NO146744B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO146744B NO146744B NO78783399A NO783399A NO146744B NO 146744 B NO146744 B NO 146744B NO 78783399 A NO78783399 A NO 78783399A NO 783399 A NO783399 A NO 783399A NO 146744 B NO146744 B NO 146744B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- dibenzyl
- formula
- solution
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 dibenzyl compound Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEXCQIOSMOEOU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Cl)C1=O PIEXCQIOSMOEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- KNVBNIIHIOKTAC-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)[ClH]CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[ClH]CC1=CC=CC=C1 KNVBNIIHIOKTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001361 achilles tendon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102220347004 c.89G>A Human genes 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/25—Web or sheet containing structurally defined element or component and including a second component containing structurally defined particles
- Y10T428/258—Alkali metal or alkaline earth metal or compound thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I):
hvor R er hvor R^ og R2 som er like eller forskjellige velges fra gruppen bestående av hydrogen, C,-CQ alkyl og c^-cg hydroksyalkyl eller
U
hvor A er en
to-verdig rest som består av to eller flere grupper valgt fra
hvor R3 er C^- C^ alkyl, karboksyl, C^- C^ alkoksykarbonyl, hydroksyl eller hvor R, og R_, er 6 7 hydrogen eller C^_ C^ alkyl, og null eller en gruppe valgt fra -0-, hvor Rg er C^- C^ alkyl eller C^-Cg hydroksyalkyl, Y er halogen eller C,-C_ alkoksy og Y<1->res-tene er hydrogen, halogen, C,-C alkyl, hydroksyl, C -C ul u5 alkoksy, karboksyl, C2-Cg-alkoksykarbonyl eller
hvor Rg og R^q er hydrogen eller C^-C^ alkyl, n er
et heltall på 2 til 8 og m' er 1 eller 2 eller syreaddisjonssaltene av disse.
Forbindelsenes nummereringssystem er som følger:
(1) I tilfelle R er velges R^ og R2 som er like eller forskjellige fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1-8 (fortrinnsvis 1-5) karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl eller lignende, og hydroksyalkyl med 1-8 (fortrinnsvis 1-5) karbonatomer, slik som hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl og 5-hydroksypentyl. (2) I tilfelle R er er A en to-verdig rest som består av to -eller flere grupper valgt fra hvor R^ er alkyl med 1-5 (fortrinnsvis 1-3) karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl, karboksyl, alkoksykarbonyl med 2-6 (fortrinnsvis 2-4) karbonatomer, slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksy-karbonyl eller butoksykarbonol, hydroksyl eller
hvor Ro , og R_ 7 er hydrogen eller alkyl med 1-5 (fortrinnsvis
1-3) karbonatomer, slik som karbamoyl, metylkarbamoyl, di-metylkarbamoyl, dietylkarbamoyl, propylkarbamoyl, butylkarba-moyl,
og null eller en eller flere enn en gruppe valgt fra
hvor Rg er alkyl med 1-5 (fortrinnsvis 1-3) karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl eller butyl, eller hydroksyalkyl med 1-5 (fortrinnsvis 1-?) karbonatomer, slik som hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl eller 3-hydroksypropyl. Den foretrukne gruppe kan beskrives ved formelen (II):
hvor Z velges fra gruppen bestående av -CE^-, -0-, -NH-, -N-alkyl, hvor nevnte alkyl inneholder 1 til 5 (fortrinnsvis 1 til 3) karbonatomer og -N- hydroksyalkyl, hvor nevnte hydroksyalkyl inneholder 1 til 5 (fortrinnsvis 1 til 3) karbonatomer, og R-^2 velges fra gruppen bestående av alkyl med 1-5 (fortrinnsvis 1-3) karbonatomer, karboksyl, alkoksykarbonyl med 2-6 (fortrinnsvis 2-4) karbonatomer, hydroksyl og - C0NCTo6 , hvor Rg og R^ er hydrogen eller alkyl med 1-5 (fortrinnsvis 1-3) karbonatomer, og r og r<1> hver er heltall på 1, 2 eller 3 (fortrinnsvis er r + r' 3 eller 4).
De mest foretrukne R grupper er de følgende:
1. Hvis R er
C^Cg alkylamino, <C>2<->Cg dialkylamino, C-^-C^ <- U -hydroksyalkylamino, C2~Cg N-(co-hydroksyalkyl)-N-alkylamino og C2~Cg bis (ttHiydroksy-alkyl)amino.
Hvis R er
1-pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, Cg-Cg 4-alkyl-l-pipera-zinyl og Cg-Cg 4-u;-hydroksyalkyl-l-piperazinyl hvorav hver er usubstituert eller substituert med en eller to grupper valgt
karboksyl, C^-C^ alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-Cg N,N-dialkylkarbamoyl, C^ C-^ N-alkylkarbamoyl, C-^-^ alkyl og hydroksyl.
I den ovennevnte formel (I) er n et heltall på 2 til 8, fortrinnsvis 2 til 6, og helst 2 til 4 og rn' er 1 eller 2.
Blant forbindelsene fremstilt ifølge nærværende oppfinnelse er følgende forbindelser foretrukne på grunn av deres sterke evne til å inhibere blodplateaggregering.
2- (2-dimetylaminoetoksy)dibenzyl
2-(4-dimetylaminobutoksy)dibenzyl
2- fl-[4-(2-hydroksyetyl)-l-piperazinyl]butoksy7dibenzyl 2-(4-dietylaminobutoksy)dibenzyl
2-[4-(4-karbamoylpiperidino)butoksy]dibenzyl 2-(4-dimetylaminobutoksy)-3'-metoksydibenzyl 2-(4-piperidinobutoksy)-2<1->klorodibenzyl 2-[4-(4-karbamoylpiperidino)butoksy]-4'-fluordibenzyl 2-(3-dimetylaminopropoksy)-4'-dimetylaminodibenzyl 2-(3-dimetylaminopropoksy)-5-klordibenzyl
For fremstilling ifølge nærværende op<p>finnelse av forbindelsene kan forskjellige metoder anvendes avhengig av de spesiel-le utgangsmaterialer og/eller mellom<p>rodukter som inngår. Fordelaktig fremstilling av disse forbindelser er mulig ved hjelp av forskjellige syntetiske veier som beskrives neden-for.
Forbindelsene fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse
ved å omsette et (to -halogenalkoksy) dibenzyl med formelen
(III) :
hvor X er halogen, og Y,Y', m<1> og n er som ovenfor definert, med et amin med formelen (IV): hvor R er som ovenfor definert. ( u) -halo<g>enalkoks<y>)dibenz<y>l-utgangsmaterialene som er angitt ved formelen III foran kan fremstilles ved å omsette et hydroksydibenzyl med formelen (V): hvor Y, Y<1>, og m1 er som forut definert, med et a,iV-dihalogen-alkan med formelen (VI):
hvor X er halogen, og n er som ovenfor definert, i nærvær av et alkali.
Hydroksydibenzylet som kan angis med formelen (V) fremstilles ved hydrogenolyse av en karbinol erholdt ved Grignard-reaksjon mellom et benzylklorid med formelen (VII): hvor Y' og m<1> er som ovenfor angitt, og et hydroksybenzaldehyd med formelen (VIII):
hvor Y er som ovenfor definert (se Ann. 433 237 (1923)
og Bull, Chem. Soc. Japan 33 681 (1960)).
Hydrogenolysen utføres i nærvær av en syre og en katalysator, f.eks. palladium på karbonkatalysator.
Den alternative veien som fører til hydroksydibenzylet omfatter å hydrogenere i nærvær av en palladiumkatalysator et stilben erholdt ved Wittig-reaksjon mellom et substituert benzaldehyd med formelen (IX):
hvor Y og m er som ovenfor definert, og et trifenylfosfonium-salt av benzylkloridet med formelen (VII) (se J. Med. Chem. 20 1557 (1977) og Chem.. Pharm. Bull. 2J3 706 (1977)) .
Aminet (IV) reagerer med den ekvimolare mengde av. (o)-nalogen-alkoksy)dibenzylet (III). Imidlertid aksellerer bruken av over-skytende amin reaksjonen.
Normalt ligger den anvendte mengde av aminet i områder fra 1 til 100 mol pr. mol (tu -halogenalkoksy) dibenzylet.
Reaksjonen kan utføres uten tilsetning av løsningsmiddel. Imidlertid muliggjør bruken av et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen en homogen reaksjon. Eksempler på slike løs-ningsmidler er vann, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, lavere alifatiske alkoholer og blandinger derav. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men ligger normalt fra romtemperatur til 150°C. Reaksjonstiden varierer sterkt med reaksjonstemperaturen og reaktiviteten for utgangsmaterialene, men ligger normalt i området fra 10 minutter til 40 timer.
Nærværet av baser som nøytraliserer et hydrogenhalogenid som er dannet i løpet av reaksjonen aksellererer reaksjonen.
Eksempler på slike baser er uorganiske baser slik som kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat og lignende, og tertiære aminer slik som pyridin, trietylamin og lignende.
Mengde av base som anvendes ligger normalt i området 1 til 5 mol pr. mol (U>-halogenalkoksy)dibenzyl. Når basen ikke er til-stede reagerer ( u>-aminoalkoksy)dibenzylet videre med et hydrogenhalogenid som er dannet under reaksjonen, og omdannes til syreaddisjonssaltene derav.
Et ønsket syreaddisjonssalt kan lett fremstilles ved å fjerne overskuddet av amin og løsningsmidlet, idet et syreaddisjonssalt av et (uv-aminoalkoksy) dibenzyl overføres til dens frie form ved tilsetningen av en vandig løsning av en sterk base som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende, og eks-trahere dette med et løsningsmiddel som eter, kloroform, benzen eller lignende, og deretter nøytralisere dette med en ønsket syre. En alternativ vei som fører til et ønsket syre-addis jonssalt omfatter avsaltning av et salt av et karboksyl-syrederivat ved behandling med en ionebytterharpiks, oppløse det i en lavere alkohol, f.eks. metanol og etanol, og deretter tilsette en ønsket syre.
En annen metode for fremstilling av ifølge denne Oppfinnelse av forbindelsene ligger i å omsette et alkalimetallsalt av et hydroksydibenzyl med formelen (X):
hvor M er et alkalimetall, og Y, Y', m' er' som foran definert, med et u;-halogenalkylamin med formelen (XI):
hvor X er halogen, og R og n er som foran definert.
Reaksjonen kan utføres i et hydrokarbonoppløsningsmiddel som toluen, xylen eller lignende eller et aprotisk løsningsmiddel som dimetylformamid ved en temperatur opp til løsningsmidlets kokepunkt.
Mengden u) -halogenalkylamin (XI) som anvendes ligger i området
fra 1 til 5 mol pr. mol hydroksydibenzyl (V). Reaksjonstiden varierer med reaksjonstemperaturen, men ligger normalt i området 5 til 120 minutter.
Den samme etterbehandling som ved forannevnte metode gir (ty-aminoalkoksy)dibenzyl eller syreaddisjonsalter derav, som kan renses ved omkrystallisering fra et passende løsningsmiddel slik som alkohol-eter.
Et ( lu-aminoalkoksy) dibenzyl, hvor R3 , er alkoksy-
karbonyl fremstilles ved forestring av det tilsvarende ( ai -aminoalkoksy )difenyl, hvor R^, er karboksyl ved en tempe-
ratur på 50 til 150°C i ca. 1 til 10 timer i en alkohol (R30H,
under anvendelse av en sur katalysator.
Et [ uj -aminoalkoksy)dibenzyl, hvor R3 er karboksyl
omdannes til det tilsvarende syrehalogenid ved bruk av et halo-generingsmiddel, f.eks. tionylklorid eller fosforpentaklorid, enten i fravær eller nærvær av et løsningsmiddel, f.eks. fos-
foroksyklorid, ved en temperatur fra 20 til 100°C. Amidering av syrehalogenidet med et amin med formelen (XII):
hvor Rg og R^ er som foran definert, utføres i et løsningsmid-del, f.eks. vann, tetrahydrofuran, dioksan eller kloroform i nærvær av en basisk katalysator ved en temperatur på -20°C til 50°C i 0,5 til 5 timer.
Farmakologiske forsøk med (CU -aminoalkoksy) dibenzyler fremstilt ifølc foreliggende oppfinnelse har vist at de besitter anti-koagule-ringsvirkning, spesielt virkning mot blodplateaggregering, og er egnet for bruk ved kurering og forhindring av thrombose.
Deres virkning mot blodplateaggregering kan vises ved en øk-
ning eller minskning i blodplateaggregeringsverdien som opp-
står ved administrering av forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse til kaniner.
Evaluering av forbindelsene fremstilt ifølge op<p>finnelsen méd hensyn til deres aktivitet overfor plateplateaggregering ble utført ifølge en turbidometrisk metode beskrevet av G.V.R. Born, Natur 194,
927 (1962) . Blodplateaggregering ble målt ved å bruke blodpla-te-rikt plasma fremstilt fra citratbehandlet blod som ble sam-let fra en karotid-arterie fra hvite hannkaniner av japansk type. En suspensjon av kollagen (bovin Achilles-sene-kollagen, Sigma) i koksaltløsning ble brukt for å fremkalle blodplateaggregering. Aggregeringen av kaninblodplater ble indusert ved å tilsette kollagensuspensjonen, hvilket ga 10 til 15 ug kollagen pr. ml. På dette tidspunkt ble forsøk utført ved 37°C med konsentrasjoner på 4 x 10 5 plater pr. mm 3. En løsning av forbindelser ifølge denne oppfinnelse i koksaltløsning ble satt til det blodplaterike plasma. Etter 3 minutters forinku-bering med det platerike plasma tilsattes kollagen for å be-virke blodplateaggregering. Prosent inhibering ble beregnet ved sammenligning med kontroller.
Ved bruk av ovennevnte fremgangsmåte ble forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelsen sammenlignet med aspirin.
Konsentrasjonen av forbindelsen i mikromol som inhiberte blodplateaggregering med 50 % (I5Q) og LD<_0 som ble beregnet ved Litch-field-Wilcoxon-metoden er vist i tabell 1.
Forbindelsene som fremstilles ifølge, oppfinnelsen kan administreres
ved hjelp av hvilke som helst midler som bevirker inhibering av blodplateaggregering hos varmblodige dyr.
F.eks. kan administrering være parenteral, subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intraperitoneal. Alternativt eller samtidig kan administreringen være av oral vei. Den administrerte dosering vil være avhengig av alder, helse og vekt hos mottageren, type av samtidig behandling hvis sådan foreligger, behandlin-gens hyppighet og typen av ønsket virkning. Generelt vil en dag-lig dosering av aktiv ingrediensforbindelse ligge fra ca. 0,5 til 50 mg pr. kg. legemsvekt. Normalt er fra 1 til 30 mg pr.
kg pr. dag ved en eller flere applikasjoner pr. dag effektiv for å oppnå det ønskede resultat.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan anvendes
i doseringsformer som tabletter, kapsler, pulverpakker eller flytende løsninger eller eliksirer, for oral administrering eller sterile flytende formuleringer som løsninger eller sus-pensjoner for parenteralt bruk. I slike komposisjoner vil kom-posisjonen ved siden av aktiv bestanddel ifølge oppfinnelsen inneholde et fast eller flytende ikke-toksisk farmasøytisk bæremiddel for den aktive bestanddel. I én utførelsesform av en komposisjon kan det faste bæremiddel være en kapsel av ordinær gelatintype. I en annen utførelsesform kan den aktive bestanddel være tablettert med eller uten hjelpestoffer, eller anbragt i pulverpakker. Disse kapsler, tabletter og pulve-re vil generelt utgjøre fra ca. 5 til ca. 95 vekts% og fortrinnsvis fra 25 til 90 vekts% aktiv bestanddel. Disse doseringsformer inneholder fortrinnsvis fra ca. 5 til 500 mg ak-
tiv bestanddél, hvorfra ca. 25 til ca. 250 mg er mest fore-trukket.
Det farmasøytiske bæremiddel kan være en steril væske som vann eller oljer, omfattende sådanne som petroleum, animalsk, vege-tabilsk eller syntetisk av opprinnelse, som peanøtt-olje, soyabønneolje, mineralolje, sesamolje og lignende.
Generelt er vandig koksalt, vandig dekstrose og beslektede sukkerløsninger og glykoler slik som propylenglykol og polyety-lenglykol foretrukne flytende bæremidler, og spesielt vil inji-serbare oppløsninger slik som koksaltløsning normalt inneholde fra ca. 05% til 20% og fortrinnsvis ca. 1 til 10 vekts% av den aktive bestanddel.
Som ovenfor nevnte kan oral administrering foregå en i egnet suspensjon eller sirup, hvori den aktive bestanddel normalt vil utgjøres av fra ca. 0,5 til 10 vekts%. Det farmasøytiske bæremiddel i slike komposisjoner kan være et vandig hjelpe-middel som aromatisk vann, en sirup eller en farmasøytisk grøt.
Etter den generelle beskrivelse av oppfinnelsen kan en mere fullstendig forståelse oppnåes under henvisning til visse spe-sifikke eksempler som er medtatt.
EKSEMPEL 1
En løsning av 3,19 g 2-(3-brompropoksy)dibenzyl. i 60 ml
etanol og 30 ml 50%' s dimetyihamin vandig løsning fikk stå ved romtemperatur i 20 timer. Etanol og overskudd av dimetyl-amin ble destillert av i vakuum, 2N-Na0H vandig oppløsning ble tilsatt, og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med isopropyl-eter. Isopropyleterløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og derpå ble 20%'ig hydrogenkloridløsning tilsatt. Den resulterende felling ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol-eter, hvilket ga 2,88 g (90% utbytte) 2-(3-dimetylaminopropoksy)dibenzylhydroklorid, smp. 134-136°C. Analyse: beregnet for C H N0"HC1 (%): C, 71,34;
19 25
H, 8,19; N, 4,38.
funnet (%): C, 71,20; H, 8,23; N, 4,30
EKSEMPEL 2
En løsning av 3,33 g 2-(4-brombutoksy)dibenzyl og 6 g piperazin i 20 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 10 timer. Etanol og overskudd av piperazin ble destillert av i vakuum, 2N-NaOH vandig løsning ble tilsatt, og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med benzen. Benzenoppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og destillert i vakuum. Resten ble oppløst i etyleter og derpå ble 20%'ig etanolisk hydrogenkloridløsning tilsatt. Det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol-eter, hvilket ga 3,09 g (75 %'s utbytte) av 2-[4-(1-piperazinyl)butoksy]dibenzyl-dihydroklorid, smp. 134-140°C.
Analyse: beregnet for C22H3Q<N>20 -2HC1(%): C, 64,23;
H, 7,84; N, 6,81
funnet (%): C, 63,99; H, 7,51; N, 6,77
EKSEMPEL 3
Til en suspensjon av 1,0 g litiumhydrid i 30 ml toluen ble dråpevis tilsatt en løsning av 3,9 6 g 2-hydroksydibenzyl i 30 ml toluen ved romtemperatur i løpet av 5 minutter. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, en oppløsning av 6,45 g 2-klor-N,N-dimetyletylamin i 20 ml toluen ble tilsatt dråpevis under tilbakeløp i løpet av 5 minutter, og deretter
ble tilbakeløpskoking fortsatt i ytterligere
timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur, og denne ble tilsatt 50 ml vann. Toluensjiktet ble skilt fra, vasket to ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og derpå ble toluenet avdestillert i vakuum. Resten ble oppløst i etyleter, og deretter ble 20%<1>ig etanolisk hydrogenkloridløs-ning tilsatt. Den resulterende felling ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol-eter, hvilket ga 5,81 g (95% utbytte) av 2-(2-dimetylaminoetoksy)dibenzylhydroklorid, smp. 172-173°C.
Analyse: beregnet for C18H23N0«HC1 (%): C, 70,69;
H, 7,91; N, 4,58.
funnet (%): C, 70,49; H, 7,68; N, 4,62.
EKSEMPEL 4
Til en løsning av 1,9 g 4-piperidinkarboksylsyre og 1,2 g natriumhydroksyd i 50 ml etanol ble dråpevis tilsatt 5 g 2-(4-brombutoksy)dibenzyl under tilbakeløp. Tilbakeløpskoking ble fortsatt ytterligere 30 minutter og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert i våkum for å fjerne løsnings-midlet. Resten ble tilsatt vann og så ble blandingen just-ert til pH 2 - 3 med 2N-saltsyre. Produktet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet fra kloroform ble vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfri natrium-sulf at. Løsningsmidlet ble avdestillert i våkum hvilket gav 4,8 g (77% utbytte) 2-[4-(4-karboksypiperidino)butoksy] dibenzylhydroklorid, smp. 155-162°C
Analyse: beregnet for C,4H31N03.HC1 (%): C,68,97;
H, 7,72; N, 3,35;
funnet (%): C, 68,69; H, 7,83; N, 3,11
EKSEMPEL 5
En oppløsning av 2 g 2-(2-brometoksy)dibenzyl og 1,7 g 4-piperidinkarboksamid i 20 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann ble rørt ved 7 0°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble tilsatt IN vandig NaOH oppløsning.
De resulterende krystaller ble filtrert, vasket godt med
vann og så omkrystallisert fra etanol hvilket ga 1,9 g (82% utbytte) 2-[2-(4-karbamoylpiperidino)etoksy]dibenzyl,
smp. 60-63°C.
Analyse: beregnet for C22H28N2°2 C' 74'97?
H, 8,01; N, 7,95;
funnet (%): C, 74,81, H, 7,90; N, 7,91
EKSEMPEL 6
En oppløsning av 3 g 2-[4-(4-karboksypiperidino)butoksy]dibenzylhydroklorid i 30 ml etanol ble dråpevis tilsatt 0,9 g tionylklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt 1 time, oppvarmet under tilbakeløp 3 0 minutter, konsentrert i våkum og så omkrystallisert fra etanol-eter hvilket ga 2,8 g (87% utbytte) 2-[4-(4-etoksykarbonylpiperidino)butoksy]dibenzylhydroklorid, smp. 84-87°C.
Analyse: beregnet for C26H35N03 •HC1 ^ : C' 70-01' H' 8,14;
N, 3,14
funnet (%): C, 69,82; H, 8,01; N, 3,33
EKSEMPEL 7
6,0 g 2-[4-(4-karboksypiperidino)butoksy]dibenzylhydroklorid ble dråpevis tilsatt 15 ml tionylklorid under røring. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter-som reaksjonen skred frem ble reaksjonsblandingen homogen. Ved fullstendig reaksjon ble vannfri eter tilsatt og det resulterende oljeaktige produkt vasket godt 2 eller 3 ganger med vannfri eter. Den vaskede oljen ble tilsatt vannfri eter og blandingen fikk så stå hvilket ga krystallinsk. 2-[ 4-(4-klor-karbonylpiperidino)butoksy]dibenzylhydroklorid som var tilstrekkelig tørket for bruk i den etterfølgende reaksjon. En oppløsning av 10 ml 50-%'ig vandig dimetylaminløsning og 10 ml tetrahydrofuran som var kjølet i et is-saltbad ble raskt tilsatt 1,5 g krystallinsk 2-[4-(4-klorkarbonylpiperidino) butoksy]dibenzylhydroklorid under røring. Blandingen fikk reagere 1,5 time og ble så konsentrert. Konsentratet ble tilsatt 2N vandig NaOH-oppløsning og produktet ble ekstrahert med eter. Ekstraktet fra eteren ble vasket med mettet nat-riumkloridløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Eterløsningen ble tilsatt 20% etanolisk hydrogenklorid hvilket ga et presipitat. Omkrystallisering fra eter-etanol ga 1,2 g (78% utbytte) 2-[4-(4-dimetylkarbamoylpiperidino]-
butoksy]dibenzylhydroklorid, smp. 159-160 oC.
Analyse: beregnet for C26H N^.HCl (%): C, 70,17; H, 8,83;
N, 6,29
funnet (%): C, 69,79; H, 8,23; N, 6,41
EKSEMPEL 8
En oppløsning av 3,0 g 2-(4-brombutoksy)-2<1->klordibenzyl i 15 ml 50% vandig dimetylaminløsning og 15 ml tetrahydrofuran ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert og konsentratet ble tilsatt 2N NaOH-løsning. Produktet ble ekstrahert med eter, vasket godt med mettet nat-riumkloridløsning og så tørket over vannfri natriumsulfat. Hver løsning ble tilsatt 20% etanolisk hydrogenklorid hvilket ga hvite krystaller. Omkrystallisering fra etanol-eter ga 2,8 g (93% utbytte) 2-(4-dimetylaminobutoksy)-2'-klordibenzyl-hydroklorid, smp. 122-123°C.
Analyse: beregnet for C20H2<gN>ClO'HCl (%): C, 65,22; H,7,39;
N, 3,80
funnet (%): C, 65,51; H, 7,09; N, 3,81
EKSEMPEL 9
En løsning av 3,0 g 2-(4-brometoksy)-2'-metoksydibenzyl og
2,3 g 4-(2-hydroksyetyl) piperazin i 30 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann ble rørt ved 70° 'i 8 timer. Da reaksjonen var slutt, ble samme behandling som i eksempel 8 utført. Omkrystallisering fra etanol-eter ga 2,7 g (72% utbytte) 2-4-[4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl]butoksy-2<1->metoksydibenzyl-dihydroklorid, smp. 188-191°C.
Analyse: beregnet for C25H36N2<0>3•<2>HC1 (%): C, 61,85:
H,7,89; N, 5,77
funnet (%): C, 61,94; H, 8,19; N, 5,61
EKSEMPEL 10
En løsning av 2,5 g 2-hydroksy-3',4'-diklordibenzyl i 10 ml dimetylformamid ble tilsatt 0,23 g natriumhydrid under kjøling. Blandingen ble rørt 30 minutter og tilsatt dråpevis 2,2 g 3-dimetylaminopropylklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til ca. 60°C og så rørt i 5 timer. Etter ferdig reaksjon ble 2N vandig NaOH-løsning tilsatt, og produktet ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket godt med mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så destillert i våkum for tilstrekkelig å fjerne eter og en liten mengde gjenværende 3-dimetylaminopropylklorid. Den resulterende resten ble oppløst i eter og deretter ble 20% etanolisk hydrogenklorid tilsatt for å gi en felling. Omkrystallisering fra etanol-eter ga 2,6 g (71% utbytte) 2-(3-dimetylaminopropoksy)-3'-4'-diklordibenzylhydroklorid smp. 136-137°C.
Analyse: beregnet for C19H23<N>C120.HC1 (%) C, 58,70;
H, 6,22; N, 3,60
funnet (%): C, 58,65; H, 6,11; N, 3,53
Forskjellige andre (w-aminoalkoksy) dibenzyler ble syn-tetisert ifølge fremgangsmåtene i ovennevnte eksempler. Re-sultatene innbefattende dem fra dé foregående eksempler, er sammensattet i tabell 1.
Etterat at oppfinnelsen nå er fullstendig beskrevet vil det være åpenbart for en fagmann at mange forandringer og modi-fikasjoner kan gjøres av denne uten at man derved fjerner seg fra oppfinnelsestanken.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I hvor R er (1)hvor R-^ og R2 som er like eller for- skjellige velges fra gruppen hydrogen, C-,-C„ alkyl og C-.-C, hydroksyalkyl eller (2)hvor A er en toverdig rest som består av to eller flere grupper valgt fra hvor R^ er C^~C5 alkyl, karboksyl, C2-C6 alkoksykarbonyl, hydroksyl ellerhvor R^_ og R_, er hydrogen eller C^-Cj. alkyl, og null eller en gruppe valgt fra -0-,hvor Rg er C^-Cg alkyl eller C-^-C,. hydroksyalkyl , Y er halogen eller C-L-C,--alkoksy, Y'-restene er hydrogen, halogen, C-^-C^ alkyl, hydroksyl, C-^-C^ alkoksy, karboksyl, C2-Cg alkoksykarbonyl ellerhvor Rg og R1Q er hydrogen eller C^-Cjj alkyl, n er et heltall fra 2 til 8, og m' er 1 eller 2, eller syreaddisjonssalter derav karakterisert ved at man a) omsetter en (omega-halogenalkoksy)dibenzylforbindelsemed formelhvor X er.halogen; og Y, Y'f m' og n er som ovenfor angitt, med et amin med formelhvor R er som ovenfor angitt eller b) omsetter et alkalimetallsalt av fen hydroksydibenzyl-forbindelse med formel 9Mhvor M er et alkalimetall; og Y, Y' og m' er som ovenfor angitt med et omega-halogenalkylamin med formelhvor X er halogen og R og n er som ovenfor angitt.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP52120710A JPS6021578B2 (ja) | 1977-10-07 | 1977-10-07 | (オメガ−アミノアルコキシ)ビベンジル類 |
JP8583378A JPS5513222A (en) | 1978-07-14 | 1978-07-14 | Aminoalkoxybibenzyl and its acid addition salt |
JP9404478A JPS5520740A (en) | 1978-08-01 | 1978-08-01 | Aminoalkoxybibenzyl and its acid addition salt |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO783399L NO783399L (no) | 1979-04-10 |
NO146744B true NO146744B (no) | 1982-08-23 |
NO146744C NO146744C (no) | 1982-12-01 |
Family
ID=27304972
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO78783399A NO146744C (no) | 1977-10-07 | 1978-10-06 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4220603A (no) |
EP (1) | EP0001759B1 (no) |
CA (1) | CA1105931A (no) |
CS (1) | CS209918B2 (no) |
DD (1) | DD139255A5 (no) |
DE (1) | DE2861477D1 (no) |
DK (1) | DK152040C (no) |
ES (2) | ES474575A1 (no) |
FI (1) | FI69840C (no) |
HU (1) | HU178306B (no) |
IT (1) | IT1099778B (no) |
NO (1) | NO146744C (no) |
SU (1) | SU786883A3 (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5832847A (ja) * | 1981-08-20 | 1983-02-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | (3−アミノプロポキシ)ビベンジル類 |
JPH02304022A (ja) * | 1989-05-18 | 1990-12-17 | Mitsubishi Kasei Corp | セロトニン拮抗剤 |
HUT70031A (en) | 1992-11-30 | 1995-09-28 | Sankyo Co | Alfa, omega-diarylalkane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0790235A1 (en) | 1996-02-15 | 1997-08-20 | Sankyo Company Limited | Diaryl alkane derivatives containing an alicyclic group, their preparation and their therapeutic and prophylactic uses |
KR101653816B1 (ko) | 2014-06-25 | 2016-09-06 | 주식회사 대희화학 | 결정형 사포그릴레이트 옥살산염 일수화물 또는 이의 무수물 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3164607A (en) * | 1961-01-10 | 1965-01-05 | Upjohn Co | 2-phenyl-3-(tertiary amino alkoxy) phenyl-indenes |
US3077472A (en) * | 1961-03-21 | 1963-02-12 | Univ Kansas Res Foundation | 3-[4-(aminoalkoxy)-phenyl]-4-(4-oxyphenyl)-alkanes and alkenes |
GB945864A (en) * | 1961-08-18 | 1964-01-08 | Richardson Merrell Inc | Substituted triphenylethane |
GB1063744A (en) * | 1964-05-25 | 1967-03-30 | American Cyanamid Co | 4-substituted-4'-tertiary aminoalkoxy biphenyls |
US3476767A (en) * | 1965-10-11 | 1969-11-04 | Ciba Geigy Corp | 1,2-diaryl - 6 - tertiary amino lower-alkoxy-3,4-dihydro naphthalenes |
BE754405A (fr) * | 1969-08-05 | 1971-02-04 | Thomae Gmbh Dr K | Nouveaux beta-aryl-2-aminoalcoxystyrenes |
JPS598265B2 (ja) * | 1975-06-19 | 1984-02-23 | 三菱化学株式会社 | オメガ − アミノアルコキシビフエニルルイ マタハ ソノサンフカエンノセイゾウホウ |
DE2627227A1 (de) * | 1975-06-19 | 1976-12-30 | Mitsubishi Chem Ind | Orthosubstituierte phenoxyalkylamino-derivate |
US4024282A (en) * | 1975-11-25 | 1977-05-17 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | Pharmaceutically active 2-(3-alkylaminopropoxy)diphenylmethanes |
US4001216A (en) * | 1975-10-30 | 1977-01-04 | American Home Products Corporation | Aminoalkyl ethers of 2,2'- and 3,3'-dihydroxydesoxybenzoin |
-
1978
- 1978-09-19 US US05/943,621 patent/US4220603A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-22 CA CA311,866A patent/CA1105931A/en not_active Expired
- 1978-10-03 HU HU78MI636A patent/HU178306B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-10-04 DK DK441878A patent/DK152040C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-10-05 DD DD78208291A patent/DD139255A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-10-06 EP EP78101092A patent/EP0001759B1/en not_active Expired
- 1978-10-06 SU SU782668855A patent/SU786883A3/ru active
- 1978-10-06 NO NO78783399A patent/NO146744C/no unknown
- 1978-10-06 ES ES474575A patent/ES474575A1/es not_active Expired
- 1978-10-06 FI FI783049A patent/FI69840C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-10-06 IT IT28531/78A patent/IT1099778B/it active
- 1978-10-06 DE DE7878101092T patent/DE2861477D1/de not_active Expired
- 1978-10-09 CS CS786561A patent/CS209918B2/cs unknown
-
1979
- 1979-04-30 ES ES480091A patent/ES480091A1/es not_active Expired
- 1979-12-06 US US06/100,741 patent/US4323568A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES480091A1 (es) | 1980-04-01 |
EP0001759B1 (en) | 1981-12-30 |
FI69840C (fi) | 1986-05-26 |
FI69840B (fi) | 1985-12-31 |
DK152040B (da) | 1988-01-25 |
EP0001759A1 (en) | 1979-05-16 |
US4323568A (en) | 1982-04-06 |
NO146744C (no) | 1982-12-01 |
HU178306B (en) | 1982-04-28 |
SU786883A3 (ru) | 1980-12-07 |
DD139255A5 (de) | 1979-12-19 |
DK152040C (da) | 1988-07-11 |
IT1099778B (it) | 1985-09-28 |
US4220603A (en) | 1980-09-02 |
NO783399L (no) | 1979-04-10 |
ES474575A1 (es) | 1980-01-16 |
FI783049A (fi) | 1979-04-08 |
IT7828531A0 (it) | 1978-10-06 |
DE2861477D1 (en) | 1982-02-18 |
CA1105931A (en) | 1981-07-28 |
CS209918B2 (en) | 1981-12-31 |
DK441878A (da) | 1979-04-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
SU1628854A3 (ru) | Способ получени четвертичных органических аммониевых соединений или их фармакологически приемлемых солей | |
HU178652B (en) | Process for producing pharmaceutically active 2-bracket-amino-butoxy-bracket closed stylbenes | |
JPS595577B2 (ja) | チカンサレテイル サンカンシキアミノアルコ−ルノ セイホウ | |
NO146744B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater | |
US3557127A (en) | Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same | |
JPH089580B2 (ja) | アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途 | |
PL140992B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of piperidinedione | |
EP0383318A2 (en) | Aralkylamine compounds | |
US2776282A (en) | Cyclic amides of alpha-toluic acids and derivatives thereof | |
CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
IE921319A1 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy | |
JPS6120536B2 (no) | ||
US4071559A (en) | Pharmaceutically active 2-omega-aminoalkoxydiphenyls | |
US3334115A (en) | Basically substituted ureas and salts thereof | |
DK146851B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer | |
CS196399B2 (en) | Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes | |
FI60863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
US3701786A (en) | Dibenzofuranyl-aminoalcohols | |
US2618640A (en) | Certain amino hydrocarbon sulfones and process of preparation | |
US4843085A (en) | Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics | |
JPH0517443A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
US2934538A (en) | Bis quaternary ammonium compounds of beta amino ethyl beta'-amino-alpha-methylpropionates | |
EP0266549A1 (en) | Cinnamyl amines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0174085A2 (en) | Bisarylamides of N,N'-di-[1-aminoalkyl-2]-alkylene diamines having a cardiovascular activity |