterende residuum utgnidd med petroleter (k.p. 60-80°C), hvorved et faststoff som ble utkrystallisert fra petroleter (k.p. 80-100°C) og ga N-acetyl-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](tien-2-yl)metylamin (smp. 105-108°C) ble oppnådd.
Borandimetylsulfid-kompleks (2 ml) ble dråpevis tilsatt
til en løsning av den ovenfor fremstilte N-acetylforbindelse (1,5 g) i tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i
30 minutter ved 20°C og deretter i 10 minutter ved 40-45°C.
Vann ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding som så
ble ekstrahert med eter. Hydrogenkloridgass ble ledet inn i det tørkede eterekstrakt og resulterte i et faststoff som ble
behandlet med kokende eter. Den uløselige del av materialet var N-etyl-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-(tien-2-yl)metylamin-hydroklorid (smp. 204-207°C).
Eksempel 9
En 1,7M løsning av butyllitium i heksan (30 ml) ble
under nitrogen tilsatt til en omrørt løsning av diisopropyl-amin (5,2 g) i tørr eter (20 ml) ved 20°C Etter 20 minutter ble blandingen avkjølt til -20°C og en løsning av 1,3-ditian (6 g) i tørr eter (50 ml) dråpevis tilsatt. En løsning av 1-(4-klorfenyl)cyklobutankarbonitril (6 g) i tørr eter (20 ml) ble tilsatt. Temperaturen ble holdt ved 0°C i 20 minutter. Natriumborhydrid (2 g) i tørr dietylenglykoldimetyleter (150 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 95°C i 2 timer. Etter tilsetning av vann og ekstraksjon med eter, ble ekstraktet vasket, tørket og inndampet til et residuum som ble løst i eter. [1 -(4-klorfenyl)cyklobutyl](1,3-ditian-2-yl)metylamin-hydroklorid (smp. 165-167°C (dekomp)) ble utfelt ved å lede hydrogenkloridgass inn i eterekstraktet.
Eksempel 10
Produktet fra eksempel 4(b) (1,49 g) ble løst i absolutt etanol (45 ml) og tilsatt Raney-nikkel (ca 3 ml). Blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære i 2,5 timer og reaksjonsblandingen filtrert, hvorpå løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble løst i fortynnet saltsyre og løsningen gjort basisk. Herved oppsto et hvitt faststoff som ble ekstrahert over i eter. Ekstraktet ble tørket og førte til [1-(4-klor-fenyl)cyklobutyl](tetrahydrofur-2-yl)metylamin som en olje.
(Fysikalske konstanter ikke bestemt).
Eksempel 11
Produktet fra eksempel 3, i form av den fri base, ble blandet med metylformiat og blandingen hensatt ved romtemperatur i 4 dager. Det resulterende gummiaktige materiale ble under oppvarming utgnidd med petroleter, og førte til N-formyl-[1-(4-bifenylyl)cyklobutyl](pyrid-2-yl)metylamin,
(smp. 101°C).
Eksempel 12
En 1M løsning av diisobutylaluminiumhydrid i heksan
(200 ml) ble under nitrogen tilsatt ved -30°C til en løsning av 1 -(4-klorfenyl)cyklobutankarbonitril (38,3 g) i eter (200 ml). Temperaturen ble holdt ved -5°C i 2 timer og deretter avkjølt til -20°C. Finpulverisert natriumcyanid (12,25 g), finpulverisert ammoniumklorid (51,1 g) og dimetylsulfoksyd (200 ml) ble tilsatt i denne rekkefølge og blandingen oppvarmet til romtemperatur. 18-krone-6 (1 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i 16 timer. Etter 5 timers hurtig omrøring, ble vann (8 ml) dråpevis tilsatt og omrøringen fortsatt i 16 timer.
Vann (100 ml) ble deretter tilsatt i 10 porsjoner og reaksjonsblandingen heilt over i 2N vandig natriumhydroksydløsning (500 ml). Det ble foretatt en eterekstraksjon, hvorpå ekstraktet ble tørket. Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom ekstraktet og førte til dannelse av et blekgult faststoff som ble omkrystallisert fra propan-2-ol, hvorved 1-amino-1-[(4-klorfenyl)-cyklobutyl]acetonitril-hydroklorid-hydrat ble oppnådd.
Finpulverisert natriumazid (19 g) ble tilsatt til en løsning av aluminiumklorid (13,35 g) i tetrahydrofuran (120 ml) under nitrogen og blandingen oppvarmet under tilbake-løpsk jøling i 30 minutter. Acetonitrilsaltet (13,75 g) fremstillet som ovenfor beskrevet, ble tilsatt og blandingen oppvarmet under omrøring og tilbakeløpskjøling i 70 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, ble vann (200 ml), konsentrert saltsyre (200 ml) og vann (500 ml) tilsatt i den angitte rekkefølge og blandingen oppvarmet til 90-95° under vakuum for å redusere volumet. En olje og natriumklorid utskiltes fra reaksjonsblandingen. Disse komponenter ble kassert og filtratet inndampet til et hvitt faststoff som ble omrørt med isopropanol (200 ml) og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet og residuet løst i vann (150 ml). Ved tilsetning av vandig ammoniakk ble det utfelt et faststoff, og en prøve av dette (5 g) i finmalt form ble tilsatt til en blanding av aceton (30 ml) og vann (200 ml). Blandingen ble gjort sterkt alkalisk ved tilsetning av kaliumhydroksydløsning, hvorpå dimetylsulfat (20 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 3 timer, hvorunder pH ble holdt ved 10. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og et overskudd av konsentrert vandig ammoniakk tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med eter, hvorpå eterekstraktet ble tørket og eteren fjernet. Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom en eterløsning av residuet, hvorved det ble oppnådd et faststoff som ble løst i metanol. Metanolen ble fordampet og residuet løst i propan-2-ol og løsningsmidlet deretter fordampet. Det ble således oppnådd et hydrokloridsalt som inneholdt 90 % N-metyl-[1(4-klorfenyl)cyklobutyl](1-metyl-5-tetrazolyl)metylamin og 10 % N-metyl-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl](2-metyl-5-tetrazolyl)metylamin. Saltet inneholdt 1,1 mol HC1 (smp. 230°C (dekomp)).
Eksempelt 13
Produktet fra eksempel 3(d) i form av den fri base (3 g)
og cyklopentanon (1,65 g) ble blandet ved romtemperatur og deretter under omrøring oppvarmet til 14 0°C i 18 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og løst i en minimal mengde etanol (200 ml) og behandlet med en suspensjon av natriumborhydrid (2 g) i etanol (20 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hensatt ved romtemperatur i 16 timer og løsningsmidlet fjernet. Residuet ble fortynnet med vann, surgjort med 2N saltsyre, gjort basisk med 2N vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket og tørket og løsningsmidlet fjernet, hvorved det ble igjen en olje som etter kromatografisk rensing, førte til en lysebrun gummi som ble tatt opp i eter og mettet med hydrogen-klorid, hvorved N-([1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl](2-pyridyl)-metylvcyklopentylamin-sesquihydroklorid (smp. 120-122 C) ble o oppnådd.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiveforbindelser med formel IhvorRi er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med ett eller flere heteroatomer valgt fra N, 0 og S;R2 er H, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer;R3 er H, en rettkjedet alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en formylgruppe;R4, Ra og Re, som kan være like eller forskjellige, er H, halogen, trifluormetyl, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, en alkyltiogruppe med 1-3 karbonatomer eller fenyl, eller R« og Ra, sammen med fenylringen som de er knyttet til, danner en eventuelt med halogen substituert naftylgruppe;og deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert vedA. reduksjon av forbindelser med formel IIIhvorZ er en gruppe med formel -CRi=NY, hvor Y er en gruppe med formel MgCl eller MgBr fra et Grignard-reagens, eller Li fra en litiumorganisk forbindelse, idet reduksjonen foretas med et reduksjonsmiddel valgt fra natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, til forbindelser med formel I, hvor Rs og R3 er H, eller B. for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor Ra er H, hydrolyse av forbindelser med formel I, hvor Rs er formyl, eller C. for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R3 erformyl, reduktiv amidering av ketoner med formel IIved omsetningen av et keton med formel II med formamid og maursyre til forbindelser med formel I, hvor R2 er H, eller D. for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Rs er alkyl eller cykloalkyl, omsetning av forbindelser med formel I hvor Rs og R3 er H, med (a) formaldehyd og maursyre for å danne forbindelser med formel I hvor Rs og R3 er metyl, (b) syreanhydrider med formelen (RtCO)sO hvor R? er alkyl, fulgt av reduksjon av de resulterende amider for å danne forbindelser med formel I hvor Rs er CHsRt og Ra er H eller (c) et keton med formelen RoCORi0 hvor Rg og Rio er alkyl, eller R» og Rio sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en alicyklisk ring,og reduksjon av de resulterende iminer for å danne forbindelser med formel I hvor Ra er H og Rs er en gruppe med formel VIII, eller E. for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Ri er en mettet heterocyklisk gruppe, reduksjon av forbindelser med formel I hvor Ri er en heterocyklisk gruppe inneholdende én eller flere karbon-karbon-dobbeltbindinger, eller F. for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Ri er en tetrazolylgruppe, omsetning av en cyanoforbindelse med formel IX med natriumazid og aluminiumklorid, eventuelt fulgt av alkylering av tetrazolylgruppen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8227901 | 1982-09-30 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO833528L NO833528L (no) | 1984-04-02 |
NO158459B true NO158459B (no) | 1988-06-06 |
NO158459C NO158459C (no) | 1988-09-14 |
Family
ID=10533270
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO833528A NO158459C (no) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-cyklobutanderivater. |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4833143A (no) |
EP (1) | EP0108488B1 (no) |
JP (1) | JPS5989659A (no) |
KR (1) | KR900005256B1 (no) |
AT (1) | ATE18221T1 (no) |
AU (1) | AU561772B2 (no) |
BG (1) | BG38638A3 (no) |
CA (1) | CA1239932A (no) |
CS (1) | CS241068B2 (no) |
DD (1) | DD218094A5 (no) |
DE (1) | DE3362328D1 (no) |
DK (1) | DK435583A (no) |
EG (1) | EG16546A (no) |
ES (1) | ES8504103A1 (no) |
FI (1) | FI79529C (no) |
GB (1) | GB2128991B (no) |
GR (1) | GR78725B (no) |
HU (1) | HU200444B (no) |
IE (1) | IE56001B1 (no) |
IL (1) | IL69734A (no) |
IN (1) | IN159442B (no) |
NO (1) | NO158459C (no) |
NZ (1) | NZ205721A (no) |
PH (1) | PH22424A (no) |
PL (1) | PL139309B1 (no) |
PT (1) | PT77364B (no) |
RO (1) | RO87259A (no) |
SU (1) | SU1274622A3 (no) |
YU (1) | YU196483A (no) |
ZA (1) | ZA836849B (no) |
ZW (1) | ZW19483A1 (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8501192D0 (en) * | 1985-01-17 | 1985-02-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
GB8531071D0 (en) * | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
JP2675573B2 (ja) * | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
US5607935A (en) * | 1991-10-30 | 1997-03-04 | Fisons Corporation | 2-heterocyclicethylamine derivatives and their use as pharmaceuticals |
DE10261091A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Grünenthal GmbH | Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine |
KR100606533B1 (ko) * | 2004-08-27 | 2006-08-01 | 한올제약주식회사 | 시부트라민의 개선된 합성방법 |
MX2009002781A (es) | 2006-09-15 | 2009-03-30 | Reviva Pharmaceuticals Inc | Sintesis, metodos de uso y composiciones de cicloalquilmetilaminas . |
WO2012003501A2 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
CN102786444A (zh) * | 2012-07-24 | 2012-11-21 | 上海瑞博化学有限公司 | 一种***类似物的磺酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1124485B (de) * | 1960-02-12 | 1962-03-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen |
US3217012A (en) * | 1960-10-26 | 1965-11-09 | Purdue Research Foundation | Substituted pyridines, process for and new compositions |
US3780030A (en) * | 1971-10-29 | 1973-12-18 | Dow Chemical Co | 1,2,3-benzoxathiazin-4(3h)-one 2-oxides and their preparation |
CH595363A5 (no) * | 1973-12-19 | 1978-02-15 | Ciba Geigy Ag | |
US4443449A (en) * | 1981-04-06 | 1984-04-17 | The Boots Company Limited | Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same |
IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
-
1983
- 1983-09-08 IE IE2110/83A patent/IE56001B1/xx unknown
- 1983-09-14 ZW ZW194/83A patent/ZW19483A1/xx unknown
- 1983-09-15 IL IL69734A patent/IL69734A/xx unknown
- 1983-09-15 ZA ZA836849A patent/ZA836849B/xx unknown
- 1983-09-19 AU AU19223/83A patent/AU561772B2/en not_active Ceased
- 1983-09-20 PT PT77364A patent/PT77364B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-09-20 PH PH29566A patent/PH22424A/en unknown
- 1983-09-23 NZ NZ205721A patent/NZ205721A/en unknown
- 1983-09-23 DK DK435583A patent/DK435583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-09-26 FI FI833453A patent/FI79529C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-27 GR GR72544A patent/GR78725B/el unknown
- 1983-09-27 GB GB08325826A patent/GB2128991B/en not_active Expired
- 1983-09-27 EP EP83305791A patent/EP0108488B1/en not_active Expired
- 1983-09-27 BG BG062515A patent/BG38638A3/xx unknown
- 1983-09-27 AT AT83305791T patent/ATE18221T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-27 DE DE8383305791T patent/DE3362328D1/de not_active Expired
- 1983-09-28 CA CA000437808A patent/CA1239932A/en not_active Expired
- 1983-09-28 US US06/536,670 patent/US4833143A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-29 NO NO833528A patent/NO158459C/no unknown
- 1983-09-29 HU HU833394A patent/HU200444B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 DD DD83255228A patent/DD218094A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 ES ES526089A patent/ES8504103A1/es not_active Expired
- 1983-09-29 CS CS837131A patent/CS241068B2/cs unknown
- 1983-09-29 SU SU833648006A patent/SU1274622A3/ru active
- 1983-09-29 PL PL1983243950A patent/PL139309B1/pl unknown
- 1983-09-30 YU YU01964/83A patent/YU196483A/xx unknown
- 1983-09-30 JP JP58182969A patent/JPS5989659A/ja active Pending
- 1983-09-30 IN IN1203/CAL/83A patent/IN159442B/en unknown
- 1983-09-30 RO RO83112232A patent/RO87259A/ro unknown
- 1983-09-30 KR KR1019830004636A patent/KR900005256B1/ko active IP Right Grant
- 1983-10-01 EG EG621/83A patent/EG16546A/xx active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2160447C (en) | Amino(thio)ether derivatives | |
US20240246991A1 (en) | Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 | |
NO158459B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-cyklobutanderivater. | |
US6930190B2 (en) | Process for the preparation of heterocyclic pentalene derivatives | |
US10196369B2 (en) | Spirocyclic EBI2 modulators | |
US7005432B2 (en) | Substituted imidazol-pyridazine derivatives | |
SK282708B6 (sk) | Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
CA2148047A1 (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
AU2012223509A1 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
CA2160113A1 (en) | Heterocyclic derivatives in the treatment of ischaemia and related diseases | |
US7442692B2 (en) | Indanyl-piperazine compounds | |
EP1771432B1 (en) | Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3 receptor modulators | |
Snyder et al. | Amine exchange reactions of Mannich bases | |
NO324352B1 (no) | Aminotiazolderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoytisk preparat | |
CA1329619C (en) | Amine derivatives, processes for their production and their use | |
NO137825B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive tetrazolsubstituerte kromonderivater | |
NO160511B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-cyklo-butanderivater. | |
US2656358A (en) | Antihistaminic substances | |
CA2165823A1 (en) | Isoquinoline derivatives as therapeutic agents | |
US3414582A (en) | 4-(dialkylaminoethoxyphenyl) pyrazoles | |
US20100216813A1 (en) | Pyrrolidineanilines | |
IE51576B1 (en) | Tetrazole derivatives | |
FI71550B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av beta-cyklosubstituerade etylaminer | |
NO155291B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater. | |
JP2003514811A (ja) | 新規なアミジン誘導体、その調製及びその医薬としての使用 |