NO150602B - Analogifremgangmaate ved fremstilling av nye kjemiske forbindelser som selektivt inhiberer metabolisme av dipeptidase - Google Patents
Analogifremgangmaate ved fremstilling av nye kjemiske forbindelser som selektivt inhiberer metabolisme av dipeptidase Download PDFInfo
- Publication number
- NO150602B NO150602B NO792429A NO792429A NO150602B NO 150602 B NO150602 B NO 150602B NO 792429 A NO792429 A NO 792429A NO 792429 A NO792429 A NO 792429A NO 150602 B NO150602 B NO 150602B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- dimethylcyclopropanecarboxamido
- carbon atoms
- amino
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 title claims description 6
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 title claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- -1 ureido, amidino, guanidino Chemical group 0.000 claims description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 4
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKNGZCCOZCQYAG-POHAHGRESA-N (z)-7-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hept-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCBr)C(O)=O YKNGZCCOZCQYAG-POHAHGRESA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006464 oxidative addition reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- PRVHUDHZTISSOD-UHFFFAOYSA-N glycyldehydrophenylalanine zwitterion Chemical compound NCC(=O)NC(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 PRVHUDHZTISSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- YBZQRYWKYBZZNT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1(C)CC1C(N)=O YBZQRYWKYBZZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- NESNNVKHFUUNGQ-DAXSKMNVSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C NESNNVKHFUUNGQ-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 5
- WTVLQRGPKGVBFJ-XFFZJAGNSA-N (z)-8-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCBr)C(O)=O WTVLQRGPKGVBFJ-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- ATKJWBYYZNCOOO-DJWKRKHSSA-N (z)-2-[(2,2-dichlorocyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(Cl)Cl ATKJWBYYZNCOOO-DJWKRKHSSA-N 0.000 description 4
- POUMCBWMYUEVKF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichlorocyclopropane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1(Cl)Cl POUMCBWMYUEVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N Methyl 3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- ZIQJERGSQODYKF-DAXSKMNVSA-N (z)-2-(3-methylbutanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC(C)C ZIQJERGSQODYKF-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 3
- SWRDTUBIOYDACT-YVMONPNESA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C SWRDTUBIOYDACT-YVMONPNESA-N 0.000 description 3
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIQJERGSQODYKF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbutanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CC=C(C(O)=O)NC(=O)CC(C)C ZIQJERGSQODYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNSHARBPCKRVFP-UHFFFAOYSA-N CCCCCC=CC(O)=O.O Chemical compound CCCCCC=CC(O)=O.O GNSHARBPCKRVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N benzyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.N=COCC1=CC=CC=C1 LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SMEVVLDJQVBSIM-SGAXSIHGSA-N (z)-2-(3-cyclopentylpropanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CCC1CCCC1 SMEVVLDJQVBSIM-SGAXSIHGSA-N 0.000 description 2
- VUAOXPKYIYYINY-WCIBSUBMSA-N (z)-2-(nonanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(=O)N\C(=C/C)C(O)=O VUAOXPKYIYYINY-WCIBSUBMSA-N 0.000 description 2
- AKZXZWGQZMFERG-WTKPLQERSA-N (z)-2-[(2,2-diethylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound CCC1(CC)CC1C(=O)N\C(=C/C)C(O)=O AKZXZWGQZMFERG-WTKPLQERSA-N 0.000 description 2
- UIFQYSQJZYNAKO-WQLSENKSSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-8-methylsulfanyloct-2-enoic acid Chemical compound CSCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C UIFQYSQJZYNAKO-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- WIESNNVNXBYTFK-FLIBITNWSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C WIESNNVNXBYTFK-FLIBITNWSA-N 0.000 description 2
- WDZFCTJHCKFLEH-XFFZJAGNSA-N (z)-8-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCNC(N)=N)C(O)=O WDZFCTJHCKFLEH-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 2
- BGXIRXLITVYMAR-LCYFTJDESA-N (z)-8-(dimethylamino)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CN(C)CCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C BGXIRXLITVYMAR-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMPPVPFLSZGCY-UHFFFAOYSA-N 2-Octenoic Acid Natural products CCCCCC=CC(O)=O CWMPPVPFLSZGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTVLQRGPKGVBFJ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)NC(=CCCCCCBr)C(O)=O WTVLQRGPKGVBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127422 Dipeptidase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- VUDXUIMGYZQRKK-GTNGPMTGSA-N N-Acetylthienamycin Chemical compound C1C(SCCNC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 VUDXUIMGYZQRKK-GTNGPMTGSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GJGWTNQVGRBQLG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-2-methoxyhexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OC(C)(C)C)(OC)NC(=O)C1CC1(C)C GJGWTNQVGRBQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZROWHOGJRLBIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminohexanoate Chemical compound CCCCC(N)C(=O)OC(C)(C)C CZROWHOGJRLBIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001096 (4-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol hydrochloride Substances 0.000 description 1
- DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N (5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CS[C@@H]2CC(=O)N12 DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N 0.000 description 1
- NJXHMALULPICRY-LCYFTJDESA-N (z)-10-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]dec-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCCCBr)C(O)=O NJXHMALULPICRY-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- ILYMBAQVBJAPNQ-POHAHGRESA-N (z)-2-(2-ethylhexanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)N\C(=C/C)C(O)=O ILYMBAQVBJAPNQ-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- YWFULJGZDXBCCV-POHAHGRESA-N (z)-2-(3,5,5-trimethylhexanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC(C)CC(C)(C)C YWFULJGZDXBCCV-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- JPKDLNFQMODFHC-XGICHPGQSA-N (z)-2-(3,7-dimethyloctanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC(C)CCCC(C)C JPKDLNFQMODFHC-XGICHPGQSA-N 0.000 description 1
- BEKHLEOLEYWIMJ-FUQNDXKWSA-N (z)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CCC1CCCCC1 BEKHLEOLEYWIMJ-FUQNDXKWSA-N 0.000 description 1
- AJVLMGINYDZYKX-YVMONPNESA-N (z)-2-(3-methylbutanoylamino)pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC(C)C AJVLMGINYDZYKX-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- ADPBQBFOYLFHLS-YVMONPNESA-N (z)-2-(3-methylpentanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCC(C)CC(=O)N\C(=C/C)C(O)=O ADPBQBFOYLFHLS-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- QYUGESGDZCNLES-OIXVIMQBSA-N (z)-2-(4-cyclohexylbutanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CCCC1CCCCC1 QYUGESGDZCNLES-OIXVIMQBSA-N 0.000 description 1
- DKIAAASBXDZLGU-YWEYNIOJSA-N (z)-2-(4-methylpentanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CCC(C)C DKIAAASBXDZLGU-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- KIUKBQIQQWESNM-SGAXSIHGSA-N (z)-2-(4-thiophen-2-ylbutanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CCCC1=CC=CS1 KIUKBQIQQWESNM-SGAXSIHGSA-N 0.000 description 1
- SWKAPDQINPDYKM-UQCOIBPSSA-N (z)-2-(5-chloropentanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CCCCCl SWKAPDQINPDYKM-UQCOIBPSSA-N 0.000 description 1
- PFNPOSYTIHCLIG-WAPJZHGLSA-N (z)-2-(6-bromohexanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CCCCCBr PFNPOSYTIHCLIG-WAPJZHGLSA-N 0.000 description 1
- PPGYUIRFYGJKLS-WMZJFQQLSA-N (z)-2-(6-methylheptanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CCCCC(C)C PPGYUIRFYGJKLS-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 1
- GPLWHCWTPKRTOZ-XQRVVYSFSA-N (z)-2-(butanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCCC(=O)N\C(=C/C)C(O)=O GPLWHCWTPKRTOZ-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- ROPCBTFYZAIVAK-UQCOIBPSSA-N (z)-2-(cyclobutanecarbonylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CCC1 ROPCBTFYZAIVAK-UQCOIBPSSA-N 0.000 description 1
- HFNXJZJSMNTIME-SGAXSIHGSA-N (z)-2-(cycloheptanecarbonylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CCCCCC1 HFNXJZJSMNTIME-SGAXSIHGSA-N 0.000 description 1
- SCRGHZHCQJHEMG-MBXJOHMKSA-N (z)-2-(cyclohexanecarbonylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CCCCC1 SCRGHZHCQJHEMG-MBXJOHMKSA-N 0.000 description 1
- KELGIWIIEOOTBV-WAPJZHGLSA-N (z)-2-(cyclopentanecarbonylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CCCC1 KELGIWIIEOOTBV-WAPJZHGLSA-N 0.000 description 1
- PVEZMMWIKQZRKT-CLTKARDFSA-N (z)-2-(cyclopropanecarbonylamino)pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1 PVEZMMWIKQZRKT-CLTKARDFSA-N 0.000 description 1
- CQMLVAVRISQGIW-YWEYNIOJSA-N (z)-2-(hexanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC(=O)N\C(=C/C)C(O)=O CQMLVAVRISQGIW-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- OGXLMYKJGUACJB-DAXSKMNVSA-N (z)-2-(pentanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCCCC(=O)N\C(=C/C)C(O)=O OGXLMYKJGUACJB-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- LALWXKAEURAMAW-TWGQIWQCSA-N (z)-2-[(2,2-dichlorocyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(Cl)Cl LALWXKAEURAMAW-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 1
- GZBPFDUSTMNJCK-YFHOEESVSA-N (z)-2-[(2,2-diethylcyclopropanecarbonyl)amino]pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(CC)CC GZBPFDUSTMNJCK-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- MNLVEBNHODBKKS-UITAMQMPSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-5-methoxypent-2-enoic acid Chemical compound COCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C MNLVEBNHODBKKS-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- JXEDSKSRJWLHSO-UITAMQMPSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-5-methylsulfonylpent-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCS(C)(=O)=O)C(O)=O JXEDSKSRJWLHSO-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- UMKZUFFJOLQZPO-UVTDQMKNSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-5-phenylpent-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(C(O)=O)=C/CCC1=CC=CC=C1 UMKZUFFJOLQZPO-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 1
- AJXAMPKXDNRKLE-POHAHGRESA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-6-methoxyhex-2-enoic acid Chemical compound COCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C AJXAMPKXDNRKLE-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- GWBLSCPBZYDXDC-XFFZJAGNSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-6-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CC(C)CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C GWBLSCPBZYDXDC-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- FFTGIRQYFUHGNU-UITAMQMPSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-6-sulfanylhex-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCS)C(O)=O FFTGIRQYFUHGNU-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- BZPUQTCLLRKTMF-XFFZJAGNSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-8-hydroxyoct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCO)C(O)=O BZPUQTCLLRKTMF-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- UWPYJFIAIDBSOS-WQLSENKSSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-8-methoxyoct-2-enoic acid Chemical compound COCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C UWPYJFIAIDBSOS-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- FRWGPLBFRBOWGZ-RAXLEYEMSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]dec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C FRWGPLBFRBOWGZ-RAXLEYEMSA-N 0.000 description 1
- GGMWYGMPRZBVBW-YFHOEESVSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hept-2-enoic acid Chemical compound CCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C GGMWYGMPRZBVBW-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- SYZURCIVHPUSDN-YWEYNIOJSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hex-2-enedioic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCC(O)=O)C(O)=O SYZURCIVHPUSDN-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- FXENFQRQJUHCSD-TWGQIWQCSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hex-2-enoic acid Chemical compound CCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C FXENFQRQJUHCSD-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 1
- HFMLVRVBQDKHCL-XFXZXTDPSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]non-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C HFMLVRVBQDKHCL-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 1
- VGBJZPMVZKIKHB-SSZFMOIBSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]tridec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C VGBJZPMVZKIKHB-SSZFMOIBSA-N 0.000 description 1
- TVLRRKHAPPVNBS-DAXSKMNVSA-N (z)-2-[(2,3-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1C(C)C1C TVLRRKHAPPVNBS-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- IVOTUVVRYIFRCY-WAPJZHGLSA-N (z)-2-[(2-cyclobutylacetyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC1CCC1 IVOTUVVRYIFRCY-WAPJZHGLSA-N 0.000 description 1
- DRGKADGDMSSEKX-SGAXSIHGSA-N (z)-2-[(2-cyclohexylacetyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC1CCCCC1 DRGKADGDMSSEKX-SGAXSIHGSA-N 0.000 description 1
- DLUKCCSLRIZQGC-MBXJOHMKSA-N (z)-2-[(2-cyclopentylacetyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC1CCCC1 DLUKCCSLRIZQGC-MBXJOHMKSA-N 0.000 description 1
- RSZGVXZPUJOGPM-UQCOIBPSSA-N (z)-2-[(2-cyclopropylacetyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC1CC1 RSZGVXZPUJOGPM-UQCOIBPSSA-N 0.000 description 1
- QJAVSICABAQLGK-BAQGIRSFSA-N (z)-2-[(2-cyclopropylacetyl)amino]pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC1CC1 QJAVSICABAQLGK-BAQGIRSFSA-N 0.000 description 1
- XHZJVOBDWMCKNE-YWEYNIOJSA-N (z)-2-[(2-ethylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound CCC1CC1C(=O)N\C(=C/C)C(O)=O XHZJVOBDWMCKNE-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- KKCBZCHLCHUXCW-UITAMQMPSA-N (z)-2-[(2-methyl-2-propan-2-ylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C(C)C KKCBZCHLCHUXCW-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- FDOSKZGFRCHEDJ-OIXVIMQBSA-N (z)-2-[(2-phenylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 FDOSKZGFRCHEDJ-OIXVIMQBSA-N 0.000 description 1
- JCAUQKQYXWAWQZ-WTKPLQERSA-N (z)-2-[(5-methoxy-3-methylpentanoyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound COCCC(C)CC(=O)N\C(=C/C)C(O)=O JCAUQKQYXWAWQZ-WTKPLQERSA-N 0.000 description 1
- NXSXUKLRBZJPBR-FLIBITNWSA-N (z)-2-benzamido-5-methoxypent-2-enoic acid Chemical compound COCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1=CC=CC=C1 NXSXUKLRBZJPBR-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- HTZJMFWSBMTOHG-MBXJOHMKSA-N (z)-2-benzamidobut-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1=CC=CC=C1 HTZJMFWSBMTOHG-MBXJOHMKSA-N 0.000 description 1
- HCOHVICHSZCHPL-YFHOEESVSA-N (z)-2-benzamidohex-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1=CC=CC=C1 HCOHVICHSZCHPL-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- VIKGWTDIJWLHQJ-GHXNOFRVSA-N (z)-3-(2-chlorophenyl)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]prop-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(C(O)=O)=C/C1=CC=CC=C1Cl VIKGWTDIJWLHQJ-GHXNOFRVSA-N 0.000 description 1
- FBZMAZRRYRAOLL-WQLSENKSSA-N (z)-3-cyclohexyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]prop-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(C(O)=O)=C/C1CCCCC1 FBZMAZRRYRAOLL-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- SXSHMTNDCWWKOW-LCYFTJDESA-N (z)-4-cyclohexyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(C(O)=O)=C/CC1CCCCC1 SXSHMTNDCWWKOW-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- QKIHSWLOUUIWCV-UITAMQMPSA-N (z)-5-cyano-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]pent-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCC#N)C(O)=O QKIHSWLOUUIWCV-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- OSWAFNAYCVWDEC-POHAHGRESA-N (z)-6-(dimethylamino)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-6-oxohex-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C OSWAFNAYCVWDEC-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- KLJKHKZVZUGXOD-YWEYNIOJSA-N (z)-6-amino-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-6-iminohex-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCC(N)=N)C(O)=O KLJKHKZVZUGXOD-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- KMGHZFICBZGHCX-UITAMQMPSA-N (z)-6-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hex-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCBr)C(O)=O KMGHZFICBZGHCX-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- QSLVGKCUWGPXOP-XFFZJAGNSA-N (z)-7-cyano-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hept-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCC#N)C(O)=O QSLVGKCUWGPXOP-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- UTOHJZLZQAIIHY-JYRVWZFOSA-N (z)-8-acetyloxy-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC(=O)OCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C UTOHJZLZQAIIHY-JYRVWZFOSA-N 0.000 description 1
- BPNOUXHRXBQREP-WQLSENKSSA-N (z)-8-cyano-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCC#N)C(O)=O BPNOUXHRXBQREP-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- MHIOMBZRFCOZBZ-WQLSENKSSA-N (z)-9-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]non-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCCBr)C(O)=O MHIOMBZRFCOZBZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- AMBHFOHAUHKRGY-LCYFTJDESA-N (z)-9-cyano-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]non-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCCC#N)C(O)=O AMBHFOHAUHKRGY-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQXNIPLTFRANDL-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene Chemical compound C1=CCC2CCN21 LQXNIPLTFRANDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJJYTODFFFMXNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichlorocyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1(Cl)Cl OJJYTODFFFMXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDTMFLOBCSKGIC-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CCC1(CC)CC1C(N)=O QDTMFLOBCSKGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQNQOWHUBGUGQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC1(C)CC1C(Cl)=O QQNQOWHUBGUGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)=O RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXENFQRQJUHCSD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hex-2-enoic acid Chemical compound CCCC=C(C(O)=O)NC(=O)C1CC1(C)C FXENFQRQJUHCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexanoic acid Chemical compound CCCCC(N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(CC)C(Cl)=O WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSBNBBHOZHUBO-UHFFFAOYSA-N 2-oxoadipic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C(O)=O FGSBNBBHOZHUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPPUPQFYDYLTIY-UHFFFAOYSA-N 2-oxooctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(=O)C(O)=O GPPUPQFYDYLTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDVFRMMRZOCFLS-UHFFFAOYSA-N 2-oxopentanoic acid Chemical compound CCCC(=O)C(O)=O KDVFRMMRZOCFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTVKHFILHLXJF-NSCUHMNNSA-N 3-[(e)-2-aminoethenyl]sulfanyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class C1C(S\C=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 HFTVKHFILHLXJF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- IRMJJWOCROUNFY-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCC1CCCC1 IRMJJWOCROUNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTBJLURHXVTPX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypent-2-enoic acid Chemical compound COCCC=CC(O)=O CBTBJLURHXVTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000826673 Brasolia cattleya Species 0.000 description 1
- XPKAIZFKHGPXAI-UHFFFAOYSA-N C(C)CC(=S)NC(C(=O)O)=C/C Chemical compound C(C)CC(=S)NC(C(=O)O)=C/C XPKAIZFKHGPXAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDNNKJNVSYGNJ-XGICHPGQSA-N C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC(C)CCC=C(C)C Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC(C)CCC=C(C)C SDDNNKJNVSYGNJ-XGICHPGQSA-N 0.000 description 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 229940090955 Dipeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPNUZWHFGSGRV-UHFFFAOYSA-N N-Acetyldehydrothienamycin Natural products C1C(SC=CNC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 PRPNUZWHFGSGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 231100000693 bioaccumulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZTURJAZCMUWEP-UHFFFAOYSA-N diaminomethylideneazanium;hydrogen sulfate Chemical compound NC(N)=N.OS(O)(=O)=O ZZTURJAZCMUWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- SMWPTVOBLXXJSL-LVLXLXDWSA-L disodium;(z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-7-sulfonatohept-2-enoate Chemical compound [Na+].[Na+].CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCS([O-])(=O)=O)C([O-])=O SMWPTVOBLXXJSL-LVLXLXDWSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- FQKVLKIRSWZHFS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxooctanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)C(=O)OCC FQKVLKIRSWZHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- SANOUVWGPVYVAV-UHFFFAOYSA-N isovaleramide Chemical compound CC(C)CC(N)=O SANOUVWGPVYVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- RYZCLUQMCYZBJQ-UHFFFAOYSA-H lead(2+);dicarbonate;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O RYZCLUQMCYZBJQ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 229960001811 quinine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- GYAJZTVZBGXCGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-2-methoxyhex-3-enoate Chemical compound CCC=CC(C(=O)OC(C)(C)C)(OC)NC(=O)C1CC1(C)C GYAJZTVZBGXCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYPJQIFUVDUAO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hex-2-enoate Chemical compound CCCC=C(C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)C1CC1(C)C ILYPJQIFUVDUAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHRYRHFJWSUFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)C1CC1(C)C DZHRYRHFJWSUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter ved fremstilling av nye kjemiske forbindelser som selektivt inhiberer metabolisme av dipeptidase (E.C.3.4.13.11) og derfor er nyttige i kombinasjon med antibakterielle produkter. Disse kjemiske forbindelser er Z-2-acylamino-3-monosubstituerte propenoater.
En ny gruppe av kondensert ring-p-lactam-antibiotika, innbefattende thienamycin og dets halvsyntetiske derivater, epithien-amyciner, og olivansyrer, er nylig blitt beskrevet. Disse forbindelser som vil bli definert grundigere nedenfor, er nedenfor betegnet som "thienamycingruppen av forbindelser". Disse forbindelser har en høy grad av antibakteriell aktivitet, men er utsatt for utstrakt metabolisme av pattedyrarter.
Nyren er identifisert som det primære område for metabolisme, og et enzym ble renset fra nyreekstrakter som katalyserte inak-tiviteten av thienamycin ved hydrolyse av (3-lactamet . Ved slike kriterier som cytologisk lokalisering, substratspesifisitet og følsomhet overfor enzyminhibitorer, er dette enzym svært lignende, om ikke identisk med en vidt studert renal dipeptidase (E.C.3.^.13.11), i litteraturen også betegnet som "dehydropeptidase-I". (3-lactam-aseaktiviteten oppvises imidlertid bare overfor thienamycingruppen av forbindelser. Der foreligger i virkeligheten intet tidligere eksempel på pattedyrmetabolisme via (3-lactamspaltning for noen representant for de klassiske (3-lact am-ant ibiot ika , penicillinene og cefalosporinene.
De kjemiske forbindelser som selektivt inhiberer metabol-ismen av dipeptidasen (E.C.3-4.13•H), også kalt "dipeptidaseinhibitorer", innbefatter kjemiske forbindelser som er Z-2-acy.l-amino-3-monosubstituerte propenoater med formelen:
hvor R 2 og R 3er hydrocarbongrupper med 3-10 hhv. 1-15 carbon-
2 3
atomer. I begge disse hydrocarbongrupper R og R kan inntil
6 hydrogenatomer være erstattet med halogener, eller en ikke-terminal methylengruppe kan være erstattet med oxygen eller svovel, innbefattende oxyderte former av sistnevnte.
Et terminalt hydrogen i R 3 kan også være erstattet med hydroxyl eller thiol, som kan være acylert, som med en alkansyre med 1-8 carbonatomer, eller carbamoylert, innbefattende alkyl-og dialkyl-carbamatderivater; eller hydrogenet kan være erstattet med en aminogruppe, som kan være derivatisert som i en acylamino-, ureido-, amidino-, guanidino- eller alkyl- eller substituert alkyl-aminogruppe, innbefattende kvartære nitrogengrupper; eller alternativt kan der være erstatning med syregrupper som carboxylsyre-, fosfonsyre- eller sulfonsyregrupper eller estere eller amider derav, såvel som cyano; eller kombinasjoner derav, som en aminosyregruppe.
R 2 er fortrinnsvis en forgrenet alkyl-eller cycloalkylgruppe (C3 lO^ ' mec^ ^en ^>e9rensn^r,9 at carbonatomet ved siden av carbon-ylet ikke kan være tertiært. R1 er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer eller dialkylaminoalkyl (f .eks. -O^CI^N(£2^5)2'
-CH2CH(CH3)N(CH3)2).
Noen av forbindelsene med formel I har asymmetriske former. Racemisk Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-octensyre er blitt spaltet. Aktiviteten beror i den høyredreiende isomer, som har S-konfigurasjonen.
2
I definisjonen av R er følgende undergrupper innbefattet:
hvor R^ er en rettkjedet, forgrenet eller cyclisk hydrocarbon-gruppe med 3-10 carbonatomer som kan være substituert som angitt
2
ovenfor i definisjonen for R ;
hvor R^ er cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, og R^ er enten 1 eller 2 alkylsubstituenter som kan være forenet under dannelse av en annen ring på cycloalkylgruppen, eller R^ og R kan være substituert som angitt ovenfor i definisjonen av R 2;
V 8
hvor R' er en alkylengruppe med 1-3 carbonatomer og R er cycloalkyl med 3-6 carbonatomer som kan være substituert som angitt ovenfor i definisjonene for R 2 og R 3;
innen disse undergrupper er følgende spesifikke forbindelser
innbefattet:
I A. : Z-2-isovaleramido-2-pentensyre; methyl-Z-2-isovaler-amido-2-butenoat; Z-2-isovaleramido-2-butensyre; Z-2-benzamido-2-butensyre; Z-2-(3,5,5-trimethylhexanamido)-2-butensyre; Z-2-cyclobutancarboxamido-2-butensyre; Z-2-cyclopropancarbox-amido-2-butensyre; Z-2-cyclopropancarboxamido-2-pentensyre; Z-2-(3-methylvaleramido)-2-butensyre; Z-2-cycloheptancarboxamido-2-butensyre; Z-2-nonanamido-2-butensyre; Z-2-cyclohexancarbox-amido-2-butensyre; Z-2- (4-methylvaleramido) -2-butensyre ; Z-2-t - butylacetamido-2-butensyrej Z-2-oet anamido-2-but ensyre.; Z-2-butyramido-2-butensyre; Z-2-valeramido-2-butensyre; Z-2-valer-amido-2-pentensyre; Z-2-cyclopentancarboxamido-2-butensyre; Z-2-(6-methylheptanamido)-2-butensyre; Z-2-hexanamido-2-butensyre; Z-2-(3,7-dimethyloctanamido)-2-butensyre; Z-2-(3,7~ dimethyl-6-octenamido)-2-butensyre; Z-2-(5-klorvaleramido)-2-butensyre; Z-2-(3-klorbenzoylamido)-2-butensyre; Z-2-(2-klor-benzamido)-2-butensyrej Z-2-nonanamido-2-butensyre; Z-2-(6-bromhexanamido)-2-butensyre; Z-2-(3>3-dimethylpropenamido)-2-butensyre; Z-2-benzamido-2-kanelsyre; Z-2-benzamido-2-pénten-syre; Z-2-benzamido-5-methoxy-2-pentensyre; Z-2-benzam.ido-2-hexendisyre; Z-2-isovaleramido-2-oetensyre; Z-2-isovaleramido-2-kanelsyre; Z-2-isovaleramido-2-hexend.isyre; Z-2-cyclopropan-carboxamido-2-kanelsyre; Z-2-cyclopropancarboxamido-2-hexe"ndisyre; Z-2-(5-methoxy-3-methylvaleramido)-2-butensyre; Z-2-ethylthio-acetamido-2-butensyre; Z-2-(2,2-diklorcyclopropancarboxamido)-2-butensyre; Z-2-(2-ethylhexanamido)-2-butensyre; Z-2-di-n-propyl-
acetaraido-2-butensyre;
I B: Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-butensyre; (+)-Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-butensyre; Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-pentensyre; Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-oetensyre; Z-2-(2,2-dimethyl-cyclopropancarboxamido) -2-hexensy re ; Z-2- (2 ,2-dimethylcyclo-propancarboxamido)-2-kanelsyre; Z-2-(2,2-dimethylcyclopropan-carboxamido)-5-methoxy-2-pentensyre; Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxam ido)- k,4,4-trifluor-2-butensyre; Z-2-(2,2-dimethyl-cyclopropancarboxamido)-3-(2-klorfenyl)-propensyre; Z-2-(2,2-dimexhylcyclopropancarboxam ido)-2-hexendisyre; Z-2-(2-ethyl-cyclopropancarboxamido)-2-butensyre; z-2-(2,2-diethylcyclopropan-carboxamido) -2-butensyre; Z-2-(2,2-diethylcyclopropancarboxamido)-2-pentensyre J Z -2-(2-isopropyl-2-methylcyclopropancarboxamido)-2-butensyre; Z-2-(2-methylcyclohexanearboxamido)-2-butensyre; Z-5-cyano-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-pentensyre; Z-5-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-pentensyre; Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-5-methan-sulfonyl-2-pentensyre; Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-5-ethoxycarbony1-2-pentensyre; Z-2-(2-methylcyclopropancarbox-amido)-2-butensyre; methyl-Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarbox-amido)-2-butenoat; ethyl-Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-butenoat; 2-dimethylaminoethylester av Z-2-(2,2-dimethylcyclo-propancarboxamido)-2-butensyre; • 3-diethylaminopropylester av Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-pentensyre; Z-2-(2,3-dimethylcyclopropancarboxam ido)-2-butensyre; Z-2-(3»3-dimethyl-cyclobut a nea rboxam ido) -2-but ensyre;- Z-2 - ( 2-s pi roe y cl opent an-carboxamido)-2-butensyre; Z-2 - (2 -t-butyl-3,3-dimethylcyclopropan-carboxara ido) -2-butensyre ; Z-2 - (-2 ,2-dimet hy lcyclopropanca rbox-am ido) -4-methyl-2-pentensyre; Z-2-(2-t-butylcyclopropancarbox-amido)-2-butensyre ; Z-2 - (2-f enylcyclopropancarboxamido) -2-butensyre; Z-3-cyclohexyl-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-propensyre; Z-5-carboxy-5-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-4-pentenamidin; Z-5-d Lm et hylamino-2-(2,2-dimet hylcyclopropan-carboxamido) -2-pentensyre; Z-3-cyclopropyl-2-(2,2-dimethylcyclo-propancarboxamido y-propensyre; Z-2-(2,2-dimethylcyciopropan-car boxam ido ) -2 , 5 -hexad Lensvre; Z-2-(2,2-dimethylcyclopropan-ca rboxamido)-4-fenyl-2-butensyre; Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxam.ido) -6-mercapt o-2-hexensy re; Z-2 - (2 , 2 -dim et hyl cy cio-propancarboxamido)-5-methylthio-2-pentensyre; Z-2-(2,2-dimethyl-cyclopropancarboxamido) -5-fosfono-2.-pentensyre ; Z-2- (2 ,2-dimethyl-cyclopropancarboxamido)-2-heptensyre; Z-2-(2, 2-dimethylcyclo-propancarboxamido)-5-feny1-2-pentensyre; Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxam ido) -2-nonensyre; Z-2-(2,2-dimethylcyclopropan-carboxamido)-2-decensyre; Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarbox-amido)-2-tridecensyre; Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-6-methoxy-2-hexensyre (og 5-methoxy-2-pentensyre); Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-6-methyl-2-heptensyre; Z-4-cyclohexyl-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-butensyre;
I C: Z-2-cyclobutylacetamido-2-butensyre; Z-2-cyclopentyl-acetamido-2-butensyre; Z-2-cyclohexylacetamido-2-butensyre; Z-2-(4-cyclohexylbutyramido)-2-butensyre; Z-2-cyclopropylacet-amido-2-but ensyre j Z-2-cyclopropylacetamido-2-pentensyre; Z-2-(3-cyclopentylpropionamido)-2-butensyre; Z-2-(3-cyclohexyl-propionamido)-2-butensyre; Z-2-(4-(2-thienyl)-butyramido)-2-butensyre; Z-2-(4-fenylbutyramido)-2-butensyre-(D,L-a-lipoamido)-2-pentensyre; Z-2-(D,L-a-lipoamido)-2-kanelsyre; Z-2-(3~(2-tetrahydrofuryl)-propionaraido)-2-butensyre.
2
Særlig foretrukne substituenter i definisjonen av R ovenfor innbefatter 2 ,2-dimethylcyclopropyl- og 2,2-diklorcyclopropyl-gruppene,
I defmxsjonen av RJ 3 i-nnbefatter særlig foretrukne grupper av forbindelser N-alkyl (1-9 carbonatomer) og N-methyl
med en terminalsubstituent som er et kvartært nitrogen, aminderivat eller aminosyreavledet gruppe.
Med uttrykket "kvartært nitrogen" menes et tetrasubstituert eller heteroaromatisk nitrogen som er positivt ladet. En ammon-iurngruppe, substituert med hydrocarbongrupper med 1-7 carbonatomer, som kan være like eller forskjellige, er typisk.
Med uttrykket "aminoderivat" menes en gruppe som amino, acylamino, ureido, amidino, guanidino og alkylderivater derav.
Med uttrykket "aminosyreavledet gruppe" menes en gruppe som cysteinyl (-SCH2CH(NH2)COOH) eller sarcosyl (-N(CH^)CH2COOH) i hvilke et'hydrogen bundet til O, N eller S på. kjente aminosyrer,
er utbyttet.
Særlig foretrukne forbindelser fra de mest foretrukne grupper av substituenter for R 2 og R er de hvor R 2 er 2,2-dimethylcyclopropyl eller 2 ,2-diklorcyclopropyl, og RJ er en hydrocarbonkjede med 3-7 carbonatomer uten en endesubstituent , eller med en terminalsubstituent som er trimethylammonium, amidino, guanidino, 2-amino-2-carboxyethylthio eller ureido. Navn på spesifikke eksempler på disse innbefatter: Z-2-(2,2-dimethylcyclopropanearboxamido)-8-t rimethyl-ammonium-hydroxyd-2-octensyre-indre-salt;
Z-2-(2,2-diklorcyclopropancarboxamido)-8-trimethylammonium-hydroxyd-2-oct ensyre-indre-salt;
Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-amidino-2-octensyrej
Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-guanidino-2-octensyre;
Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-ureido-2-oetensyre;
Z-8-(L-2-amLno-2-carboxyethylthio)-2-(2,2-dimethylcyclo-propanearboxam ido)-2-oet ensyre;
Z--2- (2 , 2-dimethylcyclopropancarboxam ido) -2-oetensyre (racemiske og høyred reiende former); og Z-2-(2,2-diklorcyclopropan-carboxamido)-2-oet ensyre.
Z-konfigurasjonen (J. E. Blackwood et al., J. Am. Chem. Soc, 90, s. 509 (1968)) er tildelt de ovenstående forbindelser på basis av deres NMR-spektra i analogi med arbeidet av A. Srinavasan et al. iTetrahedron Leet., 891 (1976)].
Skjønt disse forbindelser med formel i, hvor R1 er H, er beskrevet og betegnet som de frie syrer, vil det være åpenbart for en fagmann at forskjellige farmasøytisk godtagbare derivater som alkali- og jordalkalimet all-, ammonium- eller amin-salter, eller lignende, kan anvendes som ekvivalenter derav. Salter som natrium-, kalium-, calcium- eller tet råmethylammonium-saltene er egnet.
Som nevnt ovenfor, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen dipeptidase (E.C.3.4.13.11) inhibitorer, og kan anvendes i kombinasjon med antibakterielle forbindelser som er utsatt for renal nedbrytning. Gruppen av antibiotika som for tiden er særlig viktige for anvendelse i kombinasjon med de Z-2-acylaraino-3-monosubsti-tuerte propenoater Ifølge oppfinnelsen, er "thienamycingruppen av forbindelser".
Uttrykket "thienamycingruppen av forbindelser" er anvendt for å betegne en hvilken som helst av et antall naturlig forekomm-ende, halv-syntetiske eller syntetiske derivater eller analoge forbindelser med en felles kondensert ring-(3-lactamkjerne. Disse forbindelser kan generisk klassifiseres som 6- og (eventuelt) 2-substituerte pen-2-em-3-carboxylsyrer og l-carbadethia-pen-2-em-3-carboxylsyrer eller 1-azabicyclo-[3.2.0]-hept-2-en-?-on-2-carboxyl-syrer.
Spesifikke forbindelser som er særlig nyttige ved foreliggende oppfinnelse, representeres strukturelt av formelen:
hhvvoor r x R3 o kean r hvæydrre oCgH en2 , elacleetr ySl; , R fo2 rkmaimn idvæoyre l, hyacdertogimenid; oy-Sl-;CH £ -CH<-£NHR 3, -S(0)-CH=CHNHCOCH3 og -S-CH=CHNHCOCH3; og R er
hvor
7 6
R er hydrogen, hydroxy eller sulfonyloxy, eller R er H.
Alle mulige stereoisomere former er innbefattet i ovenstående strukturelle definisjon.
Alle disse forbindelser med formel II er beskrevet i litteraturen. Når x er CH2 og R er SCH2CH2NH2 og.R er CH(0H)CH3, er forbindelsen kjent som thienamycin, et antibiotikum dannet ved fermen-tering av S. cattleya, beskrevet i U.S. patent 3 950 357. De N-substituerté derivater av thienamycin, dvs. i formel II ovenfor hvor R~3 * er forskjellig fra hyd'rogen, er beskrevet i svevende .U .S .-. patentansøkninger og deres publiserte utenlandske ekvivalenter. Fermenteringsproduktet N-acetyl-thienamycin (R^ er CH(0H)CH„, og 3 o 3
R er acetyl), ogsa kalt 92^A, er angitt i belgisk patent nr.
848 346. N-imidoyl-derivatene ér dekket i belgisk patent nr. 848 545. Forbindelser med umettet sidekjede, også kalt N-acetyl-dehydro-thienamycin eller 924A^,.er et fermenteringsprodukt krevet i U.S. patentansøkning 788 491, innlevert 18. april 1977,
og også i belgisk patent nr. 866 035. Epimere former av N-acetyl-thienamycin, også kalt 890A og 890A3> såvel som desacetyl 890A,
og desacetyl 890A3 er hhv. angitt i den publiserte franske ansøkning 763 887, innlevert den 19° november 1976 med prioritet fra U.S. patent ansøkning 634 300 innlevect 21. november 1975, og belgisk patent 848 34-9. Epimere former av det umettede thienamycin, også kalt 890A2 og 890A^, er krevet i den publiserte franske patentansøkning av 28. april 1976. De 6-sulfonyloxy-holdige N-acetylforbindelser, også kalt 890A^ eller 890A1Q, er krevet i hhv. den publiserte franske ansøkning 7 734 456, innlevert 16. november 1977 med U.S. prioritet fra 17. november 1976,
og publisert fransk patentansøkning nr. 7 734 457 innlevert l6„ november 1977 med U.S. prioritet fra 17. november 1976. Des-acetylanalogene av 890A^ og 890A10 er krevet i hhv. U.S. patent-ansøkning 767 723 innlevert LI. februar 1977, nu falt, og dens continuation, U.S. patentansøkning 860 665 innlevert 15. desember 1977, og også i fransk ansøkning 7 803 666 innlevert 9- februar 1978; og U.S. patentansøkning 7»7 920 innlevert 11. februar 1977, nu falt, og dens continuation U.S. patentansøkning 006 959, innlevert 25. januar 1979, og også i fransk patentansøkning 7 808 667 innlevert 9. februar 1978- Noen av disse sistnevnte forbindelser i 890Ag- og 890A1Q-seriene er også kjent som derivater av olivan-syre (se Corbett et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1977, nr. 24, s. 953-54). Forbindelsene med formel I ovenfor hvor R er hydrogen, også kalt descysteaminyl-thienamyciner, er krevet i U.3. patentansøkning 668 898 innlevert 22. mars 1976, nu falt, og dens continuation-in-part, U.S. patentansøkning 847 297 innlevert 3-1. oktober 1977, nu falt, og også i belgisk patent 867 227.
Når R^ er hydrogen, og X er CH2, er disse forbindelser angitt i norsk patentansøkning 773939, og i den tilsvarende DE-OS 2 751 624.I.
R er EC2t Ht5h, iehnaar myfcåtmt -ntyapve neat ntPSib-5 iootg ikeum r hanvogr itt R 2av er K-. SOCHk2aCiHm2uNrHa Ac et ogal.,
J. Antibiotics 31, s. 480 (1978), se også belgisk patent 865 578.
Forbindelsene hvor X er S, også kalt "penems", er beskrevet av R. b. Woodward i "Recent Advances in the cheraistry of (3-Lactan Antibiotics", J. Eiks (Ed), The Chemical Society, London, 1977,
p. 167; R. b. Woodward, Abstracts of Uppsala University 500 Years
Symposium on Current Topics in Drug Research, Uppsala, Sverige, October 1921, 1977. Acta Pharm. Suecica, vol. 14, Supplement,
s. 23, og U.S., patent 4 070 477.
Særlig foretrukne medlemmer av thienamycingruppen av forbindelser er N-formimidoyl- og N-acetamidoyl-derivatene av thienamycin. Den krystallinske form av N-formimidoyl-thienamycin som nylig har vært beskrevet, er også nyttig ved utførelse av foreliggende oppfinnelse. Et eksempel illustrerende en fore-trukken måte å fremstille denne forbindelse på, følger:
Illustrerende eksempel
N- formimi doyl-thien amycin, kr ystallinsk
Trinn A. Be nzylfo rmimidat-h ydroklorid
I en 3 liters tre-halset kolbe forsynt med tilsetningstrakt, overstående rører og tilbakeløpskjøler ble innført en blanding av 125 g (1,15 mol) benzyl alkohol, 51 g (1,12 mol) formamid og
1200 ml vannfri ether. Blandingen ble omrørt kraftig ved værelsetemperatur (20-25°C) under nitrogen, og 157 g (1,12 mol) benzoyl-klorid i 50 ml vannfri ether ble tilsatt dråpevis fra tilsetnings-trakten. Tilsetningen tok ca. 50 minutter.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 60 minutter ved værelsetearperatur. Etheren ble fjernet ved dekantering, og 300 ml eddiksyreanhydrid i 500 ml vannfri ether ble tilsatt.
Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved værelsetemperatur. Bunn-fallet fikk lov til å sette seg, og ether-eddiksyreanhydridet ble igjen fjernet ved dekantering. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 500 ml ether og tørret i vakuum over kal-iumhydroxyd ved 25°C i 2 timer, hvorved man fikk 130 g (67%) av benzylformimidat-hydrokloridet som et hvitt, fast stoff.
Produktet ga ved NMR-bestemmeIse £ (DMSO) 5,7 (s, 2H, ØCH2), 7,5 (s, 5H, 0), 9,0 (s, 1H, HC=N). Produktet er termisk ustabilt. Det spaltes til formamid og benzylklorid vad 0°C og høyere. Ingen særlig spaltning ble imidlertid påvist ved lagring ved -2o°C i
2 måneder.
Trinn B. Der ivat isering av thienamycin
Thienamycin (i form av en 6 liter vandig oppløsning,
pH = 6,5, konsentrat fra fermenteringsvæsken, inneholdende 28 g thienamycin) ble anbrakt i et stort beger (12 1) og avkjølt til 0°C. Begeret var forsynt med et pH-meter og en effektiv høy-hastighetsrører. pH ble hevet til 8,5 ved forsiktig tilsetning av 3N KOH (KOH ble tilsatt dråpevis med en sprøyte til den om-rørte oppløsning). Oppløsningen ble behandlet med 6 ekvivalenter fast benzyl-formimidat-hydroklorid (ca. 100 g) i porsjoner mens pH ble holdt på 8,5 - 0,3 ved tilsetning av 3N KOH (200 ml) under anvendelse av en sprøyte. Tilsetningen tok 3-5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 minutter ved 0°C og derpå analysert ved væskekromatografi for å sikre at reaksjonen var fullstendig. Oppløsningen ble innstilt på pH 7 med IN HCl. Reaksjonsbland-ingens volum ble målt, og oppløsningen ble analysert ved UV. Den nøytraliserte reaksjonsblanding ble konsentrert til 15 g/l på
den reverse osmoseenhet ved under 10°C. Volumet av konsentratet ble målt og pH ble innstilt på 7,2-7,4, om nødvendig. Konsen- , tratet ble filtrert gjennom en middels porøs sintret glasstrakt for å fjerne eventuelle fast stoffer tilstede efter konsentrasjon.
T rinn C. Powex®5QW x_2 kr omatografi
Konsentratet (750-1000 ml, 15- 20 g) ble påført ved 0°C på en forkjølt 18 1 kolonne av Dowex<®>50W x 2 i kaliumformen (200-400 mesh harpiks), og kolonnen ble eluert ved 0-5°C med destillert avionisert vann med en strømningshastighet på 90 ml/min. og et trykk på o 0-3,16 kg/cm 2.
Forløpsfraksjoner på 4 1, 2 1 og 1 1, ble oppsamlet fulgt
av 18 fraksjoner på 450 ml hver, og en sluttfraksjon på 2 1. Hver fraksjon ble analysert ved UV (1/100 fortynning, NH20H-ekstinksjon ble sløyfet), og totalmengden av NFT tilstede i hver fraksjon ble beregner. Begynnelses- og sluttfraksjonene ble analysert på væske-kromatograf isk renhet, og de ønskede rike fraksjoner ble forenet. pH av de forenede rike fraksjoner ble bestemt med både pH-meter og bromthymolblått-indikatoroppløsninger og ble innstilt på pH 7,2-7,4 efter behov. De forenede rike fraksjoner (3-4 1) ble så analysert ved UV, og det totale fonn am idininnbold ble bestemt, 15-16 y, 75% utbytte fra hver Kolonne. De rike fraksjoner ble konsentrert på^den reverse osmoseenhet ved under 10°C så langt som mulig, derpå ble konsentreringen til 33 g/l fullført på den sir-
kulerende fordamper ved under 28°C. Et totalvolum på ca. 500 ml konsentrat ble erholdt.
Trinn D. Kryst allis asjon a v N- formimidoyl- thienamycin
Konsentratet fra det foregående trinn ble om nødvendig innstilt på pH 7,3, og N-formimidoyl-thienamycininnholdet bestemt ved UV var ca. 85-90%., Konsentratet ble filtreet gjennom en sintret glasstrakt (middels porøsitet) ned i en stor Erlenmeyer-kolbe. 5 volum (ca. 2200 ml) av 3A ethanol ble filtrert ned i konsentratet, og oppløsningen ble omrørt ved værelsetemperatur i 10 minutter og ved 0°C i 12-24 timer.
Krystallene ble frafiltrert ved sugefiltrering og vasket med 0,1 volum (ca. 250 ml) av 0°C 80%-ig 3A ethanol fulgt av 1/25 volum (lOO ml) 3A ethanol ved værelsetemperatur. Krystallene ble tørret i vakuum i 12-24 timer, hvilket ga ca. 40% totalutbytte av N-formimidoyl-thienamycin (10-12 g).
Analyseresultater på en 50 g blanding av N-formimidoyl-thienamycin, fremstilt som ovenfor, er som følger:
C, teori 45,42%; funnet, 45,82%
H, teorL 6,03%; funnet, 5,72%
N, teori 13,24%; funnet, 13,10%
S, teori 10,10%; funnet, 10,14%
residuuin efter glødning, forutsagt 0,5, funnet 0,47%;
[a]p<5> = 89,4°, T.G. = 6,8%, UV /l maks 300 MM, E% = 328.
Fremgan gsmåter ve d anvendelse av oppfinnelsen
Som nevnt ovenfor, anvendes thienamycin-typen av forbindelse i kombinasjon med dipeptidaseinhibitoren.
Kombinasjonen av de nye kjemiske inhibitorer ifølge oppfinnelsen og thienamycingruppen av forbindelser kan være i form av et farmasøytisk preparat inneholdende de to forbindelser i en farma-søytisk godtagbar bærer. De to kan anvendes i mengder slik at vektforholdet av thienamycingruppeforbindelsen til inhibitor er 1:3 til 30:1, og fortrinnsvis 1:1 til 5:1.
Komponentene kan også administreres separat. Eksempelvis kan thienamycingruppeforbindelsen administreres intramuskulært eller intravenøst i mengder på 1-100 rag/kg-.dag, fortrinnsvis 1-20 ng/kg.dag eller 1-5 mg/kg-dag, i oppdelte doseformer, f.eks.
tre eller fire ganger daglig. Inhibitoren kan administreres separat, oralt, intramuskulært eller I.V., i mengder på
1-100 mg/kg-dag, og fortrinnsvis 1-30 mg/kg.dag, eller 1-5 mg/kg.dag. Mengdene av de to bestanddeler administrert i løpet av en dag er ideelt innen de ovenfor angitte grenser.
De mest foretrukne dosenivåer som for tiden er kjent, er
en enkeltdose, av to krystallinske forbindelser, hvorav den ene er N-formimidoyl-thienamycin og den annen er (+)-Z-2-(2,2-dimethyl-cyclopropancarboxamido)-2-octensyre, coadministrert i en steril vandig I.V. injeksjonsform (natriumsalt), i en mengde på 150 mg av thienamycinet og enten 75 eller 150 mg av octensyren. Denne dose gies til mennesker (under antagelse av en vekt på ca. 80 kg) i fra 1 til k ganger daglig, eller 2-8 mg/kg-dag av thienamycingruppeforbindelsen og 1-8 mg/kg-dag av inhibitoren.
Komponentene, enten de administreres separat eller sammen, anvendes i farmasøytisk godtagbare bærere som konvensjonelle medier avpasset for oral administrasjon som kapsler, tabletter eller flytende oppløsninger eller suspensjoner. Bestanddelene, separat eller sammen, kan også oppløses i et medium avpasset for administrasjon ved injeksjon. Passende formuleringer for oral anvendelse, kan innbefatte fortynningsmidler, granuleringsmidler, kon-serveringsmidler, bindemidler, smaksstoffer og belegningsmidler. Et eksempel på et oralt anvendbart preparat med kombinasjon av de aktive bestanddeler eller syrebestanddelen alene, blandet i tørr pulverform med gelatin, stivelse, magnesiumstearat, og alginsyre, og presset til en tablett.
Som nevnt ovenfor, er den for tiden foretrukne metode parenteral administrasjon av thienamycingruppen av forbindelser og enten co-parenteral administrasjon eller oral administrasjon av inhibitorforbindelsen.
Metoder for prøving av det antibakterielle kombinasjonsmiddel
Sxom nevnt, har disposisjonsstudier med thienamycin, dets naturlige analoger og dets halvsyntetiske derivater vist en vesentlig metabolisk nedbrytningsbane tor eliminerina i de forskjellige undersøkte dyrearter (mus, rotte, hund, sjimpanse, rhesus-ape). Graden av metabolisme viser seg i lav uringjenvinn-else og kort plasma-halv-1iv. Naturen av denne nedbrytning viste seg å være ved lactamspaltning av den renale dipeptidase
(E.C3.4.13-111 » først beskrevet av Bergmann, M. og Schleich, H. , Physiol. Chem., 205, 65 (1932); se også Greenstein, J. P., Advances in Enzymology, vol. VIII, Wiley-Interscience, (1948), New York, og Campbell, B. J.; Lin, Y-C, Davis, R. V. og
Ballew, E., "The Purification and Properties of Particulate Renal Dipeptidase", Biochim. Biophys. Acta., 118, 371 (1966).
For å vise evnen hos forbindelsene med formel I til å under-trykke virkningen av det renale dipeptidaseenzym, ble anvendt en in vitro sorteringsmetode. Denne målte forbindelsenes evne til å inhibere hydrolyse av glycyldehydrofenylalanin (GDP) med et opp-løst preparat av dipeptidase isolert fra svinenyrer. Metoden er som følger: til et 1 ml system inneholdende 50 mM "MOPS" (3-(N-morfolino)-propansulfonsyre) puffer, pH 7,1, tilsettes 5 l^g l<y>o-filisert enzym, og forsøksforbindelsen ved en sluttkonsentrasjon på 0,1 mM. Efter 5 minutters inkubering ved 37°C tilsettes GDP til en sluttkonsentrasjon på 0,05 mM. Inkuberingen fortsettes i 10 minutter ved 37°C, og hydrolyse av GDP måles ved forandringen i optisk densitet med tiden ved 275 nm. Inhibering av enzymet måles ved sammenligning med et standardforsøk som ikke inneholder noen inhibitor og uttrykkes som inhibitor-bindingskonstanten, K^. Dette er konsentrasjonen av inhibitoren som gir 50% inhibering av enzym.
Substratet GDP anvendes fremfor thienamycin ved denne sortering fordi det har en meget høyere maksimal hydrolysehastighet med renal dipeptidase, og reduserer derved mengden av enzym som er nødvendig. Både GDP og thienamycin har en lignende affinitet til renal dipeptidase, og dessuten har de undersøkte inhibitorers K^-verdier vært identiske for de to substrater.
Foruten denne in vitro sorteringsmetode, ble der anvendt en in vivo sortering for å måle forsøksforbindelsens evne til å inhibere metabolisme som vist ved økning i gjenvinnelse av thienamycin i urin hos mus. Metoden involverer samtidig administrasjon av forsøksforbindelsen ad intravenøs eller subcutan vei i en dosemengde på 10-100 mg/kg, og IO mg/kg thienamycin. Gjenvinningen av thienamycin i urinen over en 4-timers periode sammen-lignes så med dets gjenvinning i en kontrollgruppe til hvilken forsøksforbindelsen ikke ble administrert samtidig.
Gjenvinningen av thienamycin i urin ble målt i alle tilfelle ved anvendelse av en sylinder- eller skive-diffusjonsanordning, og utført som beskrevet i U.S. patent 3 950 357- Denne bio-bestemmelse med Staphylococcus aureus ATCC 6538 som forsøks-organisme, har et nyttig responsområde fra 0, 0k ug/ml til 3,0 (ig/ml.
De følgende eksempler belyser oppfinnelsen.
Del 1. Eksempler som illustrerer aktivitet
Eksempel 1
In vitro forsøksdata
Et 1 ml system av 50 mM "MOPS" puffer, pH 7,1, ble anvendt. Til dette ble tilsatt 5 M-9 svinenyreenzym og en mengde av forsøks-forbindelsen for å bringe dens sluttkonsentrasjon til 0,1 mM. Efter 5 minutters inkubering ved 3?°C tilsettes en mengde GDP for å bringe sluttkonsentrasjonen til 0,05 mM. Systemet inkuberes igjen i 10 minutter, ved 37°C. Hydrolyse av GDP måles ved dets forandring i optisk densitet med tiden ved 275 nm. Inhiberingen av enzymet måles ved sammenligning med et standardforsøk som ikke inneholder noen inhibitor og angies som prosent inhibering. K. er en konstant som indikerer konsentrasjonen av inhibitor som er nødvendig for å gi 50% inhibering av enzym. Den er en beregnet verdi erholdt fra utføring av en rekke in vitro bestemmelser, som ovenfor, ved konsentrasjoner som fører til inhibering under og over 50%-inhiberingspunktet. Resultatene er angitt i tabell I.
Eksempel 2
In vivo forsøksdata
En in vivo bestemmelse på mus ble utført som følger:
20 g Charles River CD, hunrous, ble injisert subcutant med den valgte dose av kjemisk inhibitor. Omtrent to minutter senere ble dosen av thienamycin gitt intravenøst. En kontroll med thienamycin ovenfor ble også utført. Nivået av thienamycin i urinen som en prosent av dosen ble målt under anvendelse av en biobesteram-elsesmetode. Resultater er angitt i tabell II. De to forsøks-forbindelsesnumre er de fra tabell I. Forbindelse 7 er 2-isovaler-amido-2-butensyrej forbindelse 10 er Z-2-cyclopropylcarboxamido-2-butensyre.
Eksempel 3
Forbindelsene 2-isovaleramido-2-butensyre, forbindelse 7, og Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-butensyre, ble undersøkt mere detaljert in vivo i kombinasjon med thianamycin (THM) i mus. Forsøksmetoden var lignende den i eksempel 2. Resultater er angitt i tabell III og tabell IV.
Eksempel 4
I en annen museundersøkelse ble den systemiske antibakterielle aktivitet av thienamycin øket ca. tre ganger ved co-adminis-trering av 2-isovaleramido-2-butensyre, se tabell V.
Eksempel 5
En han-beagle ble anvendt for å studere virkningen av dipeptidaseinhibitorer på uringjenvinningen av N-formimidoyl-thienamycin. I en kontrollundersøkelse ble hunden gitt 5 mg/kg i.v. formimidoyl-thienamycin uten inhibitor. I et annet forsøk ble anvendt samme mengde N-formimidoyl-thienamycin, men der ble administrert Z-2-isovaleramido-2-butensyre' i 3 doser, som hver ga 20 mg/kg av forbindelsen. Den første dose ble administrert like efter injeksjon av N-formimidoyl-thienamycinet, den annen efter
40 minutter og den tredje efter 60 minutter. Ved den tredje undersøkelse ble anvendt en enkelt dose (2 mg/kg) Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-butensyre, administrert like før injeksjon av N-formimidoyl-thienamycin. Resultatene er angitt i tabell VI.
Del 2. Eksempler som illustrerer kjemisk fremstilling
Inhibitorforbindelsene fremstilles ved direkte kondensasjon av den passende 2-ketosyre eller -ester og et amid:
hvor R<2> og R^ er som ovenfor angitt, og R er hydrogen eller alkyl. De generelle reaksjonsbetingelser involverer blanding av ca.
1:1 - 4:1 deler av syren til amidet i et inert oppløsningsmiddel som toluen eller methylisovalerat og oppvarraning under tilbakeløp med azeotrop fjernelse av vann i 3-48 timer, fortrinnsvis 5-24 timer. Ved avkjøling gir oppløsningen vanligvis produktet i krystallinsk form, men produktet kan også isoleres under anvendelse av en baseekstraksjonsprosess. Produktet kan omkrystalliseres ved kjente metoder. Kondensasjoner av ketoestere krever anvend-elsen av små mengder p-toluensulfonsyre som katalysator. Kata-lysatoren er også gunstig i noen kondensasjoner med ketosyrer.
I en annen vei til de nye inhibitorforbindelser anvendes en a-aminosyre-t-butylester som omsettes med et syreklorid:
Denne reaksjon finner sted- i nærvær av base, som triethylamin, i
et oppløsningsmiddel som methylenklofid. Det dannede N-acylerte produkt (VII) oxyderes så ved behandling med t-butylhypoklorit fulgt av tilsetning av natriummethoxyd. Dette gir 2-methoxy-derivatet (VIII) og/eller dets elimi<n>as jonsprodukt, den a, |3-umettede ester (IX). Videre behandling med vannfritt hydrogenkloridoverfører enten forbindelsen med formel VIII eller IX (eller blandingen av begge)
til den ønskede a, (3-umettede frie syre (II).
Noen forbindelser hvor RJ ■3 har en endesubstltuent som er amino, kvartært nitrogen, thioderivat, alkoxy, guanidino, acyloxy eller cyano, kan fremstilles mest bekvemt fra et mellomprodukt med et endestilt bromatom. Derivatisert amino, som formamidono, ureido og acylamido (acetamido) kan fremstilles fra forbindelsene med en aminogruppe ved omsetning med benzylformimidat-HC1, kalium-cyanat og hhv. det passende acylanhydrid (acetanhydrid).
Flere detaljer om fremstillingen av forbindelsene fremgår av de følgende eksempler.
Eksempel 6
Z-2-isovaleramido-2-butensyre
En oppløsning av 1,07 g (IO,5 mmol) 2-keto-smørsyre og
0,71 g (7,0 mmol) isovaleramid i 15 ml toluen ble omrørt under til-bakeløp under oppsamling av vann i en liten Dean-Stark-felle. Efter 5 timer ble oppløsningen avkjølt, hvilket førte til temmelig sterk krystallisasjon. Efter henstand ble det faste stoff oppsamlet på et filter og vasket med toluen og derpå med methylenklorid. Utbytte av hvite krystaller var 0,47 Q med smp. 172-174°C (litt forutgående mykning). Materialet ble omkrystallisert fra
■ diisopropylketon. Tic (4:1 toluen:AcOH) viste nu bare et svakt spor av den annen isomer. Utbytte av hvite krystaller = 0,32 g (25%), smp. 175°C (litt forutgående mykning). NMR viste vesentlig
utelukkende Z-isomer.
Eksempel 7
Z- 2-( 2 , 2- dimethylcyclopropancarboxamido)- 2- pentensyre
En oppløsning av 1,74 g (15 mmol) 2-keto-valeriansyre og
1,13 g (10 mmol) 2,2-dimethylcyclopropancarboxamid i 20 ml toluen ble kokt under tilbakeløp under omrøring og oppsamling av vann i en liten Dean-Stark-felle. Efter 20 timer ble oppløsningen av-kjølt og behandlet med en svak nitrogenstrøm. Før meget av opp-løsningsmidlet var fordampet, ble krystallisasjon fremkalt ved skrapning. Efter henstand ble det faste stoff oppsamlet på et filter og vasket med toluen og noe diethylether. Utbytte av hvite krystaller var 0,63 g (30%), smp. 154,5-155,5°C (litt forutgående mykning). Tic (4:1 toluen:Ac0H) viste bare et meget svakt spor av den annen isomer. NMR stemte overens med Z-konfigurasjonen.
Eksempel 8
Z- 2-( 3- cyclopentylpropionamido)- 2- butensyre
En oppløsning av l,4l g (10 mmol) 3-cyclopentylpropionamid °g 1,53 g (15 mmol) 2-keto-smørsyre ble omrørt og kokt under til-bakeløp under en liten Dean-Stark-felle. Efter 8 timer ble oppløs-ningen avkjølt, hvilket førte til sterk krystallisasjon. Det faste stoff ble oppsamlet på et filter og vasket med toluen og methylenklorid. Utbytte av hvite krystaller var 1,44 g, smp. 180,5-182°C (forutgående mykning). Materialet ble omkrystallisert fra methylethylketon. Utbytte av hvite nåler var 0,63 g (28%),
smp. 184-185°C (litt forutgående mykning). Tic (4:1 toluen:AcOH) viste nu en enkelt flekk, og NMR viste i det vesentlige ren Z-isomer.
Eksempel 9
Z- 2-( 2- ethylhexanam ido)- 2- but ensy re
10 g 2-ethylhexanoylklorid ble tilsatt dråpevis under om-røring til 25 ml kold konsentrert NH^OH-oppløsning,. hvilket førte til øyeblikkelig feining. Blandingen ble omrørt i 2 timer,
og ble derpå filtrert og lufttørret, hvilket ga 6,5 g amid.
1,4 g (10 mmol) av ovenstående forbindelse og 1,5 g keto-smørsyre (15 mmol) ble kokt under tilbakeløp i 25 ml toluen i 15 timer under fjernelse av vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og delvis inndampet under en nitrogenstrøm. Krystallisasjon av produkt inntrådte efter henstand i 3 timer. Krystallene ble oppsamlet,
vasket 3 ganger med toluen og lufttørret. Der ble isolert 1,13 9 (50%) av produkt med smp. l6o-l62°C. NMR var i overensstemmelse med den tilskrevne struktur og viste under 5% E-isomer.
Tic (4=1 toluen:AcOH) viste en enkelt flekk.
E ksempel 10
Z- 2-( 2, 2- dimethylcyclopropancarboxamido)- 2- butensyre
1,53 g (15 mmol) 2-keto-smørsyre, 1,13 g (10 mmol) 2,2-dimethylcyclopropancarboxamid og 20 ml toluen ble omrørt under til-bakeløp i 10 timer. Efter avkjøling ble det krystallinske faste stoff frafiltrert og vasket med toluen (3 x 10 ml) og tørret, hvilket ga 1,06 g produkt med smp. l40-l4l°C. Tic (4:1 toluen:Ac0H) viste i det vesentlige en flekk, og NMR-spektret passet med den ønskede struktur.
Omkrystallisasjon fra ethylacetat ga efter tørring 0,533 9 produkt med smp. 142-143,5°C, homogent ifølge tic.
Eksempel 11
Z- 2-( 2, 2- dimethylcyclopropancarboxamido)- 2- hexendisyre
En blanding av 1,0 g 2,2-dimethylcyclopropancarboxamid, 2,4 g 2-keto-adipinsyre og 25 ml methylisovalerat ble oppvarmet under tilbakeløp i k timer, under fjernelse av vann med en modifisert Dean-Stark-felle inneholdende molekylsikter (4A). Efter henstand ved værelsetemperatur over natten ble det krystallinske bunnfall frafiltrert, vasket med ether og omkrystallisert fra ethylacetat, hvilket ga 0,23 g produkt med smp. l63-l65°C. NMR-spektret stemte overens med den ønskede struktur.
Eksempel 12
Z- 2-( 2, 2- diethylcyclopropancarboxamido)- 2- butensyre
En blanding av 2,3 g 2-keto-sarørsyre, 2,0 g 2,2-diethyl-cyclopropancarboxamid og 25 ml toluen ble oppvarmet under tilbake-løp i 16 timer under fjernelse av vann med en modifisert Dean-Stark-felle inneholdende molekylsikter (4-A) . Intet produktet feltes ved avkjøling. 25 ml ether ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med mettet natriumbicarbonatoppløsning.
De forenede ekstrakter ble så surgjort med konsentrert saltsyre. Det gummiaktige bunnfall krystalliserte ved triturering med vann. Omkrystallisasjon fra ethylacetat ga 0,31 g produkt med smp. 129-130°C. NMR-spektret stemte overens med den ønskede struktur.
Eksempel 13
2-( 2, 2- dimethylcyclopropancarboxamido)- 2- hexensy re Trinn A: DL- norleucin- t- butylester
Generell fremgangsmåte ifølge R. Roeske, J. Org. Chem. 28, 1251 (1963).
Til en suspensjon av 9,82 g (75 mmol) DL-norleucin i 80 ml dioxan i en 500 ml trykkflaske avkjølt i et isbad ble langsomt tilsatt (under hvirvling) 8 ml konsentrert svovelsyre. Den dannede blanding ble avkjølt i et tørrisbad mens 80 ml flytende iso-butylen ble tilsatt. Blandingen fikk lov til å oppvarmes til værelsetemperatur og ble rystet under autogent trykk i ca. 23 timer. Efter at det meste av isobutylenet var sluppet ut, ble den svakt uklare oppløsning avkjølt i is og derpå tilsatt til en kold blanding av 400 ml IN NaOH og 500 ml diethylether. Efter rysting i en skilletrakt ble lagene skilt, og den vandige fraksjon ble vasket med ytterligere lOO ml diethylether. Etheroppløs-ningen ble rystet med 150 ml 0,5 N saltsyre. Den sure, vandige fraksjon ble behandlet med 2,5 N natriumhydroxyd inntil den var sterkt basisk og derpå rystet med 250 ml diethylether. Etheropp-løsningen ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på en "rotovac". Efter lengre tids pumpning under høyvakuum på et dampbad er sluttutbyttet av klar,, f arveløs restolje 9,04 g (65%). NMR viser nu bare spor av dioxan. Tic (9:1 kloroform :methanol) viser en enkelt flekk.
Trinn B: N-(2,2-dimethylcyclopropancarbonyl)-DL-norleucin-t-butylester
Til en oppløsning av 8,98 g (48 mmol) DL-norleucin-t-butylester og 5,05 g (50 mmol) triethylamin i lOO ml CH^C^ omrørt i et isbad under et tørrerør ble dråpevis tilsatt (i løpet av 75 min.) en oppløsning av 6,39 g (48 mmol) 2,2-dimethylcyclopropancarbonyl-klorid (M. Elliot og N. R. James, britisk patent 1 260 847 (1972)) i 50 ml CH2C12. Felning av Et^N.HCl inntrådte under tilsetningen, særlig mot slutten. Eftersom isen gradvis smeltet, fikk blandingen lov til å oppvarmes til værelsetemperatur. Efter 16 timer ble blandingen rystet med 200 ml 0,5 N saltsyre. Methylenkloridfraksjonen ble vasket med ytterligere 200 ml 0,5 N saltsyre, derpå med 2 x 2Q0 ml 0,5 N NaOH og til slutt med 200 ml vann. Methylenkloridfraksjonen ble tørret med magnesiumsulfat, behandlet med trekull og filtrert gjennom "Celite". Filtratet ble inndampet på en "rotovac" (til slutt under høyvakuum). Utbytte av lys orangefarvet restolje var 11,93 g (88%). Tic (2:1 hexan:ethylacetat) viste en enkelt flekk. NMR og IR var i overensstemmelse med den tilskrevne struktur. Efter henstand i flere dager krystalliserte den ubrukte del av dette materiale med smp. 52-65°C.
Trinn C: t-butyl-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-methoxyhexanoat
Basert på metoden til H. Poisel og V. Schmidt, Chem. Ber. 108, 2547 (1975).
Til en oppløsning av 6,37 g (22,5 mmol) N-(2,2-diraethyl-cyclopropancarbonyl ) -DL-norleucin-t -butylester i 35 ml diethylether omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i mørke ble tilsatt 2,69 ml (2,45 g, 22,5 mmol) t-butylhypoklorit. Efter 15 minutter ble en oppløsning av natriummethoxyd fremstilt ved å opp-løse 0,52 g (22,6 mmol.) natrium i 35 ml methanol tilsatt. Omrør-ingen ble fortsatt ved den omgivende temperatur under nitrogen i mørke. Efter 16,5 timer ble det utfelte natriumklorid frafiltrert. Filtratet ble fortynnet med diethylether og vasket efter hverandre med 3 x 50 ml 0,5 N saltsyre, 50 ml mettet natrium-carbonat og 2 x 50 ml vann. Etherfasen ble tørret over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet på en "rotovac".
Den bleke, gyldengule restolje (6,45 g) ble underkastet preparativ høytrykks-væskekromatografi, hvilket førte til adskillelsen og isoleringen av 273 mg og 496 mg av de to diastereomerer av t-butyl-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-methoxyhexanoat
(smp'er hhv. 114-118°C og 124-125,5°C) såvel som 1,97 Q av en enkelt isomer (øyensynlig Z) av t-butyl-2-(2,2-dimethylcyclopropan-carboxamido)-2-hexenoat (farveløs olje).
Trinn D: 2-( 2, 2- dimethylcyclopropancarboxamido)- 2- hexensyre
En oppløsning av o,84 g (3,0 mmol) t-butyl-2-(2,2-dimethyl-cyclopropancarboxamido)-2-hexenoat i lo ml diethylether mettet med vannfritt hydrogenklorid ble hensatt ved værelsetemperatur under et tørrerør. Efter 17 timer ble oppløsningen inndampet, og den gjenværende gummi ble oppløst i lo ml mettet natriumbicarbonat. Denne oppløsning ble vasket med ytterligere 15 ml 0, 5 N saltsyre, derpå tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk en viskøs olje^ Oljen ble krystallisert fra toluen. Utbytte av hvite krystaller var 0,32 g (47%), smp. 119-122°C.
Tic (4:1 toluen:AcOH) viste en enkelt flekk. NMR viste i det . vesentlige ren Z-isomer. ( Merk: Behandling av methanoladduktet, t-butyl-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-methoxyhexenoat, med vannfritt hydrogenklorid i ether under lignende betingelser ga det samme produkt.)
Eksempel 14
(+)-Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarbonylamino)-2-octensyre-nat riumsalt
Reagensene, (+)-2,2-dimethylcyclopropancarboxamid, 7,0 g; 2-keto-octansyre-ethylester, 14,7 g; 50 mg p-toluensulfonsyre;
og 100 ml toluen ble innført i en 250 ml tre-halset kolbe under en Dean-Stark-felle inneholdende flere molekylsiktpellets. Blandingen ble kokt kraftig under tilbakeløp i 27 timer. Den dannede lysegule,oppløsning ble avkjølt og inndampet i vakuum ved en vann-badtemperatur på 45°C, i nærvær av vann for å hjelpe på fjernelsen av toluen. Det gummiaktige residuum ble suspendert i 230 ml 2 N NaOH og omrørt ved 30°C i 3 timer. Derpå ble temperaturen hevet
til 35°C i ytterligere 2,5 timer inntil en klar oppløsning var dannet. Oppløsningen ble så avkjølt, 85 ml methylenklorid ble tilsatt, og pH ble innstilt på 8,5 med 4 N saltsyre under omrøring. Det organiske skikt ble fraskilt og kastet. Det vandige skikt
(366 ml) ble ved væskekromatografi analysert til å inneholde 37,2 mg/ml; 87% Z-isomer. Nok en 85 ml porsjon methylenklorid ble så tilsatt og pH innstilt på 4,5 under omrøring. Det organiske skikt ble fraskilt, og vannskiktet ble reekstrahert med 50 ml methylenklorid, idet pH igjen ble innstilt på 4,5. De forenede organiske ekstrakter ble tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet til en gummi. Dette residuum ble oppløst i 150 ml isopropanol og 15 ml vann, og pH ble innstilt på 8,2 1 med 2 N natriumhydroxyd. Den dannede oppløsning ble inndampet til et oljeaktig residuum ble så skyllet med isopropanol inntil det gikk over til et krystallinsk, fast stoff, hvilket viste at det meste av vannet var fjernet. Det ble krystallisert fra 120 ml isopropanol, (avkjølt i is i 1 time) filtrert og vasket med 50 ml kold isopropanol fulgt av rikelige mengder av aceton. Det ble tørret ved 6o°C/0,l mm i 2 timer, hvorved man fikk 10,74 g (63,2%) krystall-
insk materiale med i det vesentlige én topp i væskekromatografi, smp. 24l-243°C.
Utgangsmaterialet, (+)-2,2-dimethylcyclopropancarboxamid, fremstilles mest bekvemt ved å oppløse D,L-syren, fulgt av omsetning med oxalylklorid og derpå ammoniakk for å få det spaltede amid.
En måte å fremstille utgangsmaterialet på er som følger: 23,1 g D,L-2,2-dimethylcyclopropanearboxylsyre ble suspendert i 33 ml vann og pH innstilt på 8,0 med 50%-ig NaOH (ca. IO ml).
Til dette ble tilsatt en oppløsning av 38,4 9 kinin i en blanding av 60 ml methanol og 30 ml vann til hvilken ble tilsatt ca. 8 ml konsentrert saltsyre i ytterligere 30 ml vann for å få en pH på 7,1 (dette var i virkeligheten en oppløsning av kinin-hydroklorid.)
Disse oppløsninger ble tilsatt på én gang under omrøring. Det gummiaktige krystallinske materiale som ble dannet, ble oppvarmet, hvorved man fikk to klare skikt og igjen omrørt kraftig under avkjøling, hvorved man fikk et krystallinsk produkt. Dette produkt ble hensatt i to dager ved værelsetemperatur. Det ble så filtrert, vasket med 2 x 10 ml vann og 2 x 10 ml 50%-ig methanol, og lufttørret under sug. Utbyttet av rått kininsalt var 44,8 9 (48,7% utbytte) monohydrat, smp. 113-ll6°C, med en [a]^° på -94,3°, C = 1,0; CHClg. Dette materiale ble omkrystallisert fra aceton, hvorved man fikk 24,35 9 med smp. 127-130°G. Dette rensede kininsalt ble overført til syren ved omsetning med vandig base og kloroform, fulgt av syre, hvorved man fikk(96%) 3,9 g med [a.]* på +146,0°.
Denne syre ble overført til amidet som følger: En porsjon på 30,5 g (+)-syre ble tilsatt i løpet av 5-10 minutter gjennom en dråpetrakt til 54 ml avkjølt (10°C) oxalylklorid inneholdende ,1 dråpe dimethylformamid. Dette ble omrørt over natten ved den omgivende temperatur. Man fikk en klar oppløsning som ble tilsatt til lOO ml methylenklorid for fortynning. Overskudd av oxalylklorid ble fjernet ved inndampning, og blandingen ble skylt to ganger med- methylenklorid.
Den erholdte oppløsning ble fortynnet med et like stort volum methylenklorid og tilsatt kontinuerlig gjennom en dråpetrakt til ca. lOO ml vannfri flytende ammoniakk som var fortynnet med 100 ml methylenklorid. Et tørris-aceton-kjølebad ble anvendt under tilsetningen. Da alt var tilsatt, ble kjølebadet fjernet og blandingen omrørt ved værelsetemperatur i ca. 1/2 time. Blandingen ble filtrert for å fjerne utfelt ammoniumklorid og inndampet til tørrhet. Råvekten var 26,6 g (88%). Det ble oppløst i overskudd av varmt ethylacetat og filtrert gjennom en forvarmet sintret glasstrakt for å skille fra spor av ammoniumklorid. Overskudd av ethylacetat ble avdestillert atmosfærisk. Når det halve volum var tilbake, ble 130 ml heptan tilsatt, og ethylacetat ble fortsatt avdestillert inntil kokepunktet begynte å stige (nær 80°C; meget av produktet var allerede utkrystallisert). Varmekilden ble fjernet, og blandingen fikk avkjøles gradvis til ca. 30°C og ble derfor avkjølt i et isbad til 0-5°C i ca.
1/2 time. Produktet ble utvunnet som pene sølvhvite, krystallinske flak, vasket med 3 x ethylacetat/hexanblanding, 1/1,5, og lufttørret til konstant vekt. Det veiet 23,3 g (77,1% totalutbytte, 87,6% utbytte fra rått), smp. 135-138°C (varierer med opp-varmningshastigheten). Dreiningsvinkelen ble bestemt ved å opp-løse 0,0543 g i 10 ml kloroform, [aj20 = +100,9°.
Eksempel 15
Z- 2-( 2, 2- diklorcyclopropancarboxamido)- 2- butensyre Trinn A: 2, 2- diklorcyclopropancarboxamid
En 7,1 g prøve av 2,2-diklorcyclopropancarbonylklorid
(U.S. patent 3 301 896) ble tilsatt dråpevis til 75 ml konsentrert ammoniumhydroxyd under kraftig omrøring. Temperaturen av reaksjonsblandingen ble holdt under 10°C med et isbad. Blandingen ble omrørt i isbadet i 30 minutter, og derpå ved værelsetemperatur i 1 time. Den vandige ammoniakk ble fordampet under nedsatt trykk (bad ved 50°C). Det faste residuum ble ekstrahert med 3 x 30 ml varmt ethylacetat. Ekstraktene ble innkokt til 40 ml, og 2o ml hexan ble tilsatt. Efter avkjøling i is ble det faste stoff frafiltrert, vasket med ethylacetat-hexan (1:1) og tørret, hvorved man fikk 2,7 g 2,2-diklorcyclopropancarboxamid, med smp. 144-146°C. NMR-spektret var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
Ytterligere 1,3 g amid med smp. l43-l45°C kunne utvinnes fra morluten.
Trinn B: Z- 2-( 2, 2- diklorcyclopropancarboxamido)- 2- butensyre
En blanding av 1,53 g (15 mmol) 2-keto-smørsyre, 1,54 9
(10 mmol) 2,2-diklorcyclopropancarboxamid og 10 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer under fjernelse av vann ved en modifisert Dean-Stark-felle inneholdende molekylsikter (4A). Ytterligere 0,7 g 2-keto-smørsyre ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 12 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med 20 ml toluen og ekstrahert med 3 x IO ml mettet natriumbicarbonat. Ekstraktene ble forenet, vasket med ether og surgjort til pH 3 (pH-meter) med konsentrert saltsyre. En gummi feltes som snart størknet. Den ble frafiltrert, vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra nitromethan, hvorved man fikk 423 mg Z-2-(2,2-diklorcyclopropancarboxamido)-2-butensyre med smp. 188-189,5°C NMR-spektret var i henhold til den ønskede struktur.
Eksempel 16
Z - 2-( 2 , 2- diklorcyclopropancarboxamido)- 2- octensyre
En blanding av 1,19 9 ( 7, 5 mmol) 2-keto-octansyre, 0,77 g (5,0 mmol) 2,2-diklorcyclopropancarboxamid og 5 ml toluen ble om-satt under anvendelse av den samme metode som i det foregående eksempel. Råproduktet (537 mg) ble renset ved overføring til methylesteren (BFg/O^OH), preparativ tic (silicagel G,
4:1 hexan:ethylacetat) og forsåpning av den rene Z-methylester (0,3 M LiOH/CH3OH), hvorved man fikk 88 mg Z-2-(2,2-diklorcyclo-
propancarboxamido)-2-octensyre som en delvis krystallinsk gummi.
NMR-spektrum
Eksempel 17
Z- 8- brom- 2-( 2, 2- dimethylcyclopropancarboxam ido)- 2- octensyre
Til en suspensjon av 14,4 g (0,3 mol) 50%-ig NaH-dispersjon
i 360 ml toluen avkjølt i et isbad og under en nitrogenatmosfære ble i løpet av 45 minutter tilsatt en oppløsning av 146 g (0,6 mol) 1,6-dibromhexan og 57,6 g (0,3 mol) ethyl-1,3-dithian-2-carboxylat i 120 ml DMF. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 3 x 210 ml vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 179,5 g av en gul olje inneholdende det ønskede anhydrerte dithian, 1,6-dibromhexan og mineralolje. Dette råmateriale ble anvendt i den neste reaksjon uten rensning.
Til en suspensjon av 426 g (2,4 mol) N-bromsuc.cinamid i
800 ml acetonitril og 200 ml vann ble i løpet av 45 minutter tilsatt en oppløsning av det rå dithian i lOO ml acetonitril. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble holdt under 25°C med et isbad. Efter omrøring ved 20°C i 10 minutter ble den mørkerøde reaksjonsblanding helt i 2 1 hexan-methylenklorid (1:1). Oppløsningen ble rystet med 2 x 400 ml mettet natriumbisulfit og 1 x 500 ml vann. Derpå ble 400 ml mettet natriumcarbonatoppløsning tilsatt i små porsjoner (kraftig C02-utvikling). Efter at skumningen hadde gitt seg, ble skilletrakten rystet og vannfasen fraskilt. Det organiske skikt ble ekstrahert med 400 ml mettet natriumcarbonat-oppløsning og 500 ml vann og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet under nedsatt trykk ga 133,8 g rå brom-ketoester inneholdende 1,6-dibromhexan og mineralolje. Dette råmateriale ble anvendt i den neste reaksjon uten rensning.
En blanding av 133,8 g rå brom-ketoester, 133 ml 50%-ig hydrogenbromid og 267 ml eddiksyre ble oppvarmet ved 40°C (inn-vendig temperatur) i 75 minutter. Den mørke oppløsning ble inndampet under nedsatt trykk inntil det meste av eddiksyren var fjernet. Residuet ble oppløst i 500 ml ether, vasket med 2 x lOO ml vann og ekstrahert med 3 x 200 ml mettet natriumbicarbonat. De forenede natriumbicarbonatekstrakter ble ekstrahert med 2 x 100 ml ether og surgjort med konsentrert saltsyre. Den utfelte olje ble ekstrahert med 3 x 200 ml ether. Etherekstraktene ble vasket med 1 x 100 ml vann og 1 x 100 ml mettet saltlake, og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse av etheren under nedsatt trykk ga 4°,2 g ren bromketosyre. Produktet var homogent ved tic (silicagel, 4:1 toluen:eddiksyre). NMR-spektret stemte overens med det ønskede produkt.
En blanding av 46,1 g (0,194 mol) av bromketosyren,
17>6 g (0,156 mol) 2,2-dimethylcyclopropancarboxamid og 450 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 13 timer, under oppsamling av vann i en liten Dean-Stark-felle. Efter avkjøling ble den klare reaksjonsblanding ekstrahert med 4 x 100 ml mettet natriumbi-carbonatoppløsning. De forenede ekstrakter ble vasket med 2 x 100 ml ether, og derpå ble pH innstilt på 3,5 (pH-meter) ved tilsetning av konsentrert saltsyre. En olje utfeltes som snart krystalliserte. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket godt med vann og tørret. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga 22,5 g Z-8-brom-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-octensyre med smp. 15l-l53°C. Produktet var homogent ved tic (4:1 toluen:eddiksyre) . NMR-spektret var i overensstemmelse med den ønskede struktur .
De følgende uu-brumforbindelser ble fremstilt ved den samme metode: Z-6-brom-2-(2,2-dimethy1cyclopropancarboxamido)-hexensyre; Z-7-brom-2-(2,2-dimet hylcyclopropancarboxamido)-hept ensyre; Z-9-brom-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-nonensyre; Z-lO-brom-2 -(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-decensyre; Z-8-brom-2-(2,2-dimethylcyelopropancarboxamido)-oetensyre.
Eksempel 18
Z -8-dimethylamino-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-oct ensyre
En oppløsning av 664 mg (2 mmol) Z-8-brom-2-(2,2-dimethyl-cyclopropancarboxamido)-2-octensyre i IO ml 40%-ig vandig dimethyl-amin ble hensatt ved værelsetemperatur i 4 timer. Oppløsningen ble helt på en 3,5 x 20 cm kolonne av Dowex®50W-X8 (100-200 mesh, H<+>) ionebytteharpiks, og kolonnen ble eluert med vann inntil av-løpet ikke lenger var surt (ca. 200 ml). Kolonnen ble så eluert med 300 ml 2N ammoniumhydroxyd. Avløpet ble inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 6oO mg av et farveløst glass. Dette materiale ble oppløst i 3 ml ethanol, filtrert og tilsatt dråpevis til 200 ml hurtig omrørt aceton. Et gummiaktig fast stoff feltes som krystalliserte efter omrøring i 2 dager. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med aceton og tørret, hvorved man fikk 445 mg Z-8-dimethylamino-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-octensyre som farveløse, hygroskopiske krystaller med smp. 101-112°C. Produktet var homogent ved tic (silicagel, i butanol, eddiksyre, vann, 4:1:1)» NMR-spektret stemte med den ønskede struktur.
De følgende 8-aminoderivater ble fremstilt under anvendelse av i det vesentlige den samme metode. "DCC" betyr 2-(2,2-dimethyl-cyclopropancarboxamido).
Z-10-dimethylamino-DCC-2-decensyre;
Z-8-amino-DCC-2-octensyre;
Z-8-dimethylamino-DCC-2-oetensyre;
Z-7-d im et hy1am ino-DCC-2-h ept ensyre;
Z-DCC-7-(N-methylpiperazinyl)-2-heptensyre;
Z-DCC-8-pyrroi idino-2-oetensyre;
Z-DCC-8-(N-methylpiperazinyl)-2-octensyre;
Z-8-allylamino-DCC-2-oct ensyre;
Z-DCC-8-piperidino-2-oetensyre;
Z-DCC-8-propargylamino-2-octensyre;
Z-8-N-[l-deoxy-(l-methylamino)-D-glucityl]-DCC-2-oet ensyre;
Z-8-(1-adamantylamino)-DCC-2-octensyre;
Z-8-diallylamino-DCC-2-oetensyre;
Z_3_DCC-8-(2-hydroxyethyImethylamino)-2-octensyre; Z-8-[(carboxylmethyl)-methylamino]-2-(2,2-DCC)-2-octensyre; Z-2-(2,2-DCC)-8-diethylamino-2-octensyre; Z~2-(2,2-DCC)-8-[tris-(hydroxymethyl)-methylamino]-2-octensyre; Z-2-(2,2-DCC)-10-(N-methylpiperazinyl)-2-decensyre; Z-2-(2,2-DCC)-8-[l-(fosfono)-ethylamino]-2-octensyre.
Eksempel 19
Z- 2-( 2, 2- dimethylcyclopropancarboxamido)- 8- methylthio- 2- octensyre
En strøm av methylthiolgass ble boblet gjennom en oppløsning av l62 mg (3 mmol) natriummethoxyd i 5 ml methanol i 10 minutter
under avkjøling i et isbad. Oppløsningen fikk oppvarmes til værelsetemperatur, og 332 mg (1 mmol) Z-8-brom-2-(2,2-dimethylcyclo-propancarboxamido)-2-octensyre ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter i en nitrogenatmosfære. Det meste av methanolen ble fordampet under nedsatt trykk, residuet ble oppløst i IO ml vann og surgjort med 2,5 N saltsyre. Den utfelte olje ble ekstrahert 3 ganger med ether. Etherekstraktene ble vasket med vann, mettet saltlake og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse av etheren under nedsatt trykk ga en farveløs olje som krystalliserte ved henstand. Den ble omkrystallisert fra
ether-hexan, hvorved man fikk 178 mg Z-2-(2,2-dimethylcyclopropan-carboxamido)-8-methylthio-2-octensyre med smp. 82-84°C. Produktet var homogent ved tic (toluen:eddiksyre, 4:1). NMR-spektret var
i overensstemmelse med den ønskede struktur.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved lignende metoder. "DCC" betegner 2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido). Z-DCC-8-ethoxythiocarbonylthio-2-octensyre; Z-DCC-8-(1-methy1-5-tet razolylthio)-2-octensyre; Z-DCC-7-\[(methoxycarbonyl)-methyl]-thio}-2-heptensyre; Z-8-acetylthio-DCC-2-oetensyre;
Z-7-| (2-amino-2-oxoethyl)-thio]-DCC-2-heptensyre;
6-(L-2-amino-2-carboxyethylthio)-2-(2,2-DCCr-2-hexensyre; Z-8-(carbomethoxymethylthio)-2-(2,2-DCC)-2-octensyre; Z-6-(carbomethoxymethylthio)-2-(2,2-DCC)-2-hexensyre; Z-2-(2,2-DCC)-6-(fosfonomethylthio)-2-hexensyre„
Forbindelsen 7-(L-2-amino-2-carboxyethylthio)-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-heptensyre fremstilles på en lignende måte som i ovenstående eksempel, unntatt at 185 mg
(1,05 mmol) Z-7-brom-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-heptensyre oppløses i 2,02 ml 2,0 N natronlut og desoxygeneres ved å boble en strøm av nitrogengass gjennom oppløsningen i 1 minutt. Derpå tilsettes 185 mg (1,05 mmol) cystein-hydroklorid på en gang, og reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur i en nitrogenatmosfære i 3 timer. Blandingen elueres med 300 ml vann, og'derpå med 200 ml 2N ammoniakkoppløsning. Ammoniakken fordrives under nedsatt trykk, hvorved man får 284 mg av et gullig glass. Dette produkt oppløses i 4 ml ethanol, og det uoppløselige materiale frafUtreres. Filtratet tilsettes dråpevis til 150 ml hurtig omrørt diethylether. Det faste stoff som felles, vaskes med ether og tørres, hvorved man får 171 mg produkt, med en flekk (ninhydrin-positiv) i TLC (^uBuOH, HOAc, H20; 4:1:1) Rf ca. 6; NMR ef god; C16H26N205S: bere9n-: c 53,61; H 7,31;
N 7,81; S 8,94; funnet: C 52,55; H 7,40; N 7,89; S 9,63.
Eksempel 20
Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-trimethylammonium-hydroxyd- 2- octensyre- indre salt
En oppløsning av 996 mg (3 mmol) Z-8-brom-2-(2,2-dimethyl-cyclopropancarboxamido)-2-octensyre i 15 ml 25%-ig vandig trimethylamin ble hensatt ved værelsetemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på en 2 x 25 cm kolonne med IRA-410
(50 - lOO mesh, OH~) ionebytteharpiks og eluert med vann inntil av-løpet ikke lenger var alkalisk. Avløpet ble inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 800 mg av et farveløst glass. Dette materiale ble oppløst i 20 ml ethanol, filtrert og fortynnet med 600 ml aceton. Efter henstand ved værelsetemperatur over natten ble det krystallinske, faste stoff som var avsatt, frafiltrert, vasket med aceton og tørret, hvorved man fikk 720 mg Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-t rimethylammoniumhydroxyd-2-octensyre-indre salt som hygroskopiske krystaller, smp. 220-222°C. Produktet var homogent ved tic (silicagel, i butanol, eddiksyre, vann, 4:1:1). NMR-spektret stemte med den ønskede struktur.
Andre kvartære derivater ble fremstilt under anvendelse av i det vesentlige samme metode, disse er: Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-trimethylammonium-
hydroxyd-2-octensyre-indre salt;
Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-pyridiniumhydroxyd-2-octensyre-indre salt;
Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-(2-hydroxyethyIdimethyl-ammoniumhydroxyd)-2-octensyre-indre salt;
Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-lO-trimethylammonium-hydroxyd^-decensyre-indre salt;
Z-8-(benzyldimethylammoniumhydroxyd)-2-(2,2-dimethylcyclopropan-carboxamido)-2-octensyre-indre salt;
Z-IO-(benzyldimethylammoniumhydroxyd)-2-(2,2-diraethylcyclopropan-carboxamido) -2-decensyre-indre salt;
Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-9-t rimethylammonium-hydroxyd-2-nonensyre-indre salt}
Z-8-(2-dimethylaminoethyldimethylammoniumhydroxyd)-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-oet ensyre-indre salt;,
Z-2-(2,2-diklorcyclopropancarboxamido)-8-trimethylammoniumhydroxyd-2-octensyre-indre salt.
Eksempel 21
Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-formamidino-2-octen-sy re
En 350 mg prøve av Z-8-amino-2-(2,2-dimethylcyclopropan-c a rboxam ido)-2-oet ensyre ble oppløst i 10 ml vann og pH innstilt på 8j5 med 2,5 N NaOH. Tilsammen 947 mg benzylformimidat-hydroklorid ble tilsatt ved værelsetemperatur i små porsjoner i løpet av 20 minutter mens pH ble holdt mellom 8 og 9 ved tilsetning av 2,5 N NaOH. Efter omrøring ved værelsetemperatur i 30 minutter ble den blakkede reaksjonsblanding ekstrahert tre ganger med ether og påført på en 2 x 2,5 cm kolonne av en G50W-X4 (Na<+>, 200-400 mesh) harpiks. Efter eluering med vann ble fraksjonene som inneholdt produktet, forenet og inndampet under nedsatt trykk. Dette materiale ble oppløst i vann og påført på en 2 x 25 cm kolonne av en G1X8 (HC0~, 200-400 mesh) harpiks. Efter eluering med vann ble fraksjonene som inneholdt rent produkt, forenet og inndampet under nedsatt trykk. Residuet ble oppløst i noen få ml varm ethanol, filtrert og tilsatt dråpevis til 200 ml ether under hurtig omrøring. Filtrering og vasking med ether ga 243 mg 7.- 2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-formamidino-2-octensyre som et amorft, fast stoff som var homogent ved tic (n-butanol, eddiksyre, vann; 4:1:1). NMR-spektret stemte med den ønskede struktur.
Følgende amidinoforbindelser ble fremstilt under anvendelse av lignende metoder: Z-8-acetamidino-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-octen
syre ;
2-8-benzylamidino-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-octensyre ;
Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-10-formamidino-2-decensyre;
Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-(2-imidazoyl-2-yl-amino)-2-octensyre.
Eksempel 22
Z- 2-( 2, 2- dimethylcyclopropancarboxamido)- 8- guanidino- 2- oetensyre
Til en oppløsning av 2 mmol guanidin (fremstilt fra 432 mg guanidinsulfat og 630 mg bariumhydroxyd-octahydrat) i 7 ml vann ble tilsatt 332 mg (1 mmol) 8-brom-2-(2,2-dimethylcyclopropan-carboxamido ) -octensyre , og oppløsningen ble oppvarmet ved 70°C under nitrogen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble påført på en 2 x 25 cm kolonne av Dowex^50W-X8 (H+, 100-200 mesh). Efter eluering med vann ble fraksjonene som inneholdt produktet, forenet og inndampet under nedsatt trykk. Residuet ble oppløst i flere ml varn ethanol og tilsatt dråpevis til lOO ml ether under hurtig omrøring. Filtrering og vasking med ether ga 107 mg Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-guanidino-2-octensyre som et amorft elektrostatisk pulver som var homogent ved tic (n-butanol,
eddiksyre, vann; 4:1:1).
Den følgende guanidinoforbindelse ble fremstilt under anvendelse av samme metode: Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-(N,N-dimethylguanidino)-
2-oct ensyre.
Eksempel 23
Z- 2-( 2, 2- dimethylcyclopropancarboxamido)- 8- methyl- 2- oetensyre
Til en oppløsning av 2,43 mmol nat riummethoxyd i 5 ml methanol ble tilsatt 332 mg (1 mmol) 8~brom-2-(2,2-dimethylcyclo-propancarboxamido)-2-octensyre. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet under nedsatt trykk, residuet ble oppløst i vann og surgjort med 2,5 N saltsyre. Oljen som utfeltes, ble ekstrahert tre ganger med ether. Etherekstraktene ble vasket med vann og mettet saltlake og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse av etheren under nedsatt trykk ga en farveløs olje som krystalliserte ved henstand. Den ble omkrystallisert fra ether-hexan, hvorved man fikk 140 mg Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-methoxy-2-octensyre med smp. 71-72°C, og som var homogen ved tic (toluen-eddiksyre, 4:1). NMR-spektret stemte med den ønskede struktur.
Under anvendelse av lignende metoder ble de følgende forbindelser fremstilt: Z-8-cyano-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-octensyre;
*
Z-7-cyano-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-heptensyre;
Z-9-cyano-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-nonensyre;
Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-7-sulfo-2-heptensyre-natriumsalt;
Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-sulfo-2-octensyre-nat riums alt ;
Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-8-hydroxy-2-octensyre;
Z-8-acetoxy-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-octensyre.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser som selektivt inhiberer metabolisme av dipeptidase/ og har formelen:
hvor R 2 og R 3er hydrogencarbongrupper med 3-10, hhv. 1-15 carbonatomer; idet i hver av disse substituenter R 2 eller R 3 kan 1-6 hydrogenatomer i carbonkjedene være erstattet med halogen-atomer eller en ikke-terminal methylengruppe kan være erstattet med oxygen eller svovel, innbefattende oxyderte former av sistnevnte; dessuten kan et terminalt hydrogen i R også være erstattet med en hydroxyl- eller thiolgruppe som kan være acylert eller carbamoylert; eller hydrogenet kan være erstattet med en aminogruppe som kan være derivatisert som i en acylamino-, ureido-, amidino-, guanidino- eller alkyl- eller substituert alkylamino-gruppe, innbefattende kvartære nitrogengrupper;
eller alternativt kan der være utbytning med syregrupper som carboxylsyre-, fosfonsyre- eller sulfonsyre-grupper eller estere eller amider derav, såvel som cyano; eller kombinasjoner derav, som en terminal aminosyregruppe; og R"^ er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer eller dialkylaminoalkyl, eller et farmasøytisk godtagbart kation; med det forbehold at R 2 ikke er fenyl eller rettkjedet alkyl med 1-4 carbonatomer når R 3 er rettkjedet alkyl med 1-4 carbonatomer,
og farmakologisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at: a) en 2-ketosyre eller laverealkylester derav kondenseres med et amid: 2 3
hvor R og R er som ovenfor angitt-, eller b) et syreklorid med formelen:
hvor R 2 er som ovenfor angitt, omsettes med en t-butylester av en a-aminosyre med formelen:
hvor RJ ■ 3 er som ovenfor angitt, i nærvær av en base, fulgt av oxydativ addisjon av natriummethoxyd, og behandling av den erholdte forbindelse med vannfritt hydrogenklorid„
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor R 2 er 2,2-dimethylcyclopropyl eller 2,2-diklorcyclopropyl; R"<*>" er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, dialkylaminoalkyl eller et farmasøytisk godtagbart kation;
R <3>er en hydrocarbonkjede med 3-7 carbonatomer, som eventuelt har en terminal substituent som er trimethylamrnonium, amidino, guanidino eller 2-amino-2-carboxyethylthio; karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
omsettes med (3)
hvor R er enten en hydrocarbonkjede med 3-7 carbonatomer eller en hydrocarbonkjede med 3-7 carbonatomer som har en terminal bromsubstituent, og at det dannede brom-mellomprodukt omsettes med trimethylamin, ammoniakk/imidat, guanidin eller cystein-hydroklorid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-(L-2-amino-2-carboxyethylthio)-2-(2,2-dimethylcyclopropan-carboxamido)-2-hexensyre, karakterisert ved at der anvendes utgangsmaterialer hvor R_ er 2-dimethylcyclopropyl og er 2-amino-2-carboxyethylthio-3-propyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-(L-2-amino-2-carboxyethylthio)-2-(2,2-dimethylcyclopropan-carboxamido)-2-heptensyre, karakterisert ved at Z-7-brom-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-heptensyre oppløses i natriumhydroxydoppløsning og omsettes med cystein-hydroklorid.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92721378A | 1978-07-24 | 1978-07-24 | |
US92721278A | 1978-07-24 | 1978-07-24 | |
US5023379A | 1979-06-22 | 1979-06-22 | |
US5023279A | 1979-06-22 | 1979-06-22 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO792429L NO792429L (no) | 1980-01-25 |
NO150602B true NO150602B (no) | 1984-08-06 |
NO150602C NO150602C (no) | 1984-11-14 |
Family
ID=27489317
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO792429A NO150602C (no) | 1978-07-24 | 1979-07-23 | Analogifremgangmaate ved fremstilling av nye kjemiske forbindelser som selektivt inhiberer metabolisme av dipeptidase |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO150602C (no) |
-
1979
- 1979-07-23 NO NO792429A patent/NO150602C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO150602C (no) | 1984-11-14 |
NO792429L (no) | 1980-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0007614B1 (en) | An antibacterial composition of thienamycin-type compound and a dipeptidase inhibitor | |
EP0072014B1 (en) | Combination of 2-substituted penems with dipeptidase inhibitors | |
US5147868A (en) | Thienamycin renal peptidase inhibitors | |
US4539208A (en) | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors | |
EP0161546B1 (en) | Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors | |
EP0010573B1 (en) | Novel z-2-acylamino-3-monosubstituted propenic acids and their esters and salts, and processes for preparing them | |
EP0048301A1 (en) | 2-(Cyclopropane-carboxamido)-2-alkenoic acids, their esters and salts, and antibacterial compositions comprising the same and a thienamycin-type compound | |
US4616038A (en) | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors | |
US4668504A (en) | Use of substituted propenoates to prevent nephrotoxicity of certain antibiotics | |
EP0028778B1 (en) | Antibacterial compositions comprising a beta-lactam-type compound and a 3-substituted propenoate | |
US5071843A (en) | Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors | |
NO150602B (no) | Analogifremgangmaate ved fremstilling av nye kjemiske forbindelser som selektivt inhiberer metabolisme av dipeptidase | |
US4880793A (en) | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors | |
US4406902A (en) | Dipeptidase inhibitors | |
EP0049389B1 (en) | Z-omega-substituted thio-2-(2,2-dimethylcyclopropanecarboxamido)-2-alkenoic acids, a process for preparing and an antibacterial composition containing the same | |
JPS6160816B2 (no) | ||
EP0048025A1 (en) | Antibacterial composition of thienamycin type compound and a dipeptidase inhibitor | |
US4739113A (en) | Bis(cyclopropanecarboxamido)alkadienedioic acids as renal dipeptidase inhibitors | |
KR870000611B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
US4081441A (en) | Antibacterial agents | |
NO841441L (no) | Benzotienylglycylcefalosporinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
CA1054146A (en) | 6-(.alpha.-AMINO-.omega.-(2,3-METHYLENEDIOXYPHENYL) ACYLAMIDO) PENICILLANIC ACID DERIVATIVES | |
KR800001652B1 (ko) | 향균제인 6-메톡시-α-카르복시페니실린 계열의 제조방법 | |
HU211143A9 (hu) | Tienamicin renális peptidáz inhibitorok Az átmeneti oltalom az 1-23. igénypontokra vonatkozik. | |
DD145099A5 (de) | Verfahren zur herstellung von z-2- cylamino-3-monosubst.-propionaten |