NO157895B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoksazol-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoksazol-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO157895B
NO157895B NO810586A NO810586A NO157895B NO 157895 B NO157895 B NO 157895B NO 810586 A NO810586 A NO 810586A NO 810586 A NO810586 A NO 810586A NO 157895 B NO157895 B NO 157895B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
group
substituted
general formula
phenyl
Prior art date
Application number
NO810586A
Other languages
English (en)
Other versions
NO157895C (no
NO810586L (no
Inventor
Norbert Hauel
Joachim Heider
Herbert Stein
Volkhard Austel
Manfred Reiffen
Willi Diederen
Walter Haarmann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO810586L publication Critical patent/NO810586L/no
Publication of NO157895B publication Critical patent/NO157895B/no
Publication of NO157895C publication Critical patent/NO157895C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye benzoksazol-derivater med den generelle formel
hvor
Ri betyr et hydrogenatom; en lineær eller forgrenet alkylgruppe
med 1-7 karbonatomer som kan være substituert med en alkoksy-
gruppe med 1-3 karbonatomer; en cykloalkylgruppe med 3-7
karbonatomer; en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer substituert med en fenylgruppe som kan være substituert med en eller to alkoksygrupper med 1-3 karbonatomer; eller en fenylgruppe som kan være substituert med en alkyl- eller alkoksygruppe hver med 1-3 karbonatomer, med en trifluormetyl-, nitro- eller cyanogruppe eller med et fluor-, klor- eller bromatom og dessuten kan en av de ovennevnte mono-substituerte fenylgrupper være substituert med en eller to alkylgrupper med 1-3 karbonatomer eller med en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer eller med et fluor-, klor-
eller bromatom;
og deres optisk aktive antipoder samt deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
De nye forbindelser oppviser verdifulle farmakologiske
egenskaper, særlig kardiovaskulære virkninger, nemlig kardio-
toniske, blodtrykksenkende og/eller antitrombotiske.
Spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel
I er de hvor Ri betyr et hydrogenatom eller en cykloheksylgruppe,
en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en eventuelt med 1 eller 2 metoksygrupper substituert fenylgruppe, særlig 4-metoksyfenyl, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjons-
salter .
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser
med den generelle formel I ved de følgende fremgangsmåter:
a) Ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor
Ri er som innledningsvis angitt,
X betyr en merkapto-, alkylmerkapto-, arylmerkapto- eller aralkylmerkaptogruppe, og
Y er et hydrogenatom eller en acylgruppe.
For Y som acylgruppe kommer f.eks. i betraktning en acetyl-, propionyl-, benzoyl- eller p-toluensulfonylgruppe, og for X kommer f.eks. i betraktning en merkapto-, metylmerkapto-, etylmerkapto-, propylmerkapto-, benzylmerkapto- eller fenyl-merkapto-gruppe.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, dimetylformamid, dimetyletylenglykol eller sulfolan, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol, p-toluensulfonsyre, fosforoksyklorid, tionylklorid, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosfor-syre ved temperaturer mellom 25 og 300°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 50 og 285°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres i smelte.
b) Omsetning av en karboksylsyre med den generelle formel
hvor
Ri er som innledningsvis angitt,
eller dens estere, tioestere, amider eller halogenider, med hydrazin.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel
så som metanol, etanol, isopropanol, iseddik, propionsyre og/eller i et overskudd av hydrazin resp. hydrazin-hydrat ved temperaturer mellom 0 og 200°C, f.eks. ved temperaturer mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, og eventuelt i nærvær av en syre som kondensasjonsmiddel, så som svovelsyre eller p-toluensulfonsyre. Omsetningen kan også utføres uten oppløsningsmiddel.
En forbindelse med den generelle formel I hvor Ri er hydrogen, kan eventuelt underkastes alkylering slik at det dannes en forbindelse med formel I hvor Ri har de innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av hydrogen og de nevnte fenylrester.
Alkyleringen foretas med et passendee alkyleringsmiddel så som et fenylalkylhalogenid, alkylhalogenid, dialkylsulfat eller trialkyloksonium-tetrafluorborat, f.eks. med benzylklorid, fenyletylbromid, metyljodid, dimetylsulfat, dietylsulfat eller etylbromid, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, metanol/vann, dimetylformamid eller dioksan, eventuelt i nærvær av en base så som natriumkarbonat, natrium-bikarbonat, natriumhydroksyd, natriummetylat eller kaliumkarbonat ved temperaturer opp til det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
De således erholdte forbindelser med den generelle formel
I kan på grunn av sitt optisk aktive karbonatom i 5-stilling i pyridazinon-ringen, separeres i sine optisk aktive antipoder ved racematspaltning. Racematspaltningen foretas hensiktsmessig ved fraksjonert krystallisasjon av de passende salter med optisk aktive syrer så som vinsyre, dibenzoylvinsyre, eplesyre, kamfersyre eller kamfersulfonsyre, eller ved kromatografi på optisk aktive adsorpsjonsmidler.
Videre kan de erholdte forbindelser med den generelle formel I overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kan f.eks.
anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II og III får man ved metoder som er kjent fra litteraturen. Således får man f.eks. en forbindelse med den generelle formel II ved omsetning av en passende 3-(nitro-hydroksybenzoyl)-smørsyreester med hydrazin, påfølgende reduksjon av nitrogruppen og påfølgende omsetning av den således erholdte forbindelse med et passende karboksylsyrederivat.
En forbindelse med den generelle formel III får man ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel
med malonsyreester. Den således erholdte forbindelse forsepes derefter , dekarboksyleres, nitreres, kloratomet erstattes med en hydroksy- eller merkaptogruppe, nitrogruppen reduseres, og den således erholdte forbindelse efter omsetning med et passende karboksylsyrederivat, ringsluttes til den ønskede benzoksazol.
De nye forbindelser med deri generelle formel I og deres optisk aktive antipoder og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer oppviser, som nevnt innledningsvis, verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig kardiovaskulære egenskaper, nemlig en kardiotonisk, blodtrykksenkende og/eller antitrombotisk virkning.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 5-metyl-6-[2'-etylamino-benzoksazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon,
B = 5-metyl-6-[2'-cykloheksylamino-benzoksazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon,
C = 5-metyl-6-[2'-n-butylamino-benzoksazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon,
D = 5-metyl-6-[2'-(4-metoksyfenylamino)-benzoksazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon,
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger:
1• Bestemmelse av trombocytt- sammenklumpninqen ifølge Born og Cross ( J. Physiol. 170, 397 ( 1964)): Trombocytt-sammenklumpningen ble undersøkt i blodplaterikt plasma fra friske forsøkspersoner. Herunder ble forløpet av reduksjonen av den optiske tetthet efter tilsetning av handels-vanlig kollagen fra firma Sigma, St. Louis, USA, som inneholdt 1 ing kollagen-fibriller pr. ml, målt fotometrisk og registrert. På grunnlag av bøyningsvinkelen for tetthetskurven ble sammen-klumpningshastigheten (Vmaks) beregnet. Det punkt på kurven hvor den største lys-gjennomgang forekom, tjente til beregning av den optiske tetthet (O.D.). For maksimal sammenklumpnings-utløsning settes ca. 0,01 ml av kollagen-oppløsningen til 1 ml blodplaterikt plasma. Den følgende tabell inneholder de fundne verdier: 2. Bestemmelse av blodtrykksenkende og positiv inotrop virkning på narkotiserte katter: Undersøkelsene ble foretatt på katter som var narkotisert med pentobarbital-natrium (40 mg/kg i.p.). Dyrene pustet spontant. Det arterielle blodtrykk ble målt i aorta abdominalis med en Statham trykkomvandler (P 23 Dc). For å finne den positive inotrope virkning ble trykket i venstre hjertekammer målt med et katetertippmanometer (Milliar PC-350-A). På dette
grunnlag ble kontraktilitetsparameteren dp/dtmaks bestemt ved hjelp av en analog-differensiator.
Prøveforbindelsene ble injisert i en vena femoralis. Som oppløsningsmiddel tjente en fysiologisk koksaltoppløsning eller polydiol 200. Hver forbindelse ble undersøkt på minst 3
katter, dose 0,1 eller 2,0 mg/kg i.v. Virkningsvarigheten av prøveforbindelsene er i hvert tilfelle minst 45 minutter.
Ved denne bestemmelse ble som sammenligningsforbindelser anvendt nedenstående forbindelser A', B", C og D', som er beskrevet i norsk utlegningsskrift 142.402 (se side 5, forbindelsene A-D): A' = 2-metyl-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydroklorid,
B' = 2-metyl-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydroklorid ,
C = 2-(2,4-dimetoksy-fenyl)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol og
D' = 2-(2-fluorfenyl)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydroklorid.
Den følgende tabell inneholder middelverdiene:
Ved sammenligning av disse data for henholdsvis de nye forbindelser og de kjente sammenligningsforbindelser fremgår at de hittil ukjente forbindelser er overlegne i forhold til de kjente forbindelser med hensyn til blodtrykksenkende egenskaper og for de fleste forbindelsers vedkommende også med hensyn til de kardiotoniske egenskaper.
Akutt toksisitet
Den akutte toksisitet av prøveforbindelsene ble bestemt orienterende på hvite mus efter oral administrering av en enkelt dose (observasjonstid: 14 dager):
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de nye forbindelser med den generelle formel I og deres optisk aktive antipoder og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer egnet til behandling av kronisk hjerte-insuffisiens eller angina pectoris og/eller til forebyggelse av arterielle tromboembolier og arterielle ti1stopningssykdommer.
For disse formål kan de nye forbindelser, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige farmasøytiske anvendelsesformer så som tabletter, dragéer, pulvere, suspensjoner, stikkpiller eller ampuller. Enkelt-dosen utgjør her for voksne 1-4 ganger daglig ved intravenøs administreing 10-50 mg, fortrinnsvis 20-40 mg, og ved oral administrering 50-150 mg, fortrinnsvis 75-100 mg.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere.
A. Fremstilling av utgangsmaterialer
Eksempel I
N- etyl- N'-[ 2- hydroksy- 5- ( 5- metyl- 4, 5- dihydro- 3( 2H) pyridazinon-6- yl) fenyl] tiourinstoff
10,8 g (50 mmol) 2-amino-4-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)fenol suspenderes i 250 ml tetrahydrofuran, tilsettes 25 ml (0,29 mol) etylisotiocyanat, og blandingen oppvarmes i 3,5 timer under omrøring til tilbakeløpstemperatur• Derved dannes efter kort tid en klar oppløsning. Efter avsluttet reaksjonstid avdampes oppløsningsmidlet, og det gule, oljeaktige residuum krystalliserer ved tilsetning av eter. •Det utfelte produkt avsuges, vaskes med eter og tørres ved romtemperatur.
Utbytte: 13,0 g (91,5% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 137-139°C
C .H „N O-S (306,4)
Eksempel II
2- etylamino- 5- ( 3- me, tyl- 4- okso- smørsyre- 4- yl) benzoksazol
3,24 g (10,o mmol) N-etyl-N'-[2-hydroksy-5-(3-metyl-4-okso-smørsyre-4-yl)fenyl]tiourinstoff oppløses i 150 ml tetrahydrofuran, tilsettes 4,17 g (20,0 mmol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Efter avsluttet reaksjonstid inndampes til halvt volum, blandingen kokes kort opp påny og avkjøles til krystallisasjon. Det dannede produkt avsuges, omkrystalliseres fra tetrahydrofuran og tørres ved romtemperatur.
Utbytte: 0,71 g (24,3% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 160-162°C.
B. Fr emstilling av forbindelser med formel I
Eksempel 1
5- metyl- 6-[ 2'- metylamino- benzoksazol- 5'- yl]- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon
3,36 g (11,5 mmol) N-metyl-N'-[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)fenylJtiourinstoff oppløses i 150 ml tetrahydrofuran, tilsettes 3,13 g (15 mmol) N,N'-di-cykloheksylkarbodiimid og oppvarmes i 5 timer under tilbakeløps-kjøling. Efter avsluttet reaksjonstid inndampes til halvt volum, blandingen kokes opp kort påny og avkjøles til krystallisasjon. Det dannede produkt avsuges, omkrystalliseres fra metanol og tørres ved romtemperatur.
Utbytte: 0,84 g (28,3% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 241-242°C.
<C>13H14N4°2 (258'3)
Eksempel 2
5- metyl- 6-[ 2'- n- butylamino- benzoksazol- 5'- yl]- 4, 5- dihydro-3( 2H)- pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-n-butyl-N '-[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)fenyl]-tiourinstoff.
Utbytte: 39,7% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 186-188°C
<C>16<H>20<N>4°2 (<3>0°'4)
Eksempel 3
5- metyl- 6-[ 2'- isopropylamino- benzoksazol- 5'- yl]- 4, 5- dihydro-3( 2H) pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-isopropyl-N'-.
[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)fenyl]-tiourinstoff.
Utbytte: 52% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 239-241°C.
ci*HiRN4°9 (286,34)
Eksempel 4
5- metyl- 6-[ 2'- cykloheksylamino- benzoksazol- 5'- yl]- 4, 5- dihydro-3 ( 2H) pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-cykloheksyl-N<1->
[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)-fenyl]tiourinstoff.
Utbytte: 59,1% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 235-237°C
<C>18H22N4°2 (326'4)
■ Eksempel 5
5- metyl- 6-[ 2'-( 3, 4- dimetoksyfenetylamino) benzoksazol- 5'- yl]-4, 5- dihydro- 3( 2H) pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-3,4-dimetoksy-fenetyl-N'-[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6- yl)fenyl]tiourinstoff.
Utbytte: 48,2% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 70-72°C.
<C>22<H>24<N>4°4 x HC1 (444'93>
Eksempel 6
5- metyl- 6-[ 2'- fenylamino- benzoksazol- 5'- yl]- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon
5 ml hydrazinhydrat (99%ig) settes porsjonsvis til
20 ml iseddik ved ca. 20°C under omrøring og isavkjøling. Derefter tilsettes 6,5 g (20,0 mmol) 2-fenylamino-5-(3-metyl-4-okso-smørsyre-4-yl)benzoksazol, og den således erholdte suspensjon oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur. Efter 1 times reaksjonstid avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur, fortynnes med vann, det utfelte produkt avsuges, vaskes med vann og tørres ved 80°C.
Utbytte: 2,80 g (43,7% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 214-217°C
<C>18<H>16<N>4°2 <<3>20'34>
Eksempel 7
5- metyl- 6-[ 2'-( 2- kloranilino)- benzoksazol- 5'- yl]- 4, 5- dihydro-3( 2h) pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-2-klorfenyl-N<1->
[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)-fenyl]tiourinstoff.
Utbytte: 33,9% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 193-195°C
•<C>18<H>15N4°2C1 (354'8>
Eksempel 8
5- metyl- 6-[ 2'-( 4- trifluormetylfenylamino) benzoksazol- 5'- yl]-4, 5- dihydro- 3( 2H) pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-4-trifluormetyl-fenyl-N'-[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6- yl)-fenyl]tiourinstoff.
Utbytte: 57,3% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 249-251°C,
<C>19<H>15<N>4°2F3 (388'36)
Eksempel 9
5- metyl- 6-[ 2'-( 3, 4- diklorfenylamino) benzoksazol- 5'- yl]- 4, 5-dihydro- 3( 2H) pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-3,4-diklorfenyl-N'-[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)-fenyl]-tiourinstoff.
Utbytte: 73,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 253-256°C
<C>18H14N4°2C12 (389'3>
Eksempel 10
5- metyl- 6-[ 2'-( 4- bromfenylamino)- benzoksazol- 5'- yl]- 4, 5-dihydro- 3( 2H) pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-4-bromfenyl-N'-[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)-fenyl]tiourinstoff.
Utbytte: 65,4% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 243-245°C.
'<C>18<H>15<N>4°2<Br> <390'27)
Eksempel 11
5- metyl- 6-[ 2'-( 4- metoksyfenylamino) benzoksazol- 5'- yl)- 4, 5-dihydro- 3( 2H) pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-4-metoksyfenyl-N'-[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)-fenyl]-tiourinstoff.
Utbytte: 40,3% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 220-222°C.
<C>19<H>18<N>4°3 (<3>50'4)
Eksempel 12
5- metyl- 6-[ 2'-( 2- metoksy- 4- nitrofenylamino) benzoksazol- 5'- yl]-4, 5- dihydro- 3( 2H)- pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-2-metoksy-4-nitro-fenyl-N'-[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6- yl)-fenyl]tiourinstoff.
Utbytte: 65,6% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 223-225°C .
<C>19<H>17<N>5°5 (<3>95'4)
Eksempel 13
5- metyl- 6-[ 2'-( 4- metylfenylamino)- benzoksazol- 5'- yl]- 4, 5-dihydro- 3( 2H) pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-4-metylfenyl-N'-[2-hydroksy-5- (5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)-fenyl]tiourinstoff.
Utbytte: 52,1% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 273-275°C
<C>19H18N4°2 (334,39)
" Eksempel 14
5- metyl-6-[2'-(2,4,6-trimetylfenylamino)benzoksazol-5'-yl] - 4, 5- dihydro- 3( 2H) pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-2,4,6-trimetyl-fenyl-N'-[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6- yl)-fenyl]tiourinstoff.
Utbytte: 76,4% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 225-228°C
C .H22N 0 (362,4)
Eksempel 15
5- metyl- 6-[ 2'-( 4- cyanofenylamino) benzoksazol- 5'- yl]- 4, 5- dihydro- 3( 2H) pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-4-cyanofenyl-N'-[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)-fenyl]tiourinstoff.
Utbytte: 59,7% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 318-320°C
C1QH1C.N 0, (345,37)
• Eksempel 16
5-metyl-6-[ 2'- n- pentylamino- benzoksazol- 51- yl]- 4, 5- dihydro-3( 2H) pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-n-pentyl-N'-[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)-fenyl]tiourinstoff.
Utbytte: 52,3% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 154-155°C.
<C>17<H>22<N>4°2 (<3>14'4)
Eksempel 17
5- metyl- 6-[ 2'- etylamino- benzoksazol- 5'— yl1— 4, 5- dihydro- 3( 2H)-p yridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-etyl-N'-[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)fenyl]tiourinstoff. Utbytte: 71,9% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 244-246°C.
<C>14<H>16<N>4°2 <<2>72'3>
E ksempel 18
5- metyl- 6-[ 2'-( 3- metoksypropylamino) benzoksazol- 5'- yl]- 4, 5-dihydro- 3( 2H) pyridazinon
Fremstilt, analogt med eksempel 1 fra N-3-metoksypropyl-N'-[2-hydroksy-5-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)-fenyl]-tiourinstoff.
Utbytte: 55,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 153 - 154°C
• Eksempel 19
pyridazinon 5-mety^-6-f2'-amino-benzoksazol-5'- ylI- 4. 5- dihvdrn-^ 9Hi-
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra N-[2-hydroksy-5-(S-metyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)fenyl,tiourinstoff Utbytte: 42,1% av det teoretiske, Smeltepunkt: 285-287°c.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazoler med den generelle formel
    hvor Ri betyr et hydrogenatom; en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-7 karbonatomer som kan være substituert med en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer; en cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer; en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer substituert med en fenylgruppe som kan være substituert med en eller to alkoksygrupper med 1-3 karbonatomer; eller en fenylgruppe som kan være substituert med en alkyl- eller alkoksygruppe hver med 1-3 karbonatomer, med en trifluormetyl-, nitro- eller cyanogruppe eller med et fluor-, klor- eller bromatom og dessuten kan en av de ovennevnte mono-substituerte fenylgrupper være substituert med en eller to alkylgrupper med 1-3 karbonatomer eller med en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer eller med et fluor-, klor-eller bromatom; og deres optisk aktive antipoder samt deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer,karakterisert ved at a) et tiourinstoff med den generelle formel hvor Ri er som ovenfor angitt, X betyr en merkapto-, alkylmerkapto-, arylmerkapto- eller aralkyl-merkaptogruppe, og Y betyr et hydrogenatom eller et acylradikal, ringsluttes; eller b) en karboksylsyre med den generelle formel hvor Ri er som ovenfor angitt, eller amider, estere, tioestere eller halogenider derav, omsettes med hydrazin; og eventuelt overføres derefter en ifølge fremgangsmåtene a) eller b) fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor Ri betyr et hydrogenatom, ved alkylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Ri er som ovenfor angitt med unntagelse av et hydrogenatom og de innledningsvis nevnte fenylrester, og/eller et erholdt racemat med den generelle formel I spaltes i sine optisk aktive antipoder ved racematspaltning, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I overføres til sine fysiologisk pålitelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
NO810586A 1980-02-22 1981-02-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoksazol-derivater. NO157895C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803006671 DE3006671A1 (de) 1980-02-22 1980-02-22 Neue benzoxazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneumittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO810586L NO810586L (no) 1981-08-24
NO157895B true NO157895B (no) 1988-02-29
NO157895C NO157895C (no) 1988-06-08

Family

ID=6095308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810586A NO157895C (no) 1980-02-22 1981-02-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoksazol-derivater.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0034743B1 (no)
JP (1) JPS56131581A (no)
AT (1) ATE7696T1 (no)
AU (1) AU543524B2 (no)
CA (1) CA1166252A (no)
DE (2) DE3006671A1 (no)
DK (1) DK151018C (no)
ES (3) ES499378A0 (no)
FI (1) FI73426C (no)
GR (1) GR74154B (no)
HK (1) HK50785A (no)
IE (1) IE51012B1 (no)
IL (1) IL62181A (no)
NO (1) NO157895C (no)
NZ (1) NZ196313A (no)
PH (1) PH21232A (no)
PT (1) PT72546B (no)
SG (1) SG885G (no)
ZA (1) ZA811130B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1199027A (en) * 1981-11-12 1986-01-07 Stuart D. Mills Heterocyclic derivatives of pyridazinone, thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US6211373B1 (en) 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0912505A4 (en) * 1996-06-27 2001-10-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
IL127667A0 (en) 1996-06-27 1999-10-28 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8674113B2 (en) 2010-12-10 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2516040C2 (de) * 1974-06-10 1984-12-20 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2436279A1 (de) * 1974-07-27 1976-02-12 Henkel & Cie Gmbh Neue benzoxazol-2-yl-substituierte imidazoline und tetrahydropyrimidine, deren herstellung sowie diese enthaltende kosmetische praeparationen

Also Published As

Publication number Publication date
PT72546B (de) 1982-10-21
CA1166252A (en) 1984-04-24
NZ196313A (en) 1984-07-06
FI73426C (fi) 1987-10-09
ZA811130B (en) 1982-10-27
DE3006671A1 (de) 1981-08-27
ES8302699A1 (es) 1983-01-16
DK151018C (da) 1988-06-20
PT72546A (de) 1981-03-01
DK151018B (da) 1987-10-12
ES8302700A1 (es) 1983-01-16
IL62181A (en) 1984-10-31
PH21232A (en) 1987-08-21
FI810535L (fi) 1981-08-23
JPS6334154B2 (no) 1988-07-08
AU6751981A (en) 1981-08-27
IE51012B1 (en) 1986-09-03
ES509533A0 (es) 1983-01-16
SG885G (en) 1985-11-15
ATE7696T1 (de) 1984-06-15
IE810343L (en) 1981-08-22
ES509532A0 (es) 1983-01-16
HK50785A (en) 1985-07-12
GR74154B (no) 1984-06-06
FI73426B (fi) 1987-06-30
DE3163797D1 (en) 1984-07-05
JPS56131581A (en) 1981-10-15
ES8206519A1 (es) 1982-08-16
DK73781A (da) 1981-08-23
ES499378A0 (es) 1982-08-16
NO157895C (no) 1988-06-08
EP0034743A1 (de) 1981-09-02
IL62181A0 (en) 1981-03-31
AU543524B2 (en) 1985-04-26
EP0034743B1 (de) 1984-05-30
NO810586L (no) 1981-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66372B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler
NO157895B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoksazol-derivater.
US4879301A (en) Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives
PT1133474E (pt) Derivados da 4-arilquinolin-2-ona substituidos em 3 posições utilizados como moduladores do canal de potássio.
US4698344A (en) 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones for use as medicaments
JPS6341903B2 (no)
US5530000A (en) Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggreggation inhibitors
FI89908B (fi) Trisubstituerade benzoesyramellanprodukter
NO162237B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser.
USRE34918E (en) Azaazulene compounds which are useful as antiallergic and antiinflammatory agents
CA1311481C (en) 1,4-dihydropyridines, to their obtention processes and to their use asantithrombotic drugs
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
US4447440A (en) Sulphenamides-containing lipoxygenase inhibiting agents and their use in pharmaceutical compositions
EP0579059B1 (en) Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
US5405848A (en) Substituted thiazolylaminotetrahydropyridopyrimidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
FI91402B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta fenoksietikkahappojohdosta
FI73994C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla benstriazoler.
DK171379B1 (da) 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden
CS236876B2 (en) Processing of new dibenzoxazine
US5574033A (en) Heterocyclic compound and cardiotonic agent containing the same as effective component
US4898865A (en) [4-(6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl) anilino hexyl 1,4-dihydro-2,6 Di methyl 5 nitro 4 aryl pyridine 3-carboxylates
HU209288B (en) A new method for producing 2-(chlorine, bromine or nitro)-4-(chlorine-sulfonyl)-benzoyl-chloride
DK156059B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af guanidinderivater
KR850001338B1 (ko) 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸의 제조방법
US4607031A (en) Novel ethyl benzylphosphinate derivatives, process for production thereof, and their use as calcium antagonist