NO158135B

NO158135B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinoner.

Info

Publication number: NO158135B
Application number: NO820670A
Authority: NO
Inventors: Richard Goschke
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1981-03-04
Filing date: 1982-03-03
Publication date: 1988-04-11
Also published as: SG59587G; JPS57158762A; IL65161A0; NO158135C; ES520024A0; HU191083B; ES8308561A1; HK87687A; US4654340A; GR81397B; DK91782A; CA1180703A; EP0059688B1; DE3263497D1; ES510055A0; AU8106582A; FI72718B; ES8403894A1; ES520022A0; GB2094302A

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling

av terapeutisk aktive 6-(4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner.

I DE-OS 22 07 517 beskrives bl.a. i fenylresten i p-stilling med en heterocyklisk substituert 6-fenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner, som har en anti-hypertensiv virkning.

Overraskende ble det funnet at de nye forbindelser med den generelle formel I

hvori R betyr et halogenatom, amino-, acetylamino-, metyl-,

cyano-, metoksy eller trifluormetylgruppen og deres tautomere former eller syreaddisjonssalter herav, når R betyr en aminogruppe, har en utpreget antitrombotisk virkning.

Halogenatomer er i første rekke klor- eller bromatomer, kan imidlertid også være fluor- eller jodatomer.

Forbindelsene med formel I har verdifulle farmakologiske egen-skaper. Således har de eksempelvis utpreget antitrombotisk virkning. Dette kan eksempelvis påvises på marsvin ved hjelp av hemming av trombocytopeni eller induksjon ved ADP (Trombo-embolisme, redigert av J.R.Mitchell & J.G.Doment, Academic Press (1977), s. 36) i dosisområdet på ca. 30 til 300 mg/kg

p.o. ved hjelp av Forssman-reaksjonen (Trombosis, Haemostasis 42, 100 (1979)) i dosisområdet fra ca. 100 til 300 mg/kg p.o.

og ved hjelp av hemming av den på en bomullstråd dannede trom-bose i en ekstrakorporeal shunt på rotte (metode analogtTrom-bosis,Haemostasis 12, 1 (1966) i dosisområdet på ca. 5 til 50 mg/kg p.o., samt ved hjelp av hemming av den ex vivo ved hjelp av kollagen eller arakinonsyre induserte plateaggregasjon etter foregående perorale applikasjon av det virksomme stoff i doser på 50 til 300 mg/kg. Forbindelsene med den generelle

formel I er følgelig godt egnet til behandling av trombotiske sykdommer og kan anvendes som virksomme stoffer i antitrombotiske legemidler.

Av spesiell interesse i denne oppfinnelse er forbindelser, hvori R har betydning av et klor- eller bromatom. Spesielt å nevne er 6-(4-morfolino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyri-dazinon. Videre av interesse er forbindelser med formel I, hvori R betyr en amino-, acetylamino- eller cyanogruppe. Videre er det dessuten spesielt å nevne 6-(3-amino-4-morfolino-fenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(3-acetamino-4-morfo-linofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon og 6-(3-cyan-4-mor-folinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.

De nye forbindelser med formel I fåes, idet

a) en ketokarboksylsyre med formel II

eller et reaksjonsdyktig derivat av en slik ketokarboksylsyre,

hvori R har den under formel I angitte betydning, omsettes med hydrazin, eller

b) en forbindelse med formel III

hvori R har den under formel I angitte betydning, og Y betyr

en sammen med hydrogen avspaltbar gruppe, fortrinnsvis halogen, omsettes med morfolin, eller

c) en forbindelse med formel IV

omsettes med et dietyleterderivat med formel V

hvori X betyr en sammen med hydrogen avspaltbar gruppe, eller

d) i en forbindelse med formel VI

hvori X betyr et anion av en mineralsyre, i nærvær av kobber

eller-.ét kobber-I-salt innføres et halogenatom eller en cyanogruppe som R, eller

e) en forbindelse med formel VII

halogeneres, eller

f) i en forbindelse med formel VIII

reduseres nitrogruppen selektivt til aminogruppen, og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med formel I, hvori R betyr en aminogruppe, til én acetylaminogruppe, og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med formel I, hvori R betyr en aminogruppe til et syreaddisjonssalt, og hvis ønsket, overføres dannede syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel I til en forbindelse med fri aminogruppe. a) Fortrinnsvis anvender man det i hydratform foreliggende hydrazinhydrat, som anvendt i overskudd også samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel. Mer hensiktsmessig er det imidlertid å tilsette et ekstra oppløsningsmiddel. Som inerte oppløs-ningsmidler egner det seg fortrinnsvis alkoholer som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, isoamylalkohol, gly-koler eller deres etere som etylenglykol, dietylenglykol, etylenglykolmonometyl- eller -monoetyleter (metylglykol eller etylglykol), videre etere, spesielt vannoppløselige etere som tetrahydrofuran, dioksan eller etylenglykoldimetyleter (di-glyme), videre vann samt blandinger av disse oppløsningsmidler med hverandre, spesielt blandinger med vann, f.eks. vandig etanol. Reaksjonstemperaturene ligger hensiktsmessig mellom ca. 20 og ca. 200°C, fortrinnsvis mellom 60 og 80°C. Som reaksjonsdyktige derivater av ketokarboksylsyre med formel II egner seg det eksempelvis esterene, spesielt laverealkyl-estere, som f.eks. metyl- eller også etylester. Videre kan det dessuten anvendes syreamider og syrehalogenidene av syrene med formel II, spesielt syrekloridene eller syrebromidene. Ytterligere egnede reaksjonsdyktige derivater av karboksylsyre med formel II kan dannes under reaksjonen in situ. Dertil hører eksempelvis hydrazonene med formel R^-C(=N-NH2)-CH2~CH2-COOH, hydrazidene med formel R^CO-CI^-Cr^-NH-Nr^ og hydrazonene av hydrazidene med formel hvori R^har betydningen av resten

De in situ dannede utgangsstoffer fremstilles av ketokarbok-sylsyrene med formel II og isoleres ikke fra reaksjonsblandingen, men omsettes videre til forbindelsene med formel I. b) Det anvendte morfolin anvendes fortrinnsvis som fri base i overskudd, kan imidlertid også anvendes i form av syreaddisjonssalt, eksempelvis som hydrohalogenid, som f.eks. hydro-klorid.

Ved anvendelse av et bare lite overskudd av morfolin som fri base og ved anvendelse av morfolin som syreaddisjonssalt er det hensiktsmessig å tilsette i tillegg en støkiometrisk ekvi-valent mengde f.eks. av et tertiært alkylamin, som trietylamin eller N-etyldiisopropylamin.

Den omtalte omsetning av forbindelser med formel III med morfolin foregår eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et aprotisk oppløsningsmiddel. Eksempler for foretrukket anvendbare oppløsningsmidler er etere, som f.eks. dietyleter og tetrahydrofuran, spesielt alifatiske ketoner og estere, som f.eks. aceton, metyletylketon og etylacetat, aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen, toluen eller xy-len, samt acetonitril. Spesielt foretrukket kan omsetningen

i utføres i dietyleter eller acetonitril.

Omsetningene kan utføres ved en temperatur mellom 0-150°C, fortrinnsvis imidlertid mellom værelsestemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

i

Fortrinnsvis betyr Y som en sammen med hydrogen avspaltbar gruppe et halogenatom, som f.eks. klor eller brom.

c) Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V foregår fortrinnsvis i nærvær av en organisk

base, som f.eks. et tertiært alkylamin, som trietylamin eller N-etyldiisopropylamin.

Den omtalte omsetningen av forbindelser med formel IV med en forbindelse med formel V foregår eventuelt i nærvær av et opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis et polart oppløsningsmiddel, som f.eks. dimetylformamid.

Omsetningene kan utføres ved en temperatur mellom 0-200°C, fortrinnsvis imidlertid mellom værelsestemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

En sammen med hydrogen avspaltbar gruppe X er allerede definert videre ovenfor under formel III for symbolet Y.

Fortrinnsvis betyr X som en sammen med hydrogen avspaltbar gruppe et halogenatom, som f.eks. klor eller brom. d) Et anion av en mineralsyre er eksempelvis anionet av en halogenhydrogensyre. I tilfellet innføringen av R = fluor

er X ø et fluorid- eller tetrafluorboratanion. Oppvarmingen av en forbindelse med formel VI foregår i det tilfellet når X er et fluorid- eller tetrafluorboratanion, i flussyre eller

i tetrafluorborsyre. Ved innføringen av en cyanogruppe omsetter man eksempelvis diazoniumsaltet med formel VI med kobber-I-cyanid, som er oppløst komplekst i kaliumcyanid. Eksempelvis omsetter man et diazoniumsalt med formel VI med en blanding av kaliumcyanid og kobber-I-sulfatet. Frigjøringen av diazoniumsaltet foregår termisk ved temperaturer mellom 30

og 150°C, fortrinnsvis mellom 30-40°C ved nærvær av et diazo-niumflourid og mellom 100-150°C ved nærvær av et diazoniumtet-rafluorborat.

Diazoteringen av aromatiske aminer foregår eksempelvis med

et alkalimetall-, som f.eks. natriumnitritt, fortrinnsvis ved hjelp av tørr natriumnitritt. Diazoteringen utføres eksempel-

vis ved en temperatur mellom (-) 10 til (+) 10°C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0-5°C. Ved omsetningen med en mineralsyre får man forbindelser med formel VI, hvori X betyr et anion av én mineralsyre. e) Halogeneringen kan på den ene side utføres under anvendelse av halogen, fortrinnsvis i nærvær av en Lewissyre, f.eks. et

jern-III-, aluminium-, antimon-III- eller tinn-IV-halogenid. Halogeneringen kan på den annen side også utføres ved hjelp

av en halogenoverfører, som f.eks. i nærvær av et tungmetall, eksempelvis jern eller under anvendelse av et halogenerings-middel, som f.eks. hydrogenklorid i nærvær av et oksydasjonsmiddel, som f.eks. hydrogenperoksyd eller et alkalimetall-klorat, f.eks. natriumklorat, et nitrosylhalogenid, f.eks. nitrosylklorid eller -bromid eller et N-halogen-imid, f.eks. N-bromsuccinimid eller -ftalimid.

Den direkte innføring av et jodatom foregår ved anvendelse

av hydrogenjodid i nærvær av et oksydasjonsmiddel, eksempelvis i nærvær av salpetersyre eller kvikksølvoksyd.

De nevnte halogeneringer utføres alt etter betydningen av halo-genatomet ved temperaturer mellom -10°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved temperaturer mellom

-5°C og 30°C.

f) Reduksjonen utføres fortrinnsvis katalytisk, eksempelvis i nærvær av en edelmetallkatalysator, som f.eks. platina eller

også palladium på kull ved hjelp av hydrogen. Reduksjonen kan imidlertid også foregå etter de videre ovenfor omtalte metoder, eksempelvis med tinn og saltsyre eller også tinn(II)-klorid, idet imidlertid den katalytiske ovenfor nevnte metode foretrekkes.

En dannet forbindelse med formel I kan man innen rammen av definisjonen av sluttproduktene innføre, modifisere eller av-spalte substituenter, hvori R betyr en fri aminogruppe, kan man omdanne denne ved hjelp av et acyleringsmiddel, eksempelvis et acetylhalogenid eller også eddiksyreanhydrid til en forbindelse med formel I, hvori R har betydningen av en acetylaminogruppe. Acyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av en organisk base som eksempelvis i nærvær av pyridin eller også et tertiært alkylamin, som trietylamin eller N-etyldiisopropylamin.

De omtalte fremgangsmåter kan utføres på vanlig måte ved værelsestemperatur under avkjøling eller oppvarming, ved normaltrykk eller forhøyet trykk, og hvis nødvendig, i nærvær eller fravær av et fortynningsmiddel, katalysator eller kondensa-sjonsmiddel. Hvis nødvendig, kan omsetningene også foregå i atmosfæren av en inert gass, som f.eks. nitrogen.

Utgangsstoffene er kjent, eller hvis de er nye, lar seg frem-stille etter i og for seg kjente metoder. Hvor det viser seg som hensiktsmessig, er de anvendte utgangsstoffer allerede beskrevet i tilknytning til den omtalte fremgangsmåte.

Ketokarboksylsyrer med formel II kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis for forbindelser med formel II, hvori R betyr et halogenatom eller også en cyanogruppe, ved halogenering eller innføring av en cyanogruppe i en forbindelse med formel X

etter de ovenfor angitte metoder, som utføres på analog mate.

Forbindelser med den generelle formel III er kjent og kan fåes etter den av J.D.Albright et al., J.Het.Chem. 15, 881 (1978) omtalte metode fra den tilsvarende ketokarboksylsyre ved omsetning med hydrazin. På analog måte kan det fåes også utgangs-forbindelser med den generelle formel IV fra de tilsvarende aminoketokarboksylsyrer. Også utgangsforbindelsene med den generelle formel V er kjent og kan eksempelvis fåes fra de tilsvarende dihydrokarboksydietyletere ved forestring med en syre, eksempelvis halogenhydrogensyrer. Dietyleterderivater med formel V lar seg også danne av tilsvarende substituerte alkoholer med formel OH-Cr^-Cr^-X ved foretring.

Utgangsforbindelsen med formel VI og deres fremstilling omtales eksempelvis i DE-OS 22 07 517.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av en fremgangsmåté ■ hvor man danner et utgangsstoff under reaksjons-betingelsene eller eventuelt anvender det i form av et salt.

En dannet forbindelse med formel I, hvori R betyr en aminogruppe kan, hvis ønsket, overføres i et syreaddisjonssalt på

i og for seg kjent måte. Til fremstilling av syreaddisjonssalter anvendes spesielt slike syrer som er egnet til dannelse av terapeutisk anvendbare salter. Som slike syrer skal det eksempelvis nevnes: ii/hy-drioihalogensyrer, svovelsyrer, fosfor-syrer, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulsonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddik-syre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antralinsyre, p-hydroksy-benzosyre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre eller sulfanilsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.

Alt etter fremgangsmåtebetingelsene kan forbindelsen med formel I, hvori R betyr en aminogruppe også dannes som syre-addis jonssalt .

Syreaddisjonssaltene av de nye forbindelsene kan på i og for seg kjent måte overføres til den frie forbindelse, f.eks. ved basiske midler, som alkalier eller ioneutvekslere. på den annen side kan de dannede frie baser danne salter med organiske eller uorganiske syrer.

Følgende eksempler forklarer fremstillingen av de nye forbindelser med formel I. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1.

Til en oppløsning av 10 g 3-klor-4-morfolinobenzoylpropionsyre i 120 ml etanol, ble det under omrøring dryppet 2 g hydrazinhydrat. Reaksjonsblandingen kokes 2 timer under tilbakeløp, avkjøles deretter til værelsestemperatur og frasuges. Suge-godset ettervaskes med etanol, og tørkes i høyvakuum ved 60°C. Man får således 9,2 g 6-(4-morfolino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon av smp. 187-189°C.

Eksempel 2.

Til en oppløsning av 3,7 g 6-(4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon i 5,7 ml iseddik og 7,5 ml konsentrert saltsyre dryppes under omrøring ved -5°C oppløsningen av 0,65

g natriumklorat i 0,75 ml vann. Reaksjonsblandingen videre-omrøres 30 minutter ved 0°C, og deretter 30 minutter ved værelsestemperatur, og helles deretter på 100 ml isvann. Den derved dannede suspensjon innstilles med konsentrert natronlut på pH 6, ekstraheres med kloroform, disse kloroformekstrakter ettervaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og omkrystal-liseres med vann, tørkes over natriumsulfat og omkrystallise-res fra etanol. Man får således 6-(4-morfolino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon av smp. 184-186°C.

Eksempel 3.

1,5 g 6-(3,4-diklorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon kokes sammen med 1,6 ml morfolin 20 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling fordeles reaksjonsblandingen mellom etylacetat og 2N saltsyre. De organiske faser ekstraheres med 5N saltsyre, og av disse 5N saltsyreekstrakter får man etter innstilling til basisk reaksjon med konsentrert natronlut tilbakeekstra-hering med etylacetat, vasking med vann, og saltoppløsning,

tørking og inndamping av disse etylacetat-ekstrakter krystallinsk 6-(4-morfolino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazi-non, smp. etter omkrystallisering fra etanol 184-186°C.

Eksempel 4.

Til en oppløsning av 1,5 g 6-(4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon i 11 ml kloroform dryppes ved 0°C oppløsnin-gen av 0,3 ml brom i 4,5 ml kloroform. Reaksjonsblandingen videreomrøres 30 minutter ved 0°C og ytterligere 60 minutter ved værelsestemperatur, og rystes deretter i skilletrakt med IN natriumbikarbonatoppløsning inntil det oppstår to klare faser. De organiske faser vaskes méd vann, tørkes over nat-riumsulf at og inndampes. Man får 1,9 g rått 6-(4-morfolino-3-bromfenyl)-4,5-dihydro-3(2)-pyridazinon. Dette oppløses i for ytterligere rensing under tilsetning av litt metylenklorid i 100 ml etylacetat. Oppløsningen vaskes 3 ganger med 2N saltsyre og ekstraheres deretter med 5N saltsyre. Fra disse ekstrakter fåes etter basisk innstilling med natronlut, ekstraher-ing med etylacetat-metylenklorid, vasking, tørking og inndamp-) ing av de organiske faser, 1,3 g renset produkt som etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 175-176°C.

Eksempel 5.

170 g 3-klor-4-morfolinobenzoylpropionsyremorfolinamid omrøres 5 sammen med 68 ml hydrazinhydrat i 2,5 liter 50%-ig eddiksyre i 2 timer under oppvarming til tilbakeløp, deretter 16 timer ved værelsestemperatur. Det utfelte produkt frasuges, vaskes med vann, og tørkes under høyvakuum ved 80°C. Man får således 126 g krystallinsk 6-(3-klor-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3 3-(2H)-pyridazinon. Dette oppløses i 750' ml dimetylformamid under oppvarming, avkjøles, blandes med vandig etanol (50%), frasuges og tørkes under høyvakuum ved 60°C. Smp. 185-189.

Det som utgangsmateriale nødvendige 3-klor-4-morfolinobenzoyl-5 propionsyremorfolinamid fremstilles som følger: 200 g 3,4-diklorbenzoylpropionsyre omrøres sammen med 350 ml morfolin i 24 timer under oppvarming under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles og fordeles mellom eddiksyreetylester og 2N saltsyre. Eddiksyreetylesterfåsene ekstraheres 6 ganger med 500 ml 5N saltsyre. Disse samlede saltsyreekstrakter innstilles med konsentrert natronlut på pH 5-6, og de derved utfelte krystaller frasuges, og tørkes ved 50°C under høy-vakuum. Man får således 198 g 3-klor-4-morfolinobenzoylpro-pionsyremorfolinamid av smp. 94-102°C. Smeltepunktet økes etter omkrystallisering fra etylacetat-petroleter til 103-106°.

Eksempel 6.

1 g 6-(3-amino-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon blandes med 9 ml vann og 9 ml konsentrert saltsyre og diazoteres ved 0-5°C med en oppløsning av 0,29 g natriumnitritt i 1 ml vannn. Etter 15 minutter spaltes overskytende nitritt i oppløsningen ved tilsetning av urinstoff og reaksjonsblandingen blandes med en oppløsning av 1,8 g kobber(I)klorid i 9 ml vann og 9 ml konsentrert saltsyre. Nå bringes reaksjons-temperaturen fra 0-5°C til 25°C, og blandingen hensettes ennå

3 timer under omrøring ved 25°C.

Reaksjonsblandingen omrøres ennå 2 timer ved 40°C, innstilles deretter svakt alkalisk til pH 10, blandes med eddiksyreetylester, og filtreres gjennom "Hyflo". Den organiske fase ad-skilles og den vandige fase av filtratet ekstraheres ennå 2 ganger med eddiksyreetylester. Alle samlede organiske faser forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det som residium dannede 6-(4-morfolino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon krystalliseres spontant med et smp. på 188-192°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 6-(3-amino-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon fåes som følger: 90 g 6-(4-morfolino-3-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazi-non (J.Het.Chem. 15, 881 (1978)) hydrogeneres i 2,7 liter etanol med 9 g 5%-ig palladium på kull-katalysator ved værelsestemperatur og normaltrykk. Reaksjonsblandingen filtreres,

og etanolfiltratet inndampes. Katalysatoren oppslemmes i IN saltsyre, frafiltreres og etter vaskes med IN saltsyre. De

vandige faser innstilles med konsentrert natronlut på pH 6,

og det utfelte produkt frasuges og etter-vaskes med vann.

Det således dannede produkt forenes med inndampingsresiduet

av etanolfiltratet, og oppløses i dimetylformamid under oppvarming, behandles med aktivkull, filtreres over "Hyflo", og fra filtratet utkrystalliseres ved avkjøling og blanding med vann 6-(3-amino-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon som etter tørking under høyvakuum ved 100°C smelter ved 249-253°C.

Eksempel 7.

1 g 6-(3-klor-4-aminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon om-røres sammen med 1,7 g 2,2'-dibrodietyleter, 2,5 ml diisopropyletylamin og 10 ml dimetylformamid i 18 timer under oppvarming ved 100°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og fordeles mellom eddiksyreetylester og 5N saltsyre. Saltsyreekstraktene innstilles med natronlut på pH 6 og ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 1 g rått 6-(4-mor-folino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, som etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 183-185°C.

Det som utgangsmateriale nødvendige 6-(3-klor-4-aminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon fremstilles som følger: 4-acetylaminobenzylpropionsyre dannet ved Friedel-Craft-acylering av acetanilid med ravsyreanhydrid, overføres analogt som angitt i eksempel 2 til 3-klor-4-acetylaminobenzoylpro-pionsyre. Dette overføres ved hydrolyse i 18 %-ig saltsyre til 3-klor-4-amino-benzoylproiponsyre (smp. urenset 156-158°C). Herav får man analogt eksempel 1 ved omsetning med hydrazin 6-(3-klor-4-aminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (smp. urenset 225-230°C).

Eksempel 8.

Analogt eksempel 1 oppvarmes 7 g 3-fluor-4-morfolinobenzoyl-propionsyre sammen med 1,32 ml hydrazinhydrat og 90 ml etanol i 2 timer under tilbakeløp.Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C, videreomrøres i 1 time ved denne temperatur, og de utfelte krystaller frasuges og ettervaskes med små mengder etanol.

Ved tørking av krystallene under høyvakuum ved 50°C får man 6,25 g 6-(3-fluor-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida-zinon med smp. på 167-170°C.

Den som utgangsmateriale anvendte 3-fluor-4-morfolinobenzoyl-propionsyre fremstilles soimfølger: 33 g 3,4-difluorbenzoylpropionsyre (dannet ved Friedel-Craft acylering av 1,2-diflourbenzen med ravsyreanhydrid i nærvær av aluminiumklorid) oppvarmes sammen med 60 ml morfolin i 20 timer under omrøring ved 150°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og oppløses i etylacetat, og denne oppløsning vaskes med 2N saltsyre og ekstraheres med 5N saltsyre. De 5N saltsyreekstrakter innstilles med konsentrert natronlut på pH 6, og den derved dannede suspensjon ekstraheres med etylacetat. De organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det krystallinske residuet (31,7 g) oppvarmes sammen med 18 g kaliumhydroksyd, 180 ml vann og 180 ml etanol 10 timer under tilbakeløp, avkjøles og inndampes og fordeles mellom vann og etylacetat. De vandige faser innstilles til pH 5, de derved utfelte 3-fluor-4-morfolinobenzoyl-propionsyre frasuges og tørkes (smp. 164-168°C).

Eksempel 9.

5,8 g 4-morfolino-3-trifluormetylbenzoylpropionsyremorfolin-amid oppvarmes sammen med 2,2 ml hydrazinhydrat og 90 ml 50%-ig eddiksyre under omrøring i 1 time til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, og inndampes på rotasjonsfordamper, blandes med litt vann, innstilles med 2N sodaoppløsning, og pH 6, og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridekstrak-tene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Fra residuet får man ved omkrystallisering fra etanol-petroleter 6-(3-trifluormetyl-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazonin av smp. 163-166°C.

Det som utgangsmateriale nødvendige 4-morfolino-3-trifluorme-

tylbenzoylpropionsyremorfolinamid fremstilles som følger:

12,3 g o-(4-klor-3-triflourmetylfenyl)-4-morfolinacetonitril (J.Het.Chem-15, 883 (1978)) oppløses i 150 ml tetrahydrofuran, og blandes ved 5°C under omrøring med 5 ml 30%-ig etanolisk kaliumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen videreomrøres 15 minutter ved 5°C, og blandes deretter under samme beting-elser dråpevis med oppløsningen av 5,9 g akrylsyreetylester i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen videreomrøres 1 time ved værelsestemperatur og inndampes deretter på rotasjonsfordamper. Til det dannede residuet settes 3 ganger toluen, og denne avdampes igjen på rotasjonsfordamper. Det således dannede residuet opptas i eter, og frafiltreres. Ved inndamping av filtratet får man 14,3 g rått f-cyano-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)- y-{4-morfolino)smørsyreetylester som fordeles i to trinn som følger: 12,3 g y —cyano — y — (4-klor-3 — trifluormetylfenyl)—y-(4 —morfo-lino)smørsyreetylester omrøres sammen med 75 ml eddiksyre og 32 ml vann i 2 timer under oppvarming ved 100°C. Reaksjonsblandingen inndampes på rotasjonsfordamper, og residuet gjøres alkalisk med fast kaliumhydroksyd, blandes med ytterligere 1,9 g fast kaliumhydroksyd og omrøres 30 minutter under omrør-ing til tilbakeløp og 16 timer ved værelsestemperatur.

Reaksjonsblandingen inndampes. Residuet fordeles mellom eddiksyreetylester og vann, de vandige faser innstilles surt med konsentrert saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Fra dette ekstraktet får man ved inndamping 6,2 g 4-klor-3-trifluormetyl-benzoylpropionsyre av smp. 87-96°C. Det urensede materialet videreanvendes direkte som følger: 3 g 4-klor-3-trifluormetylbenzoylpropionsyre omrøres sammen med 6,5 ml morfolin i 20 timer under oppvarming til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, opptas i eddiksyreetylester og vaskes med IN saltsyre og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes.. Som residium får man 3,2 g urenset 4-morfolino-3-trifluormetylbenzoylpropionsyremorfolinamid som kan videreanvendes direkte. Etter omkrystallisering fra en blanding av eter/petroleter får man krystaller av smp. 76-79°C.

Eksempel 10.

Til en suspensjon av 10 g 6-(3-amino-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (oppnådd ifølge eksempel 6), 6,2

ml diisopropyletylamin og 120 ml dimetylformamid dryppes opp-løsningen av 3,5 ml eddiksyreanhydrid i 30 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen videreomrøres 48 timer ved værelsestemperatur og inndampes deretter på rotasjonsfordamper. Residuet fordeles mellom metylacetat og 2N saltsyre. Saltsyreekstraktene forenes og innstilles basisk med konsentrert natronlut.

Det derved utfelte produkt frasuges, vaskes med vann og tørkes i høyvakuum. Ved -omkrystallisering fra dimetylformamid-etanol og rensing over aktiv-kull får man 7,5 g 6-(3-acetamino-4-mor-folinofenyl)-4,5-dihydro-4(2H)-pyridazinon av smp. 240-242°C.

Eksempel 11.

2,2 g 6-(4-amino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon omrøres sammen med 5,5 ml diisopropyletylamin, 3,7 g dibromdi-etyleter og 11 ml dimetylformamid i 6 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur og blandes med eddiksyreetylester.

Det derved utfelte diisopropylaminhydrobromid fra-

suges og ettervaskes med eddiksyreetylester. De forenede fil-trater vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet kromatograferes over silikagel. Etter adskilling

av upolare forurensninger med en blanding av toluen:eddiksyreetylester =1:1 elueres 6-(4-morfolino-3-metylfenyl)-4,5-di-hydro-3(2H)-pyridazinon med eddiksyreetylester og smelter etter omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid/petroleter ved 208-211 C.

Det som utgangsmateriale nødvendige 6-(4-amino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon fremstilles som følger:

Av 70 g N-acetyl-1,2-toluidin fåes med 47 g ravsyreanhydrid

og 234 g aluminiumklorid i 200 ml tetrakloretan etter den van-lige metode (J.Albright et al., J.Het.Chem.15, 881 (1978)), 50 g 3-(3-metyl-4-acetamidobenzoyl)-propionsyre av smp. 150-160°C råprodukt. Herav får man ved hydrolyse i 18%-ig saltsyre 28 g 3-(4-amino-3-metylbenzoyl)-propionsyre. Fra 6 g 3-(4- amino-3-metylbenzoyl)-propionsyre får man med 1,7 ml hydrazinhydrat i 70 ml etanol analogt eksempel 1, 2,6 g 6-(4-amino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon av smp. 215-225°C.

Eksempel 12.

25 g 3-amino-4-morfolinobenzoylpropionsyre oppløses i 24,2

g konsentrert saltsyre og 70 ml vann, og diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 7,7 g natriumnitritt i 40 ml vann. Nå avkjøles et reagens (fremstilt ved blanding av en oppløsning av 27 g kaliumcyanid i 50 ml vann med den til 60°C oppvarmede oppløsning av 24,2 g kobbersulfat-pentahydrat i 95 ml vann)

til værelsestemperatur og tilsettes ved^ 0-5°C til diazoniumopp-løsningen. Reaksjonsblandingen videreomrøres deretter 16 timer ved værelsestemperatur, fortynnes med vann, innstilles med konsentrert natronlut til pH 14, og vaskes 3 ganger med eddiksyreetylester. De vandige faser renses med aktivkull, innstillesmed<;>konsentrert saltsyre i pH 2 og ekstraheres med eddiksyreetylester. De organiske ekstrakter klarfiltreres, vaskes med 2N saltsyre og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 16 g rått 3-cyan-4-morfolinobenzoyl-propionsyre som omsettes analogt eksempel 1 med hydrazinhydrat. Man får 6-(3-cyan-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida-zinon av smp. 212-214°C, omkrystallisert fra metylenklorid-dimetylformamid.

Det som utgangsmateriale nødvendige 3-amino-4-morfolino-benzoylpropionsyre fåes ved omsetning av 3-nitro-4-klorben-zopylpropionsyre med morfolin analogt eksempel 8, og reduksjon av det derved dannede 3-nitro-4-morfolinobenzoylpropionsyre.

Forsøksrapport.

A. Det ble undersøkt og sammenlignet den antitrombotiske virkning av følgende forbindelser: I 6-(4-morfolino-3-cyanofenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazi- non (ifølge oppfinnelsen)

II 6-(4-morfolino-3-acetaminofenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyri- dazin (ifølge oppfinnelsen)

III 6-(4-morfolino-3-aminofenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazi-non (ifølge oppfinnelsen)

IV 6-(4-morfolino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazi-non (ifølge oppfinnelsen)

V 6-(4-morfolino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon

(ifølge oppfinnelsen)

VI 6-(4-morfolino-3-bromfenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon

(ifølge oppfinnelsen)

Via 6-(4-morfolino-3-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyrida-zinon (ifølge oppfinnelsen)

VII 6-(p-mprfolinofenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon

(ifølge DE-A-2 207 517 A)).

B. Metode.

Hemming av den ved Forssman- reaksjonen induserte trombocytopeni.

I dette forsøk injiseres agonisten (Forssman-antistoff) på

et marsvin intravenøst 3 minutter før bestemmelse av småplate-konsentrasjonen i blodet. Forbindelsene som skal undersøkes administreres peroralt 60 minutter før injeksjonen av agonisten. Den positive antitrombotiske virkning fastslås av den statistisk tydelige forskjell av den målte platekonsentrasjo-nen etter administrering av agonisten uten foregående administrering av et prøvestoff sammenlignet til den målte platekon-sentras jon etter foregående administrering av et prøvestoff.

Konklusj on.

På grunn av det ovenfor beskrevne forsøk (hemming av den ved Forssman-reaksjonen induserte trombocytopeni) kan det påvises den overlegne virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen I-VIa sammenlignet til den tidligere kjente forbindelse VII fra DE-A-2 207 517. Den til sammenligning anvendte forbindelse VII viser ved en administrering på 300 mg/kg p.o. overhodet ingen virkning.-

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme 6-(4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner med den generelle formel I hvori R betyr et halogenatom, amino-, acetylamino-, metyl-, cyano-, metoksy- eller trifluormetylgrupper og deres tautomere former eller syreaddisjonssalter herav, når R betyr en aminogruppe,karakterisert vedat a) et ketokarboksylsyre med formel eller et reaksjonsdyktig derivat av en slik ketokarboksylsyre, hvori R har den under formel I angitte betydning, omsettes med hydrazin, eller b) en forbindelse med formel III hvori R har den under formel K angitte betydning, og Y betyr en sammen med hydrogen avspaltbar gruppe, fortrinnsvis halogen, omsettes med morfolin, eller c) en forbindelse med formel IV

hvori R har ovennevnte betydning, omsettes med et dietyleterderivat med formel V

hvori X betyr en sammen med hydrogen avspaltbar gruppe, fortrinnsvis halogen, eller d) i en forbindelse med formel VI

hvori X betyr et anion av en mineralsyre, i nærvær av kobber eller et kobber-I-salt innføres et halogenatom eller en cyanogruppe, eller e) en forbindelse med formel VII

halogeneres, eller f) i en forbindelse med formel VIII reduseres nitrogruppen selektivt til arainogruppen, og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med formel I, hvori R betyr en aminogruppe, denne i en acetylaminogruppe, og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med formel I, hvori R betyr en aminogruppe til et syreaddisjonssalt, og hvis ønsket, overføres dannede syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I til en forbindelse med fri aminogruppe.