NO148838B - Fremgangsmaate ved fremstilling av et ikke-klebende, frittrislende, farmakologisk godtagbart gallesyrekompleksdannende adsorbart-preparat - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av et ikke-klebende, frittrislende, farmakologisk godtagbart gallesyrekompleksdannende adsorbart-preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO148838B NO148838B NO780367A NO780367A NO148838B NO 148838 B NO148838 B NO 148838B NO 780367 A NO780367 A NO 780367A NO 780367 A NO780367 A NO 780367A NO 148838 B NO148838 B NO 148838B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- poly
- methyl
- imino
- weight
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 title description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 title 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 claims description 24
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 5
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003312 cholesterol blood level Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013766 direct food additive Nutrition 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- -1 flavorings Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av et ikke-klebende, frittrislende, farmakologisk godtagbart gallesyrekompleksdannende adsorbat-preparat ved forening av poly-[{methyl-(3-trimethylammoniumpropyl)-iminoj-trimethylen-kloridj og brent siliciumoxyd og tørking av det erholdte produkt.
Poly-[{methyl-(3-trimethyl.arrmoniumpropyl) -imino J-trimethylendiklorid er meget virksom: som gallesyrekompleksdanner . Poly-[[methyl-(3-trimethyl-amttoniumpropyl) -imin oj-trimethylendiklorid , er imidlertid ekstremt hygroskopisk, og når det utsettes for luft selv ved relativt lave fuktighetsgrader, henflyter det hurtig under dannelse av et klebrig, ubearbeidbart produkt, og til slutt en oppløsning av polymeren.
Denne hygroskopiske egenskap har vært et stort problem ved fremstilling av preparater av poly-[^methyl-(3-trimethylammoniumpropy]> imino j-trimethylendiklorid] , og selv når opparbeidelsen, f.eks.
ved innkapsling eller tablettering, utføres under vannfrie betingelser, absorberer de fremstilte tabletter og kapsler hurtig vann under vanlige atmosfæriske betingelser'(idet beleggene ved slike kapsler er permeable for vann) og danner utilfredsstillende klebrige, kakende produkter.
Preparater omfattende i det vesentlige ensartede pulverformige blandinger av poly- [|_methyl-(3-trimethyl:ammoniumpropyl)-imino J-trimethylendiklorid] med forskjellige farmakologisk godtagbare faste bærere, som pulverisert siliciumoxyd, stivelse,
talkum, cellulose og kaolin, er, når de fremstilles ved omhyggelig tørrblanding av bestanddelene (som i en kulemølle) under i det vesentlige vannfrie betingelser, klebrige av karakter, og blir vanligvis klebrige og kakende efter relativt kort utsettelse for luft ved 25% relativ fuktighet.
Det har nu vist seg at i det vesentlige ikke-klebende, pulverisert poly-[^methyl-(3-trimethy]ammoniumpropyl)-imino j-trimethylendiklorid]-adsorbatpreparater, som forblir frittrislende og ikke-kakende, selv efter lengre kontakt med fuktig luft av 76% relativ fuktighet, kan fremstilles.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er således kjennetegnet
ved at der dannes en i det vesentlige ensartet suspensjon av brent siliciumoxyd i 10 til 50 ganger dets vekt av vann, at der til denne suspensjon under hurtig omrøring langsomt tilsettes en fortynnet vandig oppløsning av poly-£ £methyl-(3-trimethylammoniumpropyl)-iminoj-trimethylendikloridj, og at vannet fordampes fra den dannede suspensjon under nedsatt trykk under omrøring og opprettholdelse av blandingens temperatur ved 25 - 40°C. Det foretrekkes i alminnelighet å anvende omtrent like vektmengder, på tørr basis,
av brent siliciumdioxyd og poly-[^methyl-(3-trimethylammoniumpropyl)-imino J-trimethylendiklorid, skjønt i det vesentlige ikke-klebende adsorbatpreparater fremstilles under anvendelse av et vektforhold på 40 deler brent siliciumoxyd til 60 deler polymer. Brent siliciumoxyd-polymere adsorbater inneholdende inntil 75% brent siliciumoxyd er likeledes ikke-klebende, og effektive som gallesyre-kompleksdannere, men anvendes vanligvis ikke på grunn av deres økede mengde av brent siliciumoxydmateriale.
Brent siliciumdioxyd fremstilles ved å brenne siliciumtetra-klorid i en flamme av hydrogen og oxygen for å danne hovedsakelig sfæriske partikler som, mens de fremdeles er halvsmeltet, sintrer til druser av slike partikler som kalles aggregater; disse aggregater filtres under videre avkjøling og oppsamles fysikalsk til agglome-rater. De sistnevnte kan ved dis<p>ergering i en vandig oppløsning utgres fra hverandre til aggregater. Således fremstilt brent siliciumdioxvd leveres i form av et lett, voluminøst, rent hvitt, ikke-giftig, farmakologisk godtagbart pulver, godkjent av FDA
for anvendelse som en direkte næringsmiddeltilsetning, under handelsnavnet Cab-O-S i l''0 . Et liqnende ikke-giftig, FDA-godkjent mikron-isert syntetisk siliciumoxyd loveres under handelsnavnet Syloid<®.>
Fremgangsmåten ved fremstillincr av adsorbatpreparatene ifølge oppfinnelsen utføres ved først å fremstille en i det vesentlige ensartet suspensjon av brent siliciumoxyd i 10 til 50 ganger dets vekt av vann, og langsomt tilsette til denne suspensjon, under hurtig omrøring, en fortynnet (fortrinnsvis 5%) vandig oppløsning av poly- [{methyl-( 3-trimethyl ammoniumpropyl)-imino J-trimethylendiklorid]. Tilsetningshastigheten avpasses vanligvis slik at den er avsluttet i løpet av 5 til 15 minutter, og den dannede melkeaktige suspensjon omrøres kraftig i en kort tid, f.eks. 5 til 15 minutter. Suspensjonen inndampes så til tørrhet under nedsatt trykk, under omrøring og opprettholdelse av temperaturen i området fra 25°C til 40°C. Temperaturen bør ikke overstige 50°C under inndampningstrinnene, da noe misfarv-ning av polymeren kan inntre over denne temperatur. Det gjenværende pulverformige siliciumoxyd-polymeradsorbatpreparat tørres så i vakuum ved en temperatur på fra 2 5° til 4 0°C.
Det er et foretrukket trekk ved foreliggende oppfinnelse
at det ikke er nødvendig å anvende isolert fast polymer ved fremstilling av den fortynnede vandige oppløsning av poly-[^methyl-( 3-trimethylammoniumpropyl) -imino j-trimethylendiklorid] anvendt ved den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av brent siliciumoxyd-polymer-adsorbatpreparat. Isteden kan selve den vandige polymerisasjonsreaksjonsop<p>løsning anvendes ved denne fremgangsmåte, hvorved man unngår isolering, tørring og lagring av det høyhygroskopiske poly- [{methyl-(3-trimethylammoniumpropyl)-imino J-trimethylendiklorid]. Denne foretrukne fremgangsmåte fører således til direkte fremstilling, fra den vandige polymerisa-sjonsreaksjonsoppløsning, av det ønskede poly-[{methy1-(3-tri-methy]ammoniumpropyl) -imino }-trimethylendiklorid]-brent-siliciumoxyd-adsorbatpreparat i ikke-klebrig form velegnet for farmasøyt-iske preparater.
Disse poly-[{methyl-(3-trimethylammoniuiupro<p>yl) -imino J - trimethylendiklorid]-brent-siliciumoxyd-adsorbatpreparater kjennetegnes ved at polymeren, som vist ved mikroskopisk under-søkelse, danner en tynn film på overflaten av det brente siliciumoxyd, i motsetning til preparater fremstilt ved tørrblanding av bestanddelene, hvor poly- [{methyl-(3-trimethyl. ammoniumpropyl)-
imino J-trimethylendiklorid]-bestanddelen, skjønt den er intimt forbundet med det brente siliciumoxyd, er tilstede i form av adskilte korn. Som kunne ventes fra disse iakttatte strukturer
og det nødvendigvis større overflateareal av polymerfiImen i de brente siliciumoxyd-polymer-adsorbatpreparater, er hygroskopisiteten av adsorbatpreparatene betraktelig større enn den for preparatet fremstilt ved tørrblanding av bestanddelene, hvor polymeren er tilstede i form av enkeltkorn. Det er virkelig forbausende at,til tross for deres større hygroskopisitet, forblir de brente siliciumoxyd-poly- [{methyl- (3-trimethyl ammoniumprcpyD-imino J-trimethylendiklorid]-adsorbat<p>reparater fullstendig ikke-klebende,, ikke-kakende og frittrislende efter flere dagers utsettelse for fuktig luft av 76% relativ fuktighet, mens preparatene erholdt ved tørr-blanding av de samme bestanddeler blir klebrige og kakende selv efter noen få timers utsettelse for fuktig luft av 35% relativ fuktighet.
For å illustrere de forskjeller som oppnås i produktegenskap-er ved en våt-blandeprosess kontra en tørr-blandeprosess ble to formuleringer fremstilt (1) tilnærmet like vektdeler av polymer og Cab-O-Sil ® fremstilt ved våt-blandeporsessen (prøve A) og (2)
tilnærmet like vektdeler av polymer og Cab-O-Sil<®> fremstilt ved tørr-blandeprosessen (prøve B).
Prøvene ble utsatt for atmosfærer med forskjellige relative fuktigheter ved romtemperatur, mengden av vektøkning på grunn av fuktigheten ble målt ved forskjellige tider samtidig som flyt-egenskapene av prøvene ble observert.
Resultatene var som følger:
Prøve B var kakende ved alle de angitte relative fuktigheter og tidspunkter.
* Ubetydelig kaking av prøve A ble observert bare ved 76% relativ fuktighet etter 24 og 48 timer. Ved alle de andre tidspunkter og relative fuktigheter var denne prøve frittstrømmende.
Disse observasjoner viser at selvom prøve B er markert mindre hygroskopiske enn prøve / A er dets flyt-egenskaper betyde-lig mindre gunstige etter at den har vært utsatt for fuktighet.
Effektiv senkning av kolesterol-blodspeil oppnåes ved oral administrasjon av bemerkelsesverdig små doser av poly-[{methyl-(3-trimethylammoniumpropyl) -imino }-trimethylendiklorid]-brent-siliciumoxyd-adsorbatpreparater.. Denne mulig-
gjør en fleksibilitet ved opparbeidelse som tidligere var uopp-nåelig. Disse poly-[(,methyl-(3-trimethylammoniumpropyl) -imino - trimethylendiklorid]-brent - siliciumoxydpreparater er lette, dunete, fine pulver, og anvendes passende som sådanne, eller blandet med passende mengder av konvensjonelle farmasøytisk godtagbare bindemidler og/eller ytterligere faste bærermaterialer, som stivelse, gelatin, sukker, som glucose og lactose, methyl-cellulose, naturlig og syntetisk talkum og syntetiske gummier. Preparatene fremstilles fortrinnsvis i enhetsdoseformer som tabletter eller fylte gelatinkapsler, eller eventuelt kan den forutmålte dose innesluttes i en folie eller papirkonvolutt som lett kan rives opp og tilsettes til drikkbare væsker som frukt-safter og andre drikker. Enhetsdosen kan også innbefatte til-leggsvitaminer og mineraler. Enhetsdosepreparatet kan inneholde fra 10% til 9 9 vekt% av poly-[[methyl-(3-trimethyl ammoniumpropyl) - imino '-trimethylendiklorid]-brent-siliciumoxyd-adsorbatpreparat, idet det gjenværende er bærere, smakstoffer, eksipienter og r j r-.lingn~.idl er. i en slik enhetsdose kan den aktive polymer utgjøre fra 100 mg opp til 10 g i pulverpakker.
For bekvem administrasjon foretrekkes det å anvende tabletter eller kapsler inneholdende 300-600 mg av adsorbatpreparatene inneholdende like mengder av brent siliciumoxyd og poly-[{methyl-(3-trimethyl.ammoniumpropyl) -imino j-trimethylendiklorid] . Slike en-hetsdosepreparater vil således gi 150-300 mg av den gallesyre-kompleksdannende polymer, poly- [(meth<y>l- (3-trimeth<y>lamKoniumpropyl)-imino - j-trimethylendiklorid] . En kapsel eller tablett inneholdende 600 mg av adsorbatpreparatet tatt fire ganger daglig ville således gi en dagsdose på 1,2 g poly-[ [_methyl-(3-trimethylammoniumpropyl)-imino }-trimethylendiklorid] . Multiple doser, f.eks. to eller tre
tabletter eller kapsler, kan selvsagt taes på en gang om ønskes.
I tilfellet av tabletter kan eventuelt en plastfilm påføres for
å forsegle tablettene mot fuktighet, og for å maskere smaken av poly-[[methyl-(3-trimethylammoniunpropyl)-imino )-trimethylendiklorid] , på i og for seg kjent vis. Et enterisk belegg som fett, fettsyrer, voks og blandinger derav, shellack, ammoniert shellack, og syre-cellulosefthalater, kan også påføres på i og for seg kjent vis.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåter ved ut-førelse av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
En blanding av 40 g brent siliciumdioxyd og 1100 ml vann omrøres kraftig inntil en tynn, klumpfri, i det vesentlige ensartet suspensjon er erholdt. Denne suspensjon omrøres mens der langsamt tilsettes en oppløsning av 40 g vannfritt poly-[[methyl- (3-trimethylammoniumpropyl) -imino ' -trimethylendiklorid]
i 300 ml vann. Den dannede suspensjon inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, og det qjenværende adsorbat tørres i vakuum i
15 timer og males hvorved man får 85 g av et hvitt,
dunet, frittrislende, ikke-kakende pulver inneholdende 5% adsorbert fuktighet. Dette adsorbat forblir frittrislende og ikk'e-kakende ved utsettelse i tre dager for fuktig luft av 76% relativ fuktighet.
Eksem pel 2
En blanding av 122,61 mq brent siliciumdioxyd suspenderes
i 5 ml vann under anvendelse av en høyhastighetsrører. En opp-løsning inneholdende 121,1 mg vannfri vekt av poly-[(methy1-(3-trimethylammoniunpropyl)-imino }-trimethylendiklorid| i 300 ml vann tilsettes langsomt mens omrøringen fortsettes. Denne dannede melkeaktige suspensjon inndampes til tørrhet i vakuum, og det gjenværende adsorbat tørres videre i vakuum for å få et
brent siliciumoxyd-poly [ methyl-(3-trimethylammoniumpropyl) -imino trimethylendiklorid]-preparat i form av et dunet, hvitt, frittrislende, ikke-kakende pulverformig adsorbat, som ved utsettelse for laboratorieatmosfære (relativ fuktighet 35%) i 15 timer, fullstendig bibeholder sine frittrislende og ikke-kakende egenskaper .
Eksempel 3
En blanding av 1,34 g brent siliciumdioxyd suspenderes i
60 ml vann under anvendelse av en høyhastighetsrører. En opp-løsning inneholdende 1,34 g vannfri vekt av poly-[{methyl-(3-trimethyl ammoniumpropyl) -imino j-trimethylendiklorid] i 30 ml vann tilsettes langsomt under fortsatt omrøring. Den dannede melkeaktige suspensjon omrøres kraftig i ca. en halv time, og inndampes så til tørrhet i vakuum, og det gjenværende adsorbat tørres videre i vakuum hvorved man får 2,5 g av et brent siliciumoxyd-poly-[{methyl-(3-trimethyl ammoniumpropyl) -imino J-trimethylendiklorid]-preparat i form av et dunet, hvitt, frittrislende, ikke-kakende pulverformig adsorbat. Dette materiale forblir frittrislende og ikke-kakende efter lengre utsettelse for luft av 76% relativ fuktighet.
Poly-[{methyl-(3-trimethyl ammoniumpropyl) -imino j-trimethylendiklorid] anvendt som den gallesyre-kompleksdannede polymerbe-standdel av adsorbatpreparatene fremstilt som beskrevet i de fore-gående eksempler, kan fremstilles i henhold til forskjellige fremgangsmåter beskrevet i US patentansøkninger nr. 570 910 innlevert 23. april 1975 , a ert: har fort til U.S. patent nr, 4U±b^c9. Den har følgende formel:
hvor n er antallet av gjentatte enheter av polymeren.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et ikke-klebende, frittrislende, farmakologisk godtagbart gallesyre-kompleksdannende adsorbat-preparat ved forening av poly-[fmethyl-(3-trimethylammoniumpropyl)-imino}-trimethylendiklorid] og brent siliciumoxyd og tørking av det erholdte produkt, karakterisert ved at der dannes en i det vesentlige ensartet suspensjon av brent siliciumoxyd i 10 til 50 ganger dets vekt av vann, at der til denne suspensjon under hurtig om-røring langsomt tilsettes en fortynnet vandig oppløsning av poly-[(methyl-(3-trimethylammoniumpropyl)-iminoj-trimethylendikloridj , og at vannet fordampes fra den dannede suspensjon under nedsatt trykk under omrøring og opprettholdelse av blandingens temperatur ved 25 - 40°C.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at suspensjonen dannes av én vektdel brent siliciumoxyd i 25 vektdeler vann, og at der til suspensjonen tilsettes.en oppløsning inneholdende 1 vektdel poly- £{methyl-(3-trimethylammoiniumpropyl)-imino)-trimethylendiklorid}i 8 vektdeler vann.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76949177A | 1977-02-17 | 1977-02-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO780367L NO780367L (no) | 1978-08-18 |
| NO148838B true NO148838B (no) | 1983-09-19 |
| NO148838C NO148838C (no) | 1983-12-28 |
Family
ID=25085598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO780367A NO148838C (no) | 1977-02-17 | 1978-02-02 | Fremgangsmaate ved fremstilling av et ikke-klebende, frittrislende, farmakologisk godtagbart gallesyrekompleksdannende adsorbart-preparat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53102958A (no) |
| AT (1) | AT363173B (no) |
| AU (1) | AU518127B2 (no) |
| BE (1) | BE863930A (no) |
| CA (1) | CA1109395A (no) |
| CH (1) | CH636012A5 (no) |
| DE (1) | DE2806707A1 (no) |
| DK (1) | DK46578A (no) |
| ES (1) | ES466892A1 (no) |
| FI (1) | FI67483C (no) |
| FR (1) | FR2381079A1 (no) |
| GB (1) | GB1567294A (no) |
| GR (1) | GR66100B (no) |
| HU (1) | HU177685B (no) |
| IE (1) | IE46408B1 (no) |
| IL (1) | IL53978A (no) |
| IT (1) | IT7848013A0 (no) |
| LU (1) | LU79071A1 (no) |
| NL (1) | NL7801240A (no) |
| NO (1) | NO148838C (no) |
| NZ (1) | NZ186399A (no) |
| PH (1) | PH15263A (no) |
| PL (1) | PL122299B1 (no) |
| PT (1) | PT67663B (no) |
| SE (1) | SE433170B (no) |
| ZA (1) | ZA78913B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6129910A (en) * | 1993-06-02 | 2000-10-10 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Water-insoluble noncrosslinked bile acid sequestrants |
| US5703188A (en) * | 1993-06-02 | 1997-12-30 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5607669A (en) * | 1994-06-10 | 1997-03-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| US5624963A (en) * | 1993-06-02 | 1997-04-29 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5618530A (en) * | 1994-06-10 | 1997-04-08 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| US5900475A (en) * | 1994-06-10 | 1999-05-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic sequestrant for cholesterol depletion |
| US5929184A (en) * | 1993-06-02 | 1999-07-27 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophilic nonamine-containing and amine-containing copolymers and their use as bile acid sequestrants |
| TW474813B (en) | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
| US5709880A (en) * | 1995-07-10 | 1998-01-20 | Buckman Laboratories International, Inc. | Method of making tabletized ionene polymers |
| EP0778027A3 (de) | 1995-12-04 | 1998-04-01 | Helmut Univ.-Prof. Dr. Wachter | Verwendung von Kieselerde zur Herstellung von Arzneimitteln |
| JP4010585B2 (ja) * | 1996-10-15 | 2007-11-21 | 久光製薬株式会社 | 陰イオン交換樹脂を含有する錠剤 |
| US6203785B1 (en) | 1996-12-30 | 2001-03-20 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Poly(diallylamine)-based bile acid sequestrants |
| US6423754B1 (en) | 1997-06-18 | 2002-07-23 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with polyallylamine polymers |
| US6726905B1 (en) | 1997-11-05 | 2004-04-27 | Genzyme Corporation | Poly (diallylamines)-based phosphate binders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4027009A (en) * | 1973-06-11 | 1977-05-31 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol |
| AR206115A1 (es) * | 1973-06-11 | 1976-06-30 | Merck & Co Inc | Procedimiento para preparar un polimero lineal no ramificado y no reticulado |
-
1978
- 1978-01-30 FI FI780296A patent/FI67483C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-01 DK DK46578A patent/DK46578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-02 SE SE7801242A patent/SE433170B/sv unknown
- 1978-02-02 NO NO780367A patent/NO148838C/no unknown
- 1978-02-02 NL NL7801240A patent/NL7801240A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-06 IL IL53978A patent/IL53978A/xx unknown
- 1978-02-06 GR GR55356A patent/GR66100B/el unknown
- 1978-02-06 PH PH20753A patent/PH15263A/en unknown
- 1978-02-07 NZ NZ186399A patent/NZ186399A/xx unknown
- 1978-02-08 AT AT0087978A patent/AT363173B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 AU AU33099/78A patent/AU518127B2/en not_active Expired
- 1978-02-08 CA CA296,622A patent/CA1109395A/en not_active Expired
- 1978-02-09 HU HU78ME2145A patent/HU177685B/hu unknown
- 1978-02-10 ES ES466892A patent/ES466892A1/es not_active Expired
- 1978-02-10 IT IT7848013A patent/IT7848013A0/it unknown
- 1978-02-14 BE BE185141A patent/BE863930A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 CH CH162578A patent/CH636012A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 PL PL1978204642A patent/PL122299B1/pl unknown
- 1978-02-15 GB GB6014/78A patent/GB1567294A/en not_active Expired
- 1978-02-15 FR FR7804268A patent/FR2381079A1/fr active Granted
- 1978-02-15 LU LU79071A patent/LU79071A1/xx unknown
- 1978-02-16 DE DE19782806707 patent/DE2806707A1/de not_active Withdrawn
- 1978-02-16 ZA ZA00780913A patent/ZA78913B/xx unknown
- 1978-02-16 PT PT67663A patent/PT67663B/pt unknown
- 1978-02-16 IE IE332/78A patent/IE46408B1/en unknown
- 1978-02-17 JP JP1666278A patent/JPS53102958A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO148838B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av et ikke-klebende, frittrislende, farmakologisk godtagbart gallesyrekompleksdannende adsorbart-preparat | |
| US3873694A (en) | Direct compression tabletting composition and pharmaceutical tablets produced therefrom | |
| EP1005859B1 (en) | Method for producing dispersible sterol and stanol compounds | |
| US4824664A (en) | Effervescent couples, histamine H2 -antagonist effervescent compositions containing them and their preparation | |
| US7662799B2 (en) | Powder of amino acids and method for producing the same | |
| US4013775A (en) | Process for preparing a sugar tablet | |
| KR950013752B1 (ko) | 분무 건조된 아세트아미노펜의 치료용 분말, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제형 | |
| KR100946828B1 (ko) | 풀룰란 함유 분말과 그 제조 방법 및 용도 | |
| US4258179A (en) | Coating agents for solid medicaments | |
| CN115837012A (zh) | 一种氨氯地平干混悬剂及其制备方法 | |
| CN107812195A (zh) | (6s)‑5‑甲基‑四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物 | |
| US4185088A (en) | Non-adhesive ionene quaternary polymer compositions useful as bile acid sequestrants | |
| US4012498A (en) | Sustained release tablet formulations | |
| US3954979A (en) | Process for preparing stabilized yeast and compositions and tableting composition and method | |
| US6797835B2 (en) | Phospholipid composition and use of same | |
| WO2002003967A1 (en) | Film-coating composition based on cellulose derivatives and sugar alcohols | |
| JP2689458B2 (ja) | 粒状ないし粉末状のビタミンｂ▲下１▼▲下２▼類含有組成物 | |
| US5403594A (en) | Oral spiramycin formulations and method for preparing same | |
| JPS63222112A (ja) | 徐放性顆粒 | |
| US3398226A (en) | Complex of thiamine and a styrenemaleic anhydride copolymer | |
| CN116831997B (zh) | 一种呈片状形式的固体药物组合物及其制备方法 | |
| KR101784462B1 (ko) | 균일한 조성의 감미용 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| JPH01197432A (ja) | 糖衣液、糖衣層及びその形成法 | |
| JP3281002B2 (ja) | スクラルフェート水性懸濁原液及びその製法 | |
| JPH0242811B2 (no) |