NO150297B - Lyofilisert kollagenpreparat og fremgangsmaate for dets fremstilling - Google Patents
Lyofilisert kollagenpreparat og fremgangsmaate for dets fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- NO150297B NO150297B NO760514A NO760514A NO150297B NO 150297 B NO150297 B NO 150297B NO 760514 A NO760514 A NO 760514A NO 760514 A NO760514 A NO 760514A NO 150297 B NO150297 B NO 150297B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- collagen
- stated
- preparation
- concentration
- per
- Prior art date
Links
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims description 52
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims description 52
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 23
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000012257 stirred material Substances 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 13
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 210000001361 achilles tendon Anatomy 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000007973 glycine-HCl buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
Den primære hemostatiske begivenhet i kroppen er adsorpsjon
av blodplater til subendotelialt kollagen som frigjøres ved en lesjon i et blodkar. Dette følges umiddelbart av en kraftig aggregasjon av blodplater rundt lesjonen, hvilket resulterer i en blodplateplugg som hindrer lekkasje av blod og tilveiebringer en grunnmasse for koagulering.
Flere patologiske tilstander har tilknytning til aggregasjonen av blodplater. En reduksjon av blodplatenes evne til å aggregere kan f.eks. føre til koagulasjons- og blødningsforstyrrelser. På
den annen side kan en øket tendens hos blodplatene til å aggregere, føre til uønsket trombedannelse og kan eventuelt resultere i myokardialt infarkt eller andre intravaskulære koagulasjons-problemer.
For å diagnostisere en spesiell blødningsepisode eller for
å vurdere muligheten for ytterligere blødnings- eller koagulasjons-problemer, er det nødvendig å vurdere den evne som en pasients blodplater har til å aggregere. Dette oppnås vanligvis in vitro ved å bestemme graden av blodplateaggregasjon som skyldes forskjellige aggregasjonsmidler så som adenosin-difosfat, epinefrin eller kollagen. Denne bestemmelse utføres vanligvis med et blodplate-aggregometer. Dette instrument måler den mengde lys som passerer gjennom en prøve av blodplaterikt plasma som gjennomgår aggregasjon.
Kollagen er vanligvis det middel som velges for å bestemme aggregasjonen; eftersom det deltar i den primære hemostatiske begivenhet in vivo. Eftersom imidlertid egnede kollagen-preparater ikke er kommersielt tilgjengelige, fremstiller og anvender bare noen få kliniske laboratorier sine egne kollagen-preparater. Disse preparater er vanligvis suspensjoner og ikke virkelige oppløsninger, og de oppviser derfor dårlig reproduser-barhet fra preparat til preparat. Dessuten mister de sin blodplate-aktivitet i tørket tilstand og må derfor lagres som en suspensjon ved 4°C. Som et resultat derav måles deres stabilitet i dager.
Vi har nu funnet frem til et forbedret kollagen-preparat
som ikke er beheftet med de fleste av de problemer og vanskelig-heter som man støter på med uoppløselige kollagensuspensjoner.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes således et lyofilisert kollagenpreparat for anvendelse ved bestemmelse av blodplate-aggregas jon. Preparatet karakteriseres ved at det inneholder surt kollagen og okseserumalbumin som ved rekonstituering ved fortynning med vandige medier danner en klar oppløsning og da har en konsentrasjon på 5 til 250 pg surt kollagen pr. ml og 5 til 10 pg okseserum-albumin pr. ml og en pH fra'3,0 til 4,5.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles kollagenpreparatet ved hydratisering av kollagen ved 4°C i en syre, homogenisering av det hydratiserte materiale, sentrifugering av det homogeniserte materiale, omrør-ing av det sentrifugerte materiale, filtrering av det omrørte materiale, fortynning av det filtrerte materiale med en tilstrekkelig mengde okseserum-albumin for å oppnå en konsentrasjon på 5 til 250 ug kollagen pr. ml fortynnet oppløsning, og lyofilisering av det fortynnede materiale.
Det følgende eksempel skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:
Eksempel 1
Fremstillingsmetode:
I. Sy reoppløselig kollagen- suspensjon
Akilles-sene-kollagen (25 mg) får hydratisere natten over ved 4°C i 25 ml 0,522 M eddiksyre. Blandingen overføres til et 50 ml homogeniseringskar og homogeniseres med en "Virtis Super 30" homogenisator ved en innstilling på 80 i 30 minutter ved 5-8°C. Den resulterende suspensjon sentrifugeres ved 2500 x g i 15 minutter ved romtemperatur. Hvis intet bunnfall iakttas i bunnen av sentrifugerøret, omrøres suspensjonen langsomt i 15 minutter og filtreres gjennom en plugg av glassvatt. Hvis bunnfall observeres kastes suspensjonen.
II. Fortynn ing av kolla gen-susp ensjon
Den filtrerte suspensjon inneholdende 1 mg kollagen/ml for-tynnes med 0,2% vandig oppløsning av okseserum-albumin for å
oppnå 8 ug kollagen/ml.
III. Ly ofilisering av kolla gen- oppløsning
1 ml porsjoner av kollagen-oppløsningen lyofiliseres i
30 timer i egnede flasker. Efter lyofil isering lukkes flaskene og lagres ved 4°C.
IV- R ekonstituering av lyofilisert kollagen
1 ml vann settes til flasken, og den får stå ved romtemperatur i 10 minutter. Innholdet blandes derefter i 10 minutter på en hvirvelblander med middels hastighet. Den rekonstituerte oppløsning har pH 3,0 til 4,5, fortrinnsvis pH 3,8.
Eksempel 2
Metode for fremstilling av bufret, oppløselig kollagen:
I. Syreoppløselig kollagen- suspensjon
Akilles-sene-kollagen (25 mg) får hydratisere natten over ved 4°C i 25 ml 0,522M eddiksyre. Blandingen overføres til et 50 ml homogeniseringskar og homogeniseres med en "Virtis Super 30" homogenisator ved en innstilling på 80 i 30 minutter ved 5-8°C.
Den resulterende suspensjon sentrifugeres ved 2500 x g i 15 minutter ved romtemperatur. Hvis intet bunnfall iakttas i bunnen av sentrifugerøret, omrøres suspensjonen langsomt i 15 minutter og filtreres gjennom en plugg av glassvatt. Hvis bunnfall observeres, kastes suspensjonen.
II. Fr emstilling av 0, 05M glycin- HCl- buffer
Glycin (3,7535 g) og 2,0 g okseserum-albumin (BSA) oppløses i 900 ml destillert vann. Oppløsningen reguleres med 0,1N HC1 til pH 3,0 til 4,5, fortrinnsvis pH 3,8, og bringes derefter til et sluttvolum på 1000 ml med vann. pH reguleres påny med ytterligere HC1 hvis dette er nødvendig.
III. F ortynning av kollagen- suspensjon
Den filtrerte suspensjon inneholdende 1,0 mg kollagen/ml for-tynnes med glycin-buffer - BSA-oppløsningen for å oppnå den ønskede kollagen-konsentrasjon, fortrinnsvis 8 ug/ml.
IV. Lyofilisering av kollagen- oppløsning
1 ml porsjoner av kollagen-oppløsningen lyofiliseres i
30 timer i egnede flasker. Efter lyofilisering lukkes flaskene og lagres ved 4°C.
V. R ekonstituering av lyofilisert kollagen
1 ml vann settes til flasken, og den får stå ved romtemperatur i 10 minutter. Innholdet blandes derefter i 10 minutter på en hvirvelblander med middels hastighet. Den rekonstituerte oppløsning
har pH 3,0 til 4,5, fortrinnsvis pH 3,8.
Et syresuspensjonspreparat av kollagen (2,5 mg/ml) ble lyofilisert med og uten 7% okseserum-albumin (BSA) ved å følge oppskriften i eksempel 1, del 1. Bare det lyofiliserte preparatet inneholdende BSA kunne oppløses påny med fullstendig aggregasjon av blodplater. Disse var imidlertid små aggregater som resulterte i små svingninger i aggregometer-avlesningene, mens en ønsket egenskap for et kollagen-preparat er evnen til å gi store blodplate-aggregater og store aggregometer-svingninger som vist på figur 1. Disse data tyder på at 7% BSA-konsentrasjon hadde en liten hemmende virkning på blodplate-aggregasjonen.
Lyofiliserte preparater inneholdende 1 til 5% BSA ble rekonstituert med vann eller 0,522M eddiksyre. Preparatene som var rekonstituert med vann, aggregerte platene fullstendig, men sving-ningene som ble avlest, var igjen små. Dette tydet på at en konsentrasjon av BSA så lav som 1%, fremdeles hadde en viss hemmende virkning på blodplateaggregasjonen. De preparater som var rekonstituert med eddiksyre, aggregerte ikke blodplatene, hvilket tyder på en ytterligere hemning forårsaket av eddiksyre. Lyofiliseringen 1 tillegg til tørring av preparatet fjernet heldigvis noe av eddik-syren og senket surheten av prøvene rekonstituert med vann fra pH 2 til pH 4. Dette resulterte i et mer aktivt produkt. Den uvent-ede reduksjon av surhet ved lyofilisering istedenfor ved nøytrali-sering med alkali, hindret også en økning i ionestyrker og sikret derved fullstendig gjenoppløsning av kollagenet i vann.
Ytterligere kollagen-preparater ble lyofilisert med konsen-trasjoner av BSA fra 0,05 til 1,0%. Resultatene på graden av blodplate-aggregas jon , som er direkte knyttet til prosent lys-trans-niisjon, finnes i tabell I.
Tabell I viser at aggregasjonen ikke påvirkes i betydelig grad av en BSA konsentrasjon opptil 1%. Fullstendig oppløselig-het av kollagen ble imidlertid oppnådd med så lite som 0,2% BSA,
og derfor ble denne konsentrasjon anvendt for de påfølgende under-søkelser.
For å bestemme den optimale mengde av kollagen som er nød-vendig for blodplate-aggregasjon, ble forskjellige mengder av et rekonstituert kollagen-preparat inneholdende 0,2% BSA, satt til blodplaterikt menneskeplasma. Det ble iakttatt at 10 )J 1, 20 pl og 50 ul av en 2,5 mg/ml suspensjon førte til fullstendig aggregasjon. Derfor ble mer fortynnede oppløsninger av kollagen fremstilt, lyofilisert og rekonstituert i vann. Aggregasjonsgraden som ble oppnådd med 50 Ml av hvert preparat er også vist i tabell I. Dessuten ble ytterligere fortynninger av et rekonstituert kollagen-preparat inneholdende 0,125 mg/ml fremstilt med 1% BSA, og er også tatt med i tabell I.
Fullstendig aggregasjon ble oppnådd med enten 0,250 mg/ml eller 0,125 mg/ml preparatet. Da de seks seriefortynninger av 0,125 mg/ml oppløsningen i 1% BSA ble undersøkt med hensyn til blodplate-aggregerende virkning, ble en konsentrasjon på 8 ug/ml av kollagen funnet å gi en optimal men ikke maksimal blodplate-aggregas jon. Under disse forsøks-betingelser er det optimale nivå for blodplate-aggregasjon som normale individer har, ca. 60% trans-misjon, hvilket tillater påvisning av store avvikelser over og under den normale verdi.
Stabilitetsundersøkelser har vist at oppløselig kollagen fremstilt ifølge oppfinnelsen, var stabil i minst åtte måneder ved romtemperatur, opptil to uker ved 4 5°C og i minst ni måneder ved 4°C. Stabiliteten efter rekonstituering var tre timer ved romtemperatur.
Aspirin og visse andre midler er kjent for å hemme blodplate-aggregas jonen som vist i figur 1. Derfor ble det foretatt et for-søk for å bestemme hvorvidt 8 ug kollagen/ml preparatet kunne skjelne mellom normal plateaggregasjon og unormale plater. Blodplaterikt plasma ble oppnådd fra tre frivillige før og efter inntagelse av aspirin og ble derefter målt med hensyn til blodplate-aggregasjon.
Tabell II viser at det oppløselige kollagen-preparat kunne påvise in vivo aspirin-hemning av blodplate-aggregasjon i alle prøvene.
Claims (12)
1. Lyofilisert kollagen-preparat for anvendelse ved bestemmelse av blodplateaggregasjon, karakterisert ved at det inneholder surt kollagen og okseserumalbumin som ved re-konstituer ing ved fortynning med vandige medier danner en klar oppløsning og da har en konsentrasjon på 5 til 250 ug surt kollagen pr. ml og 5 til 10 ug okseserum-albumin pr. ml og en pH fra 3,0 til 4,5.
2. Lyofilisert preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at konsentrasjonen av surt kollagen er ca. 8 ug pr. ml."
3. Lyofilisert preparat som angitt i krav 2, karakterisert ved at den ønskede pH er oppnådd ved hjelp av eddiksyre.
4. Lyofilisert preparat som angitt i krav 3, karakterisert ved at den rekonstituerte opp-løsning er bufret med en glycin-buffer.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et lyofilisert kollagen-preparat til bruk ved bestemmelse av blodplateaggregasjon, karakterisert ved
hydratisering av kollagen ved 4°C i en syre;
homogenisering av det hydratiserte materiale;
sentrifugering av det homogeniserte materiale;
omrøring av det sentrifugerte materiale;
filtrering av det omrørte materiale;
fortynning av det filtrerte materiale med en tilstrekkelig mengde okseserum-albumin for å oppnå en konsentrasjon på 5 til 250 ug kollagen pr. ml fortynnet oppløsning, og lyofilisering av det fortynnede materiale.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at fortynningsmidlet er en 0,2% vandig oppløsning av okseserum-albumin.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at konsentrasjonen reguleres til 5 til 10 ug kollagen pr. ml fortynnet oppløsning.
8. - Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at konsentrasjonen reguleres til 8 ug pr. ml fortynnet oppløsning.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at det som syre anvendes 0,522 M eddiksyre.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at materialet homogeniseres ved 5-8°C.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at sentrifugeringen skjer ved ca- 2500 x g i ca. 15 minutter ved omtrentlig romtemperatur.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at fortynningen av det filtrerte materiale utføres med en glycin-okseserum-albumin-buffer med en pH mellom 3,0 og 4,5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/550,790 US4002739A (en) | 1975-02-18 | 1975-02-18 | Soluble collagen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO760514L NO760514L (no) | 1976-08-19 |
| NO150297B true NO150297B (no) | 1984-06-12 |
| NO150297C NO150297C (no) | 1984-09-19 |
Family
ID=24198584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO760514A NO150297C (no) | 1975-02-18 | 1976-02-17 | Lyofilisert kollagenpreparat og fremgangsmaate for dets fremstilling |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4002739A (no) |
| JP (1) | JPS521009A (no) |
| AU (1) | AU499183B2 (no) |
| BE (1) | BE838662A (no) |
| CA (1) | CA1059906A (no) |
| CH (1) | CH608889A5 (no) |
| DE (1) | DE2602997C2 (no) |
| DK (1) | DK149970C (no) |
| FR (1) | FR2301568A1 (no) |
| GB (1) | GB1526852A (no) |
| IE (1) | IE42769B1 (no) |
| IT (1) | IT1055886B (no) |
| LU (1) | LU74358A1 (no) |
| MX (1) | MX3242E (no) |
| NL (1) | NL179315C (no) |
| NO (1) | NO150297C (no) |
| SE (1) | SE431027B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4238480A (en) * | 1978-05-19 | 1980-12-09 | Sawyer Philip Nicholas | Method for preparing an improved hemostatic agent and method of employing the same |
| EP0010374B1 (en) * | 1978-10-02 | 1984-01-25 | The Wellcome Foundation Limited | A method of and apparatus for monitoring platelet aggregation and test cell for use in such method and apparatus |
| JPS5767521A (en) * | 1980-09-25 | 1982-04-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Agent for improving circulation blood vessel |
| US4547490A (en) * | 1981-12-31 | 1985-10-15 | Neomed, Inc. | Synthetic whole blood and a method of making the same |
| US4558032A (en) * | 1981-12-31 | 1985-12-10 | Neomed Inc. | Synthetic whole blood substitute and a method of making the same |
| EP0083469A3 (en) * | 1981-12-31 | 1983-10-26 | Synthetic Blood Corporation | Synthetic whole blood and a method of making the same |
| US4539204A (en) * | 1982-10-29 | 1985-09-03 | Neomed Inc. | Gelatin based synthetic blood and a method of making the same |
| US4596788A (en) * | 1983-02-07 | 1986-06-24 | Neomed, Inc. | Gelatin and lecithin based synthetic whole blood and a method of making the same |
| IL84911A (en) * | 1987-12-22 | 1993-04-04 | Yissum Res Dev Co | Processes for the preparation of collagen products, and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPH04173404A (ja) * | 1990-11-06 | 1992-06-22 | Sumitomo Rubber Ind Ltd | 空気入りタイヤ |
| US5714582A (en) * | 1995-03-17 | 1998-02-03 | Bioscience Consultants | Invertebrate type V telopeptide collagen, methods of making, and use thereof |
| US6337389B1 (en) * | 1995-03-17 | 2002-01-08 | Bioscience Consultants, L.L.C. | Method and process for the production of collagen preparations from invertebrate marine animals and compositions thereof |
| CA2710207C (en) | 2007-12-21 | 2017-06-06 | Rti Biologics, Inc. | Osteoinductive putties and methods of making and using such putties |
| CN111295094A (zh) | 2017-10-09 | 2020-06-16 | 泰尔茂比司特生物技术有限公司 | 冻干容器及使用冻干容器的方法 |
| CA3130700A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Terumo Bct Biotechnologies, Llc | Lyophilization container fill fixture, system and method of use |
| CN113150118A (zh) * | 2021-04-25 | 2021-07-23 | 广州创尔生物技术股份有限公司 | 一种非变性ι型胶原蛋白的快速制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL123584C (no) * | 1958-05-16 | |||
| US3580725A (en) * | 1968-04-03 | 1971-05-25 | William Kuster | Process for separating and recovering bone and collagen from animal byproducts |
| FR2088139B1 (no) * | 1970-05-22 | 1973-06-08 | Philips France | |
| DE2405002B2 (de) * | 1974-02-02 | 1979-07-19 | Fa. H. Trommsdorff, 5110 Alsdorf | Lösliches natives Kollagen aus menschlicher Plancenta sowie dieses als therapeutischen Wirkstoff enthaltendes Mittel |
-
1975
- 1975-02-18 US US05/550,790 patent/US4002739A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-27 MX MX000439U patent/MX3242E/es unknown
- 1976-01-27 DE DE2602997A patent/DE2602997C2/de not_active Expired
- 1976-01-29 IE IE167/76A patent/IE42769B1/en unknown
- 1976-01-30 GB GB3742/76A patent/GB1526852A/en not_active Expired
- 1976-02-10 FR FR7603576A patent/FR2301568A1/fr active Granted
- 1976-02-16 DK DK061476A patent/DK149970C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-02-16 AU AU11136/76A patent/AU499183B2/en not_active Expired
- 1976-02-16 CH CH761850A patent/CH608889A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-17 NL NLAANVRAGE7601611,A patent/NL179315C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-17 IT IT20243/76A patent/IT1055886B/it active
- 1976-02-17 NO NO760514A patent/NO150297C/no unknown
- 1976-02-17 CA CA245,944A patent/CA1059906A/en not_active Expired
- 1976-02-17 LU LU74358A patent/LU74358A1/xx unknown
- 1976-02-17 SE SE7601746A patent/SE431027B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-17 JP JP51016448A patent/JPS521009A/ja active Granted
- 1976-02-17 BE BE6045368A patent/BE838662A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2301568B1 (no) | 1978-11-03 |
| DK61476A (da) | 1976-08-19 |
| NL7601611A (nl) | 1976-08-20 |
| JPS5336005B2 (no) | 1978-09-30 |
| NO760514L (no) | 1976-08-19 |
| CH608889A5 (no) | 1979-01-31 |
| BE838662A (fr) | 1976-08-17 |
| SE431027B (sv) | 1983-12-27 |
| DK149970B (da) | 1986-11-03 |
| AU499183B2 (en) | 1979-04-05 |
| NL179315C (nl) | 1986-08-18 |
| US4002739A (en) | 1977-01-11 |
| IE42769B1 (en) | 1980-10-08 |
| CA1059906A (en) | 1979-08-07 |
| FR2301568A1 (fr) | 1976-09-17 |
| DK149970C (da) | 1987-06-29 |
| IT1055886B (it) | 1982-01-11 |
| DE2602997A1 (de) | 1976-08-26 |
| SE7601746L (sv) | 1976-08-19 |
| GB1526852A (en) | 1978-10-04 |
| MX3242E (es) | 1980-08-06 |
| JPS521009A (en) | 1977-01-06 |
| NL179315B (nl) | 1986-03-17 |
| LU74358A1 (no) | 1976-08-13 |
| NO150297C (no) | 1984-09-19 |
| IE42769L (en) | 1976-08-18 |
| DE2602997C2 (de) | 1983-05-11 |
| AU1113676A (en) | 1977-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO150297B (no) | Lyofilisert kollagenpreparat og fremgangsmaate for dets fremstilling | |
| Engle Jr et al. | Multiple myeloma and the adult Fanconi syndrome: I. Report of a case with crystal-like deposits in the tumor cells and in the epithelial cells of the kidney | |
| CA1199275A (en) | Method of achieving hemostasis | |
| US5514647A (en) | Fibronectin-containing ophthalmic solution, method of preserving an opthalmic solution, and methods of treatment of opthalmic wounds | |
| NO148142B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av et blodkoaguleringsfremmende preparat fra humant blodplasma | |
| Mellanby | Thrombase—its preparation and properties | |
| JPS62164632A (ja) | 安定化されたヒト組織プラスミノゲン活性化因子組成物 | |
| NO160747B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av et vevsthromboplastinpreparat og reagens for kontroll av blodkoaguleringsevnen. | |
| Hewitt | Optical rotatory power and dispersion of proteins | |
| NO744074L (no) | ||
| Surgenor et al. | Preparation and Properties of Serum and Plasma Proteins. Plasma Cholinesterase1 | |
| Wolfrom et al. | The relation between the structure of heparin and its anticoagulant activity | |
| US5348939A (en) | Fibronectin-containing ophthalmic solution, method of preserving an ophthalmic solution, and method of treatment of ophthalmic wounds | |
| van Heyningen | The human lens: II. Some observations on cataracts removed in Oxford, England | |
| ELLENHORN et al. | PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA WITH CHRONIC HEMOLYTIC ANEMIA: Report of a Case with Postmortem Observations | |
| Jensen et al. | Hydrogen ion concentration and the solubility of sulfonamides in urine; the relation to renal precipitation | |
| NO763776L (no) | ||
| Helmsworth | Potassium content of normal cerebrospinal fluid | |
| Weiner et al. | Hyperfibrinogenemia: Report of a Case | |
| JPS6396132A (ja) | 抗血液凝固物質及びその製法 | |
| Kane et al. | Fat embolism: histochemical studies with fluorescent light source and fluorochrome dye (phosphine 3R) | |
| RU2158130C1 (ru) | Способ получения фибриногена | |
| Jessen et al. | Methods for Differentiating the Cause of Increased Sedimentation Rate. II. Demonstration of Hyper‐autoagglutininaemia (pathological cold‐agglutination) by Microscopy, Agglutinin Titration with Determination of Thermo‐Amplitude, and simultaneous Determination of the Sedimentation Rate at room temperature and at 37° | |
| Best | Heparin and thrombosis: Harvey lecture, November 28, 1940 | |
| JPH06511265A (ja) | レトロウィルス複製抑制剤としてのアシル化ヘパリン |