NO152875B - 4`-halogensubstituerte sukrosederivater og soetningsmiddel som innneholder disse - Google Patents
4`-halogensubstituerte sukrosederivater og soetningsmiddel som innneholder disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO152875B NO152875B NO821348A NO821348A NO152875B NO 152875 B NO152875 B NO 152875B NO 821348 A NO821348 A NO 821348A NO 821348 A NO821348 A NO 821348A NO 152875 B NO152875 B NO 152875B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ether
- product
- solution
- hours
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 title description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 38
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 20
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 239000000047 product Substances 0.000 description 104
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 65
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 33
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 28
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 17
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 17
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 17
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- -1 pyridine Chemical class 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 9
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- AHLIHMGXFJRKSY-ZQNATQRZSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5-diacetyloxy-6-[(2s,3s,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3-hydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](CO)O1 AHLIHMGXFJRKSY-ZQNATQRZSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 235000019520 non-alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 3
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 3
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- SPVRWVNZBKXMQW-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O.CCOC(C)=O SPVRWVNZBKXMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- FESWLBKGLROKRB-UGDNZRGBSA-N (2R,3R,4S,5S,6R)-2-[(2R,3S,4S,5R)-2-(chloromethyl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CCl)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FESWLBKGLROKRB-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XXBNLUKLCXTTPH-MGCNEYSASA-N (2r,3s,4s,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoyl chloride Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(Cl)=O XXBNLUKLCXTTPH-MGCNEYSASA-N 0.000 description 1
- IJPVCOQVFLNLAP-MGCNEYSASA-N (2r,3s,4s,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoyl fluoride Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(F)=O IJPVCOQVFLNLAP-MGCNEYSASA-N 0.000 description 1
- HMZWMEWFANSYTB-AZQCALEQSA-N (3S,4S,5S)-6,6-dichloro-1-fluoro-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound ClC([C@H]([C@H]([C@@H](C(C(O)F)=O)O)O)O)(O)Cl HMZWMEWFANSYTB-AZQCALEQSA-N 0.000 description 1
- WZXGVUIGRKBMJV-KUCRYNDESA-N (3r,4r,5r)-1,1,3-trichloro-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@](O)(Cl)C(=O)C(O)(Cl)Cl WZXGVUIGRKBMJV-KUCRYNDESA-N 0.000 description 1
- JBIQXKYIGHDIID-UYFOZJQFSA-N (3r,4r,5r)-4-chloro-1,3,5,6-tetrahydroxyhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@H](O)C(=O)CO JBIQXKYIGHDIID-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 1
- JBIQXKYIGHDIID-PYWDMBMJSA-N (3s,4s,5r)-4-chloro-1,3,5,6-tetrahydroxyhexan-2-one Chemical class OC[C@@H](O)[C@H](Cl)[C@@H](O)C(=O)CO JBIQXKYIGHDIID-PYWDMBMJSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001329 FEMA 3811 Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 101710084933 Miraculin Proteins 0.000 description 1
- 108050004114 Monellin Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- UMOFHQSJMUINFR-UHFFFAOYSA-N [4,5-diacetyloxy-6-[3,4-diacetyloxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1C(OC(=O)C)C(CO)OC1(CO)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(CO)O1 UMOFHQSJMUINFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- BLAKAEFIFWAFGH-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC(=O)OC(C)=O BLAKAEFIFWAFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N neohesperidin dihydrochalcone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CCC(=O)C(C(=C1)O)=C(O)C=C1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N 0.000 description 1
- 229940089953 neohesperidin dihydrochalcone Drugs 0.000 description 1
- 235000010434 neohesperidine DC Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical class [SiH3]O* 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- MDDUHVRJJAFRAU-YZNNVMRBSA-N tert-butyl-[(1r,3s,5z)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(2-diphenylphosphorylethylidene)-4-methylidenecyclohexyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound C1[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=C)\C1=C/CP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MDDUHVRJJAFRAU-YZNNVMRBSA-N 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000004565 water dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
- A23L27/30—Artificial sweetening agents
- A23L27/33—Artificial sweetening agents containing sugars or derivatives
- A23L27/37—Halogenated sugars
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Outer Garments And Coats (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en kjemisk forbindelse og et søtningsmiddel som inneholder denne.
Selv om sukrose fremdeles er- det mest anvendte søtnings-middel, er det gjort mange anstrengelser for å finne vesentlig søtere alternativer, som kunne anvendes når det er ønskelig å kombinere en høy grad av søthet med et lavt kaloriinnhold og/ eller en lav risiko for tannråte, f.eks. i dietetiske produkter og ved fremstilling av alkoholfrie drikker. De to kommersielt mest suksessrike ikke-sukrosesøtningsmidler (dvs. søtningsmidler som inneholder en annen forbindelse enn sukrose selv) hittil har vært sakkarin og cyklamat, som har henholdsvis ca. 200 og ca. 30 ganger sukroses søthetsstyrke. Men anvendelsen av disse søtningsmidler, særlig cyklamat, er i den senere tid blitt be-grenset eller forbudt i noen land på grunn av tvil om deres sik-kerhet. Sakkarin har også denne ulempe at det har en ubehagelig, bitter ettersmak som kan merkes av mange mennesker.
I den senere tid er det blitt gransket mange andre ikke-sukrosesøtningsmidler, noen av naturlig opprinnelse og andre syntetiske, som dekker et vidt område av kjemiske strukturer. Disse forbindelser har omfattet proteiner, såsom monellin, tauma-tin og mirakulin, dipeptider såsom aspartam, samt dihydrokalkoner såsom neohesperidindihydrokalkon. Men bortsett fra vanskelig-hetene med å fremstille eller ekstrahere disse søtningsmidler er det et problem at de ikke nødvendigvis har samme søthetkvalitet som sukrose. Særlig kan søtheten sammenliknet med sukrose begyn-ne langsomt og forholdsvis langvarig, og der kan være en likør-aktig eller annen ettersmak, noe som gjør søtningsmidlene uegnet som en direkte erstatning for sukrose dersom ikke disse forskjel-ler kan maskeres.
Selv om tallrike søtningsmidler med meget forskjellige kjemiske strukturer nå har vært utforsket, er det vesentlig å merke seg at vesentlig sterkere søthet enn hos sukrose bare har vært iakttatt i en meget liten gruppe derivater av sukrose og i intet annet enkelt karbohydrat. De meget søte substanser som er kjent er vanligvis ikke karbohydrater i det hele tatt. Faktisk er det kjent at nærværet av noen substituenter i sukrose-molekylet ødelegger dettes søthet. F.eks. gir klorering i 6-
og 6'-stillingene eller aminering i forskjellige stillinger produkter som ikke er søte. Tapet av søthet i sukrosederivater hvori hydroksygruppene var erstattet med andre funksjonelle grupper bekreftet teorien til Shallenberger (J.Food Sei., vol. '28, 1963, p. 584) at søthet hos sukker ble forårsaket av hydrogenbinding mellom hensiktsmessig anbrakte hydroksygrupper og reseptorstedet. Forskning som støtte for denne teori ble utført av forskjellige forskere ved fjerning av hydroksygruppene fra sukrose og ved forandring av deres konfigurasjon. I hvert eneste tilfelle senket fjerning av hydroksygrupper enten søthet eller etterlot den stort sett uforandret.
Så ble det mot slutten av 19 75 påvist noen meget søte sukrosederivater. Fra britisk patentskrift 1.543.167 er det kjent en spesiell klasse av klorerte derivater av sukrose som viste seg å ha en høy grad av søthet, i noen tilfeller atskillige 100 ganger søtheten til sukrose, og likevel å ha samme søthetskvali-tet som sukrose uten noen forsinkelse i virkning eller ubehagelig ettersmak. I forbindelsene ifølge nevnte britiske patentskrift 1.543.167 er hydroksygruppene i visse kombinasjoner av 4-, 6-, 1'- og 6'-stillingene erstattet med kloratomer. En særlig interessant forbindelse er 4,1',6<1->triklor-4,1',6'-trideoksygalaktosukrose, heretter benevnt TGS. Klorsubstituentenes stil-ling viste seg å være kritisk ved at bare visse kombinasjoner av klorsubstituenter ga sukrosederivater med en høy grad av søt-het. Andre kombinasjoner fjernet søtheten hos sukrose slik det var ventet.
I årene etter 1975 er det ikke blitt oppdaget ytterligere søte derivater av sukrose. Faktisk er de eneste ytterligere klorerte derivater av sukrose' som er vurdert i dette tidsrom 2,1'-diklor-2,1'-dideoksyderivåtet, 2,1'-dideoksyderivåtet, som ikke er søtt i det hele tatt, og 2,6,1',6'-tetraklor-2,6,1',6'-tetradeoksyderivatet som er kjent fra britisk patentsøknad 2037561A. Fullstendig i motsetning til forbindelsene ifølge nevnte britiske patentskrift 1.543.167 viste dette 2,6,1',6'-tetraklorderivat seg å være et sterkt bittert middel, som har en bitterhetstyrke som er sammenliknbar med kinolins. Det viste seg således at avvikelse fra klorsubstitusjonen ifølge nevnte britiske patentskrift 1.543.167 ville føre til forbindelser som ikke er søte, men som istedenfor ville kunne ha andre organolep-tiske egenskaper.
Det er ifølge den foreliggende oppfinnelse meget overras-kende frembrakt en familie av halogensukrosederivater som har et annet mønster av halogensubstitusjon, men som likevel har en intens søthet. Disse forbindelser er alle 4'-halogensubsti-tuerte.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at de har den generelle formel
hvor x er et halogenatom,
1 2
R og R er henholdsvis en hydroksygruppe og et hydrogenatom, et halogenatom og et hydrogenatom eller et hydrogenatom og et halogenatom, og
3 4
R og R , som kan være like eller forskjellige, er halogenatomer eller hydroksygrupper, 12 3 hvorved i det minste en av R , R og R er et halogenatom under forutsetning av at når R^, R og R4 alle er kloratomer er X ikke et kloratom.
Halogensubstitusjon i 4-stillingen er fortrinnsvis utført med R"*" som et halogenatom. Den høyeste grad av søthet oppnås ;2 3 4 ;nar alle substituenter R , R , R og X er halogenatomer. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har ved uformelle smaks-prøver vist seg å ha en grad av søthet som generelt er større enn tilsvarende 4'-hydroksyforbindelser, og 4'-halogensubstitu-sjonen øker tilsynelatende søtheten som bevirkes av annen halogensubstitusjon. Således har det generelt vist seg at søtheten av et halogensukrosesøtningsmiddel som er halogensubstituert i minst en av 4- og 1'-stillingene og usubstituert i 4'-stillingen, f.eks. et klorsukrosesøtningsmiddel ifølge nevnte britiske patentskrift 1.543.167, økes ved innføring av en 4'-halogen-substituent. Denne søthet er blitt vurdert av smakspaneler mot fortynnete sukroseløsninger. I en typisk prøve sammenliknes en 0,003 prosentig løsning av forbindelsen av et panel av smakere med sukroseløsninger med konsentrasjoner på 5, 6, 7, 8 og 9%. ;Den gjennomsnittlige sukrosekonsentrasjon som stemmer overens ;med prøveløsningén divideres deretter med 0,003 for å gi det omtrentlige antall ganger prøveforbindelsen er søtere enn sukrose. ;Forbindelser med formelen I av særlig interesse er: ;(1) 4'-brom-4,1<1>,6'-triklor-4,1<1>,4',6'-tetradeoksygalaktosukrose (4-brom-1,6-diklor-l,4,6-trideoksy-B-D-fruktofuranosyl-4-klor-4-deoksy-a-D-galaktopyranosid), (2) 4,1',4',6'-tetrabrom-4,1',4',6'-tetradeoksygalaktosukrose (1,4,6-trideoksy-B-D-fruktofuranosyl-4-brom-4-deoksy-a-D-galakto-pyranosid), (3) 4,1',4'-triklor-4,1',4'-trideoksygalaktosukrose (1,4-diklor-1,4-dideoksy-e-D-fruktofuranosyl-4-klor-4-deoksy-a-D-galakto-pyranosid), (4) 4,4',6'-triklor-4,4',6'-trideoksygalaktosukrose (4,6-diklor-4,6-dideoksy-e-D-fruktofuranosy1-4-klor-4-deoksy-a-D-galakto-pyranosid), (5) 1',4',6'-triklor-1',4',6'-trideoksysukrose (1,4,6-triklor-1,4,6-trideoksy-B-D-fruktofuranosyl-a-D-glukopyranosid), (6) 1,4,6-tribrom-l,4,6-trideoksy-6-D-fruktofuranosy1-4-klor-4-deoksy-a-D-galaktopyranosid, og (7) 1,6-diklor-l,4,6-trideoksy-4-jod-e-D-fruktofuranosy1-4-klor-4-deoksy-a-D-galaktopyranosid. (8) l',4'-diklor-l',4'-dideoksysukrose (1,4-diklor-l,4-dideoksy-B-D-f ruktof uranosyl-a-D-glukopyranosid) , (9) 1,4,6-triklor-1,4,6-trideoksy-6-D-fruktofuranosy1-4-deoksy-4-fluor-a-D-galaktopyranosid, samt (10) 1,6-diklor-l,4,6-trideoksy-4-fluor-B-D-fruktofuranosy1-4-deoksy-4-klor-a-D-galaktopyranosid (4,1',6'-triklor-4,1',4',6'-tetradeoksy-4<1->fluorgalaktosukrose). ;Søtheten for disse forbindelser sammenliknet med en spesiell sukroseløsning er gitt nedenfor. ;For sammenliknings skyld er søtheten for den tilsvarende klorsubstituerte forbindelse som har en 4'-hydroksygruppe også gitt. ;Det viste seg at forbindelsene ikke bare er meget søte, ;men også er uten enhver ubehagelig bitter, metallisk eller langvarig ettersmak av den typen som er forbundet med andre sterke søtningsmidler. De er stabile overfor varme og syre. ;De klorsubstituerte forbindelser med formelen (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved direkte klorering av et sukrosederivat som er blokkert i 6-stillingen, f.eks. ved forestring, men frie i det minste i 4-stillingen samt i minst en av 4-, 1'- og 6'-stillingene, under anvendelse av sulfurylklorid i nærvær av en organisk base, såsom pyridin, og et egnet løsningsmiddel, f.eks. et klorert hydrokarbon såsom kloroform. Noen biproduker, såsom TGS, vil også dannes ved denne reaksjon, ;og det antas at kloreringen sannsynligvis foregår hurtigere i 4-, 1'- og 6'-stillingene enn i 4'-stillingen. Alternativt kan et sukrosederivat som allerede inneholder noen kloratomer anvendes som utgangsmateriale, f.eks. en 6-ester og 6-eter av TGS. ;Fortrinnsvis arrangeres reaksjonen slik at svoveltrioksydet som avgis fra reaksjonsblandingen ledes ut av reaksjonsbeholderen via et tørkerør for å hindre dannelse av svovelsyre, som vil kunne renne tilbake i reaksjonsblandingen, f.eks. sammen med løsningsmidlene og tilbakekjøling. Typisk omsettes 8 mol ekvi-valenter sulfurylklorid med sukrose i pyridin/kloroform ved 40-50°C i atskillige timer. Reaksjonsblandingen kan opparbeides på vanlig måte for en sulfurylkloridreaksjon, f.eks. ved hurtig avkjøling med metanol, deklorsulfatering med et spor av natrium-jodid og acetylering, etterfulgt av separering ved kromatografi, krystallisasjon etc. ;Men produktet som oppnås ved denne fremgangsmåte, f.eks. når denne utføres med sukrose-6-acetat har vist seg å omfatte to konfigurasjonsisomerer i 3'- og 4'-stillingene. Selv om man ikke ønsker å være bundet til teori antas det at epoksyddannelsen kan frembringe enten lyxo- eller riboepoksydene, som i sin tur ved ringåpning frembringer 4-klor-4-deoksy-fruktose- og 4-klor-4-deoksy-sorbosederivatene. Av denne årsak er denne fremgangsmåte ikke en fremgangsmåte å velge, idet produktene senere må separe-res, og utbyttene er uunngåelig lavere. ;En alternativ fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (Ia) omfatter halogenering av et 4'-halogen-4'-deoksysukrosederivat som er forestret eller på annen måte blokkert i 6-stillingen og som har en fri hydroksygruppe i det minste i en av 4- og 1'-stillingene. Ethvert egnet halogeneringsmiddel kan anvendes, f.eks. sulfurylklorid eller et Vilsmeier-reagens, f.eks. et N,N-dialkyl-(klormetaniminium)-klorid fremstilt ved reaksjon mellom et organisk syreklorid og et N,N-dialkylformamid eller N,N-dialkylacetamid, eller karbontetrabromid og trifenylfosfin. 4'-klor-4'-deoksysukrose (dvs. 4-klor-4-deoksy-g-D-fruktofuranosyl-a-D-glukopyranosid) selv er en kjent forbindelse (Guthrie et al., Carbohydrate Research vol. 75, p. C1-C4, 1979). ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at ;a) en forbindelse med den generelle formel (II) ;hvor R 1 og R 2 henholdsvis representerer en hydroksygruppe eller en beskyttet hydroksygruppe og et hydrogenatom, et halogenatom og et hydrogenatom eller et hydrogenatom og et halogenatom, R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, er halogenatomer eller beskyttede hydroksygrupper, 12 3 hvorved minst en av R , R og R er et halogenatom, og R er en hydroksygruppe eller en beskyttet hydroksygruppe, omsettes med et triarylfosfin sammen med et dialkylazodi-karboksylat til dannelse av et 3',4'-lyksoepoksyd, b) at alle reaktive hydroksygrupper i molekylet beskyttes, c) at epoksydet omsettes med en kilde for halogenidioner, ;samt ;d) at beskyttelsesgruppene fjernes. ;Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis med som utgangsmateriale et sukrosederivat hvor halogensubstituentene foreligger i de andre stillinger som er nødvendig. Frie hydroksygrupper i 3-og 6-stillingene fører i trinn a) til dannelse av uønskete 3,6-anhydrobiprodukter, og av denne årsak er det meget foretrukket å beskytte den ene eller begge av disse stillinger, f.eks. ved forestring eller foretring, og av nevnte to grupper er 6-stillingen lettest å beskytte (dvs. at R fortrinnsvis er en beskyttet hydroksygruppe). ;En særlig anvendbar klasse av beskyttede hydroksygrupper ;i trinn a) er de aryl- og/eller alkylsubstituerte silyloksy-grupper, f.eks. den tert-butyl-difenylsilyloksygruppe, den tert-butyl-dimetylsilyloksygruppe samt den tert-butyl-diisopropyl-silyloksygruppe. Andre beskyttede hydroksygrupper omfatter acyl-oksygrupper, særlig.alifatiske eller aromatiske karboksylacyl-oksygrupper, såsom benzoyloksygrupper eller acetoksygrupper, ;og også triarylmetoksygrupper, såsom trityloksygrupper. ;En annen klasse av beskyttede hydroksygrupper omfatter alkylidendioksy- eller aralkylidendioksygrupper, f.eks. en 4,6-isopropylidendioksygruppe, et 1,2,4,6-diisopropylidendioksy-system eller en 4,6-benzylidendioksygruppe. ;Det lyksoepoksyddannende reagens er en kombinasjon av et triarylfosfin, såsom trifenylfosfin, og en aktiverende azodikar-boksylatdiester, særlig dietylesteren (DEAD) og diisopropyl-esteren (DIAD). Minst 1 molekvivalent triarylfosfin er nødvendig, fortrinnsvis med et lite overskudd, og en mengde på ca. 1,3 molekvivalenter er meget egnet. Minst én og fortrinnsvis to molekvivalenter av azodikarboksylatet pr. molekvivalent triarylfosfin er ønskelig, f.eks. en mengde på ca. 2,6 molekvivalenter . ;Den lyksoepoksyddannende reaksjon i trinn a) utføres hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel, f.eks. et hydrokarbon som toluen, en ester såsom etylacetat eller et amid som dimetylformamid, avhengig av utgangsmaterialets løselighet. Reaksjonen er svakt eksoterm, og blandingen kan holdes på omgivelsestempera-tur eller varmere (f.eks. tilbakekjølingstemperatur) i et hen-, siktsmessig tidsrom på f.eks. fra 0,25 til 5 timer. Temperatur-regulering er viktigere dersom 3- og 6-stillingene eir ubeskyttet. I så tilfelle må blandingen holdes kald. Reaksjonsblandingen ;kan deretter opparbeides ved hurtig avkjøling med en alkanol, f.eks. metanol, og separering av komponentene, f.eks. ved kromatografi. ;Beskyttelsen av hydroksygruppene i trinn b) utføres hensiktsmessig ved acylering, særlig acetylering ved reaksjon med eddiksyreanhydrid. Det er også hensiktsmessig at beskyttelsen av 6-stillingen under reaksjonen med kloridionekilden i trinn ;c) er acylering. Dersom således 6-stillingen tidligere er blitt beskyttet med en silylgruppe, er det ønskelgi å fjerne denne ;og acylere istedenfor i trinn b). Alternativt kan hydroksybeskyt-telsen i trinn b) oppnås ved dannelse av en eter, f.eks. en tetra-hydropyranyleter. ;Halogeneringen i 4<1->stillingen utføres ved å åpne epoksydet med en halogenidionekilde. For klorering foretrekkes det å anvende et aprotisk løsningsmiddel for reaktantene, f.eks. et amid, såsom dimetylformamid, eller en eter såsom dioksan. Ionekilden er hensiktsmessig et klorid som er løselig i løsningsmiddel, såsom litiumklorid. For bromering kan det benyttes tilsvarende betingelser, hvorved ionekilden er et bromid, såsom litiumbromid. Men for å oppnå høyere utbytter foretrekkes det å anende hydrogenbromid i tørr eddiksyre. Jod kan hensiktsmessig innføres ved omsetning med et reagens av Grignard-type, f.eks. et alkylmag-nesiumjodid. ;Produkter som inneholder minst én av de ovennevnte forbindelser med den generelle formel (I) som søtningsmidler omfatter svelgbare produkter og munnhuleprodukter. Med "svelgbart produkt" menes et produkt som med vanlig bruk skal svelges, f.eks. en matvare eller en alkoholfri drikk, eller et oralt administrert farmasøytisk middel. Det omfatter også konsentrater til fortynning til dannelse av svelgbare produkter, f.eks. "øye-blikkelige" matvarer og blandinger av alkoholfrie drikkevarer. Med "munnhuleprodukt" menes et produkt som ved vanlig bruk ikke skal svelges som sådant, men som tas inn i munnen for behandling av halsen eller munnhulen, f.eks. tannpasta, tannpulver, munn-vann, gurglevann, runde, flate pastiller, tannlotion eller tyggegummi . ;Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan blandes med en flytende eller fast bærer eller fyllstoff i et søtningsmiddel. Med søtningsmiddel menes et middel som ikke selv inntas oralt for å svelges eller holdes i munnen, men istedenfor skal tilsettes til andre svelgbare produkter eller munnhuleprodukter for å gjøre disse søte eller øke deres søthet. Det ovennevnte fyllstoff eller bærer kan være en vilkårlig egnet substans for den søte forbindelse slik at denne kan formuleres i et middel som på hensiktsmessig måte kan anvendes for søtgjøring av andre produkter, f.eks. granulater, tabletter eller en løsning i en dråpeteller. Fyllstoffet eller bæreren kan således omfatte konvensjonelle, vanndispergerbare tablettbestanddeler, såsom stivelse, laktose og sukrose selv, romfangsøkende midler med lav densitet for å frembringe et granulært søtningsmiddel med samme volum pr. søt-hetsenhet som sukrose, f.eks. forstøvningstørkete maltodekstriner, samt vandige løsninger som inneholder hjelpestoffer, såsom sta-biliseringsmidler, fargestoffer og viskositetsregulerende midler. ;Drikkevarer, såsom alkoholfrie drikker, som inneholder ;den ovennevnte søte forbindelse kan formuleres enten som sukker-frie, dietetiske produkter eller som sukkerfattige produkter som inneholder den minimumsmengde sukker som forlanges etter ;loven. Uten sukker er det ønskelig å tilsette ytterligere midler for å bevirke en liknende "munnfølelse" som den som bevirkes av sukker, f.eks. pektin eller en vegetabilsk gummi. Således kan pektin tilsettes i en mengde på fra 0,1 til 0,15% i en flaske saft. ;Oppfinnelsen vil bli nærmere belyst ved hjelp av de etter-følgende eksempler. ;Eksempel 1 ;4,1',4',6<1->tetraklor-4,1<1>,4',6<1->tetradeoksygalaktosukrose ( 1, 4, 6- triklor- 1, 4, 6- trideoksy- 8- D- fruktofuranosy1- 4- klor- 4-deoksy- g- D- galaktopyranosid) ;Rute 1 ;En løsning av 10 g TGS i 250 ml tørr toluen ble behandlet med 12 ml (2,3 molekvivalenter) DEAD etterfulgt av 19 g (1,3 molekvivalenter) TPP. Reaksjonen var eksoterm, tynnsjiktskromatografi (eter/bensin = 7:1) etter 5 minutter viste 2 hovedprodukter. Blandingen ble kokt med tilbakekjøling i 21/2 time og deretter avkjølt og fortynnet med 50 ml metanol, konsentrert til en vis-køs væske og opptatt i eter. Det meste av det foreliggende TPP-oksyd ble fjernet ved krystallisasjon, og råmaterialet ble kromatografert i en søyle av 150 g silikagel og eluert med eter-lettbensin = 1:1, hvorved det ble oppnådd 5 g (55%) av 3,6-anhydro-3',4'-lyksoepoksydderivatet av TGS (dvs. 3,6-anhydro-4-klor-4-deoksy-a-D-galaktopyranosyl-3,4-anhydro-l,6-diklor-l,6-dideoksy-6-D-tagatofuranosid), [a]D + 6,5° (C,1,0, CHC13). ;Analyse: Beregnet for C^H^OgCl^ C: 39,83, H: 4,14, Cl: 29,46% ;Funnet C: 40,28, H: 4,28, Cl: 26,45%. ;Videre eluering av søylen ga TGS-3',4'-lyksoepoksyd. Dette materiale ble peracetylert ved behandling med eddiksyreanhydrid, hvorved det ble dannet TGS-3',4'-lyksoepoksydtriacetat (dvs. 4-klor-4-deoksy-2,3,6-tri-0-acetyl-a-D-galaktopyranosyl-3,4-anhydro-l , 6-diklor-1,6-dideoksy-S-D-tagatofuranosid) hvis struktur ble understøttet ved hjelp av <1>H-NMR og massespektroskopi. ;(a) TGS- 6- tert- butyIdifenylsilyleter ;En løsning av 8 g TGS i tørr pyridin ble behandlet med ;5,6 ml tert-BDPS-klorid og 200 mg 4-dimetylaminopyridin ved romtemperatur i 18 timer. Tynnsjiktskromatografi viste nærvær av ett hovedprodukt sammen med noe ureagert utgangsmateriale (elueringsmiddel ved tynnsjiktskromatografien var etylacetat/ ;aceton/vann = 10:10:1). Blandingen ble deretter helt i is-vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket med Na2SO^ og inndampet til tørr tilstand. Krystallisasjon fra etanol ga 10,5 g (82,6%) TGS-tert-BDPS-eter, smeltepunkt 95-97°C (toluen-bensin), [a]Q = + 39,2° (c 1,0 CHC13) ;Analyse: Beregnet for C^H^<Og>C^Si: C: 52,87, H: 5,82, Cl: 16,75% ;Funnet C: 52,28, H: 5,76 ;(b) TGS- 6- tert- BDPS- eter- 3', 4'- lyksoepoksyd ;En løsning av 10 g TGS-tert-BDPS-eter i 250 ml tørr toluen ble behandlet med 12 ml (2,3 molekvivalenter) DEAD, etterfulgt av 19 g (1,3 molekvivalenter) TPP. Reaksjonen var eksoterm, tynnsjiktskromatografi etter 5 minutter (eter/aceton = 10:1) viste ett hovedprodukt og fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml metanol, konsentrert til viskøs væske og opptatt i eter. Det meste av TPP-oksydet ble fjernet ved krystallisasjon, og råmaterialet ble kromatografert i en søyle av 150 g tørr silikagel med eter/lettbensin = 2:1, dere-etter gradvis økende polaritet til 4:1 og til slutt med eter/ aceton = 9:1, hvorved det ble oppnådd et utbytte av 8,5 g (87,6%) av epoksydet. ;(c) Peracetylering ;Vanlig acetylering av 7 g av produket fra trinn (b) under anvendelse av 70 ml pyridin og 7 ml eddiksyreanhydrid ga 7,5 ;g (94,8%) av diacetatet, [a]D = + 104,5° (c 1,0, CHC13) ;Analyse: Beregnet for C32H3gOgCl3Si: C: 54,73, H: 5,55, Cl: 15,18% ;Funnet C: 55,42, H: 5,76, Cl: 11,40% ;(d) TGS- 3', 4'- lyksoepoksydtriacetat ;En løsning av 7 g av diacetatet fra trinn (c) i 150 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 1,4 g tetra-n-butylammoniumfluorid ved romtemperatur i 18 timer. Tynnsjiktskromatografi (eter/lettbensin = 6:1) viste ett hovedprodukt med spor av langsomme produkter som følge av delvis deacetylering. Blandingen ble konsentrert, opptatt i 50 ml tørr pyridin og behandlet med 7 ml eddiksyreanhydrid ved romtemperatur i 3 timer. Tynnsjikts-kromatograf i med eter/lettbensin = 7:1 viste bare ett produkt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og eluert fra en kort søyle med 50 g silikagel med eter/lettbensin = 1:1, hvorved det ble oppnådd 4,3 g (85,2%) av et krystallinsk produkt som var iden- ;20 ;tisk med produktet fra rute 1, smp. 133-134°C, [a]D = + 116,3° ;(c 1,0, CHC13) ;Analyse: Beregnet for c18H23°ioC13: C: 42'72' H: 5'54' cl: 21,06% ;Funnet C: 43,00, H: 4,58, Cl: 20,79%. ;(e) 4, 1', 4', 6'- tetraklor- 4, 1', 4' 6'- tetradeoksygalaktosukrose-tetraacetat ;En løsning av produket fra trinn (d) i 50 ml dimetylformamid ble behandlet med 4 g litiumklorid ved 90°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble tørket med Na2S04, konsentrert' til en viskøs væske og acetylert på vanlig måte med pyridin og eddiksyreanhydrid, hvorved det ble oppnådd 2,6 g (56,2%) av tetraklortetraacetatet, smp. 103-104°C, (eter/lettbensin), [a]D = + 75,0° (c, 1,0, CHC13) Analyse: Beregnet for C2()H26<0>1;LC14: C: 41,09, H: 4.45, Cl: 24,31% ;Funnet C: 41,43, H: 4,53, Cl: 21,89% ;(f) 4, 1', 4', 6'- tetraklor- 4, 1', 4', 6'- tetradeoksygalaktosukrose ;En løsning av 1,5 g av tetraacetatet fra tinn (e) i 25 ;ml tørr metanol ble behandlet med en katalytisk mengde natriummetoksyd ved romtemperatur i 5 timer og avionisert ved omrøring med "Amberlyst 15"-harpiks og konsentrert til tørr tilstand. Krystallisasjon fra eter ga produktet (g, 93,5%) smp. 58-60°C, [a]p°= + 72,3° (c 1,0, H20) ;Analyse: Beregnet for C12H1807C14: C: 34,61, H: 4,32, Cl: 34,13% ;Funnet C: 35,5, H: 4,84, Cl: 34,2% ;Eksempel 2 ;1', 4'- diklorsukrose ;(a) Silylering av 2, 3, 4, 3', 4'- penta- O- acetylsukrose ( 4- PAS) ;En løsning av 20 g 4-PAS (se f.eks. britisk patentskrift 1.543.167) i 100 ml tørr pyridin ble behandlet med 32,7 g(3,3 molekvivalenter) tert-butyldifenylsilylklorid og 1 g 4-dimetylaminopyridin ved romtemperatur i 36 timer. Tynnsjiktskromatografi med eter-aceton = 4:1 viste dannelse av to produkter. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved å helle den i is/vann, og produktet ble isolert ved ekstraksjon i eter, som ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Den resulterende viskøse væske ble eluert fra en søyle av silikagel med eter-bensin = 4:1, noe som først ga 6,1',6'-tri-0-(tert-butyldifenylsilyl)-sukrosepentaacetat (1,0 g, 27%) etterfulgt av 2,3,4,3',4'-penta-O-acetyl-6,6'-di-O-(tert-butyldifenylsilyl)-sukrose (25 g, 67%). ;(b) Klorering ;En løsning av 20 g av produktet fra trinn (a) i 250 ml pyridin ble behandlet med 10,2 g (2 molekvivalenter) trifenylfosfin ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og 2 ml (1 molekvivalent) karbontetraklorid ble langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter oppvarmet til 70°C i 1 1/2 time. Tynnsjiktskromatografi med eter-bensin = 4:1 viste dannelse av et eneste produkt, så reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, 20 ml metanol ble tilsatt og løsningen ble konsentrert til en viskøs væske ved ko-destillasjon med toluen. Det resulterende produkt ble opptatt i eter, og det foreliggende trifenylfosfinoksyd fikk krystallisere ut. Endelig rensing ble foretatt med silikagel-søylekromatografi under anvendelse av eter-bensin = 1:1, hvorved det ble oppnådd 20 g (98%) av 6,6'-di-0-(tert-butyldifenylsilyl)-1'-klor-1'-deoksysukrosepentaacetat. ;(c) Deacetylering ;Deacetylering ble utført ved tilsetning av en katalytisk mengde natriummetoksyd til en løsning av 20 g av produktet fra trinn (b) i 200 ml metanol og omrøring av reaksjonsblandingen i 4 timer ved romtemperatur. Løsningen ble avionisert ved rysting med "Amberlyst 15"-harpiks og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 15,5 g (96%) av 6,6'-di-0-(tert-butyldifenylsilyl)-1<1->klor-1<1->deoksysukrose. ;(d) Epoksyddannelse under anvendelse av DIAD og desilylering ;En løsning av 15 g av produktet fra trinn (c) i 200 ml toluen ble behandlet med 10 ml (3 molekvivalenter) diisopropyl-azodikarboksylat (DIAD) og 14 g (3 molekvivalenter) trifenylfosfin. Det ble iakttatt en svakt eksoterm reaksjon, og reaksjonsblandingen ble avkjølt ved tilsetning av 15 ml metanol etter 1/2 time og konsentrert til en viskøs væske. Trifenylfosfinoksydet krystalliserte ut av eterløsningen, og det resulterende produkt ble opptatt i 200 ml tetrahydrofuran og behandlet med 55 ml (3 molekvivalenter) av 1 molar tetra-n-butylammoniumfluorid ved romtemperatur i 4 1/2 time. Tynnsjiktskromatografi med eter-bensin = 7:1 indikerte dannelse av et eneste produkt, og derfor ble reaksjonsblandingen konsentrert og deretter acetylert i 100 ml pyridin og 20 ml eddiksyreanhydrid. Etter konsentrering til en viskøs væske ble produktet renset ved silikagel-søylekromato-graf i under anvendelse av eter-bensin = 1:1, hvorved det ble oppnådd 4,5 g (73%) av 1'-klor-1'-deoksysukrose-3',4<1->lyksoepok-sydpentaacetat• ;(e) Klorering ;En løsning av 3,5 g av produktet fra trinn (d) i 40 ml dimetylformamid ble behandlet med 3,5 g litiumklorid ved 80°C ;i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved å helle den 1 300 ml is/vann, og produktet ble ekstrahert i eter (3 x 100 ml), som ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Deretter ble det tilsatt 4 ml eddiksyreanhydrid og 30 ml pyridin, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter konsentrert til tørr tilstand ved ko-destillasjon med toluen. Produktet ble renset ved søylekromatografi under eluering med eter-bensin = 1:1, hvorved det ble oppnådd 2,2 g (56%) av 1' , 4'-diklor-1',4'-dideoksysukroseheksaacetat. ;(f) Deacetylering ;En katalytisk mengde av natriummetoksyd ble tilsatt til ;en løsning av 1,5 g av heksaacetatet i 70 ml metanol, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Tynnsjiktskromatografi med etylacetat/aceton/vann = 4:6:1 viste et eneste produkt. Løsningen ble avionisert med "Amberlyst 15"-harpiks og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 0,8 g (92%) av 1', 4'-diklor-1',4'-dideoksysukrose. ;Eksempel 3 ;4, 1', 4'- triklor- 4, 1', 4'- trideoksygalaktosukrose (a) Silylering av 2, 3, 6, 3', 4'- penta- O- acetylsukrose ( 6- PAS) ;En løsning av 50 g 6-PAS i 600 ml tørr pyridin ble behandlet med 30,1 g (1,1 molekvivalent) tert-butyldifenylsilylklorid og 2 g 4-dimetylaminopyridin ved romtemperatur i 36 timer. Metanol ble deretter tilsatt for å spalte overskudd av reaktant, og blandingen ble konsentrert til en viskøs væske som ble eluert fra en søyle av silikagel under anvendelse av eter-aceton = 12:1, hvorved det ble oppnådd 54 g (75%) av 6<1->O-(tert-butyldifenyl-silyl -2 ,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose. ;(b) Klorering i 4- og 1'- stillingene ;En løsning av 24 g (1 molekvivalent) av produktet fra trinn (a) i 250 ml tørr pyridin ble behandlet med 32 g (4 molekvivalenter) trifenylfosfin ved romtemperatur. Blandingen ble avkølt til 0°C, 6 ml (2 molekvivalenter) karbontetraklorid ble tilsatt forsiktig, og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 70°C i 2- timer. Tynnsjiktskromatografi med eter-bensin =4:1 viste et eneste produkt, og derfor ble reaksjonsblandingen av-kjølt til 20°C ved tilsetning av 20 ml metanol, og blandingen ble konsentrert til en viskøs væske ved ko-destillasjon med toluen. Produktet ble løst i eter og det nærværende trifenylfosfinoksyd krystallisert ut, og resten ble eluert fra en søyle av silikagel under anvendelse av eter-lettbensin = 1:1, hvorved det ble oppnådd 24 g (96%) av 4,1■-diklor-4,1'-dideoksy-6'-O-(tert-butyldifenylsilyl)-2,3,6,3,',4'-penta-O-acetylgalakto-sukrose som en viskøs væske. ;(c) Deacetylering og silylering i C- 6 ;En katalytisk mengde av natriummetoksyd ble tilsatt til ;en løsning av 24 g av produktet fra trinn (b) i 200 ml tørr metanol, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningen ble avionisert ved rysting med harpiksen "Amperlyst 15" (H<+>) og konsentrert til dannelse av det frie sukker som en tørr viskøs væske (utbytte 15 g, 84%), som ble anvendt uten ytterligere rensing. ;En løsning av 14 g av dette produkt i 2 00 ml tørr pyridin ble behandlet med 7,5 g (2,2 molekvivalenter) tert-butyldimetylsilylklorid og 0,5 g 4-dimetylaminopyridin ved romtemperatur i 36 timer. 20 ml metanol ble tilsatt og reaksjonsblandingen konsentrert til en viskøs væske, som ble renset ved silikagel-søylekromatografi under anvendelse av eter som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 11 g (58%) av 4,1'-diklor-4,1'-dideoksy-6'-O-(tert-butyldifenylsily)-6-0-(tert-butyldimetylsilyl)-galakto-sukrose. ;(d) Dannelse av epoksydet ;En løsning av 11 g av produktet fra trinn (c) i 200 ml etylacetat ble behandlet med 7 ml (2,6 molekvivalenter) DEAD ;og 4,3 g (1,3 molekvivalenter) trifenylfosfin. Det ble iakttatt en svakt eksoterm reaksjon, og etter 1 time viste tynnsjiktskromatografi med eter-bensin = 7:1 dannelse av ett hovedprodukt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved tilsetning av 15 ml metanol og konsentrert til en viskøs væske som ble løst i eter. Trifenylfosfinoksydet ble fjernet ved krystallisasjon, og væskene ble konsentrert, hvorved det ble oppnådd 7,8 g (73%) av lyksoepoksydet som en viskøs væske. ;(e) Desilylering og acetylering ;19,2 ml (3 molekvivalenter) tetrabutylammoniumfluorid ble tilsatt til en løsning av 7 g av lyksoepoksydet i 100 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur. Etter omrøring i 5 timer ble blan- ;dingen konsentrert og acetylert ved tilsetning av eddiksyreanhydrid i pyridin. Det resulterende produkt ble renset ved søyle-kromatografi, hvorved det ble oppnådd 3,5 g (84%) av 4,l'-diklor-4,1<1->dideoksygalaktosukrose-3',4'-lyksoepoksydtetraacetat, ;[o]D = + 119,8° (c 1,0, CHC13). ;(f) Klorering og acetylering ;3,5 g av epoksydet ble løst i 40 ml dimetylformamid, og 3,5 g litiumklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt på 80°C i 24 timer og deretter opparbeidet ved å helle den i 200 ml is/vann og ekstraksjon i eter (3 x 100 ml). De organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til en viskøs væske, som ble acetylert ved tilsetning av 30 ml pyridin og 4 ml eddiksyreanhydrid ved romtemperatur. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørr tilstand ved ko-destillasjon med toluen og produktet renset ved silikagel søylekroma-tografi med eter-bensin = 1:1, hvorved det ble oppnådd 2,6 g (60%) av 4,1',4'-triklor-4,1',4'-trideoksygalaktosukrosepenta-acetat, [a]Q = + 83,8° (c 1,9, CHC13). ;(g) Deacetylering ;En løsning av 2,3 g av pentaacetatet i 100 ml tørr metanol ble behandlet med en katalytisk mengde natriummetoksyd ved romtemperatur i 4 timer. Tynnsjiktskromatografi med diklormetan-metanol = 4:1 viste et eneste produkt. Løsningen ble avionisert med harpiksen "Amberlyst 15" (H<+>) og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 1,3 g (78%) av 4,1',4•-triklor-4,1<1>,4<1->trideoksygalaktosukrose , som krystalliserte fra aceton-eter, smp. 125-126°C, [a]D = + 72,5° (c 1,1, H20). ;Analyse: Beregnet for C12HigCl30g: C: 36,2, H: 4,77% ;Funnet C: 36,0, H: 5,41% ;Eksempel 4 ;4, 4', 6'- triklor- 4, 4', 6'- trideoksygalaktosukrose (a) Klorering av 6- PAS ;27 g 6-PAS og 26 g (2 molekvivalenter) trifenylfosfin ble løst i 250 ml tørr pyridin, løsningen ble avkjølt til 0°C, og 5 ml (1 molekvivalent) karbontetraklorid ble langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1/2 time og deretter holdt på 70°C i 2 timer. Tynnsjiktskromatografi med eter-aceton = 4:1 viste nærvær av et eneste produkt og at det ikke forelå noe utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20°C, 20 ml metanol ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert til tørr tilstand ved ko-destillasjon med toluen. Resten ble delt mellom 600 ml vann og 500 ml etylacetat. Det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat, og de organiske ekstrakter tørket med natriumsulfat og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 24 g (86%) av 6'-klor-6'-deoksy-2,3,6,3<1>,4'-penta-O-acetylsukrose , smp. 124-125°C. ;(b) Silylering ;En løsning av 15 g av 6'-klorderivatet i 150 ml tørr pyridin ble behandlet med 9 g (2,3 molekvivalenter) tert-butyldimetylsilylklorid og 200 ml 4-dimetylaminopyridin ved 50°C i 16 timer. Tynnsjiktskromatografi med eter-bensin = 10:1 viste ett hovedprodukt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20°C, 20 ml metanol ble tilsatt og blandingen konsentrert til tørr tilstand ved ko-destillasjon med toluen. Produktet ble renset ved silikagel-søylekromatografi under anvendelse av eter-bensin = 2:1 som elueringsløsningsmiddel, hvorved det ble oppnådd 18 g (89%) av 1'-0-(tert-butyldimetylsilyl)-6'-klor-6'-deoksy-2,3,6,3',4•-penta-O-acetylsukrose. ;(c) Klorering og deacetylering ;15 g av produktet fra trinn (b) og 11,5 g (2 molekvivalenter) trifenylfosfin ble løst i 200 ml tørr pyridin, og løs-ningen ble avkjølt til 0°C. 2,4 ml (1 molekvivalent) karbontetraklorid ble langsomt tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1/2 time og deretter holdt på 70°C i 2 timer. Tynnsjiktskromatografi med eter-bensin = 4:1 viste et eneste produkt. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet slik som i trinn (b), hvorved det ble oppnådd 15 g (97%) av 1'-O-(tert-butyldimetylsilyl)-4,6'-diklor-4,6'-dideoksygalaktosukrosepentaacetat, smp. 128°C (fra ;eter-bensin). ;Uten ytterligere rensing ble en løsning av 13 g av dette diklorid i 150 ml metanol deacetylert ved behandling med natriummetoksyd ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved rysting med "Amberlyst 15"-harpiks og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 8,7 g (96%) av 1'-O-(tert-butyl-dimetylsilyl )-4,6'-diklor-4,6'-dideoksygalaktosukrose. ;(d) Silylering ;En løsning av 8 g av produktet fra trinn (c) i 150 ml pyridin ble behandlet med 5,4 g (2,2 molekvivalenter) tert-butyldimetylsilylklorid og 400 mg 4-dimetylaminopyridin ved romtempera-18 ;tur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet slik som beskrevet i trinn (b) og renset ved søylekromatografi, hvorved det ble oppnådd 8 g (82%) av 1',6-di-0-(tert-butyldimetylsilyl)-4,6'-diklor-4,6'-dideoksygalaktosukrose. ;(e) Epoksyddannelse ;4,2 ml (2 molekvivalenter) DEAD og 7,9 g (3 molekvivalenter) trifenylfosfin ble tilsatt til en løsning av 7 g av produktet fra trinn (d) i 200 ml etylacetat ved romtemperatur hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. 10 ml metanol ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert til en viskøs væske og dietyleter tilsatt. Det meste av trifenylfosfinoksydet krystalliserte ut og ble fjernet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 6 g (88%) av 1',6-di-O-(tert-butyldimetylsilyl)-4,6'-diklor-4,6'-dideoksygalaktosukrose-3',4'-lyksoepoksyd. ;(f) Desilylering og acetylering ;En løsning av 5 g av epoksydet i 100 ml tetrahydrofuran ;ble behandlet med 1 M tetrabutylammoniumfluorid ved romtemperatur i 5 timer. Tynnsjiktskromatografi med eter-bensin = 7:1 viste et eneste, langsomt produkt. Blandingen ble konsentrert, løst i 50 ml pyridin og 10 ml eddiksyreanhydrid ved 20°C i 4 timer og deretter konsentrert igjen til tørr tilstand. Det resulterende produkt ble renset ved søylekromatografi, hvorved det ble oppnådd 4,3 g (95%) av 4,6'-diklor-4,6'-dideoksygalaktosukrose-3<*>, 4'-lyksoepoksydtetraacetat.
(g) Klorering, acetylering og deacetylering
4 g litiumklorid ble tilsatt til 4 g av produktet fra trinn (f) i 40 ml dimetylformamid, og blandingen ble holdt på 80°C
i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved at den ble helt i is-vann og produktet ekstrahert i eter (3 x 100 ml), som ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Det viskøse produkt ble acetylert med 4 ml eddiksyreanhydrid i 30 ml pyridin ved romtemperatur i 4 timer og deretter konsentrert til tørr tilstand ved ko-destillasjon med toluen. Det resulterende produkt ble renset ved søylekromatografi med eter-bensin = 1:1, hvorved det ble oppnådd 4 g (88%) av 4,4',6'-triklor-4,4',6'-trideoksygalakto-sukrosepentaacetat.
En løsning av 3,5 g av dette pentaacetat i 100 ml tørr metanol ble behandlet med en katalytisk mengde natriummetoksyd ved romtemperatur i 4 timer. Tynnsjiktskromatografi med diklormetan-metanol = 4:1 viste et eneste produkt. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved tilsetning av "Amberlyst 15"-harpiks, konsentrert til tørr tilstand og krystallisert fra aceton-dietyleter, hvorved det ble oppnådd 2 g (85%) av 4,4',6'-triklor-4, 4',6'-trideoksygalaktosukrose, [a] = + 78,8° (c 1,0, H20).
Eksempel 5
4'- brom- 4, 1', 6'- triklor- 4, 4', 1', 6'- tetradeoksygalaktosukrose( 4'-brom- TGS)
(a) Bromering
(i) En løsning av 4 g av TGS-3',4'-lyksoepoksydtriacetat (se eksempel 1, rute 2, trinn (d)) i 40 ml dimetylformamid ble behandlet med 6 g litiumbromid ved 80°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved at den ble helt i 300 ml is/vann og produktet ekstrahert i eter (3 x 100 ml), som deretter ble tørket med natriumsulfat og konsentrert til en viskøs væske. Denne ble løst i 40 ml pyridin og behandlet med 4 ml eddiksyreanhydrid ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet ved ko-destillasjon med toluen, hvorved det ble oppnådd 4'-brom-TGS-tetraacetat, som ble renset ved silikagel-søyle-kromatografi under eluering med eter-bensin = 1:1. Utbytte 3,5
g (70%).
(ii) I en alternativ bromeringsreaksjon ble en løsning
av 4 g av epoksydtriacetatet i 40 ml diklormetan behandlet med hydrobromsyre i eddiksyre (45% vekt/volum) (1,4 ml, 1 molekvivalent) ved 0°C i 5 minutter. Deretter ble 40 ml pyridin og 5
ml eddiksyreanhydrid tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand ved ko-destillasjon med toluen og renset ved silikagel-søylekromatografi under anvendelse av eter-bensin = 1:1, hvorved det ble oppnådd 4 g (81%) 4'-brom-TGS-tetraacetat.
(b) Deacetylering
Deacetylering av tetraacetatet (4 g) ble utført ved å be-handle en løsning av dette i 40 ml tørr metanol med en katalytisk mengde natriummetoksyd ved 0°C .' 16 timer. Løsningen ble avionisert ved omrøring med "Amberlyst 15"-harpiks og konsentrert til tørr tilstand. Eluering fra en kort søyle av silikagel under anvendelse av diklormetan-metanol = 20:1 frembrakte 1,8
g (61%) av 4'-brom-TGS, som krystalliserte fra aceton-eter, smp. 78-80°C, [a]D = + 63,4° (c 1, H20).
Omsetning av 4 g av samme epoksyd i 40 ml etandiol med
4 g KKF2 og 2 g NaF ved 12 0°C i 3 6 timer, ekstråksjon med etylacetat, deacetylering og rensing slik som beskrevet ovenfor for bromanalogen, ga 2,7 g (66%) av 4,1',6<1->triklor-4,4',1',6'-tetradeoksy-4'-fluorgalaktosukrose(4'-fluor-TGS), la]^ °= + 83,2°
(c 1,1, H20)
Massespektrum m/e 201, 203, 205 (9:6:1) di-Cl-mono-F-fruktose 181, 183 monoklorgalaktose
165 (201 minus HC1)
163 (181 minus H20)
søthet ca. 1000 ganger sukrose.
Eksempel 6
4, 1', 4', 6'- tetrabrom- 4, 1', 4', 6'- tetradeoksygalaktosukrose (a) Bromering av 6- PAS
27,6 g 6-PAS og 78,6 g (6 molekvivalenter) trifenylfosfin ble løst i 300 ml pyridin ved romtemperatur og avkjølt til 0°C. 50 g (3 molekvivalenter) karbontetrabromid ble tilsatt under omrøring og reaksjonsblandingen holdt på 75°C i 4 timer. 50 ml metanol ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblan-ding for å spalte overskudd av trifenylfosfin, og den resulterende løsning ble inndampet til en viskøs væske som ble opptatt i diklormetan. Denne løsning ble vasket i rekkefølge med vann, 1
M HC1, vandig natriumbikarbonat og vann, hvoretter de organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert gjennom trekull og konsentrert. Den resulterende viskøse væske ble omrørt sammen med dietyleter hvorved det dannet seg et krystallinsk bunnfall av trifenynfosfinoksyd, som ble avfiltrert. Filtratet ble inndampet og resten løst i etanol, hvorved 18,5 g (50%) krystallinsk 4,1',6'-tribrom-4,1<1>,6'-trideoksydgalaktosukrosepenta-acetat ble oppnådd.
(b) Deacetylering av 4, 1', 6'- tribrom- 4, 1', 6'- trideoksygalakto-sukrosepentaacetat
En løsning av produktet ovenfor i metanol ble behandlet
med natriummetoksyd til pH 9,5-10 ved romtemperatur i 4 timer, nøytralisert ved tilsetning av harpiksen "Amberlyst 15" (H<+>), filtrert og konsentrert til et tørt skum. Utbytte 12 g (91%).
(c) Silylering av 4, 1', 6'- tribrom- 4, 1', 6'- trideoksygalaktosukrose
En løsning av 18 g 4,1',6'-tribrom-4,1<1>,6'-trideoksygalaktosukrose i 100 ml pyridin ble behandlet med 11,3 g (2,2 molekvivalenter) tert-butyldimetylsilylklorid og 2,6 g (0,6 molekvivalenter) av 4-N,N-dimetylaminopyridin, og blandingen ble holdt på 70°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann, og vannet ble dekantert fra den viskøse rest, som ble løst i dietyleter, tørket med natriumsulfat og eluert fra en søyle av silikagel med dietyleter. Det resulterende produkt, 4,1<1>,6'-tribrom-4,1',6'-trideoksy-6-0-tert-butyldimetylsilylgalaktosukrose (13
g, 60%) ble isolert som en tørr, tyktflytende væske.
(d) Dannelse av epoksydet
9,6 g (2,8 molekvivalenter) av DEAD og 15 g (2,8 molekvivalenter) av trifenylfosfin ble tilsatt til en løsning av 13
g av produktet ovenfor i 100 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur, hvoretter det ble tilsatt 2 0 ml metanol, og blandingen ble avdampet, hvorved det ble oppnådd 4,1',6'-tribrom-4,1',6'-trideoksy-6-O-tert-butyldimetyl-silylgalaktosukrose-3',4'-lyksoepoksyd, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
(e) Desilylering og acetylering
Det tyktflytende epoksyd fra trinn (d) ble løst i 150 ml tetrahydrofuran, og til denne løsning ble det tilsatt 20 ml (1,5 molekvivalenter) av en 1 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran. Blandingen ble hensatt i 2 timer ved romtemperatur og deretter inndampet og behandlet med eddiksyreanhydrid og pyridin ved romtemperatur i 16 timer. Metanol ble tilsatt for å spalte overskudd av eddiksyreanhydrid, og blandingen ble inndampet. Resten ble løst i diklormetan som sukses-sivt ble vasket med vann, 1 M HC1, vandig natriumbikarbonat og vann, deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den resulterende viskøse væske ble eluert gjennom en søyle av silikagel under anvendelse av eter-bensin = 1:1, hvorved det ble oppnådd 6,4 g (49%) av 4,1',6<1->tribrom-4,1',6<1->trideoksygalaktosukrose-3',4<1->lyksoepoksydtriacetat.
(f) Åpning av epoksydringen med bromid, etterfulgt av acetylering
En løsning av 1,7 g av epoksydet i 15 ml diklormetan ble behandlet med 45 prosentig HBr i eddiksyre (0,6 ml, 1,2 molekvivalenter), og reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur i 20 minutter. 10 ml pyridin og 2 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt og blandingen hensatt ved romtemperatur i 2 timer. 2
ml metanol ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble konsentrert til en viskøs væske som ble opptatt i diklormetan. Denne løsning ble vasket med vann, 1 M HC1, vandig natriumbikarbonat og vann,
deretter tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten krystalliserte fra eter-bensin, hvorved det ble oppnådd 1,4 g (70%) av 4,1',4<1>,6<1->tetrabrom-4,1',4',6'-tetradeoksygalakto-sukrosetetraacetat.
(g) Deacetylering
En løsning av 1,4 g av tetraacetatet i tørr metanol ble behandlet med 1 M natriummetoksyd til pH 8,5, og blandingen ble avkjølt til -5°C i 10 timer. To produkter, ett hovedprodukt og et biprodukt ble iakttatt ved tynnsjiktskromatografi. Løsningen ble nøytralisert med harpiksen "Amberlyst 15" (H<+>), deretter filtrert og inndampet. Resten ble eluert gjennom en søyle av silikagel under anvendelse av diklormetan-metanol = 20:1, hvorved det ble oppnådd 0,8 g av hovedproduktet. Krystallisasjon og rekrystallisasjon fra dietyleter ga 0,65 g (60%) av 4,1',4', 6'-tetrabrom-4,1',4',6<1->tetradeoksygalaktosukrose, smp. 72-76 °C, [a]^°= + 58,3° (c 0,75, H20) .
Eksempel 7
1', 4', 6'- triklor- 1', 4', 6'- trideoksysukrose
(a) Klorering av 6- PAS
54,9 g 6-PAS ble løst i 500 ml pyridin, og 48,9 g trifenylfosfin ble tilsatt til løsningen. Etter at løsningen ved omrøring var blitt klar ble blandingen avkjølt til 0°C i et isbad. 9 ml karbontetraklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter fikk komme til romtemperatur. Etter at den var holdt på romtemperatur i 30 minutter ble blandingen holdt oppvarmet ved 60°C i 1 time. Tynnsjiktskromatografi med eter-bensin = 5:1 viste ett hovedprodukt, som hadde liknende Rf-verdi som en ekte prøve, samt et hurtigere biprodukt.
Metanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble konsentrert til en viskøs væske som ble delt mellom eter og vann. Etersjiktet ble tørket med Na2S04 og eluert fra en søyle av silikagel under anvendelse av en blanding av eter og bensin i forholdet 1:1. Utbytte 30 g av 2,3,6,3',4'-penta-0-acetyl-6'-klor-6'-deoksysukrose.
(b) Silylering
14,35 ml tert-butyldifenylklorsilan ble tilsatt til en løsning av 27 g av produktet fra trinn (a) i 300 ml pyridin. Etter tilsetning av 100 mg av 4-dimetylaminopyridinkatalysator ble blandingen holdt oppvarmet på 60°C i 16 timer. Tynnsjikts-
kromatografi i eter indikerte meget lite reaksjon, ca. 30%. På dette trinn ble ytterligere 5 ml tert-BDPSCl og 10 mg katalysa-tor tilsatt til reaksjonsblandingen, og oppvarming fortsatte i 24 timer. Tynnsjiktskromatografi viste nær 50% omsetning, og bare ett produkt ble dannet. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og eluert fra en søyle av silikagel, hvorved det første ble anvendt ca. 2 liter bensin og deretter eter-bensin i forholdet 1,5:1, hvorved det ble oppnådd 8,0 g ren 1'-silyleter, som ble acetylert under anvendelse av eddiksyreanhydrid-pyridin, hvorved det ble oppnådd 8,0 g av heksaacetatet.
(c) Desilylering
En løsning av 7,5 ga av produktet fra trinn (b) i 35 ml tetrahydrofuran ble desilylert under anvendelse av 7 ml tetrabutylammoniumfluorid ved romtemperatur i 18 timer. Tynnsjikts-kromatograf i med eter-bensin = 6:1 indikerte 80% desilylering. Ytterligere 3 ml tetrabutylammoniumfluorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble hensatt under omrøring i ytterligere 8 timer. Tynnsjiktskromatografi viste deretter nærvær av ett hovedprodukt. Etter konsentrering ble blandingen eluert fra en søyle av silikagel under anvendelse først av bensin og deretter eter-bensin = 1:1, hvorved det ble oppnådd 5,0 g (88%) utbytte av ren 2,3,4,6,3',4<1->heksa-O-acetyl-6'-klor-6'-deoksysukrose.
(d) Klorering
Heksaacetatet ble klorert under anvendelse av betingelsene i trinn (a). Etter søylekromatografi ga blandingen 2,3,4,6,3',4'-heksa-O-acetyl-1',6'-diklor-1',6'-dideoksysukrose, som deretter ble deacetylert under anvendelse av CH^ONa, hvorved det ble oppnådd ren 1<1>,6'-diklor-1',6'-dideoksysukrose ved krystallisasjon fra etylacetat.
(e) Silylering
En løsning av 5,7 g av 1<1>,6'-diklormaterialet i 50 ml pyridin ble silylert under anvendelse av tert-butyldifenylsilylklorid i nærvær av 100 mg 4-dimetylaminopyridin ved 60°C i 16 timer. Tynnsjiktskromatografi med etylacetat-aceton-vann = 6:8:1 viste at der ikke var noe utgangsmateriale igjen. Reaksjonsblandingen som inneholdt noen hurtigere og noen langsommere forurensninger ble acetylert med eddiksyreanhydrid/pyridin og deretter eluert fra en søyle av silikagel under anvendelse av eter-bensin = 1:1. Produktet ble deretter deacetylert under anvendelse av natriummetoksyd, hvorved det ble oppnådd 6,0 g ren 6-tert-butyldifenyl-
silyleter.
(f) Epoksydering
9,1 g trifenylfosfin ble tilsatt til en løsning av 7,0
g av produktet fra trinn (e) og 6,12 ml dietylazodikarboksylat i 50 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble varm nesten umiddelbart og ble værende varm i ca. 5 minutter. Tynnsjiktskromatografi med eter-bensin viste ett hovedprodukt og noen mindre hurtige produkter. Reaksjonsblandingen ble etter tilsetning av 10 ml metanol konsentrert til en viskøs væske som ble acetylert med eddiksyreanhydrid/pyridin i 6 timer. Den ble deretter konsentrert og eluert ved søylekromatografi under eluering med eter-bensin = 1:1, hvorved det ble oppnådd 4,5 g av 3',4'-epoksydet.
(g) Desilylering
En prøve av 4 g av epoksydet ble desilylert med tetrabutylammoniumfluorid som i trinn (c). Etter konsentrering ble reaksjonsblandingen 6-acetylert under anvendelse av eddiksyreanhyd-rin/pyridin. Under opparbeidelse viste tynnsjiktskromatografi med eter-bensin = 4:1 ett hovedprodukt. Søylekromatografi av reaksjonsblandingen under anvendelse av eter-bensin = 1:1 frembrakte 2,75 g av det rene tetraacetat.
(h) Ringåpning med litiumklorid
3,0 g litiumklorid ble tilsatt til en løsning av 2,6 g
av produktet fra trinn (g) i 15 ml dimetylformamid, og innholdet ble holdt oppvarmet på 120°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble etter konsentrering acetylert på vanlig måte. Den ble deretter løst i eter og vasket meget forsiktig tre ganger med vann. Vannet ble ekstrahert med eter tre ganger. Eterekstraktene ble deretter tørket, filtrert og konsentrert. Eluering fra en søyle av silikagel under anvendelse av eter-bensin som elueringsmiddel frembrakte 2,0 g av 1',4',6'-triklor-1',4<1>,6'-trideoksysukrose-pentaacetat.
(i) Deacetylering og rensing
En løsning av 1,7 g av pentaacetatet i 15 ml metanol ble deacetylert med natriummetoksyd i 10 timer. Tynnsjiktskromato-graf i med etylacetat-aceton-vann = 6:8:1 viste ett hovedprodukt. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert, filtrert, konsentrert og søylekromatografert på silikagel. Eluering med etylacetat frembrakte 750 mg rent 1',4',6<1->triklor-1<1>,4',6'-trideoksysukrose.
Eksempel 8
4'- jod- 4, 1', 6'- triklor- 4, 1', 4', 6'- tetradeoksygalaktosukrose ( 4'- jod- TGS
(a) Deacetylering og foretring
20 g av TGS-3',4'-lyksoepoksydtriacetatet ble behandlet med natriummetoksyd og metanol til pH 9 i 4 timer. Løsningen ble nøytralisert med "Amberlyst"-harpiks og konsentrert til tørr tilstand, og resten ble løst i 200 ml diklormetan. 50 ml dihydro-pyran og 5 g pyridintosylat ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Harpiksen "Amberlite IR4 5"
(OH ) ble tilsatt for nøytralisasjon av reaksjonsblandingen,
som ble filtrert, vasket to ganger med vann, tørket med Na2S04 og konsentrert til en viskøs væske av TGS-3',4'-lyksoepoksyd-tritetrahydropyranyleter.
(b) Omsetning av epoksyd med metylmagnesiumjodid
12,1 g av TGS-3',4'-lyksoepoksyd-tritetrahydropyranyleteren i 100 ml dietyleter ble tilsatt til et Grignard-reagens fremstilt av 1 g magnesium og 7,5 g metyljodid i 100 ml dietyleter under sterk omrøring. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakekjøling i 3 timer, hvoretter mettet ammoniumkloridløsning ble tilsatt langsomt. Etersjiktet ble skilt ut, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved det ble oppnådd 12,5 g av det viskøse produkt. Dette ble løst i 150 ml metanol, 2,5 g pyridintosylat ble tilsatt og reaksjonsblandingen hensatt ved romtem- ' peratur i 2 døgn. Etter nøytralisasjon ble løsningen konsentrert og eluert gjennom en søyle av silikagel med eter-aceton = 1:1 til dannelse av 4'-jod-TGS, som ved NMR og massespektroskopi viste seg å være dets tetraacetat.
[<0>]^°= + 54,1° (c 1,0, H20).
Eksempel 9
4- klor- l', 4', 6'- tribrom- 4, 1', 4', 6'- tetradeoksygalaktosukrose (a) Tritylering av 6- PAS
En løsning av 50 g 6-PAS i 450 ml pyridin ble behandlet med 100 g tritylklorid ved 80°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i is/vann og produktet ekstrahert i diklormetan, som ble tørket og konsentrert til en viskøs væske som hovedsakelig besto av 2,3,6,3',4'-penta-O-acetyl-1',6'-di-O-tri-tylsukrose.
{b) Klorering
Produktet fra trinn (a) ble løst i 400 ml pyridin, 50 g trifenylfosfin og 15 ml karbontetraklorid ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 70°C i 2 timer. Løsningen ble konsentrert til en viskøs væske ved ko-destillasjon med toluen,
og det resulterende produkt ble opptatt i eter. Trifenylfosfinoksydet krystalliserte ut og ble avfiltrert, og den resterende løsning ble konsentrert til tørr tilstand.
(c) Detritylering
Produktet fra trinn (b) ble løst i 750 ml eddiksyre og
15 ml vann og oppvarmet til 120°C i 1 time, deretter avkjølt og inndampet til tørr tilstand. Produktet ble isolert ved silikagel-søylekromatografi (eter), hvorved det ble oppnådd 6,2 g av 2,3,6,3',4'-penta-0-acetyl-4-klor-4-deoksygalaktorsukrose.
(d) Bromering
6,2 g av produktet fra trinn (c) ble løst i 100 ml pyridin og 11,4 g trifinylfosfin og 7,3 g karbontetrabromid ble tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C
i 2 timer, deretter avkjølt, og etter tilsetning av 20 ml metanol ble den konsentrert til en viskøs væske som overveiende besto av 1',6'-dibrom-4-klor-4,1',6'-trideoksygalaktosukrosepentaacetat.
(e) Deacetylering
Pentaacetatet fra trinn (d) ble deacetylert på vanlig måte med natriummetoksyd i metanol, hvorved det ble oppnådd 4,0 g av 1',6'-dibrom-4-klor-4,1',6<1->trideoksygalaktosukrose.
(f) Silylering
En løsning av 4,0 g av produktet fra trinn (e) i 20 ml pyridin ble behandlet med 5 g tert-butyldifenylsilylklorid og ca.' 200 mg 4-dimetylaminopyridin ved romtemperatur i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved å helle den i is/vann,
og produktet ble isolert ved ekstraksjon i. eter, som ble tørket med Na2S04 og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 4,0 g av 1<1>,6'-dibrom-6-O-tert-butyldifenylsilyl-4-klor-4,1',6'-trideoksygalaktosukrose .
(g) Epoksyddannelse
4,0 g av produktet fra trinn (e) i 50 ml toluen ble behandlet med 2,5 ml DEAD og 3,5 g trifenylfosfin ved ca. 30°C i 1/2 time. 5 ml metanol ble tilsatt for å avkjøle reaksjonsblandingen, som ble konsentrert til en viskøs væske. Eter ble tilsatt, og det foreliggende trifenylfosfinoksyd krystalliserte ut. Den resul-
terende løsning ble konsentrert, opptatt i 40 ml tetrahydrofuran og behandlet med 15 ml tetra-n-butylammoniumfluorid ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og acetylert under anvendelse av eddiksyreanhydrid og pyridin på vanlig måte, hvorved det ble oppnådd 1,5 g av 1',6'-dibrom-4-klor-4,1', 6'-trideoksygalaktosukrose-3',4'-lyksoepoksydtriacetat.
(h) Bromering
En løsning av 1,5 g av produktet fra trinn (g) i 20 ml diklormetan ble behandlet med 1 g hydrogenbromid i eddiksyre (45%) ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved å helle den i is/vann, og produktet ble ekstrahert i eter som ble tørket og konsentrert. Produktet ble acetylert og opparbeidet på vanlig måte, hvorved det ble oppnådd 1,0 g av 1',4',6'-tribrom-4-klor-4,1',4',6'-tetradeoksygalaktosukrose-tetraacetat.
(i) Deacetylering
1,0 g av tetraacetatet fra trinn (h) ble deacetylert med natriummetoksyd i metanol på vanlig måte, hvorved det ble oppnådd 0,5 g (97%) av 1',4<1>,6'-tribrom-4-klor -4,1',4<1>,6'-tetradeoksygalaktosukrose,[a] 2 0= + 63,9° (c 0,3, H20).
Eksempel 10
1', 4', 6'- triklor- 4, 1', 4', 6'- tetradeoksy- 4- fluorgalaktosukrose (a) 1', 6'- diklor- 1' , 6 '- dideoksysukrosepentaacetat 45 g 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose ble løst i 340 ml pyridin ved romtemperatur. 78 g trifenylfosfin ble tilsatt under omrøring og løsningen avkjølt til 5°C. 25 g karbontetraklorid ble langsomt tilsatt mens reaksjonstemperaturen ble holdt under 10°C. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1/2 time og deretter ved 40°C i 48 timer. 200 ml metanol og 20 ml karbontetraklorid ble tilsatt, og blandingen ble inndampet til tørr tilstand, etterfulgt av inndamping med toluen (2 ganger). Resten ble løst i 300 ml diklormetan, vasket med fortynnet saltsyre, mettet natriumbikarbonat og vann, tørket med natriumsulfat og avfarget med trekull, filtrert og inndampet til en viskøs væske. Denne viskøse væske ble kromatografert på silikagel, eluert med eter-bensin (kokepunkt 40-60°C) = 8:1, hvorved produktet ble oppnådd som et fast stoff som ble rekrystallisert fra eter-bensin i et utbytte på 18 g.
(b) 1', 6'- diklor- 4, 1', 6'- trideoksy- 4~ fluorgala ktosukrose
10 g av det ovenfor beskrevne diklorsukrosepentaacetat
ble løst i en blanding av 1,5 ml pyridin og 15 ml diklormetan og langsomt tilsatt til en løsning av 3,2 g dietylaminosvovel-trifluorid i en blanding av 1,5 ml pyridin og 15 ml diklormetan. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og inndampet til tørr tilstand ved 65°C. Toluen ble tilsatt til resten, og blandingen ble inndampet til tørr tilstand to ganger. Resten ble kromatografert på silikagel og eluert med eter-bensin = 3:1. Det faste produkt ble deacetylert med 0,5 ml 1 M natriummetoksyd
1 30 ml metanol ved pH 9 i 1 time ved romtemperatur. Den meta-noliske løsning ble avionisert med ioneutbytterharpiks (Zeolit-DMF, H<+>/C03 ~), filtrert og inndampet til tørr tilstand til dannelse av produktet som et hvitt skum. (c) 3, 4- anhydro- l, 6- diklor- l, 6- dideoksy- O- D- tagatofuranosyl- 4-deoksy- 4- fluor-&- D- galaktopyranosid 1 g diklorfluorgalaktosukrose ble løst i 8 ml tetrahydrofuran, og 2 g trifenylfosfin ble tilsatt under omrøring. Løs-ningen ble avkjølt til 0°C og 1,4 g dietylazodikarboksylat i 2 ml tetrahydrofuran langsomt tilsatt mens temperaturen ble holdt under 5°C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen holdt ved romtemperatur i 2 timer da tynnsjiktskromatografi med diklormetan-metanol = 5:1 viste at reaksjonen var fullført. 1 ml vann ble tilsatt og blandingen inndampet til tørr tilstand ved 40°C. Resten ble ekstrahert med 3 x 10 ml vann, filtrert og vasket med vann. De kombinerte vandige ekstrakter og vaskevæskene ble vasket med 2 x 20 ml diklormetan, og den vandige løsning ble inndampet til tørr tilstand. Resten ble kromatografert på silikagel under eluering med eter-aceton = 4:1. Produktet ble i et utbytte på 0,8 g isolert som et hvitt skum.
(d) 1, 4', 6'- triklor- 4, 1', 4', 6'- tetradeoksy- 4- fluorgalaktosukrose
0,6 g av epoksydet ble løst i 6 ml aceton, og 600 mg litiumklorid og 1,2 ml 2 M saltsyre ble tilsattBlandingen ble omrørt under tilbakekjøling i 2 timer, da tynnsjiktskromatografi med eter-aceton = 4:1 viste at reaksjonen var fullført. Løsningen ble nøytralisert ved tilsetning av fast natriumbikarbonat, og den resulterende blanding ble inndampet for å fjerne aceton. Resten ble ekstrahert med 3 x 10 ml etylacetat, og de kombinerte etylacetatekstrakter vasket med saltløsning, tørket med magnesium-sulfat, filtrert og inndampet. Det resulterende skum ble løst
i eter og produktet krystallisert ved tilsetning av bensin. Produktet ble rekrystallisert fra eter-bensin og oppnådd som et krystallinsk, fast stoff (0,3 g), smp. 57-58°C. Massespektrum m/e 217, 219, 221, 223 (27:27:9:1, triklorfruktose), 165 (mono-fluorgalaktose), 182, 184, 186 (9:6:1, 217, 219, 221-C1), 147 (165 - H20). [&] q°= + 55,1 (c 0,79, metanol).
Eksempel 11
Kalorifattig drikk inneholdende sukker
(bestanddeler for fremstilling av 100 ml væske for flaske):
Denne viskøse væske kan tilsettes i 20 ml doser til 225 ml doser av kullsyreholdig kaldt mineralvann.
Eksempel 12
Søtningstabletter for alkoholfrie drikker
Hver tablett inneholder
sammen med en dispergerbar tablettbasis (ca. 60 mg) som inneholder sukrose, gummiarabicum og magnesiumstearat samt dens ekvivalent i søthet til ca. 4,5 g sukrose.
Eksempel 13
Løst søtningsmiddel
Et løst søtningsmiddel som hadde samme søthet som samme volum sukrose (granulert sukker) fremstilles ved å blande føl-gende bestanddeler og forstøvningstørke til en romvekt på 0,2 g/cm"^:
Det resulterende produkt har en søthetsstyrke som er like stor som ca. 2 kg sukker.
Eksempel 14
Kullsyreholdig, kalorifattig brus ( sukkerfri)
Ingredienser til fremstilling av 100 ml viskøs væske:
Denne viskøse væske kan tilsettes i doser på 25 ml til volumer på 225 ml kullsyreholdig, kaldt mineralvann.
Eksempel 15
Tannpasta
Ingrediensene blandes til en tannpasta med pettermyntesmak og med akseptabel søthet, men uten sukker eller sakkarin.
Eksempel 16
Tyggegummi
Dette tyggegummi kan skjæres i hensiktsmessige tabletter eller strimler.
Claims (5)
1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel
hvor X er et halogenatom,
R 1 og R 2 er henholdsvis en hydroksygruppe og et hydrogen- atom, et halogenatom og et hydrogenatom eller et hydrogenatom og et halogenatom, og
R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, er halogenatomer eller hydroksygrupper, 12 3
hvorved i det minste en av R , R og R er et halogenatom under forutsetning av at når R^, R"^ og R<4> alle er kloratomer er X ikke et kloratom.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R 2er et halogenatom.
3. Forbindelse i samsvar med krav 2, karakteri- 2 3 4 sert ved at R,R,R og X alle er halogenatomer.
4. Svelgbart produkt eller munnhuleprodukt, karakterisert ved at det inneholder minst en av forbin-
deisene ifølge krav 1 som søtningsmiddel.
5. Søtningsmiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge krav 1 sammen med et fast eller flytende fyllstoff eller bærer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8125622 | 1981-08-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821348L NO821348L (no) | 1983-02-22 |
| NO152875B true NO152875B (no) | 1985-08-26 |
| NO152875C NO152875C (no) | 1985-12-04 |
Family
ID=10524107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821348A NO152875C (no) | 1981-08-21 | 1982-04-26 | 4`-halogensubstituerte sukrosederivater og soetningsmiddel som innneholder disse. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0073093B1 (no) |
| JP (1) | JPS5835196A (no) |
| KR (1) | KR870001900B1 (no) |
| AT (1) | ATE10003T1 (no) |
| AU (1) | AU557186B2 (no) |
| CA (1) | CA1189070A (no) |
| DE (1) | DE3261037D1 (no) |
| DK (1) | DK158472C (no) |
| ES (1) | ES8306764A1 (no) |
| FI (1) | FI71159C (no) |
| GB (1) | GB2104063B (no) |
| GR (1) | GR75418B (no) |
| IE (1) | IE52795B1 (no) |
| IL (1) | IL65621A (no) |
| MX (1) | MX7260E (no) |
| NO (1) | NO152875C (no) |
| NZ (1) | NZ200418A (no) |
| PT (1) | PT74796B (no) |
| SU (1) | SU1301316A3 (no) |
| TR (1) | TR21241A (no) |
| YU (1) | YU90682A (no) |
| ZA (1) | ZA822854B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8403611D0 (en) * | 1984-02-10 | 1984-03-14 | Tate & Lyle Plc | Sweetener |
| DE3432565A1 (de) * | 1984-09-05 | 1986-03-13 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von glycosylfluoriden |
| GB8818430D0 (en) * | 1988-08-03 | 1988-09-07 | Tate & Lyle Plc | Process |
| GB8822673D0 (en) * | 1988-09-27 | 1988-11-02 | Tate & Lyle Plc | Selective acylation of sugars |
| GB8822674D0 (en) * | 1988-09-27 | 1988-11-02 | Tate & Lyle Plc | Preparation of acylated sucrose derivatives |
| US5272146A (en) * | 1992-10-02 | 1993-12-21 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Health And Human Services | 1,2-dihydroellipticines with activity against CNS specific cancer cell lines |
| US8057820B2 (en) | 2004-10-08 | 2011-11-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Enteric coated aspirin granules comingled with binder |
| US8758814B2 (en) | 2004-10-08 | 2014-06-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Chewable enteric coated aspirin tablets |
| US8148112B2 (en) * | 2005-02-16 | 2012-04-03 | National University Corporation Hokkaido University | Sugar chain containing 4-position halogenated galactose and application thereof |
| US20220001038A1 (en) * | 2017-06-21 | 2022-01-06 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Conjugates for detection of axillary lymph node metastases |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7612668A (nl) * | 1976-01-06 | 1977-07-08 | Dow Chemical Co | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe organo- fosforusverbindingen. |
| CA1183133A (en) * | 1980-10-28 | 1985-02-26 | Tate & Lyle Public Limited Company | Sweet chlorine-substituted disaccharides |
-
1982
- 1982-04-21 DE DE8282302047T patent/DE3261037D1/de not_active Expired
- 1982-04-21 GB GB08211477A patent/GB2104063B/en not_active Expired
- 1982-04-21 EP EP82302047A patent/EP0073093B1/en not_active Expired
- 1982-04-21 AT AT82302047T patent/ATE10003T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-26 IE IE976/82A patent/IE52795B1/en unknown
- 1982-04-26 NO NO821348A patent/NO152875C/no unknown
- 1982-04-26 SU SU823427200A patent/SU1301316A3/ru active
- 1982-04-26 PT PT74796A patent/PT74796B/pt unknown
- 1982-04-26 IL IL65621A patent/IL65621A/xx unknown
- 1982-04-26 GR GR67979A patent/GR75418B/el unknown
- 1982-04-27 ZA ZA822854A patent/ZA822854B/xx unknown
- 1982-04-27 JP JP57071130A patent/JPS5835196A/ja active Granted
- 1982-04-27 YU YU00906/82A patent/YU90682A/xx unknown
- 1982-04-27 ES ES511753A patent/ES8306764A1/es not_active Expired
- 1982-04-27 CA CA000401740A patent/CA1189070A/en not_active Expired
- 1982-04-27 AU AU83025/82A patent/AU557186B2/en not_active Ceased
- 1982-04-27 NZ NZ200418A patent/NZ200418A/en unknown
- 1982-04-27 MX MX8210045U patent/MX7260E/es unknown
- 1982-04-27 DK DK188782A patent/DK158472C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-27 TR TR21241A patent/TR21241A/xx unknown
- 1982-04-27 KR KR8201851A patent/KR870001900B1/ko active
- 1982-04-28 FI FI821486A patent/FI71159C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2104063B (en) | 1985-11-06 |
| IE52795B1 (en) | 1988-03-02 |
| KR870001900B1 (ko) | 1987-10-21 |
| FI71159C (fi) | 1986-11-24 |
| CA1189070A (en) | 1985-06-18 |
| DE3261037D1 (en) | 1984-11-29 |
| NO152875C (no) | 1985-12-04 |
| AU8302582A (en) | 1983-02-24 |
| GR75418B (no) | 1984-07-16 |
| JPS6254436B2 (no) | 1987-11-14 |
| AU557186B2 (en) | 1986-12-11 |
| DK158472C (da) | 1990-10-08 |
| ES511753A0 (es) | 1983-06-01 |
| SU1301316A3 (ru) | 1987-03-30 |
| KR830010125A (ko) | 1983-12-26 |
| PT74796A (en) | 1982-05-01 |
| JPS5835196A (ja) | 1983-03-01 |
| NZ200418A (en) | 1985-07-12 |
| FI821486L (fi) | 1983-02-22 |
| DK188782A (da) | 1983-02-22 |
| YU90682A (en) | 1985-06-30 |
| ES8306764A1 (es) | 1983-06-01 |
| EP0073093A1 (en) | 1983-03-02 |
| NO821348L (no) | 1983-02-22 |
| FI71159B (fi) | 1986-08-14 |
| IE820976L (en) | 1983-02-21 |
| TR21241A (tr) | 1984-02-07 |
| EP0073093B1 (en) | 1984-10-24 |
| MX7260E (es) | 1988-03-01 |
| ATE10003T1 (de) | 1984-11-15 |
| PT74796B (en) | 1983-11-07 |
| IL65621A (en) | 1985-08-30 |
| DK158472B (da) | 1990-05-21 |
| ZA822854B (en) | 1983-03-30 |
| FI821486A0 (fi) | 1982-04-28 |
| GB2104063A (en) | 1983-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4405654A (en) | 4'-Halo-substituted sucrose derivatives | |
| US4435440A (en) | Sweeteners | |
| NO142283B (no) | Soetningsmiddel. | |
| EP0103479B1 (en) | Sucrose derivatives | |
| NO167092B (no) | Fremgangsmaate og sukrosederivat til fremstilling av sukrose-6-acylater. | |
| MXPA04009720A (es) | Metodos para desacilacion acuosa estabilizada con regulador. | |
| NO152875B (no) | 4`-halogensubstituerte sukrosederivater og soetningsmiddel som innneholder disse | |
| EP0067535B1 (en) | Brominated sucrose derivatives | |
| JPS6254435B2 (no) | ||
| GB2088855A (en) | Tetrachlorodisaccharides and their use as sweeteners | |
| JPS6254796B2 (no) |