NO147902B - Fremgangsmaate for fremstilling av en innretning for regulert, kontinuerlig administrering av kjemikalier - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en innretning for langvarig og fysiologisk effektiv, regulert, kontinuerlig administrering av kjemikalier til vandige, væske-holdige omgivelser, f.eks. for anbringelse i den rumeno-retikulære sekk hos en drøvtygger, hvorved et kjemikalium innelukkes i et reservoar omgitt av en formet vegg, minst delvis laget av et porøst materiale som står i kontakt med minst en del av nevnte reservoar og er uløselig i nevnte omgivelser og bibeholder sin integritet i administreringstiden. Fremgangsmåten er karakterisert ved at porene i det porøse materiale impregneres med et hydrogelmedium som er gjennomtrengelig for passasje av nevnte kjemikalium og for den vandige væske, idet det som hydrogelmedium anvendes gelert cellulosetriacetat.

Innretninger som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan anvendes i kroppen til dyr, inkludert mennesker. Spesielt kan slike innretninger omfatte store piller (såkalte bolus) for regulert administrering til drøvtyggere.

Administreringssysterner for legemidler og innretninger

for regulert avlevering av legemidler, dvs. regulert avlevering og bibeholdt eller forlenget avlevering, er velkjent på fagområdet. Mange forskjellige metoder er beskrevet i litte-raturen, inkludert fysiologisk modifisering av absorbsjon eller utskillelse, modifisering av løsningsmidlet, kjemisk modifisering av legemidlet, adsorbsjon av legemidlet på en uløselig bærer, bruk av suspensjoner og implanteringspellets (Edkins, J. Pharm. Pharmacol., 11, 54T-66T, 1959). Andre metoder omfatter blanding av legemidlet med en bærer som gradvis nedbrytes av omgivelsene, f.eks. av kroppsvæskene, hvilket resulterer i avlevering av legemidlet. Vokser, ol-

jer, fett og løselige polymerer har tjent som bærere.

Det er også kjent på fagområdet å dispergere legemidlet

i et fast matrisemateriale gjennom hvilket legemidlet avleveres ved diffundering, eller å innelukke legemidlet i en kapsel

med en eller flere polymervegger gjennom hvilke legemidlet kan passere ved diffundering (US-patent 3.279.996).

US-patent 3.975.350 beskriver hydrogel-bærersystemet bestående av polyuretanpolymerer for bruk ved medisinske, pesti-cide, insekticide, algicide og liknende formål.

US-patent 1.693.890 beskriver fremstilling av porøse membraner av celluloseacetat i form av geler for anvendelse ved dialyse. Fremgangsmåten omfatter utfelling av celluloseacetatet fra en løsning derav i eddiksyre ved tilsetning av et ikke-løs-ningsmiddel som f.eks. vann. Om ønsket kan membranene dannes på et underlag. De således fremstilte membraner impregneres med vann, men kan befris for vann ved vasking med alkohol, aceton eller en annen vann-blandbar væske.

Materialer av cellulose-polymer-væskesammensetninger (PLC) i film-, fiber- eller mikrosfærisk form, omfattende cellu-loseestere som f.eks. cellulose-triacetat eller cellulosenitrat, eller molekylære blandinger derav, som bærestoff for den regulerte avlevering av forskjellige substanser er beskrevet i US-patent 3.985.298. Den substans som skal avleveres impregneres inn i og inne i PLC-cellulosematerialet, som en del av eller som hele den flytende fase (alkohol eller vann eller blandinger derav) som inneholdes i mikroporene i det cellulosiske PLC.

US patent 3.846.404 beskriver semipermeable membraner av gelert cellulosetriacetat som er anvendbare som bærere for andre materialer som f.eks. væsker med medisinske egenskaper, impregneringen av ikke-vevet polyetylenstoff med- glatt finish og vanlig bomullsduk med gelert cellulosetriacetat for å tilveiebringe underbyggede cellulosetriacetathydrogelmaterialer er beskrevet. Bruk av medikasjons-impregnerte, gelerte cellulosetri-acetatprodukter som midler med langsom avgivelse for implantering i dyr er beskrevet, og likeså støping av gelert cellulosetriacetat på et vevet eller ikke-vevet bærearkmateriale.

Innretninger for regulert administrering av legemidler omfattende et reservoar dannet av et legemiddel og en fast eller flytende legemiddelbærer og, i kontakt med eller rundt reservoaret, en vegg dannet av et av en mangfoldighet av materialer, omfattende et mikroporøst materiale hvis mikroporer inneholder et diffunderbart medium (f.eks. en væskefase bestående av en løsning, en kolloidal løsning, en suspensjon eller en sol) som kan gjennomtrenges av medisiner ved diffusjon, er beskrevet i et eller -flere av følgende US-patenter: 3.993.072, 3.993.073, 3.896.819, 3.948. 254, 3.948.262, 3.828.777, 3.797.494, 4.060.084 og 3.995.634.

US-patent 3.993.073 beskriver også hydrofile hydrogeler av estere av akrylsyre og metakrylsyre, og tverrbundet polyvinylalkohol som egnede vegg-dannende materialer. Et nøkkeltrekk ved innretningene i disse patenter er bruk av en vegg som i det minste delvis består av mikroporøst materiale hvis porer inneholder et reguleringsmedium for legemiddel-avleveringshastigheten som kan gjennomtrenges av legemidlet, og et reservoar omfattende legemiddel og en bærer som kan gjennomtrenges av legemidlet, men med en større hastighet enn gjennomtrengeligheten for det hastighetsregulerende medium som befinner seg i porene i den mikroporøse veggen. Innretninger som er egnet for administrering av terapeu-tiske eller nærende substanser til drøvtyggere og som omfatter å omgi substansen i et permeabelt, vann-uløselig materiale med kapil-lære eller med hverandre forbundne porer som går gjennom dem, og papir eller duk som er delvis impregnert med vann-uløselige poly-r merer, f.eks. celluloseacetat, er beskrevet i britisk patent 1.318.259.

US-patent 3.594.469 beskriver pellets inneholdende magnesium og jern for administrering til drøvtyggere for å tilføre nevnte metaller til drøvtyggerne over en lang tidsperiode. I én utførelsesform består pelleten av et sylindrisk rør av magnesium-legering fylt med hagl og noen biologisk aktive substanser, og røret er tettet i begge ender med porøse plater.

US-patent 3.938.515 lager kjente innretninger beregnet på kontinuerlig administrering av et legemiddel i en lang periode, som omfatter et reservoar inneholdende medisinen og en fast eller flytende bærer som kan gjennomtrenges av legemidlet, og en polymer-vegg som omgir reservoaret og som kan gjennomtrenges av legemidlet, men med lavere hastighet enn gjennom bæreren.

US-patent 3.946.734 beskriver en diffusjonscelle,. beregnet i hovedsak for bruk som implantat og som er i hovedsak et kapillar hvis ene ende er forseglet med et ugjennomtrengelig materiale og hvor resten av røret og dets andre ende er forseglet med en porøs, nøytral hydrogel. Den biologisk aktive substans er plassert i kapillaret nær det ugjennomtrengelige materiale, og kapillaret fylles så med hydrogelen (agarose, polyakrylamid) gjen-

nom hvilken det biologisk aktive medikament vil diffundere.

Mange av de kjente innretninger for regulert avlevering er beskrevet som nullte ordens avleveringsinnretninger. Nevn-te innretninger er imidlertid i stand til å vedlikeholde nullte ordens avleveringshastigheter i bare relativt korte deler av sin prosjekterte livslengde og kan ikke anvendes for forlenget bruk som f.eks. hos drøvtyggere. Innretningene som her er beskrevet oppnår og vedlikeholder på den annen side regulerte, forutsibare, nullte ordens avleveringshastigheter for et gitt legemiddel i forlengede tidsperioder. I tillegg blir kjente innretninger, inkludert slike som omfatter et legemiddelholdig reservoar omgitt av en formet vegg som minst delvis er dannet av et mikroporøst materiale hvis porer har et medisinavleveringshastighetsregulerende medium (diffunderbart medium) som er gjennomtrengelig for medisinen, fysikalsk tettet eller undergår fysikalsk ødeleggelse i visse an-vendelsesomgivelser, som f.eks. drøvtyggeres rumeno-retikulære sekk. Tettingen avtar og til og med stanser avlevering av legemidlet og gjør innretningene ubrukbare for sitt tilsiktede formål. Innretninger som her er beskrevet, hvor porene i det

porøse materiale som er i kontakt med det medisin-holdige reservoaret inneholder en hydrogel, er i hovedsak fri for dette prob-lem og kan tilveiebringe regulerte og forutsibare avleveringshastigheter av medisin til en vandig, væskeholdig omgivelse i lange tidsperioder.

Når de brukes for regulert avlevering av meget vann-løselige legemidler, foretrekkes det for kjente innretninger (av den type som er beskrevet i US-patenter 3.993.073, 3.993.072, 3.967.618, 3.948.262, 3.948.254 og 3.896.819) at veggen og/eller reservoaret er laget av et materiale som er i det vesentlige ugjennomtrengelig for vann, for å hindre fortynning av legemidlet i reservoaret ved absorbsjon av kroppsvæsker i innretningen og ned-sette avleveringshastigheten for legemidlet. De er derfor ikke egnet for administrering av.vannløselige legemidler, spesielt ved relativt høye hastigheter. Videre krever de innretninger som er beskrevet i de fleste av disse patenter, at permeabiliteten for medisinen for det medisinavleveringshastighetsregulerende medium i porene til den porøse vegg som omgir reservoaret skal være mindre enn permeabiliteten for den flytende bæreren i reservoaret til medisinen. Ved denne foranstaltning er passeringen gjennom veggen det hastighetsregulerende trinn for medisinen. Innretningene som her er beskrevet er fullstendig fri for slike begrensninger.

En signifikant forskjell mellom de her beskrevne innretninger sammenliknet med kjente innretninger er nærværet av meget vannperme-abel hydrogel i porene til det porøse materialet som er i kontakt med reservoaret. Nevnte innretninger avhenger av at vann diffunderer fra en vandig-flytende omgivelse hvor innretningen er plassert, gjennom væskefylte porer eller kanaler i hydrogelen og inn i reservoaret, og diffundering utover av medisinen fra reservoaret til omgivelsene. Uventet avtar ikke konsentrasjonen av oppløst medisin i reservoaret, hvilket resulterer i en i hovedsak konstant avleveringshastighet i en lang periode. Mengden av oppløsnin-

gen i reservoaret varierer imidlertid kontinuerlig under hele levetiden for innretningene som fremstilles ifølge oppfinnelsen.

Bruk av en liten mengde av det anthelmintiske midlet moranteltartrat i drikkevannet til kalver, hvor kalvene har kontinuerlig tilgang til det medisintilsatte vannet, som middel til endoparasitt-bekjempelse er rapportert av Downing et al., Irish Vet. J., 221, november, 1974 og i britisk patent 1.530.161. Kontinuerlig daglig anthelmintisk medikasjon av kalver fra tidlig i april til midten av juli ble funnet å undertrykke produksjon av orme-egg hos kalvene og å hindre, eller i det minste redusere, ut-vikling av kraftig larveinfeksjon på planter.

Daglig lav-nivå-administrering av morantel-tartrat til kalver fra de slippes ut til midten av juli ble av Jones et al., Brit. Vet. J., 134,166 (1978) funnet med hell å bekjempe parasittisk gastroenteritt og lungeorm-infeksjoner ved å redusere besmittelse av beitet som var tilgjengelig for de gressende kalvene.

Ved hjelp av oppfinnelsen skaffes forbedrede kjemiske, inkludert medisinske, permeable systemer og innretninger som er laget slik at de frigjør nevnte substanser med en fysiologisk eller farmasøytisk effektiv, regulert hastighet fra et kjemikalie-holdig reservoar til en vandig, væskeholdig omgivelse, spesielt til omgivende kroppsvæsker hos dyr og mennesker". Spesielt gjelder den slike systemer og innretninger som omfatter en beholder, hvis vegger eller deler av vegger minst omfatter et porøst materiale, omfattende et porøst stoffmateriale, hvis porer inneholder■en hydrogel, og innretninger hvori nevnte porøse materiale er i kontakt med minst en del av et kjemisk eller kjemikalie-holdig reservoar. Mere spesielt gjelder den store piller omfattende nevnte systemer for regulert medisinavlevering til drøvtyggere og som tilbakehol-des i dyrenes rumeno-retikulære sekk.

De her beskrevne forbedrede, permeable kjemiske, omfattende medisinske (uttrykkene brukes om hverandre her) systemer og innretninaer er av verdi for regulert avlevering av legemidler og andre kjemikalier til vandige, væske-holdige omgivelser og er av spesiell verdi for oral dosering til dyr, inklusive mennesker, og kan brukes for forskjellige legemidler. I tillegg er innretningene spesielt godt egnet for avlevering av meget vann-løselige substanser med høy hastighet, hvilket ikke var lett å oppnå med kjente innretninger. De her beskrevne systemer og innretninger muliggjør regulert avlevering av kjemikalier i lange tidsperioder, er lette å fremstille og er pålitelige og lette å bruke. Videre bibeholder de beskrevne innretningene sin fysikal-ske og kjemiske integritet, tettes ikke i de omgiveilser de brukes i og er spesielt verdifulle for oral bruk i en pille-form for drøv-tyggende dyr. De skaffer for første gang en praktisk innretning for regulert og kontinuerlig avlevering av kjemikalier, inkludert legemidler, til en vandig væske-holdig omgivelse og fyller derfor et lenge eksisterende behov, spesielt i husdyrholdet.

De her beskrevne avleverings-systerner og -innretninger med regulert avleveringshastighet omfatter en barriere eller vegg i kontakt med minst en del av et kjemikalie-holdig reservoar og hvori veggen delvis eller helt består av et porøst materiale, omfattende et porøst stoffmateriale, hvis porer inneholder en hydrogel som er permeabel for passasje av væske fra omgivelsene gjennom porer inne i selve hydrogelen og for kjemikalier fra reservoaret ved diffundering. Når slike innretninger er i bruk inneholder hydrogelen væske fra omgivelsene, idet nevnte væske inneholdes i arealer eller kanaler (porer) inne i selve hydrogelen og som tjener som veier for diffundering av omgivelses-væske og transport av legemiddel.

Systemene og innretningene kan

anta en lang rekke forskjellige former og størrelser avhengig av formålet de skal brukes til. De kan eksempelvis være kapselfor-mede for oral bruk hos mennesker og dyr eller sylindriske for implantering eller for bruk som en stor pille hos drøvtyggere.

En foretrukket form av innretningen som

fremstilles omfatter et porøst materiale hvis porer inne-

holder en hydroqel, spesielt gelert cellulosetriacetat.,

som er permeabel for passasje av væske fra omgivelsene og for legemiddel ved diffundering gjennom porer inne i hydrogelen, idet nevnte porøse materiale står i kontakt med minst en del av et kjemikalie-, inkludert legemiddel-, holdig reservoar omfattende kjemikalier og, om ønskes, et egnet vannløselig, flytende bindemiddel og også, om ønskes, et vaskemiddel, idet nevnte innretning lages i form av en stor pille for bruk ved regulert avlevering av legemidler til drøvtyggere, spesielt kveg og sauar i et langt tids-rom. En spesiell anvendelse av slike store piller er for bekjempelse av parasitter og helminter, profylaktisk og terapeutisk, gastroenterale og lungeorm-infeksjoner hos kveg og sauer og helmint-besmittelse av beitemark. Uttrykket "stor pille" som brukes her omfatter innretninger som generelt er sylindriske, sfæriske, sfæroidale, elliptiske eller av annen form, fri for skarpe kanter og utstikkere.

Kjente innretninger krever omtenksomhet og kompromiss for mange faktorer ved hver anvendelse; løseligheten og/eller permeabiliteten for legemiddelbæreren i reservoaret; naturen av den mikroporøse vegg som omgir reservoaret; det diffunderbare medium i porene til den mikroporøse veggen; de relative permeabilitets-hastighetene av det diffunderbare mediet og bæreren for legemidlet; de relative løseligheter for legemidlet i det diffunderbare mediet og i bæreren; og behovet for å vedlikeholde en i hovedsak konstant mengde oppløst legemiddel i reservoaret.

De her beskrevne innretninger er på den annen

side langt enklere i design og anvendelse. For en gitt innretning kan avleveringshastigheten for et kjemikalium varieres meget ved den enkle foranstaltning å variere arealet eller tykkelsen av det porøse materiale, omfattende porøst stoffmateriale hvis porer er fylt med hydrogel, i kontakt med reservoaret. Manipulering av bare to parametere muliggjør således regulering av de avgitte kjemikalier.

Figurene 1-5 illustrerer forskjellige eksempler på utførelsesformer av oppfinnelsen. Det faktum at få eksempler er illustrert skal ikke ansees som noen begrensning av oppfinnelsen, som det er mulig å fremstille mange variasjoner og ekvivalenter av. I figur 1 vises et tverrsnitt i perspektiv av en innretning som her beskrevet, hvor avleveringsahordning 10 består av en sylindrisk vegg 11 i kontakt med et kjemikalie-holdig reservoar 12. Veggen 11 er laget av et porøst materiale hvis porer 14 inneholder en hydrogel (ikke angitt) gjennom hvilken væske fra vandige, væske-holdige omgivelser diffunderer inn i reservoaret 12 og kjemikalier fra reservoaret diffunderer inn i omgivelsene gjennom kanaler eller porer inne i selve hydrogelen. Reservoaret 12 består av et kjemikalium 15 og, i en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen, av et legemiddel og et vannløselig bindemiddel 16. Endene 17 er ikke-permeable hetter eller lukkeanordninger.

Figur 2, en skjematisk tegning av

. en avleveringsinnretning av den type som er vist i figur 1 men i hvilken det er innsatt en perforert hylse, f.eks. av rustfritt stål, jern eller plast, 18 som et middel for å regulere overflatearealet til den hydrogel-impregnerte porøse vegg 14, og dersom den er av metall for å øke innretningens vekt.

Figur 3 viser et forstørret bilde av en porøs vegg

11 i en innretning 10 hvis porer 14 inneholder en hydrogel 19, i kontakt med et kjemikalie-holdig reservoar 12 bestående av et kjemikalium 15 og et vannløselig, flytende bindemiddel 16. Figur 4 illustrerer en avleveringsinnretning som er formet som en kapsel og med bare én lukking 17.

Figur 5 viser ytterligere en innretning 10

hvori det porøse materiale, hvis porer 14 inneholder

en hydrogel (ikke illustrert), omfatter endeveggene i innretningen 10. Den sylindriske veggen 18 består av et ikke-permeabelt, ikke-porøst materiale, i dette tilfelle av rustfritt stål, som i kombinasjon med de hydrogel-impregnerte endevegger 14 innelukker et reservoar 12 omfattende et kjemikalium 15 og et bindemiddel 16.

Som illustrert ovenfor har de forbedrede avleverings-systemer eller -innretninger et kjemikalie-, inkludert legemiddel-, holdig reservoar omfattende kjemikalier, og i en foretrukken form, kjemikalier og et vannløselig, flytende bindemiddel. Det vannløselige, flytende bindemiddel har flere viktige funksjoner, som f.eks. eliminering av luft fra reservoaret, hvorved større "ladning" muliggjøres ved fremstilling av innretningene, og økning av konvektiv blanding inne i reservoaret (som sikrer konstant avleveringshastighet av kjemikalier). I tillegg har nevnte vann-løselige, flytende bindemiddel enda en rolle ved at det etter hvert som kjemikaliene oppløses, ikke er noen synlig volumforandring når kjemikaliene overgår fra fast eller krystal-linsk tilstand til oppløst tilstand.

Typiske vannløselige, flytende bindemidler omfatter mono-oler og polyoler, og etere derav, som f.eks. etanol, etylenglykol, propylenglykol, glycerol, polyetylenglykoler, sorbitol, di- og tri-etylenglykol, di- og tri-propylenglykol, 1,2-dimetoksy-etan, mono-C-j^-alkyletere av etylen- og propylen-glykoler; N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, og liknende. Bindemidlene må naturligvis være forenelige med hydrogelen.

Når de her beskrevne innretninger skal brukes til dyr, omfattende mennesker, eller i vandig væske-holdige omgivelser som brukes av dyr, f.eks. akvarier, fiskedammer, vanntilførsler for dyr og fjærfe, hydroponiske systemer, må det vannløselige, væskeformige bindemiddel naturligvis være en fysiologisk akseptabel substans.

Mengden av vannløselig, væskeformig bindemiddel som brukes pr. vektenhet av legemidlet avhenger av legemidlets egenskaper. Generelt brukes tilstrekkelig bindemiddel til å forme legemiddel-bindemiddel-kombinasjonen til en kompakt masse, og dette bestemmes enkelt ved forsøk.

Vaskemidler opp til 20 vekt% basert på totalvekten

av reservoaret (kjemikalier, omfattende legemidler og eventuelt bindemidler og vaskemidler) kan brukes i reservoaret for å mini-malisere mulig tetting av innretningene når de er i bruk. Representative vaskemidler kan være uorganiske eller organiske av natur og omfatte natrium- og kalium-heksametafosfater og -tripoly-fosfater, natriumlaurylsulfat, natriumglyceryl-monolaurylsulfat, dioktyl-natriumsulfosuksinat, bis(1-metylamyl)natriumsulfosuksinat, polyoksyetylen-sorbitanmono-oleat og andre fettsyre-estere, og andre som er kjent for fagmannen. Mengden av vaskemiddel, når det brukes, er ikke kritisk og, i alle fall holdes den på et minimum for ikke å ta opp plass for kjemikalier i reservoaret. Den opti-male mengde bestemmes ved fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor.

I foreliggende beskrivelse og de medfølgende krav brukes uttrykkene "reservoar","kjemikalie-holdig reservoar" og "legemiddelholdig reservoar" om hverandre. Siden de foretrukne innretninger som her beskrives <er de som brukes for regulert avlevering av legemidler er av hensiktsmessighetsgrunner uttrykket "legemiddel-holdig reservoar" det foretrukne.

Uttrykkene "porøse materialer", "porøse membraner" eller "porøse vegger" slik de brukes her omfatter porøse stoffmaterialer. Representative typer av slike materialer er beskrevet nedenfor. Det porøse materiale som brukes kan være isotropt, dvs. av homogen porestruktur tvers gjennom materialets tverrsnitt, eller kan være an-isotropt, dvs. av uhomogen porestruktur. De skal naturligvis være uløselige og ikke-reaktive med omgivelsene og med innholdet i reservoaret. Porøse materialer med porestørrel-ser på fra ca. l^m til ca. 100 jum kan generelt brukes i innretninger for regulert avlevering som her beskrevet. Porøse materialer med porestrukturer som omfatter kontinuerlige porer, det vil si at porer som har en effektiv åpning på begge sider av den porøse vegg som er forbundet med den, er nødvendig. For å lette gjennomgang av legemidlet fra reservoaret til omgivelsene når innretningene for regulert avlevering benyttes,

fylles porene, eller en del av porene, i det porøse materiale med en hydrogel. Nettoresultatet av kombinasjonen av det porøse materiale, hvis porer er fylt i større eller mindre grad med en hydrogel, er tilveiebringelse av en innretning som kan motstå tetting og fysisk destruksjon under normale bruksbetingelser og, ved å vedlikeholde dens fysiske integritet, en innretning som kan brukes i omgivelser og situasjoner under hvilke tidligere kjente hydrogel-innretninger ville bli ødelagt og være ineffektive for regulert legemiddelavgivelse i forlengede tidsperioder. De her beskrevne innretninger er av spesiell verdi for anvendelse for drøvtyggere, spesielt kveg og sauer. De hydrogel-hoIdige porene tillater passasje av væske (vann) gjennom porene i selve hydrogelen ved diff-undering fra omgivelsene der innretningen for regulert avlevering er plassert, inn i reservoaret for oppløsning av legemidlet. Legemidlet diffunderer så gjennom væsken i porene av de hydrogenholdige porer i den porøse materialbarriere med en hastighet som avhenger av legemiddelkonsentrasjonen i løsningen i reservoaret, av den motstand som bys av barrieren, dvs. væske i porene til hydrogelen, og det effektive overflateareale av den porøse delen av veggen.

Etter hvert som legemiddel forlater innretningen, dannes det gradvis en uttømmingssone som forårsaker en bevegelig legemiddel/oppløsnings-grense. Diffunderingen av vann inn i innretningen fra omgivelsene gjennom porer inne i de hydrogel-holdige porer i veggen inn i reservoaret forårsaker konveksjonsblanding av den innkommende vandige fase med løsningen i innretningens reservoar. Den drivende kraft for denne blanding er forskjellen i densiteter i de to løsninger forårsaket av deres store konsentrasjons-forskjeller. En funksjon av det vannløselige, flytende bindemiddel, som bemerket ovenfor, er å hjelpe til med å vedlikeholde denne store densitetsforskjell, og således øke denne kritiske blanding. Konveksjonsblandingen resulterer i en konstant legemiddelkonsentrasjon inne i reservoaret, som i sin tur skaffer regulert legemiddelavgivelse i en forlenget tidsperiode, hvilket således sikrer nullte ordens legemiddelavgivelse så lenge som det forblir uoppløst legemiddel i innretningen. Når legemiddel fjernes fra reservoaret, og vandig væske fra omgivelsene diffunderer inn i reservoaret, varierer mengden av oppløst legemiddel inne i reservoaret kontinuerlig under hele innretningens levetid, dvs. i den forlengede tidsperiode med legemiddelavgivelse. Denne mekanisme for legemiddelavgivelse tillater at enhver geometrisk form på innretningen kan anvendes, og størrelse og form på reservoaret er ikke begrenset. Dette står i direkte motsetning til innretninger kjent fra US-patent 3.993.073 som avhenger av, og er fremstilt for å oppnå en i hovedsak konstant mengde oppløst legemiddel inne i reservoaret, diffusjon av oppløst legemiddel inne i reservoaret for å tilføre legemiddel til veggen, og har derfor alvorlige pro-duktbegrensninger både når det gjelder størrelse og form.

Uttrykket "hydrogel" slik det brukes her, refererer til en gel med vanninnhold og er definert i Hackh's chemical Dictionary, 4. utgave, Grant, side 332, 1969, som "en gel fremstilt ved koagu-lering av en kolloid med inneslutning av vann". Representative hydrogeler som kan brukes for å fylle porene i det porøse materiale er følgende: gelert cellulose-triacetat, se US-patent 1.693.890

og 3.846.404; celluloseacetat-hydrogeler oppnådd fra celluloseacetat med acetylinnhold på fra 20 til 40%; polymert hydroksyetyl-metakrylat; tverrbundet polyvinylalkohol; agarose; polyakrylamid; tverrbundet, delvis hydrolysert polyvinylacetat, hydroksyetylak-rylat, dietylenglykol-monoakrylat, dietylenglykol-monometakrylat, 2-hydroksypropylakrylat, 2-hydroksypropylmetakrylat, 3-hydroksypropylakrylat, 3-hydroksypropyl-metakrylat, dipropylenglykol-monometakrylat, vinylpyrrolidon, akrylamid, metakrylamid, N-propyl-

akrylamid, N-isopropylmetakrylamid, N-metylakrylamid, N-2-hydrok-syetylmetakrylamid; polyuretanhydrogeler omfattende svakt tverr-bundne polymerer av isocyanatavsluttede prepolymerer som er reak-sjonsprodukter av en poly(alkylenoksy)polyol og et organisk diisocyanat som er lett tverrbundet med vann eller et organisk poly-amin, som beskrevet i US-patent 3.939.105; kopolymerer av etylenisk umettede monomerer av hydroksyalkylakrylater og -metakrylater, og av alkoksyalkylenglykolakrylater og -metakrylater, som beskrevet i US-patent 4.038.264; polyeterpolyuretanharpikser fremstilt ved reaksjon mellom et organisk diisocyanat og en blanding av minst 2 dioler, av hvilke den ene er en vannløselig polyalkylenglykol med molekylvekt på fra 3000 til 30000 og den annen er en oksyalkylert difenol med fra 2 til 20 oksyalkylengrupper, og andre som er kjent for fagmannen.

Foretrukne hydrogeler for bruk i foreliggende oppfinn-else er polyuretaner; polymere hydroksy-lavere alkylakrylater eller

-metakrylater, vinylpyrrolidon, akrylamid, N-lavere alkylakrylamid-er og -metakrylamider, spesielt de som er tverrbundet eller kopoly-merisert med et hydroksyalkyl-akrylat eller -metakrylat for å gjøre den resulterende kopolymer vann-uløselig. De foretrukne hydrogeler er gelert cellulosetriacetat, polymert hydroksyetylmetakrylat og

tverrbundet polyvinylalkohol. Spesielt foretrukket er gelert cellulosetriacetat som gir glatt og effektiv operasjon av de innretninger for regulert avlevering som er beskrevet her.

Vannet som foreligger i hydrogelens porer kan lett erstattes av vannløselige væsker som f.eks. de vannløselige bindemidlene som er beskrevet ovenfor. Andre vannløselige væsker kan også brukes for å erstatte vannet, omfattende alkoholer med en til fire karbonatomer. Av praktiske grunner for å stabilisere innretningen ifølge oppfinnelsen, særlig når hydrogelen er gelert cellulosetriacetat, erstattes vannet i hydrogelen med en egnet vann-løselig væske som har lavere damptrykk enn vann slik at innretningene kan lagres uten tap av effektivitet som resultat av uttør-king av hydrogelen. Når det brukes en vannløselig, flytende bindemiddel-legemiddel-kombinasjon i reservoaret, er det hensiktsmessig å bruke samme væske for erstatning av vannet i hydrogelen.

Hydrogelene er selv porøse i den forstand at de inneholder arealer eller regioner, dvs. kanaler eller porer, fylt med vann eller en annen væske. Det er derfor meningen i beskrivelsen når det refereres til diffundering eller transport av kjemikalier eller legemidler gjennom vegger, "porer som inneholder en hydrogel", eller liknende uttrykk å angi at diffundering eller transport av kjemikalier eller legemidler foregår via disse regioner heller enn gjennom hydrogelen per se. Selve hydrogelen har væskefylte porer som tjener som diffusjonsveier og anses å være permeable for passasje av omgiveIsesvæsker og kjemikalier fra reservoaret.

Den porøse vegg som står i kontakt med det legemiddel-holdige reservoar kah være av forskjellig slags materiale. Det porøse materiale kan omgi reservoaret fullstendig eller kan utgjøre bare en del av veggen som omgir reservoaret. Egnede porøse materialer omfatter porøse metaller, porøs keramikk, sintret polyetylen, sintret polyvinylklorid, sintret polypropylen, sintret polystyren og sintret polytetrafluoretylen, porøse polymerer fremstilt fra termoplastiske harpikser ved faseseparasjonsteknikker som beskrevet i Chem. Eng. News, 11 desember, 1978, s. 23, og andre som er kjent for fagmannen.

Egnede porøse stoffer er polypropylen og polyetylen, spesielt de stoffer av hver type som vanligvis refereres til som "filterduk", glass-, polytetrafluoretylen-, nylon-, bomulls-, modakryl-fibre, dvs. akrylfibre bestående av en langkjedet, syntetisk polymer inneholdende 35-85% akrylnitril-enheter; akrylfibre, dvs. syntetiske polymerer med et minimum på 85 vekt% akrylnitril; polyestere, dvs. en langkjedet, syntetisk polymer bestående av minst 85 vekt% av en ester av en dihydrisk alkohol og tereftalsyre; polyvinylacetat, polyvinylklorid, poly(vinylacetat-ko-vinylklorid), polyvinylalkohol, poly(vinylalkohol-ko-vinylacetat), polyvinyl-alkyletere; polymerer av vinylidencyanid, vinylidenklorid, vinyl-idenfluorid; polyurea og andre som er kjent for fagmannen (se Encyclopedia of Polymer Science and Technology, bind 1, 342 (1964); bind 8, 812 (1968); bind 9, 403 (1968); bind 10, 347, 206 (1969); bind 6, 275 (1967); bind 11, 62, 445 og 506 (1969); bind 14, 305, 575 (1971) , Interscience Publishers, New York) . I tillegg er me-tallduker eller filterduker omfattende slike som er fremstilt av rustfritt stål, karbonstål, messing, kobber, aluminium, forskjellige legeringer som f.eks. nikke1-kobber, osv. egnet.

Det spesielle stoff som velges må naturligvis være forenelig med hydrogelen som det skal impregneres med og med slutt-anvendelsen for innretningen. For en innretning som således skal brukes som en stor pille for administrering av medisin til drøv-tyggere for forlengede tidsperioder, ville ikke bomull kunne brukes som stoff siden det ville undergå nedbrytning i drøvtyggeren.

I en innretning som skal brukes for regulert avgivelse av kjemikalier til vandige omgivelser som f.eks. et akvarium eller et reservoar, kan bomull brukes.

Nylon vil ikke kunne brukes som stoff når gelert cellulosetriacetat skal tjene som hydrogel, siden det ville bli ned-brutt av den maursyre eller eddiksyre som brukes under impregnering spr oses sen .

De hydrogelimpregnerte, porøse stoffmaterialer må naturligvis ha tilstrekkelig styrke, holdbarhet og inerthet overfor legemidler og bruksomgivelsene slik at innretningen for regulert avgivelse som fremstilles derav beholder sin fysiske og kjemiske integritet i hele sin levetid.

Det porøse materiale impregneres med en passende hydrogel ved hjelp av metoder som er kjent for fagmannen. En favorisert og relativt enkel fremgangsmåte for impregnering av det por-øse materiale med gelert cellulosetriacetat, en foretrukken hydrogel, omfatter å presse en løsning av cellulosetriacetat i maursyre eller eddiksyre inn i porene til det porøse materiale ved å neddykke materialet i cellulbsetriacetatløsningen i et kar som kan utsettes for vakuum. Etter impregneringen koaguleres den cellulosetriacetat-" ladede" plast ved kontakt med og ekvilibrering med et stort vannvolum for å fremstille det hydrogelimpregnerte materiale. Når det porøse materiale er sintret polyetylen og hydrogelen er gelert cellulosetriacetat, er eddiksyre foretrukket som løsningsmiddel for cellulosetriacetatet fremfor maursyre, siden den fukter polyetylenet bedre enn maursyren og således letter frem-stillingen av det hydrogelimpregnerte, porøse materiale.

Når hydrogelen oppnås fra 2-hydroksyetyl-metakrylat tverrbundet med etylenglykol-dimetakrylat som beskrevet i US-patent 3.520.949, gjennomføres impregneringen av det porøse materiale ved å fylle dets porer med 2-hydroksyetyl-metakrylat-etylen-glykoldimetakrylatblandingen og så polymerisere blandingen inne i porene ved å tilsette en friradikal-katalysator som f.eks. t-butyl-peroktoat. På samme måte impregneres andre hydrogeler i det por-øse veggmateriale ved slike in situ-fremgangsmåter fra passende reaktanter. Når hydrogelen er tverrbundet polyvinylalkohol, fylles porene med polyvinylalkohol (10%ig vandig løsning)-resorcinol (2-3%)-blanding ved fremgangsmåter beskrevet her, og tverrbindin-gen gjennomføres in situ. Andre tverrbindingsmidler som er kjent for fagmannen kan naturligvis brukes.

For fremstilling av innretninger som er stabile ved lagring før bruk frigjøres de hydrogelfylte porer for vann ved å

la likevekt innstille seg i en egnet vannløselig væske som f.eks. de vannløselige bindemidler som er nevnt ovenfor. Det er, som bemerket, hensiktsmessig å bytte ut vannet i de hydrogelfylte porer med de samme vannløselige væsker som brukes som bindemidler i reservoaret, når reservoaret omfatter en kjemikalie-bindemiddel-kombinasjon. Dersom kjemikaliet alene omfatter reservoaret i de her beskrevne innretninger, bestemmes valget av vannløselig væske som skal brukes for å erstatte vannet i hydrogelen i de hydrogelfylte porer i den porøse veggen bare av den endelige anvendelse av innretningen, dvs. om det kreves en fysiologisk akseptabel, vannløselig væske. En slik væske plasseres hensiktsmessig i hydrogelen når den porøse veggen fremstilles og hvis porer inneholder en hydrogel, før reservoaret i innretningen fylles, slik det il-lustreres her.

De tidligere kjente innretninger som er nærmest be-slektet med dem som fremstilles ved oppfinnelsen, dvs. de i henhold til US-patenter 3.993.073 og 3.993.072, avhenger av forskjellige permeabilitetshastigheter for legemiddel gjennom et medium inneholdt i porene i den porøse veggen i forhold til hastigheten for medisinen i legemiddelbærer-fasen i reservoaret. For å oppnå nullte ordens avleveringshastigheter som angitt for de innretninger som er beskrevet i nevnte patenter er det avgjørende at mediet i innretningens vegger har en lavere permeabilitet for medisinen enn medisinbæreren inne i reservoaret har. Mediet i veggen blir således innretningens legemiddelavgivelseshastighets-regulerende del.

Oppløst medisin diffunderer gjennom den mer permeable bærer til innerveggen raskt nok slik at veggen blir innretningens medisinavgivelseshastighefcs-regulerende del. Dette resulterer i nullte ordens avleveringshastigheter i noen tid inntil den tilbake-gående medisingrense i innretningen blir stor nok til å oppveie differansen i permeabiliteter mellom bæreren og veggmediet, og da oppnås ikke lenger nullte ordens hastigheter. På grunn av dette er vellykket praktisk bruk av disse innretninger begrenset og de er ikke egnet for nullte ordens avlevering av store medisinmengder i praktiske, brukbare doseringsformer.

I motsetning til kjente innretninger harde som fremstilles ved oppfinnelsen når de er i bruk, vandig omgivelsesmedium i veggmediet så vel som i reservoaret. Selv om permeabiliteten for medisinen er den samme i væsken i veggen og reservoaret, oppnås nullte ordens avleveringshastigheter i store deler av innretningens levetid. I tillegg avhenger ikke vedlikehold av nullte ordens avlevering av diffundering i reservoarbæreren, og således er det ingen geometriske eller dose-restriksjoner for disse innretninger, og for første gang kan store medisinmengder avleveres med nullte ordens hastigheter i utførelsesformer med praktiske størrelser og former.

For å oppnå mest effektiv funksjon av de regulerte avleverings-systemer og -innretninger som her beskrives og for å redusere tetting og lekkasje, er det viktig at det porøse materiale er impregnert så fullstendig som mulig med hydrogel. Innretninger med samme overflateareale kan ved variasjon av egenskap-ene hos membranveggen, spesielt dens tykkelse, porestørrelse og porøsitet, og ved variasjon av størrelsen på ladningen i reservoaret, gi forskjellige doseringshastigheter og avleveringsperioder for et gitt legemiddel.

Som bemerket ovenfor er en foretrukket form av innretningen som her beskrives en stor pille for bruk ved regulert avlevering av et legemiddel til drøvtyggere, først og fremst til kveg og sauer, i en forlenget tidsperiode. Den store pillen ad-minstreres til drøvtyggeren på en slik måte, fortrinnsvis ved oral administrasjon, at den forblir i den rumeno-retikulære sekken i en forlenget tidsperiode, i hvilken periode den kontinuerlig avgir medisin til dyret med regulert avleveringshastighet. Nevnte innretninger muliggjør således bekjempelse (profylaktisk og terapeutisk) av forskjellige farmakologiske og fysiologiske tilstander som dyret utsettes for ved enkel oral administrering av nevnte innretninger til dyrene.

For at den store pillen, når den er innført i den rumeno-retikulære sekken hos kveg, skal forbli der i en forlenget tidsperiode er det nødvendig at pillen har en densitet på minst 2,0 g/ml. I praksis kan densiteten variere mellom fra så lite som 2,0 til så meget som 7, eller til og med høyere. Densiteten er naturligvis den mest signifikante faktor som påvirker tilbakehol-delse av pillen i den rumeno-retikulære sekk. Totalstørrelsen på pillen er en funksjon av den dose som kreves og den størrelse som praktisk kan administreres. Basert på dette, kan, når den ønskede størrelse er bestemt, ytterligere vekt tilføres for å oppnå ønsket gjennomsnittlig densitet. Om mulig er det ønskelig å bruke maksi-malt godtagbar størrelse siden større piller med en gitt densitet holdes bedre tilbake enn slike med lavere densitet. Når den gjennomsnittlige densitet for pillen øker til en verdi større enn ca.

5, forbedrer imidlertid ikke økning av størrelsen på pillen reten-sjonsfaktoren signifikant. Det foretrukne gjennomsnittsdensitets-område for pillen er fra ca. 2,5 til ca. 5 g/ml.

Størrelsen på pillen avhenger naturligvis av hvilket dyr som skal behandles. For drøvtyggere som f.eks. sauer og geit-er vil pille-størrelse og -vekt være mindre enn for kveg. Maksi-mums-størrelsen for pillen for anvendelse til et dyr bestemmes av de praktiske vanskeligheter ved å administrere et slikt objekt til dyret.

For administrering til sauer er minimumsvekten for piller med en densitet på 4 som vil bli tilbakeholdt, ca. 1 gram. Størrelsen på pillen vil variere avhengig av pillens densitet. For administrering til kveg er minimumsvekten for en pille med gjennomsnittsdensitet på 4 ca. 5 gram. Som bemerket ovenfor vil igjen de øvre grenser for størrelsen bestemmes av den praktiske hensiktsmessighet ved dosering til det angjeldende dyr og av mini-mums gjennomsnittlig densitet for pillen. En pille på ca. 7,5 cm lengde og 2,5 cm diameter og med en densitet på 2,2 vil eksempelvis ha en vekt i størrelsesorden ca. 90 gram.

Densiteten til store piller omfattende bare de ele-menter som er angitt ovenfor, er generelt under det laveste nivå som er angitt ovenfor. Det blir derfor nødvendig å øke den gjennomsnittlige densiteten for pillen ved å innføre et egnet, høyden-sitetsmateriale som f.eks. et metall (jernpulver, jernhagl, stål-hagl) eller andre densitetsøkere, som mineraler som f.eks. CaSO^, for å øke densiteten til ønsket verdi. Alternativt kan den gjennomsnittlige densitet økes på konvensjonell måte ved å innføre i pillen, som en indre hylse, et perforert materiale med høy densitet, f.eks. av metall (som f.eks. rustfritt stål, stål, spesielt lavkarbonstål, eller jern) som i sin tur omgis av den hydrogelimpregnerte, porøse membran. Perforeringene i hylsen skal være tilstrekkelig store til å muliggjøre fri passasje av legemiddel og væske fra omgivelsene, gjennom den hydrogel-impregnerte, porøse membran. Hovedfunksjonene for en slik hylse er å øke gjennom-snittsdensiteten for pillen til en verdi slik at pillen tilbake-holdes i den rumeno-retikulære sekken og å regulere overflatearealet til det hydrogelimpregnerte porøse materiale som er i kontakt med det legemiddel-hoIdige reservoar. I tillegg forbedrer en slik hylse, selv om den ikke er nødvendig, også pillens fysi-kalske stabilitet og sikrer at dens fysiske form bibeholdes under anvendelsesbetingelsene. Et ytterligere og foretrukket alternativ omfatter en stor pille omfattende en metall-, stål- eller jern-, sylinder, hvis ene eller begge ender er dekket med et porøst membran, hvis porer er impregnert med en hydrogel. Piller av denne type er foretrukket på grunn av deres enkle og økonomiske fremstilling og lettheten med hvilken deres densitet kan justeres.

Et lavkarbonstål er meget favorisert som konstruksjonsmateriale for sylinderen. Andre alternativer vil være selvsagte for fagmannen .

Innretningene som fremstilles ifølge oppfinn-

elsen kan anvendes for forskjellige formål og situasjoner hvor det er ønskelig med regulert avlevering av legemidler eller andre kjemikalier. De kan brukes for administrering av medisiner og

skaffe tilveie kjemikalier på steder nær ved eller fjernt fra sted-et for applisering av innretningen. De kan plasseres ved hjelp av passende midler på egnede steder i dyrets legeme hvor de er i kontakt med kroppsvæskene, f.eks. maven til hysdyr, spesielt den rumeno-retikulære sekken hos drøvtyggere. Også inkludert blant innretningene til regulert avlevering ' er de som brukes for depot-implantering for det formål å administrere en medisin med regulert hastighet til verten. Implantatene skiller seg fra de her beskrevne innretninger bare ved sin form som ■ naturligvis er tilpasset for implantering. Andre anvendelser omfatter sublinguale eller buccale tabletter, pessarer, suppositori-er, bandasjer og hudplaster. Ytterligere anvendelser for systemene og innretningene for regulert avlevering

forekommer i jordbruket for administrering av gjødsel og pesticid-er, i fiskeoppdrett omfattende akvarier og fiskedammer; i drener-ingsgrøfter, kanaler og tanker for algebekjempelse; og i vanntil-

førsler, spesielt for dyr og fjærfe som har behov for legemidler til profylaktisk eller terapeutisk behandling.

Kriteriet for egnede substanser, medisiner eller kjemikalier som skal brukes i innretningene som her er beskrevet,

er at de er tilstrekkelig løselige i vann til å oppnå en avleveringshastighet av nevnte medisin eller kjemikalier i anvendelses-omgivelsen som vil gi det ønskede resultat. Av denne grunn brukes medisiner og kjemikalier som er syrer eller baser gjerne i form av sine fysiologisk eller farmakologisk godtagbare salter. Avleveringshastigheten for medisiner eller kjemikalier fra de her beskrevne innretninger er avhengig av mange faktorer som f.eks. veggtykk-elsen, tilgjengelig overflateareale, effektiv porediameter, veg-gens porøsitet, naturen av hydrogelen, konsentrasjonen av substansen i reservoaret og løseligheten derav i omgivelsesvæsken. Egnet-heten for en gitt substans bestemmes som beskrevet nedenfor.

Representative for medisiner som kan brukes i innretningene som er beskrevet her er følgende: anthelminter, omfattende salter av morantel, pyrantel, oxantel, piperazin, dietylkarbamazin, levamisol, tetramisol og hygromycin B; antibakterielle stoffer omfattende salter av tetracykliner, som f.eks. 5-oksytetracyklin, klortetracyklin, doksycyklin og Mannich-baser derav; penicilliner som f.eks. ampicillin, og penicillin G; aminoglykosider som f.eks. neomycin, streptomycin, apramycin, bacitracin som dets sink- eller metylen-disalicylsyre-derivat; makrolider som f.eks. erytromycin, oleandomycin og tylosin; antibakterielle vekstfremmende stoffer som f„eks. salter av avoparicin, polymyksin, linkomycin, bamber-mycin og efrotomycin; hormonelle vekstfremmende stoffer omfattende dietylstilbestrol og zearalanol; antiparasittmidler som f.eks. am-prolium; nærende midler som f.eks. løselige salter av magnesium, selen, kobber, og vitaminer som f.eks. tiaminhydroklorid; sulfa-legemidler som f.eks. sulfametazin; molluskicider som f.eks. N-tritylmorfin; og oppsvulmingshindrende midler som f.eks. alkohol-etoksylater og poly(oksye^ylen)-poly(oksypropylen)-poly(oksyetylen)-polymerer, f.eks. poloksalen.

Som bemerket ovenfor omfatter det legemiddelholdige reservoar i en foretrukket form ifølge oppfinnelsen et legemiddel og et vannløselig bindemiddel. Innretninger som er konstruert slik har den fordel at de gir en større mengde medisin pr. innretning og at de forlenger den nyttige levetiden for innretningen. Reservoaret kan imidlertid bare inneholde det valgte legemiddel.

De her beskrevne innretninger er spesielt verdifulle som langtids-virkende piller for bekjempelse (terapeutisk og profylaktisk) av helmint-infeksjoner hos drøvtyggere, spesielt kveg. Beskyttelse av omstreifende dyr blir relativt hensiktsmessig. I temperert klima blir den lave, tidlige vårpopulasjon av beitelarver, resten av forrige sesongs besmittelse, multiplisert ved sirkulering gjennom dyr som gresser på dem slik at det om som-meren oppstår en sterk økning av infeksjonen på beitet. Denne tilstand er i sommerens beitesesong årsak til klinisk parasittisme og nedsettelse av ytelsen til dyr som gresser på nevnte beite.

Den kontinuerlige og regulerte avgivelse av anthelmintiske midler, f.eks. morantel, i den rumeno-retikulære sekken til gressende dyr tidlig i sesongen mens beitebesmittelsen er lav, undertrykker helmint-egg og etterfølgende larvedannelse og bryter således den ovennevnte cyklus og holder ormbelastningen på beitet ogdyrenepået lavt nivå. Parasitt-infeksjoner av drøvtyggere som beiter på samme beiteland i sommersesongen minimaliseres således. Denne metode for helmint-bekjempelse er spesielt attraktiv og ver-difull for kalver siden de er meget mottagelige for helminter når de første gang går på beite. Stadig bruk av store piller reduser-er reservoaret av smittende helmintformer på en gitt lokalitet. Anvendelse av antihelmint-holdige piller ifølge oppfinnelsen på denne måten hindrer, eller i det minste nedsetter, den sesong-messige økning av larver på beitet som forårsaker parasittisk gastroenteritt og ytelsenedsettelse hos gressende dyr senere i sesongen. I denne bekjempelsesmetode er perioden for legemiddelavgivelse vårmultipliseringsfasen, ikke perioden med kraftig beitebesmittelse, larveutfordring og ormhjemsøkelse som forårsaker klin-iske sykdommer og ytelsesnedsettelse. Av denne grunn er det at denne bruksmetode kalles "indirekte bekjempelse". For å si det på en annen måte, gressingen av drøvtyggere som i sin rumeno-retikulære sekk har en eller flere av de her beskrevne innretninger, hvilken innretning tillater regulert og kontinuerlig avgivelse av anthelmintisk middel, f.eks. morantel, til nevnte sekk, på beiteland tidlig i sesongen, dvs. når larvebesmittelsen er på eller nær et minimumsnivå, muliggjør minimalisering av den vanlige se-songmessige økning i larvebesmittelse av beitemarken og tjener til å beskytte dyr som beiter der i hele beitesesongen.

For "indirekte bekjempelse" av helminter administreres de her beskrevne innretninger, fortrinnsvis i form av store piller, til drøvtyggere på en tid i den epidemiologiske cyklus hos nevnte helminter, da beiteforurensning av nevnte helminter, deres

■egg og/eller larver, er på eller nær ved et minimumsnivå. I tempererte soner tilsvarer dette tiden for vårslippet, dvs. den før-ste utplassering av kalver på beite. For å oppnå maksimal effektivitet administreres pillene til kalvene ca. 2 eller 3 dager før de slippes ut. I ikke-tempererte strøk på jorden, f.eks. i semi-tropiske og tropiske områder, opptrer perioden med lavest besmittelse av beitet normalt før regntiden. Administrering av piller til drøvtyggere i slike områder utføres helst mellom 2 og 14 dager før begynnelsen på regntiden. På grunn av vanskeligheten med å forutsi når regntiden begynner, oppnås imidlertid helmintbekjempelse i de ikke-tempererte soner best ved "direkte bekjempelse"-metoden.

De her beskrevne store piller eliminerer også etab-lerte helmint-infeksjoner fra drøvtyggere og hindrer etablering av orm-rinfeksjoner under det store angrepet i sommerperioden. Denne bruksmetode kalles "direkte bekjempelse". Den direkte metode for bekjempelse beskytter drøvtyggere bare under den periode det anthelmintiske midlet avgis. Den indirekte metode for helmint-bekjempelse beskytter drøvtyggere som beiter på et gitt beiteland i hele sesongen fordi den medfører en signifikant, total reduksjon av beitebesmittelsen. Som bemerket skaffer de innretninger som beskrives her kontinuerlig avgivelse med regulert hastighet av legemidler, inkludert anthelmintiske midler. Spesielt nyttige for slike formål er vannløselige salter av (E)-1,4,5,6-tetrahydro-l-metyl-2-[2-(3-metyl-2-tienyl)etenyljpyrimidin (morantel), (E)-1,4,5,6-tetrahydro-l-ifietyl-2-[2-(2-tienyl)etenylJpyrimidin (pyrantel) og (+)-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo[2,i-b]tiazol (tetramisol) og levamisol, L-(-)-formen derav. Representative for foretrukne vannløselige salter av pyrantel og morantel er tartrat- og citrat-saltene; og av tetramisol og levamisol foretrekkes hydro-kloridsaltene.

De store pillene administreres oralt til dyrene, eksempelvis med en pistol (balling gun). For bruk.hes kalver er den ønskelige gjennomsnittlige avgivelseshastighet av morantel (beregnet som base) for indirekte bekjempelse av helminter av størrelsesorden 60-200 mg (morantelbase) pr. dag i en periode på ca. 60 dager, hvilket dekker den normalt maksimale overlevelsestid for vårpopulasjonen av larver. Lengre avleveringsperioder på 60-120 dager er ønskelig ved direkte bekjempelse av helminter siden eksponeringsperioden for kraftig beitebesmittelse strekker seg fra midtsommer til ut august. Avgivelseshastigheter på ca. 60-150 mg (beregnet som morantelbase) pr. dag bekjemper effektivt helmintinfeksjoner i slike avleveringsperioder. For dosering til større dyr kan det administreres mer enn én stor pille. For indirekte bekjempelse av helminter ved bruk av salter av pyrantel eller levamisol er de ønskelige avgivelseshastigheter for hver (beregnet som fri base) av størrelsesorden 100-400 mg og 100-500 mg pr. dag, respektive for en omtrentelig 60 dagers periode, for direkte bekjempelse vil avgivelseshastigheter på ca. 100-300 mg (som fri base av pyrantel og av ca. 100-400 mg (fri base) av levamisol pr. dag effektivt bekjempe helmintinfeksjoner i 60-120 dagers perioden med kraftigst angrep.

Kontinuerlig lavnivå-administrasjon av morantel ved bruk av de her beskrevne innretninger for helmintbekjempelse er opphav til en effektivitetsprofil som er overraskende forskjellig fra og fordelaktig overfor den som observeres ved konvensjonell terapeutisk bruk av morantel og som ikke kunne forutsies. Vedlikehold av et protrahert nivå av morantel-tartrat eller -citrat (eller annet salt) i den gastrointestinale trakt hos drøvtyggere er eksempelvis effektivt for å forhindre lungeorminfeksjoner hos nevnte dyr i perioden for avlevering av legemidlet. Mens kveg eller sauer som gresser på besmittet beite videre er utsatt for umiddelbar reinfeksjon av intestinale nematoder etter konvensjonell terapeutisk dosering, blir dyr som mottar den store pille i hovedsak befridd for etablert infeksjon og beskyttet fra reinfeksjon i en periode på 60 dager og mer.

Bruk av store piller for bekjempelse av beitebesmittelse, dvs. den indirekte bekjempelsesmetode, er en enestående, praktisk og ikke tidligere brukt metode for helmintbekjempelse, som beskytter drøvtyggere, og spesielt gressende drøvtyggere, som behandles etter denne metode i hele beitesesongen og gir ytelses-fordeler som er overlegen sammenliknet med kjente bekjempelses-metoder. Økningen i daglig vekttilskudd sammenliknet med ubehand-lede kontrolldyr i beitesesongen er vesentlig større enn den som oppnås med konvensjonell terapi.

Hastigheten for legemiddelavgivelse, eller avgivelse

av andre kjemikalier, fra det legemiddel-holdige reservoar gjennom veggene i innretningene for regulert avgivelse ifølge oppfinnelsen, og effektiviteten til et gitt legemiddel og/eller vannløselig bindemiddel og/eller en detergent-kombinasjon i nevnte innretninger, kan lett bestemmes av fagmannen, eksempelvis ved transmisjonsmet-oder, eller ved sorpsjons/desorpsjons-metoder. En teknikk som hensiktsmessig kan brukes til å velge egnede porøse materialer og hydrogeler omfatter å bruke det valgte porøse materiale, hvis porer skal fylles med den valgte hydrogel, som barriere mellom en raskt omrørt, mettet løsning av et legemiddel eller annet kjemikalium, hvis regulerte avgivelse er ønsket, og et raskt omrørt løsningsmiddelbad, hvis sammensetning stimulerer den vandige, væske-holdige omgivelse som innretningen for regulert avgivelse skal brukes i. Temperaturen for hver løsning holdes på en konstant verdi, fortrinnsvis på en verdi som ligger nær gjennomsnitts-temperaturen for de omgivelser nevnte innretning skal brukes i. Prøver tas ut ved på forhånd bestemte intervaller fra løsnings-middelbadet, og disse analyseres på legemiddelkonsentrasjon. Permeabiliteten til et legemiddel, eller andre kjemiske substanser, gjennom det porøse materiale hvis porer er fylt med hydrogel, kan også bestemmes ved standardmetoder som er beskrevet i Encyclopedia of Polymer Science and Technology, bind 5 og 9, henholdsvis s.65-82 og 794-807, 1968; og referanser som er sitert der; og i Chemical Engineers Handbook, s. 17-45, 1963, publisert av McGraw-Hill, Inc.

En fremgangsmåte av spesiell verdi ved bestemmelse av avgivelses-hastigheter for innretninger som her beskrevet og de relative fortrinn for et gitt bindemiddel eller en gitt detergent for bruk i en gitt innretning, spesielt når legemidlet er morantel, er oppsummert som følger: Fremgangsmåten, en in vitro-metode, er basert på avgivelse av et vannløselig salt av morantel, eksempelvis tartratet, fra en innretning som er laget ifølge oppfinnelsen, som funksjon av tiden. En slik innretning,

som inneholder morantel-tartrat, plasseres i en konisk én-liters kolbe som er beskyttet mot lys på grunn av fotosensiviteten for morantel-tartrat, 500 ml fosfatpuffer med pH 7 tilsettes, og temperaturen på kolbe og innhold justeres til og holdes ved 37°C. Kolben som inneholder innretningen rystes med ca. 70 utslag (7,62 cm) pr. minutt, og 5 ml prøver uttas periodisk. Volumet av den

uttatte prøve erstattes med et ekvivalent volum av ny fosfatpuffer med pH 7, og rysting av kolben fortsettes. Konsentrasjonen av morantel i prøvene bestemmes spektrofotometrisk ved å måle absor-bans for prøven ved 318 nm avlest mot ny fosfatpuffer med pH 7. Prøvetagningsprosessen gjentas inntil 5 gram morantel-tartrat er avgitt, og ved hvilket tidspunkt innretningen overføres til en annen kolbe inneholdende 500 ml ny fosfatpuffer med pH 7 og fremgangsmåten fortsettes som før.

In vivo-avgivelse av morantel-tartrat fra de her beskrevne innretninger bestemmes ved å administrere innretningene til eksempelvis normale ungokser eller ungokjer med rumen-fistula og, etter en viss tidsperiode som f.eks. 30, 60, 90 eller 120 dager, å fjerne innretningene via fistula eller ved å avlive dyrene og utta innretningene for å bestemme restmengden av morantel-tartrat inne i innretningene. Tester av denne type har vist at avgivelseshastigheten for morantel-tartrat in vitro er ca. fire ganger så stor som avgivelseshastigheten in vivo..

Følgende eksempler skal illustrere foreliggende opp-finnelse .

Eksempel 1.

En stor pille omfattende sintret polyetylen, hvis porer er fylt med gelert cellulosetriacetat, og et reservoar inneholdende morantel-tartrat blandet med polyetylenglykol 400 og natriumheksametafosfat, og med en perforert hylse av rustfritt stål, ble fremstilt som følger: Den ene enden (referert til som ende 1) av et sintret polyetylenrør med en middelporestørrelse på 10y-m, en ytre diameter på 2 5,4 mm, en indre diameter på 2 2,2 mm og en lengde på 7,94 cm ble dyppet i en 10%ig løsning av celluloseacetatbutyrat i metylenklorid til en dybde av 4,8 mm. Det ble så tørket i luft og den andre enden (referert til som ende 2) av røret <?. yppet i cel-luloseacetatbutyratløsningen til en dybde av 9,5 mm og tørket. Dette trinn ble gjentatt. Ende 1 ble igjen dyppet i celluloseace-tatbutyratløsningen i 30 sekunder, fikk tørke i luft i 60 sekunder, og en celluloseacetatbutyrat-skive med diameter på 22,2 mm og tykkelse på 3,2 mm innført i enden av røret slik at der', ble i flukt med nevnte ende. Celluloseacetatbutyrat-skiven fikk flyte på metvlenklorid i 60 sekunder før den ble innført i ende 1 i røret. Røret ble så rullet over benken, idet det ble påført trykk fra fingrene på den enden som inneholder skiven, for å sikre fullstendig binding mellom skive og rør. 1 En ett-hulls gummikork nr. 3 ut-styrt med et glassrør av tilstrekkelig lengde til å gå gjennom ett-hulls-gummikorken i en vakuum-kolbe når røret hviler på bunnen av kolben, ble innført i røret. Den utstikkende ende av røret ble så forbundet med en kolbe som inneholdt en 6%ig løsning av cellulosetriacetat i maursyre, og et vakuum på ca. 150 mm Hg på-ført. Når cellulosetriacetat-løsningen dekket ytterveggene til røret som ikke var"dyppet i celluloseacetatbutyrat, ble røret fjernet fra vakuumkolben og hovedmengden av cellulosetriacetatet tør-ket av. Røret ble så satt opp ned for å drenere cellulosetriacetat fra rørets indre. Rørets ytre og indre ender ble tørket rene med et håndkle. Røret ble så neddykket i og tillatt å komme i likevekt i destillert vann over natten. Det ble så fjernet fra vannet, yttersiden tørket med et håndkle og overskudd av vann rystet av fra rørets indre. Trinnene for impregnering av rørets porer med cellulosetriacetat og for å bringe det i likevekt i destillert vann ble gjentatt. Det ble så brakt i likevekt i rennende vann i 4 timer.

Røret ble testet på lekkasjer på dette stadium ved å forbinde det med en nitrogenkilde, neddykke røret i vann og påføre et nitrogentrykk på 0,28 kg/cm 2 i lo sekunder. Dersom det finnes lekkasjer, blir impregnerings- og likevekts-trinnene i vann gjentatt.

Røret ble så bragt til likevekt i polyetylenglykol

400 over natten, fjernet fra polyetylenglykol 400 og tillatt å av-renne i opp-ned-stilling i 4 timer. Overskudd av polyetylenglykol 400 ble tørket av fra rørets ytre med et håndkle og et rør av rustfritt stål med 22,2 mm ytre diameter, 18,9 mm indre diameter, 6,99 cm lengde og med 16 jevnt fordelte, sirkelformige hull (7,1 mm diameter) innført i røret inntil det var i flukt med den forseglede enden. Cellulosetriacetat-spon som oppsto ved innføringen av den tett-passende hylse i røret, ble fjernet. En celluloseacetatbutyrat-skive (3,2 mm) ble så innført i den åpne enden av røret i flukt med hylsen av rustfritt stål og røret trimmet slik at enden av røret var i flukt med skiven. Skiven ble fjernet og røret fylt med en homogen blanding omfattende 63,31% morantel-tartrat, 26,61% -polyetylenglykol 400 og 10,08% natriumheksametafosfat i flukt med enden av hylsen av rustfritt stål. Den åpne enden av røret ble fylt med en 10%ig celluloseacetatbutyratløsning som så straks ble helt av, og rørets åpne ende bie dyppet i cellulosebutyratløsning-en til en dybde av 6,4 mm og tillatt å tørke. En celluloseacetatbutyrat-skive (fikk flyte på metylenklorid i 60 sekunder like før bruk) ble så presset inn i rørets åpne ende, idet det ble påført tilstrekkelig trykk til at skiven ble presset mot hylsen av rustfritt stål. Røret ble så rullet på benkeplaten, og tilstrekkelig trykk av fingrene ble påført for å sikre fullstendig binding mellom skive og rør. Røret fikk tørke i én time, hvoretter hver av rørets ender ble dyppet i I0%ig celluloseacetatbutyrat til en dybde av 6,4 mm og tillatt å tørke. Pillens vekt var ca. 90 g, av hvilket 24,8 g var legemiddelblanding. Dens densitet var 2,2 g/ml. Denne innretning avga ca. 250 mg pr. dag av morantel-tartrat in vivo i kveg i ca. 60 dager.

Eksempel 2.

Tre innretninger fremstilt ifølge eksempel 1 som var testet in vitro ved den fremgangsmåte som er beskrevet her, ga en omtrentlig konstant avgivelseshastighet i en periode på 4-17 dager, med en middelavgivelseshastighet for alle tre piller på 0,92 7 g morantel-tartrat pr. dag.

In vivo-tester med 3 andre piller fremscilt ifølge eksempel 1 og plassert i den rumeno-retikalæ^e sekken hos kveg viste en avgivelseshastighet på 0,224 g morantel-tartrat pr. dag, når de ble gjenvunnet ved slutten av en 30 dagers periode. Dette er et in vitro/in vivo-forhold på 4:1.

Eksempel 3

In vitro-tester med to andre piller fremstilt ifølge eksempel 1 og testet som beskrevet her, ga en middelavgivelseshastighet i perioden med konstant hastighet, 0-14 dager, på 0,96 morantel-tartrat pr. dag.

In vivc-tester med identiske piller plassert i den rumeno-retikulære sekken hos kveg for en periode på 30-60 dager ga følgende resultater:

Total, middels in vivo-hastighet er 0,224 g pr. dag og forholdet in vitro/in vivo er ca. 4:1.

Eksempel 4.

Piller ble fremstilt fra rør av rustfritt stål med følgende dimensjoner: 22,2 mm y.d., 21,3 mm i.d.

og 3 cm lengde. Rørendene ble gjenget (0,5 mm ved hver ende) for å motta en krave som tjener til å holde en hydrogelimpregnert, porøs stoffskive på plass. Platene (22,2 mm y.d. og 3,2 mm tykkelse) av polypropylen-filterduk med porer på 50 f* > .m middelstørrelse og impregnert med gelert cellulosetriacetat, ble fremstilt ved å dykke dem ned i en 6%ig løsning av cellulosetriacetat i maursyre i et kar som kunne utsettes for et vakuum på 25 mm kvikksølv eller mindre. Kolben og innholdet ble holdt under vakuum i ca. 10 minutter, skivene fjernet og tørket fri for overskudd av cellulosetriacetatløsning. De ble så dykket ned i og tillatt å komme i likevekt med destillert vann over natten. Skivene ble så fjernet fra vannet, tørket med et håndkle og så bragt i likevekt med polyetylenglykol 400 over natten. Skivene ble fjernet og tørket med et håndkle.

Impregnerte skiver ble montert på én ende av hvert

av rørene ved å legge dem mellom to tetningsskiver som er 0,254

mm tykke og av samme diameter som stålrøret. Tetnings-skiven nærmest stålrøret var av celluloseacetatbutyrat og den andre av dental oppdemmingsgummi (dental dam gum rubber). Endene ble lukket med hylser av rustfritt stål med en åpning på 21,3 mm diameter. Rørene ble så fylt med morantel-tartrat (63,3%), polyetylenglykol 400 (26,6%), natriumheksametafosfat (10,1%) og den andre enden av hvert rør ble forseglet som beskrevet ovenfor.

Pillene inneholdt 21,4 g morantel-tartrat, veide 9 7

g og hadde en middeldensitet på 3,30 g/ml.

Pillene ble administrert til ungokser med rumen-fistula og fjernet via samme fistula ved intervaller på 30, 40,

60, 75 og 90 dager for å bestemme mengden legemiddel som ble igjen i pillen, hvorfra den midlere daglige avgivelseshastighet for moranteltartrat ble beregnet.

Midlere avgivelseshastighet var 85 mg/dag med en stan-dard avvikelse på 2 5 mg.

Hos hver ungokse ble det observert en signifikant reduksjon av parasitteggantall i avføringen.

Eksempel 5.

Fire store piller omfattende sintret polyetylen, (middelporestørrelse 10 ^m) hvis porer er fylt med gelert cellulosetriacetat, og med hylser av rustfritt stål i bare en del av pillens total-lengde (slik at det blir igjen et stykke av bolusen som er fri for hylse), og reservoarer inneholdende morantelcitrat (63,3%), sammenblandet med polyetylenglykol 400 (26,6%) og natriumheksametafosfat (10,1%) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1. istedenfor den perforerte hylse av rustfritt stål som ble brukt der ble det her imidlertid brukt uperforerte hylser på henholdsvis 5,08, 4,45, 3,18 og 1,91 cm. Veggene i hylsene var 0,17 cm tykke. Legemiddelblandingen ble så innført i hver pille slik at det ble oppnådd en legemiddel-båndbredde på henholdsvis 6,35, 12,70, 2 5,4 og 38,1 mm over hylsen. En plugg av rustfritt stål, 12,7 mm tykk og med diameter på 22,2 mm ble innsatt i hver av pillene over medisinblandingen. Endene til pillene med stål-pluggen ble trimmet slik at det var mulig å innføre en cellulose-acetatbutyratskive oppå pluggene, i flukt med pillenes ender. Totalvekten av hver enkelt pille var henholdsvis 120,0, 115,4, 106,2 og 97,0 g. Vekten av legemiddelblandingene varierte fra ca. 25,5 til 27,4 g pr. pille. Pillenes densiteter var henholdsvis 3,1, 2,98, 2,75 og 2,51 g/ ml.

Eksempel 6.

In vitro-tester på avgivelseshastigheten for morantelcitrat for pillene fra eksempel 5 viste at hver av dem gir konstant avgivelse av legemiddel i en periode på 3-21 dager. Den letteste av de fire pillene fra eksempel 5 (den med 1,91 cm hylse) hadde en middelavgivelseshastighet på 774,8 mg morantelcitrat pr. dag i perioden på 3-21 dager med konstant avgivelse.

Eksempel 7.

14 piller fremstilt ifølge eksempel 1 ble testet in vivo hos kveg og oppviste en middelavgivelseshastighet av morantel-tartrat på 238 mg pr. dag i en 60 dagers periode. Standardavvike1-sen var 6 7 mg (28%) .

Eksempel 8.

En stor pille omfattende sintret polyetylen, hvis porer (gjennomsnittsstørrelse 100 ju- m) er fylt med en tverrbundet polyvinylalkoholhydrogel, og et reservoar inneholdende morantelcitrat (63,3%), polyetylenglykol 400 (26,6%) og natriumheksametafosfat (10,1%), og med en hylse av perforert, rustfritt stål fremstilles overensstemmende med fremgangsmåten fra eksempel 1. Istedenfor cellulosetriacetat-maursyre-løsning omfatter imidlertid hydrogel-løsningen en vandig løsning av 10% polyvinylalkohol (88% hydrolysert polyvinylacetat) inneholdende 3% resorcinol. Etter vakuum-behandling for å fylle porene tørkes røret rent og holdes ved 0 til -10°C i 5 timer for å gelere polymeren. Likevektsbehandling av røret i vann er unødvendig. Røret testes så på lekkasjer, like-vektsbehandles i polyetylenglykol 400, fylles og forsegles som i eksempel 1.

In vitro-tester viste at det ga regulert avgivelse

av morantelcitrat.

Eksempel 9.

Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas, men det brukes sintret polyetylenrør som er halvparten så lange og har halve dia-meteren av dem som brukes i eksempel 1. De resulterende piller er beregnet på bruk for sauer og gir regulert avgivelse av anthelmintiske midler i en forlenget tidsperiode in vivo.

Eksempel 10.

Fremgangsmåten fra eksemplene 1 og 5 gjentas, men ved å bruke følgende mikroporøse materialer istedenfor sintret polyetylen: porøs keramikk, porøst stål, sintret polypropylen, sintret polytetrafluoretylen, sintret polyvinylklorid, sintret polystyren (gjennomsnittlig porestørrelse hos hvert materiale var 100 ^n,m) .

Hver av de på denne måte fremstilte piller ga regulert avgivelse av kjemikalier i en forlenget tidsperiode når de ble testet in vitro.

Eksempel H •

Piller fremstilles fra rør av rustfritt stål med føl-gende dimensjoner: 22,2 mm ytterdiameter, 21,3 mm innerdiameter

og lengde 7,62 cm. Endene til rørene er gjenget (0,5 mm i hver ende) for å motta en hylse som tjener til å holde en porøs, hydrogelimpregnert skive på plass. Skivene (22,2 mm ytterdiameter og 3,2 mm tykke) av sintret polyetylen impregnert med gelert cellulosetriacetat fremstilles ved å neddykke dem i en 6%ig løsning av cellulosetriacetat i eddiksyre i et kar - som kan utsettes for et vakuum på 2 5 mm Hg eller mindre. Kolben og innholdet holdes under vakuum i ca. 10 minutter, skivene fjernes og tørkes fri for overskudd cellulosetriacetatløsning. De neddykkes så i og får komme i likevekt med destillert vann over natten. Skivene fjernes så fra vannet, tørkes med et håndkle og bringes så i likevekt med polyetylenglykol 400 over natten. Skivene fjernes og tørkes med et håndkle.

Impregnerte skiver monteres på den ene enden av hvert av rørene ved å klemme dem mellom to tetningsskiver som er 0,25 mm tykke og har samme diameter som stålrøret. Tetningsskiven nærmest stålrøret er av celluloseacetatbutyrat og den andre av dental opp-demming sgummi . Endene påsettes så hylser av rustfritt stål med en åpning på 21,3 mm i diameter. Rørene fylles så med de ønskede kjemikalier og den andre enden av hvert rør forsegles som beskrevet ovenfor.

Rørene (pillene) fremstilles med følgende kjemikalier: morantelcitrat (63,3%), polyetylenglykol 400 (26,6%), natriumheksametafosfat (10,1%); oksytetracyklin-hydroklorid (100%); pyrantel-citrat (88%), glycerol (12%); pyranteltartrat (63,3%), polyetylenglykol 400 (26,6%), natriumlaurylsulfat (10,1%); tetramisol-hydroklorid (100%); poloksalen (100%) erytromycin-hydroklorid (100%);

tiamin-hydroklorid (100%).

Eksempel 12.

Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt med den unntagelse at pillen ble fylt med moranteltartrat istedenfor med morantelpolyetylenglykol 400-natriumheksametafosfat-blandingen i nevnte eksempel. Pillen veide 84,0 g av hvilke 18,6 g var moranteltartrat .

Pillen ga, når den ble testet in vitro ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet her, regulert og nær konstant avgivelseshastighet av moranteltartrat under testperioden på 8-20 dager med en middelavgivelseshastighet på 1,36 g pr. dag.

Eksempel 13.

Et rør av lavkarbonstål med følgende dimensjoner: lengde - 8,77 cm, innerdiameter -2,16 cm, ytterdiameter - 2,54 cm og en rille som er 0,3 cm dyp og 0,6 cm bred beliggende 0,1 cm fra hver ende derav for å motta en aluminiumkrymping, og som fullstendig omsirkler røret, ble forseglet i den ene enden med en sintret polyetylenskive med ultra-høy molekylvekt (middel = 2-3 millioner, tilgjengelig fra Glasrock, Porex Division, Fairburn, Ga) med mid-delporestørrelse på 10 ^ m, impregnert med gelert cellulosetriacetat som beskrevet i eksempel 15. Skiven, 2,54 cm i diameter og 0,16 cm tykk, ble forseglet til røret med en aluminiumkrymping. Røret ble så satt opp ned og fylt med en homogen blanding omfattende 54,4% moranteltartrat, 35,6% polyetylenglykol 400 og 10% natriumheksametafosfat. Skive/krymping-forseglingsprosessen ble gjentatt for å gjøre pillen ferdig. Totalvekten til pillen var 145,1

g av hvilke 41,4 g var medisinblanding. Dens densitet var 2,8 g/ml.

Aluminiumkrympingene ved hver ende av røret hadde et åo pent senterareale på o 3,25 cm 2, resulterende i et totalareale på 6,5 cm 2 tilgjengelig for medisinavgivelse. Pillen ga regulert avgivelse av moranteltartrat til kveg i en periode på ca. 90 dager.

Eksempel 14.

En aluminiumsylinder, 6 cm lang med en ytterdiameter på 2,1 cm og en veggtykkelse på 0,1 cm, og med en rille i den åpne enden for å motta en aluminiumkrympings-forsegling, ble fylt med en sammensetning omfattende 70% levamisol-hydroklorid, 30% polyetylenglykol 400 og forseglet med en sintret, høydensitets (0,95-0,9 7 g/ml) polyetylenskive impregnert med gelert cellulosetriacetat ifølge fremgangsmåten i eksempel 15. Pillen hadde en densitet på 2,8 g/ml. Reservoaret inneholdt 23,46 g av legemiddelblandingen, ekvivalent med 16,42 g levamisol-hydroklorid.

Den anvendte aluminiumkrymping hadde et sirkelformig, åpent areale i sin midte, nevnte areale hadde en diameter på 1,1 cm, hvilket ga et transportareal på 0,95 cm 2.

In vitro-tester ved 37°C viste at pillen avga levami-solhydroklorid med regulert hastighet.

Eksempel 15.

Dette eksempel beskriver et feltforsøk utført med 40 prøvekalver av jevn avstamning, vekt (middel = 150 kg) og kjønn, som ikke tidligere hadde beitet. Kalvene ble oppdelt i fire grupper på hver 10 på basis av legemsvekt. To av gruppene var parallelle, medisinbehandlede grupper og to var parallelle kontrollgrupper. En ormfri sporkalv ble satt til hver av de fire gruppene av prøvekalver ved begynnelsen av feltforsøket og hver fjerde uke deretter. Hver sporkalv ble holdt i sin innhegning i to uker, så fjernet og holdt i hus i tre uker før slakting for telling av orm.

Prøve- og spor-kalvene ble ført ut på infisert beiteland som var brukt til beite forrige sommer og høst av infisert kveg. Beitet var av tilstrekkelig størrelse til å holde 44 dyr med for i hele beite-sesongen og ble delt i fire like og adskilte innhegninger.

De to medisinbehandlede parallelle gruppene ble oralt administrert en 60 dagers stor pille fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. Pillene skaffet kontinuerlig avgivelse av moranteltartrat på 250 mg/dyr (ekvivalent med 150 mg morantelbase) pr. dag i 60 dager. De medisinbehandlede dyregruppene mottok pillene oralt to dager før de ble sluppet ut på beite om våren. Nærværet av pillen hos hvert medisinbehandlet dyr ble fastslått med en metalldetektor 24 timer etter administrering. Kontroll med pille-tilbakeholdelse ble utført med to ukers intervall deretter. Alle dyr, medisinbehandlede, kontrolldyr og spordyr, ble veid før de kom ut på beite og med 4 ukers intervaller.

Planteprøver ble innsamlet ifølge den metode som er beskrevet av Taylor (Parasitology, 31, 473, 1939) med 2 ukers intervaller med begynnelse 4 uker før start av feltforsøket og fortsatt inntil avslutningen av forsøket.

Avføringsprøver for McMaster eggtellinger og lungeorm-larvetellinger ble oppsamlet ved begynnelsen av forsøket og med 2 ukers intervaller deretter. I de første 8 ukene var dette rektal-prøver (en fra hvert dyr). Deretter ble rektalprøver innsamlet hver 4. uke slik at det sammenfalt med veiing av dyrene. Ved mel-lomliggende punkter ble prøver, 10 for hver gruppe, innsamlet fra beitet (Gibson, Veterinary Bulletin nr. 7, 403-410, 1965).

Totale ormtellinger ble utført på abomasum, inkludert slimhinne, tynntarm og lunger på slaktede dyr.

Disse data er vist grafisk i figurene 6, 7 og 8. Figur 6 viser vektøkning i beitesesongen for både medisinbehandlede og kontrollgrupper. Begge grupper ble funnet å øke i vekt med nesten samme nettoøkning i omtrent de første 3 måneder. Deretter ble vektøkningen hos kontrollgruppene langsommere og avtok til og med i en viss tidsperiode, overensstemmende med økning i antall av beiteparasitter. Medisinbehandlede dyr fortsatte på den annen side vektøkningen med en vekt som var nesten den samme som tidlig i sesongen. Figurene 7 og 8 viser parasitt-populasjonen i hele beitesesongen for medisinbehandlede og kontroll-dyr. Antall egg pr. gram feces (høyre ordinat) og antall larver pr. kg tørre beite-planter (venstre ordinat) avsettes. Kalvene ble sluppet på beite i midten av mai; de medisinbehandlede kalvene ble gitt 60 dagers-pillene oralt 2 dager før de ble sluppet ut, hvilket ga dem behandling til midten av juli.

Ved tiden for utslipp var antallet egg i feces og larver i gresset lavt. I kontrollgruppen, figur 7, begynte egg å vise seg i dyrenes avføring tidlig i juni, nådde en topp sent i juli og avtok langsomt i august og september. Disse egg fører til den økning av larver i gresset som ble observert sent i juli og som nådde toppen i august.

I de medisinbehandlede gruppene, figur 8, ble produk-sjonen av egg i juni og juli dramatisk redusert, et faktum som ble reflektert ved den signifikante reduksjonen av larver i gresset i juli og september.

Eksempel 16.

Liknende feltforsøk ble utført overensstemmende med mønsteret fra eksempel 15, men ved å bruke bare en medisinbehandlet og en kontrollgruppe i hvert forsøk. Gjeldende data er opp-ført i nedenstående tabell:

Middelvektøkning

Fordel hos Kumulativ

Forsøk Antall dyr behandlede overfor eggtelling % Reduk-

Eksempel 17.

Fremgangsmåten fra eksempel 4 gjentas, men ved istedenfor polypropylen-filterduk impregnert med gelert cellulosetriacetat å bruke følgende porøse stoffer gelert med cellulosetriacetat:

a) kopolymer av akrylnitril (40%) og vinylklorid (60%), solgt under handelsbetegnelsen "Dynel" av Union Carbide Corp., New York. b) solgt under handelsbetegnelsen "Morel" av the International Nickel Co., Inc., New York.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en innretning for langvarig og fysiologisk effektiv, regulert, kontinuerlig admini strering av kjemikalier til vandige, væskeholdige omgivelser, f.eks. for anbringelse i den rumeno-retikulære sekk hos en drøv-tygger, hvorved et kjemikalium innelukkes i et reservoar omgitt av en formet vegg, minst delvis laget av et porøst materiale som står i kontakt med minst en del av nevnte reservoar og er uløse-lig i nevnte omgivelser og bibeholder sin integritet i administreringstiden, karakterisert ved at porene i det porøse materiale impregneres med et hydrogelmedium som er gjennomtrengelig for passasje av nevnte kjemikalium og for den vandige væske, idet det som hydrogelmedium anvendes gelert cellulosetriacetat.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at et legemiddel tilføyes reservoaret i blanding med en vann-løselig legemiddelbærer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at legemidlet tilføyes reservoaret i blanding med en vann-løselig, flytende legemiddelbærer og et syntetisk vaskemiddel.

4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 eller 2, k a r a k-terisert ved at den porøse vegg fremstilles av et porøst materiale valgt fra en første gruppe bestående av sintret polyetylen, sintret polypropylen, sintret polytetrafluoretylen, sintret polyvinylklorid eller sintret polystyren; og en andre gruppe bestående av porøs duk av materiale valgt blant polyetylen, polypropylen, polytetrafluoretylen, glass eller modakryi-polymerer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det i reservoaret innelukkes et anthelmintisk middel.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det i reservoaret innelukkes et vannløselig salt av levamisol, pyrantel eller morantel.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den porøse vegg fremstilles av sintret polypropylen eller sintret polyetylen.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det som vannløselig salt av morantel anvendes tartratet.