NO147809B

NO147809B - Kraftturbin.

Info

Publication number: NO147809B
Application number: NO772092A
Authority: NO
Inventors: Rudolph John Novotny
Original assignee: United Technologies Corp
Priority date: 1976-06-17
Filing date: 1977-06-15
Publication date: 1983-03-07
Also published as: GB1531705A; IN147610B; JPS6118645B2; AU508506B2; US4053189A; FR2355163A1; AU2614677A; NO772092L; IT1085235B; NO147809C; FR2355163B1; JPS52156211A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepin-derivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører en

fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater med den generelle formel:

i hvilke R, betyr hydrogen eller lavere

alkanoyl, R2 hydrogen eller lavere alkyl, R3 hydrogen, lavere alkanoyl, benzoyl eller lavere alkyl, R4 hydrogen

eller halogen og R3 hydrogen, halogen,

trifluormethyl eller nitro,

og deres syreaddisjonssalter.

Uttrykket alkyl vedrører rettkjedede

og forgrenede lavere alkylgrupper, som

methyl, ethyl, propyl, isopropyl og lignende. Uttrykket alkanoyl vedrører rettkjedede

og forgrenede lavere alifatiske carbonsyre-grupper, som acetyl, propionyl, butyryl,

isovaleroyl o. 1.

Fremgangsmåten etter oppfinnelsen

karakteriseres ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel:

i hvilke R1( R2, R4 og R5 har foranstå-ende betydning,

med et anhydrid, sulfid eller halogenid av en lavere alifatisk syre eller benzoesyre, hydrolyse, hvis ønsket, den erholdte forbindelse, omsetter eventuelt det erholdte produkt før eller etter hydrolyseringen med en lavere alkanol og, hvis ønsket, overfører forbindelsen til et salt.

Omsetningen av utgangsmaterialet med et syreanhydrid, diacylsulfid eller syrehalogenid (kloridene er foretrukket) bevirker en avspaltning av oksygenatomet i 4-stilling under samtidig acyloxylering av carbonatomet i 3-stilling. Reaksjonen gjen-nomføres hensiktsmessig i et vanlig organisk oppløsningsmiddel, som dimethyl- : formamid, pyridin eller lignende. Ved anvendelse av et syreanhydrid eller et diacylsulfid som acyleringsmiddel kan disse syre-anhydrider eller diacylsulfider også direkte tjene som reaksjonsmedium. Omsetningen kan gjennomføres ved romtemperatur eller også over eller under romtemperaturen.

Hvis R, i formel II er hydrogen, får man forbindelser med formelen 1, i hvilken R, og R8 er de samme acylgrupper. På den annen side kan man ved anvendelse av et utgangsmateriale med formelen II, i hvilken R, allerede betyr en acylgruppe, ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnå forbindelser, i hvilke Rt er uforandret, og i overensstemmelse hermed betyr

R, og R,, de samme eller forskjellige acylgrupper. Det ble dessuten fastslått at ved

anvendelse av dimethylformamid som reaksjonsmedium kan forbindelser med formel II, i hvilken R, er hydrogen, acyleres selek- i tivt under dannelse av forbindelser med formelen I, i hvilken Ui er hydrogen. Det ble dessuten fastslått at benzoyleringen skjer selektivt i 3-stilling, og at nitrogen-atomet i 2-stilling ikke påvirkes.

Den fakultative hydrolyse av forbindelser med formel 1, i hvilke R,, er lavere alkanoyl eller benzoyl, til tilsvarende forbindelser, i hvilke R3 er hydrogen, kan foretas ved alkalisk hydrolyse eller ved sur hydrolyse. Den sistnevnte foretas for-trinsvis ved behandling av utgangsmaterialet med en vandig oppløsning av en mi-neralsyre, som klorhydrogensyre, bromhy-drogensyre, svovelsyre e.L, eller en organisk syre, som toluolsulfonsyre e. 1. Syrebehand-lingen gjennomføres hensiktsmessig ved romtemperatur, skjønt dette ikke er kri-tisk, og også høyere eller lavere temperaturer kan anvendes. Det er selvfølgelig at temperaturen ikke skal være så høy at spaltning av det ønskede sluttprodukt inn-trer. Det ble fastslått at den sure hydrolyse er særlig fordelaktig, og gir alltid gode ut-bytter. Denne sure hydrolyse gjennomføres hensiktsmessig i et vandig medium, som inneholder et organisk oppløsningsmiddel, som dioxan, tetrahydrofuran eller lignende med vann blandbare oppløsningsmidler.

Forbindelser med formelen I, i hvilken R3 er lavere alkyl, kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel I, i hvilken R3 har en annen betydning enn lavere alkyl, ved omsetning med en lavere alkanol. Denne reaksjon gjennomføres hensiktsmessig ved behandling av et syre-addisjonssalt, f. eks. et hydrohalogenid, som hydrokloridet, av en forbindelse med formel I, i hvilken R3 er hydrogen eller benzoyl med en lavere alkanol. Man kan om-sette denne forbindelse med formel I også i form av basen eller i form av et syre-addisjonssalt med en lavere alkanol i nærvær av en syre, som halogenhydrogensyre, for eksempel klorhydrogensyre. Reaksjonen med en alkanol kan hensiktsmessig gjennomføres under anvendelse av den ved reaksjonen anvendte lavere alkanol som oppløsningsmiddel eller i nærvær av et inert, organisk oppløsningsmiddel. Be-handlingen kan dessuten skje i nærvær eller fravær av vann. Omsetningen kan foretas ved romtemperatur eller hensiktsmessig ved forhøyede temperaturer. Med fordel arbeider man ved den alkanolens tilbakeløpstemperatur, f. eks. i tilfelle med de laveste alkanoler, mellom ca. 60 og 80°C.

Forbindelser med formel I danner syreaddisjonssalter med såvel uorganiske som organiske syrer, som saltsyre, bromhydro-gensyre, salpetersyre, svovelsyre, fosfor-syre, sitronsyre, maursyre, eddiksyre, rav-syre, maleinsye, methansulfonsyre, p-toluolsulfonsyre o. 1.

Forbindelsene med formel I og II kan anvendes som sedativer, anticonvulsiva og muskelrelaxerende midler. Disse forbindelser eller deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan finne anvendelse som legemidler, f. eks. i form av farmasøy-tiske preparater, som inneholder disse eller deres salter i blanding med et for den en-terale eller parenterale administrasjon eg-net farmasøytisk, organisk eller uorganisk, inert bærematerial.

I de etterfølgende eksempler er alle temperaturer angitt i °C.

Eksempel 1.

En oppløsning av 31 g 7-klor-2-methyl-amino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd i en blanding av 360 ml pyridin og 180 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes: i 20 minutter til 50 °C og får derpå henstå fire dager ved romtemperatur. Derpå konsentreres oppløsningen i vakuum til et lite volum, og resten behandles med eter og petroleter, hvorpå krystaller skiller seg ut. Den første krystallfraksjon (19,1 g) består i det vesentlige av rent 7-klor-2-(N-methyl-acetamido)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd. Den annen fraksjon (11,8 g) som man får efter tilsetning av ytterligere petroleter, smelter under 140°C. Efter omkrystallisering av denne fraksjon fra eter eller en blanding av methylenklorid, eter og petroleter får man 7-klor-2-(N-methyl-acetamido)-3-acetoxy-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin. Produktet er dimorft og danner farveløse prismer med smeltepunkt 145—146°C, henholdsvis 159—160°C. A) En oppløsning av 3,8 g 7-klor-2-(N-methyl-acetamido) -3-acetoxy-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 50 ml dioxan behandles med 10 ml 1 n natronlut. Efter henstand ved romtemperatur i løpet av 1 1/2 time konsentreres blandingen i vakuum til et lite volum og fortynnes med vann og eter. Etersjiktet skilles fra, tørres1, konsentreres til et lite volum og de dannede krystaller filtreres av. Efter omkrystallisering fra aceton får man farveløse prismer av 7-klor-2-methylamino-3-acetoxy-5-fe- : nyl-3H-1,4-benzodiazepin.

En oppløsning av 3,4 g 7-klor-2-me-thylamino-3-acetoxy-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i en blanding av 50 ml dioxan og 10 ml 1 n natronlut røres om i fire timer ved romtemperatur og konsentreres derpå i vakuum til et lite volum. Man tilsetter vann og ekstraherer reaksjonspro-duktet med methylenklorid. Det organiske sjikt tørres, konsentreres i vakuum, og den tilbakeblevne olje krystalliseres fra eter. Efter omkrystallisering fra en blanding av methylenklorid og petroleter får man far-veløse nåler av 7-klor-2-methyl-amino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-3-ol med smeltepunkt 184—186°C. B) En oppløsning av 1,9 g 7-klor-2-(N-methyl-acetamido)-3-acetoxy-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 50 ml dioxan tilsettes 10 ml 1 n natronlut. Blandingen røres om i 20 timer ved rom-temperatur og konsentreres derpå i vakuum. Resten opp-løses i methylenklorid og vaskes med vann, og det organiske sjikt skilles fra, tørres og konsentreres i vakuum. Resten omkrystalliseres fra methylenklorid og gir farveløse nåler av 7-klor-2-methyl-amino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-3-ol.

Eksempel 2.

En oppløsning av 10 g 7-klor-2-(N-methyl-acetamido)-5-fenyl-3H-l,4-benzo~ diazepin-4-oxyd i 25 ml eddiksyreanhydrid varmes opp i 10 minutter til 80°C. Opp-løsningen konsentreres i vakuum, og resten krystalliseres fra en blanding av aceton og petroleter. Først utkrystalliserer 2,6 g ikke omsatt utgangsmateriale som fjernes. Derpå tilsetter man petroleter, hvorpå krystaller av 7-klor-2-(N-methyl-acetamido)-3-acetoxy-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin skiller seg ut. Produktet krystalliseres fra eter eller en blanding av methylenklorid/ eter og petroleter. Det er dimorft og danner farveløse prismer med smeltepunkt 145— 146°C, henholdsvis 159—160°C.

Eksempel 3.

Til en oppløsning av 64 g 7-klor-2-tnethylamino-5-f enyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd i 600 ml dimethylformamid tilsetter man under ytre kjøling 25,2 ml acetylklorid. Efter kort tid begynner krystaller a,v 7-klor-2-methylamino-3-acetoxy-5-fe-ny 1-3H-1,3 -benzodiazepin-hydroklorid å krystallisere ut, som efter ca. en time filtreres av. Efter omkrystallisering fra en blanding av ethanol og petroleter danner produktet farveløse nåler med smeltepunkt 212—213°C.

Den erholdte forbindelse behandles med overskytende iskold, fortynnet natronlut, og den frigjorte base ekstraheres med methylenklorid. Methylenkloridsj iktet skilles fra, tørres og konsentreres i vakuum. Resten krystalliseres fra en blanding av methylenklorid og eter, hvorved man får farveløse prismer av 7-klor-2-methylami-no-3-acetoxy-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin med smeltepunkt 202—203°C.

Eksempel 4.

Til en oppløsning av 12 g 7-klor-2-me-thylamino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd i 100 ml dimethylformamid tilsetter man 5,5 g propionylklorid. Oppløsnin-gen kjøles først og får derpå henstå en time ved romtemperatur. Man fortynner med isvann og fortynnet natronlut. Reaksjonsblandingen ekstraheres derpå med methylenklorid, det organiske sjikt vaskes med fortynnet saltsyre og vann, tørres og konsentreres i vakuum. Den tilbakeblevne olje omkrystalliseres fra eter eller fra en blanding av eter og petroleter og gir farve-løse prismer av 3-propionyloxy-7-klor-2-methylamino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin med smeltepunkt 197—198°C.

Eksempel 5.

Til en oppløsning av 12 g 7-klor-2-methylamino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd i 100 ml dimethylformamid tilsetter man 6 ml butylklorid. Oppløsningen får henstå i 16 timer ved romtemperatur og fortynnes derpå med isvann og ekstraheres med methylenklorid. Det organiske sjikt vaskes med fortynnet natronlut og vann, tørres og konsentreres i vakuum. Efter tilsetning av eter gir resten farveløse krystaller av 3-butyryloxy-7-klor-2-methyl-amino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin med smeltepunkt 174—175°C.

Eksempel 6.

Til en oppløsning av 6 g 7-klor-2-me-thylamino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd-hydroklorid i 25 ml pyridin tilsetter man 2,7 g isovalerylklorid. Blandingen får henstå 16 timer ved romtemperatur og derpå konsentreres i vakuum. Resten opp-løses i methylenklorid og vaskes med fortynnet, iskold saltsyre og derpå med na-triumcarbonatoppløsning og vann. Det organiske sjikt skilles fra, tørres og konsentreres i vakuum. Resten krystalliseres fra en blanding av eter og petroleter, hvorved man får farveløse prismer av 3-isovaleryl-oxy-7-klor-2-methyl-amino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 132 —133°C.

Eksempel 7.

Til en opløsning av 7-klor-2-methyl-amino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd i 100 ml dimethylformamid tilsetter man 5 ml benzoylklorid. Blandingen får henstå i tre dager ved romtemperatur og tilsettes derpå isvann og ekstraheres med methylenklorid. Den organiske oppløsning skilles fra, tørres og inndampes i vakuum. Den tilbakeblevne olje tilsettes eter, og de utskilte krystaller av 3-benzoyloxy-7-klor-2-methylamino-5-fenyl-3H-1.4-benzodiazepin filtreres av. Efter omkrystallisering fra aceton danner produktet prismer med smeltepunkt 215—216°C.

Det samme produkt får man ved ben-zoylering av 7-klor-2-methylamino-5-fe-nyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd i pyridin-oppløsning.

Eksempel 8.

Til en oppløsning av 10 mmol 2-me-thylamino-5-fenyl-7-trifluormethyl-3H-1.4-benzodiazepin-4-oxyd i 20 ml dimethylformamid tilsetter man under omrøring 15 mmol acetylklorid. Man lar oppløsningen henstå i en time ved romtemperatur og destillerer derpå oppløsningsmidlet av i vakuum under 35°C. Resten varmes opp med aceton til tilbakeløpskjøling, kjøles og filtreres, hvorpå man får 3-acetoxy-2-me-thylamino-5-fenyl-7-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid, som efter to gangers omkrystallisering fra acetonitril gir farveløse nåler med smeltepunkt 206 —207°C.

700 mg 3-acetoxy-2-methylamino-5-fenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-hydroklorid fordeles mellom kloroform og fortynnet natriumcarbonatoppløs-

ning. Det organiske sjikt vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og bringes til tørrhet i vakuum. Resten krystalliseres fra en blanding av benzol og hexan og gir 3-acetoxy-2-methylamino-5-fenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin, som krystalliserer i store, farveløse prismer med smeltepunkt 211—212°C. Ytterligere omkrystallisering forandrer ikke smelte-punktet.

Til en oppløsning av 6,9 g 3-acetoxy-2-methylamino-5-fenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-hydroklorid i 150 ml ethanol tilsetter man ved 50°C 25 ml 2 n natronlut og rører reaksjonsblandingen om i 20 minutter ved 40—50°C. Efter avkjøling og fortynning med 150 ml vann tilsettes 16,7 ml 1 n saltsyre. Oppløsningen ekstraheres derpå med kloroform, kloroformsjik-tet vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og bringes til tørrhet i vakuum. Efter oppvarmning av resten med hexan krystalliserer 2-methylamino-5-fe-nyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-3-ol ut, som under spaltning smelter ved 177—178°C. Omkrystallisering fra en blanding av benzol og hexan gir bunter av farveløse staver med uforandret smeltepunkt.

Eksempel 9.

Til en oppløsning av 100 mg 2-methyl-amino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd i 5 ml dimethylformamid tilsetter man 0,5 ml acetylklorid. Efter å ha rørt en time ved romtemperatur, bringes reaksjonsblandingen i vakuum til tørrhet. Man oppløser resten i aceton og feller med vannfritt eter 85 mg rått 3-acetoxy-2-me-thylamino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-hydroklorid. Man fordeler sub-stansen mellom kloroform og fortynnet natronlut. Det organiske sjikt vaskes to gan-ger med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum til tørr-het. Resten krystalliseres fra en blanding av benzol og hexan og gir 3-acetoxy-2-methylamino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin med smeltepunkt 210—212° C, som krystalliserer i bunter av gule, rett-hjørnede pletter.

Eksempel 10.

En oppløsning av 2 g 3-acetoxy-2-me-thylamino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 100 ml ethanol, som inneholder 5 ml 22 pst.'s ethanolisk saltsyre, varmes opp i fem minutter til tilbakeløpskjøling. Efter konsentrering til et lite volum i vakuum fordeles resten mellom kloroform og

fortynnet natriumcarbonatoppløsning. Det

organiske sjikt vaskes med vann, tørres

over natriumsulfat, filtreres, og oppløs-ningsmidlet destilleres av i vakuum. Resten omkrystaliseres fra en blanding av aceton og hexan og gir gule prismer av 3-ethoxy-2-methylamino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin. Ved omkrystallisering fra en blanding av tetrahydrofuran og

hexan får man et renset produkt med

smeltepunkt 222—223°C.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderi-vater med den generelle formel:

i hvilke R, betyr hydrogen eller lavere alkanoyl, R2 hydrogen eler lavere al- kyl, R3 hydrogen, lavere alkanoyl, benzoyl eller lavere alkyl, R4 hydrogen eller halogen og R- hydrogen, halogen, trifluormethyl eller nitro, og deres syreaddisjonssalter, karakte-sert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel: i hvilke R,, R2, R4 og R3 har foran-stående betydning, med et anhydrid, sulfid eller halogenid av en lavere alifatisk syre eller benzosyre, hy-drolyserer, hvis ønsket, den erholdte forbindelse, omsetter eventuelt reaksjonspro-duktet før eller etter hydrolysen med en lavere alkanol og, hvis ønsket, overfører forbindelsen til et salt.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man omsetter 7-klor-2-methylamino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd med et lavere alkan-carboxylsyreanhydrid, lavere alkancarbo-xylsyrehalogenid eller benzoylklorid.