NO146655B - Anordning ved kombinert gjoedsling- og radsaamaskin - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepin-derivater.

Nærværende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepin-derivater med den generelle formel:

i hvilken R er hydrogen eller methyl, R, er hydrogen eller halogen og R., er hydrogen, eller trifluormethyl, og salter av disse forbindelser, særlig av slike forbindelser som i formel I, i hvilke fenylkjernen er usubsti-tuert eller orto-substituert i 5-stilling av molekylet.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består i at man omsetter et benzofenon med den generelle formel:

i hvilken Hal er et halogenatom, R, har den ovenfor nevnte betydning og R., er hydrogen, halogen, trifluormethyl eller nitro,

med ethylendiamin, og når R:! er en nitrogruppe erstatter man denne med et halogenatom på i og for seg kjent måte, inn-fører, hvis ønsket, på et vilkårlig trinn i fremgangsmåten en methylgruppe i 1-stilling og overfører, hvis ønsket, det erholdte produkt til et salt.

Reaksjonen med ethyldendiamin gir ofte mellomprodukter med den generelle formel:

i hvilken R, og R3 har foran angitte betydning, som cykliserer ved henstand eller ved

anvendelse av varme under dannelse av forbindelser med den generelle formel:

i hvilken R, og R., har foran angitte betydning. Ofte erholdes forbindelsene med den generelle formel IV direkte, uten at det er mulig å isolere forbindelsene i formel III.

Det ethylendiamin som anvendes i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan anvendes i overskudd og kan tjene som reaksjonsmedium. I motsetning hertil kan også anvendes et vanlig inert organisk opp-løsningsmiddel, f. eks. alkohol eller en ter-tiær base, som pyridin, picolin, kinolin o. 1., som reaksjonsmedium. Ved en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen utføres reaksjonen ved forhøyet temperatur, f. eks. ved ca. 75°. Den maksimale temperatur er naturlig kokepunkt for reaksjonsmediet. Halogen - atomet er ifølge den aktiverende innflytelse av den beslektede carbonylfunksjon og ytterligere ved nærværet av en av nevnte sub-substituenter i p-stilling egnet for reak-sjon. Foretrukne aktiverende substituenter er trifluormethyl og nitro.

Forbindelser i foranstående generelle formel IV i hvilken R, er en nitrogruppe, kan overføres til de tilsvarende forbindelser, i hvilke nitrogruppen er erstattet med et halogenatom, f. eks. ved reduksjon av nitrogruppen til aminogrupper (f. eks. ka-talytisk i nærvær av Raney-nikkel), diazo-tering og behandling av det erholdte dia-zoniumsalt med en halogenhydrogensyre.

Forbindelser i foranstående generelle formel IV kan overføres til tilsvarende forbindelser, i hvilke hydrogenatomet i 1-stilling er erstattet med methyl. Denne methy-lering kan utføres ved behandling med en methyl-ester av en anorganisk syre, f. eks. et methylhalogenid eller dimethylsulfat. Det er også mulig å anvende diazomethan. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et me-dium som eter, benzol, alkohol, dioxan eller dimethylformamid. Dessuten er det fordel-aktig at et syrebindemiddel, f. eks. natrium-alkoholat, er tilstede ved utførelse av reaksjonen, unntatt når diazomethan anvendes som reaksjonsmiddel. Reaksjonen kan også utføres i to trinn, idet først et natrium-derivat dannes ved omsetning med et na-triumalkoholat, og dette derefter omsettes med en methylester av en anorganisk syre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved rumtemperatur eller ved forhøyet temperatur inntil kokepunkt for reaksjonsblandingen.

Forbindelsene i foranstående formel I danner syreaddisjonssalter såvel med an-organiske som med organiske syrer, f. eks. salpetersyre, svovelsyre, klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, ravsyre, benzosyre, maursyre, p-toluensulfonsyre o. 1.

Forbindelsene i foranstående formel I og deres medisinsk anvendelige syreaddisjonssalter er verdifulle terapeutika, som kan anvendes som muskelrelaxanter, seda-tiver og antikonvulsiva.

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse. Alle temperaturer er angitt i grad Cel-cius, og smeltepunktene er korrigert.

Eksempel 1:

82,1 g 2-klor-5-trifluormethyl-benzofenon oppløses i 300 ml vannfritt pyridin. Oppløsningen tilsettes 100 ml (89,9 g) ethylendiamin. Reaksjonsblandingen røres om, oppvarmes i 5 timer under vannfrie betin-gelser til tilbakeløp og avkjøles derpå over natten. Oppløsningen inndampes i vakuum, og resten oppløses i 500 ml 0,6-n-saltsyre og ekstraheres med eter. Det vandige sjikt kjø-les i et isbad og stilles basisk med 3n natronlut. Den erholdte suspensjon ekstraheres med ether, eteren vaskes med vann, tør-res og inndampes over vannfritt magne-siumsulfat, hvormed man får en svakt gul-farvet, gummiaktig rest som straks krystal-liserer. Dette materiale omkrystalliseres fra hexan, hvorved man får gule nåler av 5-fenyl-7-trifluor-methyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin. To ytterligere omkrys-tallisas joner fra hexan gir svakt gulfarvede nåler med smeltepunkt 110—111° C.

29,4 g 5-fenyl-7-trifluormethyl-l,2-di-hydro-3H-l,4-benzodiazepin oppløses i 56 ml methanol. Oppløsningen behandles med 56 ml 2n ethanolsk saltsyre, hvorved man kjøler under tilsetning av syreoppløsning den rørte blanding i et isbad. Den erholdte blanding inndampes derpå ved 25°, og resten tørres ved azeotrop destillasjon med vannfritt benzol. Resten rives med benzol og det krystalliserte produkt avfiltreres, vaskes med eter og tørres ved 60° i vakuum. Man får rått 5-fenyl-7-trifluormethyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-hydroklorid i form av gule krystaller. Omkrystallisasjon fra methanol/eter gir lysegule prismer med smeltepunkt 283—285° C.

Eksempel 2:

En oppløsning av 208 g 2-klor-5-nitro-benzofenon i en blanding av 500 ml pyridin og 300 ml ethylendiamin oppvarmes i fem timer til tilbakeløp. Man avdestillerer noe oppløsningsmiddel ved atmosfæretrykk og bringer derpå reaksjonsblandingen i vakuum til tørrhet. Man tilfører methanol til resten og filtrerer det rå reaksjonsprodukt. Filtratet bringes til tørrhet og resten opp-løses i en blanding av methylenklorid og vann. Det organiske sjikt skilles fra, tørres og konsentreres til et lite volum, og man får ytterligere reaskjonsprodukt. Hele re-aksjonsproduktet omkrystalliseres fra ace-ton og man får gule nåler av 5-fenyl-7-nitro-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin med smeltepunkt 211—212° C.

Man tilsetter 35,5 g natriummethoxyd til en oppløsning av 160 g 5-fenyl-7-nitro-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin i 1,6 liter dimethylformamid og rører den erholdte blanding ved rumtemperatur i en time. Derpå tilsetter man 62,5 ml dimethylsulfat og fortsetter omrøring i to ytterligere timer. Man tilsetter vann og avfiltrerer det rå reaksjonsprodukt. Efter omkrystallisering fra en blanding av methylenklorid og vann får man l-methyl-5-fenyl-7-nitro-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin i form av gule prismer med smeltepunkt 187—188° C.

En suspensjon av 126,5 g l-methyl-5-fenyl-7-nitro-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin i 2,2 liter methanol hydreres ved rumtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 5 teskjeer Raney-nikkel. Efter 3 timers for-løp er 1,35 mol hydrogen opptatt. Derpå avfiltreres katalysatoren, filtratet ansyres med et overskudd av metanolsk saltsyre, og oppløsningen konsentreres under omrøring i vakuum til et lite volum. Man tilsetter eter og avfiltrerer de utskilte krystaller av l-methyl-5-fenyl-7-amino-l,2-dlhydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid, hvilket gir efter omkrystallisering fra en blanding av methanol og eter orangefarvede prismer med smeltepunkt 265—268° C.

En iskold oppløsning av 2 og 1-methyl-5-fenyl-7-amino-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid i vann stilles alkalisk med 50 %'s kalilut og ekstraheres med methylenklorid. Det organiske sjikt skilles fra, tørres, konsentreres til et lite volum og behandles med petroleter. Det krystalliserte l-methyl-5-fenyl-7-amino-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres fra eter, hvorved man får gule prismer med smeltepunkt 158

—159°

I løpet av 10 minutter tilsetter man 40 ml ln vandig natriumnitritoppløsning til en

oppløsning, som er avkjølt til 0 til +5° C og rørt om, av 12,4 g l-methyl-5-fenyl-7-ami-no-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid i 40 ml ln saltsyre. Den danne-de diazoniumkloridoppløsning tilsettes i lø-pet av 10 minutter til en oppløsning, som er oppvarmet til 80—90° C og omrørt, av 3,8 g kopperklorid i 70 ml konsentrert saltsyre, hvilken man har fortynnet med 35 ml vann. Blandingen holdes i ytterligere 10 minutter ved 80—90° C og avkjøles derpå. Man tilsetter is, vann og et overskudd av ammon-iumhydroxyd og ekstraherer reaksjonspro-duktet med methylenklorid. Det organiske

sjikt tørres, inndampes i vakuum til tørr-het, og resten oppløses i methanol. Man tilsetter et overskudd av methanolsk saltsyre

og inndamper oppløsningen i vakuum. Resten tilsettes isopropanol, og det rå reaksjonsprodukt fraskilles ved filtrering. Dette produkt omkrystalliseres derpå igjen fra isopropanol, hvorved man får l-methyl-5-fenyl-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-hydroklorid med smeltepunkt 250— 251° C (spaltning).

Eksempel 3:

En oppløsning av 4 g 2,5-diklor-benzofenon i 50 ml ethylendiamin oppvarmes i 17 timer til tilbakeløp. Den kjølte blanding helles derpå i 500 ml isvann og ekstraheres med eter. Eteren fordampes og resten oppvarmes i fem timer i en blanding av 25 ml ethanol og 50 ml 20 %'s saltsyre til tilbake-løp. Hoveddelen av alkoholen fjernes i vakuum, alkalisk med natriumhydroxyd og ekstraheres med eter. Efter vasking med vann og tørring med natriumsulfat fordampes eteren og resten, som i det vesentlige består av 2-(p-amino-ethyl-amino)-5-klor-benzofenon, cykliserer, idet man opp-varmer i 17 timer i 30 ml pyridin, som inneholder 0,5 g pyridin-hydroklorid. Pyridinet fjernes i vakuum, og resten fordeles mellom eter og 2n natronlut. Etersjiktet vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og konsentreres. Man får gule prismer av 7-klor-l,2-dihydro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, som efter omkrystallisering fra eter smelter ved 170—171° C.

På analog måte oppnåes 7-klor-5-(2-klorfenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin i form av kule krystaller, som efter omkrystallisasjon fra en blanding av benzol og petroleter smelter ved 175—177° C.

Likeledes oppnåes på analog måte 5-(2-klorfenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin i form av gule små plater, som efter omkrystallisering fra benzol smelter ved 165—167° C.

Eksempel 4: 200 g 2-klor-5-trifluormethyl-benzofenon oppløses i 350 ml vannfritt pyridin og behandles med 210 g ethylendiamin. Opp-løsningen røres om og opphetes i fem timer til tilbakeløp, hvorved man sørger for fuk-tighetsavløp. Den mørkfarvede blanding inndampes derpå i vakuum, og den olje-aktige rest oppløses i en liter methylenklorid. Denne oppløsning vaskes med y2 liter vann, og inneholder tilstrekkelig natrium-carbonat for å gjøre det vandige sjikt sterkt basisk. Methylenkloridekstraktet vaskes med vann inntil vaskevæsken er nøy-tral, derpå tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes i vakuum, og man får som rått produkt en lysebrun farvet olje, som oppløses i 200 ml methanol. Den erholdte oppløsning helles langsomt i 4 liter omrørt iskold ln saltsyre, hvormed det gulfarvede hydroklorid utskiller seg. Blandingen omrøres over natten ved rumtemperatur og derpå avfiltreres bunnfallet og vaskes med eter. De vandige og eteriske filtra-ter rystes sammen og skilles igjen. Etersjiktet vaskes derpå med vann til nøytrali-tet. Det vandige, sure sjikt og de gulfarvede vaskevæsker forenes med det utskilte hydroklorid, hvorpå blandingen stilles alkalisk under avkjølning og omrøring omhyg-gelig ved dråpevis tilsetning av 5n natronlut. Det erholdte bunnfall ekstraheres med methylenklorid og ekstraktet vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Man erholder en gulbrun, gummiaktig rest, som i det vesentlige består av 5-fenyl-7-trifluormethyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin og forøvrig av 2-((3-amino-ethylamino-)-5-trifluormethyl-benzofenon. Denne blanding oppløses i 600 ml pyridin, og oppløsningen oppvarmes i tre timer til tilbakeløp, for å forårsake cyklisering av aminoketonet. Ved inndampning av pyri-dinoppløsningen får man et brunt, gummiaktig produkt, som man oppløser i methylenklorid. Den erholdte oppløsning vaskes tre ganger, hver gang med 350 ml vann, tør-res over natriumsulfat og filtreres ved en kort, bred kromatograferkolonne, som inneholder 125 g nøytralt aluminiumoxyd (akti-vitetsgrad III). Ved fordampning av eluat og omkrystallisering av resten fra en blanding av 150 benzol og 1 liter hexan får man 5-fenyl-7-trifluormethyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazépin i form av gule prismer, som efter omkrystallisering fra hexan er svakt gulaktig farvet og smelter ved 116— 118° C. Dette produkt viser seg å være en dimorf krystallinsk form av produktet som er beskrevet i eksempel I. De to forbindelser har identiske infrarødspektrer i kloro-formoppløsning, identiske R,-verdier i tynn-sjiktkromatogram og er foranderlige i hver-andre ved omkrystallisering fra hexan. De to forbindelser danner det samme mono-hydroklorid som angitt i eksempel 1.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderi-vater med den generelle formel:

   hvor R er hydrogen eller methyl, R, er hydrogen eller halogen og R, er hydrogen, halogen eller trifluormethyl, og salter av disse forbindelser, karakterisert ved at et benzofenon med den generelle formel: i hvilken Hal er et halogenatom, R, har den ovenfor nevnte betydning og R;! er hydrogen, halogen, trifluormethyl eller nitro, omsettes med ethylendiamin, og når R;! er en nitrogruppe erstatter man denne med et halogenatom på i og for seg kjent måte, innfører, hvis ønsket, på et vilkårlig trinn i fremgangsmåten en methylgruppe i 1-stilling og eventuelt overfører det erholdte produkt til et salt.