NO146256B - Nivaareguleringskrets. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av antiseptiske forbindelser for anvendelse i den humane eller veterinære medisin.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med antiseptisk eller baktericid virkning for anvendelse i den humane og veterinære medisin.

Det har lenge vært kjent at jod er et

meget effektivt baktericid, men dets medisinske anvendelse er blitt meget begrenset som følge av dets tendens til å fremkalle både irritasjon og misfarvning av kropps-vevet. Forsøk på å finne sammensetninger som inneholder jod og har dettes utmer-kede baktericide egenskaper, men ikke dets ulemper å irritere og misfarve, har hittil ikke ført frem innenfor medisinen, selvom man til forskjellige, ikke medisinske formål har oppnådd å få oppløst små mengder jod i vann med store overskudd av egnede, katjoniske overflateaktive midler, som beskrevet i det amerikanske patent 2 679 533, for å danne desinfiserende eller germicide sammensetninger som kan finne anvendelse som desinfeksjonsmiddel i industrien eller på sykehus. De sammensetninger som beskrives i det amerikanske patent, er imidlertid ikke egnet som antiseptiske midler i den humane og veterinære medisin, og særlig er de helt uegnet til oral tilførsel. Den høye grad av vann-oppløselighet som gjør de germicide sammensetninger ifølge det amerikanske patent egnet som desinfeksjonsmiddel, blir tvertimot ufordelaktig i en antiseptisk, farmasøytisk sammensetning, hvor man

bare ønsker å få frem en relativt lav, men stabil konsentrasjon av det bakterisdd som

skal være tilbake i en lengere periode. En lav vannoppløselighet er således fordel-aktig i en antiseptisk forbindelse som skal anvendes til medisinsk behandling av huden, og er fremforalt nødvendig for antiseptiske munn- eller halspastiller eller andre farmasøytiske sammensetninger som er bestemt for oral tilførsel. Til det sist-nevnte formål er forøvrig de germicide sammensetninger i henhold til det ovenfor nevnte amerikanske patent altfor beske og ubehagelige i smaken til å være av noen verdi.

I henhold til oppfinnelsen er det fun-net at det mellom jod og en begrenset klasse kvaternære, høyere alkylbenzyldimethyl-ammoniumhalogenoider er mulig både øko-nomisk og med letthet å danne jodinne-holdende komplekser med lav vannoppløse-lighet, hvilke komplekser selv ved lave jod-konsentrasjoner utvikler en tydelig effekt mot flere både grampositive og gramnega-tive bakterier og mot visse andre mikroorganismer. Disse komplekser er hverken toksiske eller bevirker irritasjon eller andre ikke ønskelige bivirkninger. De er således egnet til antiseptisk medisinsk anvendelse, og da de har en mild og beha-gelig smak, er de særlig verdifulle som orale, antiseptiske midler.

Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte til fremstilling av antiseptiske forbindelser for anvendelse i den humane eller veterinære medisin, og med den generelle formel, hvor n er et helt tall fra 8 til 18 og X er et ikke-toksisk halogenjon, og oppfinnelsen utmerker seg ved at en oppløsning av jod omsettes med en oppløsning av et alkylbenzyldimethyl-ammoniumhaloge-nid tilsvarende den angitte formel, og at den således oppnådde utfelling isoleres.

Disse baktericide, høyere alkylbenzyl-dimethyl-ammoniumjodhalogenider er frittstående kjemiske forbindelser som aldri tidligere er blitt isolert og beskrevet, selvom det nu med oppfinnelsen for øyet er mulig å slutte seg til at forbindelsen av samme type kan være blitt dannet og fri-gjort ved overskudd av kvaternær forbindelse i de vannholhdige, germicide sammensetninger i henhold til det amerikanske patent 2 679 533. Disse desinfeksjons-midler er imidlertid av de allerede for-klarte grunner ikke bare helt uegnet til anvendelse i medisinen, men det er også, hvilket er av større betydning, blitt kon-statert at det store flertall av den meget brede, generelle klasse av forbindelser som formodentlig dannes i de germicide sammensetninger i henhold til det nevnte amerikanske patent, er utilfredsstillende som antiseptiske midler for medisinsk bruk, særlig for oral tilførsel.

De grunner som bestemmer valget av forbindelsene i henhold til den ovenfor angitte formel som dem som er mest egnet for anvendelse som orale antiseptiske midler, er følgende. Valget av benzyl-dime-thyl-N-substituentene gjøres av både tek-niske og økonomiske grunner, mens valget av den gjenværendeN-substituent av alkyl-grupper med 8—18 karbonatomer er av en-da større betydning, da den nedre grense er fastlagt som følge av at smeltepunktet synker etterhvert som antallet karbonatomer suksessivt reduseres til 8, hvor smeltepunktet nærmer seg den normale kroppstemperatur, og den øvre grense er fastlagt som følge av at vannoppløselig-heten synker etterhvert som antallet karbonatomer suksessivt øker til 18, hvor vannoppløseligheten i størrelsesordenen er bare 0,001 g pr. 100 ml, stort sett den laveste vannoppløselighet som er i stand til å gi en passende, baktericid konsentrasjon i munnen ved oral tilførsel. Vannoppløselig-heten av de forbindelser, i hvilke alkylgruppen inneholder 8—10 karbonatomer, er snarere høyere, omtrent 0,003 g pr. 100 ml, hvilket er å anse som den stort sett øvre grense, både da den er tilstrekkelig for at der skal oppnås en riktig baktericid konsentrasjon i munnen ved oral tilførsel, og da økning av vannoppløselighet står i forbindelse med en tiltagende tendens ved forbindelsene til å levere fritt jod som fast-slåes ved hjelp av en stivelse-jod-prøve.

De foretrukne alkylbenzyldimethyl-ammoniumjodhalogenider i henhold til ovenstående formel er de som har en vann-oppløselighet på ca. 0,002 g pr. 100 ml, nærmere bestemt de, i hvilke n er minst 10, og av økonomiske grunner særlig de, i hvilke alkylgruppen er avledet av en fettsyre av den naturlige serie og således inneholder et like antall karbonatomer. Forklart på annen måte er de foretrukne forbindelser de som har en alkylgruppe CnH.2n +1, i hvil-ken n er et like tall mellom 10 og 18, og særlig de i hvilke n er 12 eller 14, da disse har den optimale likevektsstilling for vann-oppløselighet og smeltepunkt.

Da kvaternære, høyere benzyldime-thylammoniumklorider er lett tilgjengelige på markedet, foretrekkes det ved frem-stillingen av økonomiske grunner også at anjonet X i formelen bør være klorid.

Alle de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen eller blandinger av samme har vist seg å være baktericidisk eller bakterio-statisk effektive mot en stor mengde mikroorganismer, blandt hvilke følgende om-fattes: Candia albicans 45348 ( monilia albicans) Escherichia coli 8134

Staphylococcus aureus 6571

(Penicillinfølsom)

Staphylococcus aureus (Penicillinresistent sykehusstamme) Streptococcus haemolyticus 8198

Bacillus fusiformis 7582

De tall som angitt ved de ovenfor angitte organismer, er de som er tildelt disse i the National Collection of Type Cultures eller av the Commonwealth Mycological Institute.

Prøver som er gjort for å fastslå den baktericide virkning in vitro for disse forbindelser, har vist at mot i det minste visse typiske organismer er effekten kvan-titativt minst like god som og i mange tilfelle merkbart bedre enn effekten ikke bare av jod og det kvaternære, høyere al-kylbenzyldimethylammoniumsalt, men også av en mengde anerkjente og alminnelig meget anvendte baktericider.

For å belyse dette gis i tabell 1 nedenfor de resultater som er oppnådd med hen-syn til virkningen mot tre forskjellige organismer ved mange av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen sammenlignet med effekten både av den jod og den kvaternære forbindelse som er komponenter i de res-pektive nye forbindelser, og av visse andre jod-inneholdende sammensetninger som er alminnelig tilgjengelige på markedet. I tabellen er angitt de forskjellige baktericider som anvendes i hvert tilfelle. For-kortelsene av sammensetningenes navn har følgende betydninger:

M. kvat.

= myristylbenzyldimethylammonium-klorid

Forbindelse (c)

= myristylbenzyldimethylammonium-jodklorid

«Roccab

= en blanding av decyl-, lauryl-, myri-sthyl-, cethyl- og stearyl-benzyl-dimethylammoniumklorider som del-vis er kjent som benzalkoniumklorid og som selges i Storbritannia som «Roccal» (registrert varmerke).

Benzalkonium j odkloriid

= En blanding av forbindelser (a), (b), (c), (d) og (e) på side 5 som i mengde tilsvarer «Roccal».

Sammensetning B

= Et polyvinylpyrroliden-jodkompleks som inneholder 1 pst. tilgjengelig jod.

Sammensetning W

= 9,1 pst. polyetoxy-polypropoxy-poly-etoxy-ethanol-jodkompleks, 8,7 pst. nonyl-fenoxy-polyetoxy-ethanol-jodkompleks, 0,1 pst. hydrogenklo-rid som innholder 1,6 pst. tilgjengelig jod.

De i tabell I viste resultater er fenol-koeffisientene for de forskjellige baktericider, hvilke koeffisienter er bestemt mot de spesifiserte organismer under anvendelse av F.D.A.-metoden som er beskrevet i «Official Methods of Analysis of the As-sociation of Official Agricultural Che-mists», opplag 9, 1960, idet der tas et 10 min. sluttpunkt.

Effektiviteten av forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen som baktericider er blitt fast-slått ved undersøkelser in vivo. Som et mål for hudstenilisasj on besto den anvendte teknikk i først å vaske hendene på en gruppe forsøkspersoner, deretter bringe størknet nærende agar i kontakt med inn-siden av hver av disse hender i en periode på 30 sek. og etter inkubasjon av agaren i en petriskål i løpet av 48 timer ved 37° C telle antallet kolonier. Ved anvendelsen av denne teknikk ble der utviklet ferre kolonier etter vasking med 1 pst.'s oppløs-ning av myristylbenzyldimethylammonium-jodklorid i aceton enn etter vasking med 8 pst.'s klorxylenoloppløsning i henhold til den britiske farmakopé.

Effektiviteten av de nye forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen når det gjelder å be-kjempe infeksjoner i munnen og halsen, ble undersøkt ved at 5 mg av forbindelsene ble fremstilt i form av pastiller som skal beskrives nærmere nedenfor. Tellingen av mikroorganismer ble utført på kulturer av munn- hhv. halsfloraen fra et antall forskjellige forsøkspersoner før og etter suging på en sådan pastill. Denne under-søkelse viste en betydelig minskning i antallet kolonier ved kulturer som ble tatt ut av munnskyllevann som til og med ble tatt hele to timer etter tilførslen av en eneste halspastill. Umiddelbart etter til-førslen var minskningen i antallet kolonier ved kulturer som stammet fra prøver tatt ut av halsen ved hjelp av en bomulls-dott, av størrelsesordenen 90 pst., hvilket er minst Mke bra som det som oppnås ved hjelp av noen av de beste antiseptiske halspastiller som finnes på markedet.

Det fremgikk av undersøkelsene i henhold til oppfinnelsen at den mest effektive måte for tilførsel av de nye forbindelser — hvis de skal tjene som orale, antiseptiske midler — er i form av pastiller eller lignende doseringsenheter som inneholder fra 1 til 20 mg av alkylbenzyldimethylam-moniumjodhalogenid, i egnede intervaller som vanligvis ikke overstiger 4 timer, for-trinnsvis hver annen tøme.

De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen på enkleste måte ved at jod bringes til å reagere med en ekvi-molær mengde av det egnede, kvaternære alkylbenzyldimethylammoniumhalogenid i et vannholdig medium, fra hvilket det ønskede alkylbenzyldimethylammonium j od-halogenid — i overensstemmelse med sin lave vannoppløselighet — deretter faller ut i godt utbytte og med høy renhet.

Mens mengdene av jod og den anvendte kvaternære forbindelse av økonomiske grunner bør være så nøyaktig ekvlmolære som mulig, er dette faktisk ikke nødvendig, da det er en ytterligere fordel med denne fremstillingsmåte at produktets forurens-ning av overskuddsmengder av den kvaternære forbindelse, som i høy grad er vann-oppløselig, meget lett kan fjernes ved at produktet vaskes med vann, mens for-urensning av overskuddsmengder av jod, som i høy grad er flyktig, lett kan fjernes fra produktet ved at det tørkes ved bare noe forhøyede temperaturer, f. eks. ved temperaturer under det ønskede produkts smeltepunkt.

De farmasøytiske bærere som anvendes i de antiseptiske sammensetninger er i seg selv vanlige og kan således bestå av det for inntagning hensiktsmessige, forbinden-de, faste hjelpemiddel for pastiller,tabletter piller eller lignende som pasienten skal suge, den pulverformede, faste bærer for et strøpulver som skal påføres på huden, det smaksatte, flytende medium som er egnet for inntagning, eller en halspens-lingsvæske, den ikke vannholdige oppløs-ningsmiddelbasis for en tinktur eller en aerosol, den oljeaktige basis for et pes-sarium eller suppositorium eller den emul-gerte basis for en krem eller suspensjon for påføring på huden osv.

Pastiller, tabletter eller piller som er den type som foretrekkes, kan fremstilles ved at et for inntagning egnet pulver som inneholder den aktive bestanddel, presses til sammenhengende masser av passende størrelse og form under anvendelse av vanlig teknikk og utstyr. Tabletter som skal suges, kan veie opp til 1 g og inneholde opp til 20 mg av den aktive komponent, nemlig alkylbenzyldimethylammoniumj od-halogenid. De vil normalt inneholde fra 2 til 10 mg av den aktive komponent.

Tinkturer kan fremstilles ved at al-kylbenzyldimethylammoniumjodhaloge-nid helt enkelt oppløses i flyktige, ikke vannholdige, flytende medder, f. eks. lavere alkoholer eller ketoner, såsom etanol eller aceton.

Halspenslingsvæsker kan fremstilles ved at alkylbenzyldimethylammoniumjod-halogenid suspenderes i et egnet flytende medium.

Aerosoler kan fremstilles ved at alkylbenzyldimethylammonium] odhalogen først oppløses i alkohol og polyethylenglykol 400 og et egnet drivmiddel, f. eks. difluordi-klormetan, deretter tilsettes.

Til nærmere belysning av oppfinnelsen skal det nedenfor gis noen eksempler på fremstilling av visse foretrukne alkyl-benzyldimethylammoniumjodhalogenider og tilberedning av disse til antiseptiske munn- og halspastiller.

Eksempel 1

Fremstilling av myristylbenzyl-dimethyl-ammoniumjodklorid (med formel (I), hvor R er C,^,,-)

0,6 g rent, krystallinsk myristylbenzyl-dimethylammoniumklorid ble oppløst i 95

ml vann. Til denne oppløsning ble der under kontinuerlig omrøring langsomt tilsatt en oppløsning av 0,42 g jod i 5 ml vannholdig 95 pst.'s ethanol. Der oppsto umiddelbart en gulbrun utfelling som hurtig ble kry-stallisert og skilte seg ut.

Reaksjonsblandingen ble stående 1 time og deretter filtrert på et sintret glass-filter, porøsitet nr. 3. Det således utskilte produkt ble vasket med litt vann, tørket så langt som mulig ved vakuumfiltrering og ble derpå lufttørket over natten.

Der ble oppnådd et utbytte på 0,994 g av det ønskede myristylbenzyldimethyl-ammoniumjodklorid med et smeltepunkt på 70° (utbyttet var 97,5 pst. av den teo-retiske verdi).

Dette produkt som aldri tidligere er blitt beskrevet, kunne rekrystalliseres ved at det ble oppløst i litt ethanol og holdt i vann eller fikk stå inntil det langsomt krystalliserte ut ethanol eller kloroform. Det hadde form av gyllenbrune krystaller.

Da myristylbenzyldimethylammonium-kloridet ble erstattet med den støkiomet-risk ekvivalente mengde av de tilsvarende decyl-, lauryl-, cetyl- eller stearyl-deriva-ter, oppnåddes de tilsvarende alkylbenzyl-dimethylammoniumjodklorider (hvis fysi-kalske konstanter er gjengitt nedenfor) på en generelt sett lignende måte.

Eksempel 2

Fremstilling av myristylbenzyl-dimethylammoniumjodklorid som en halspastill.

En sammensetning ble fremstilt av følgende bestanddeler i de angitte mengder:

Disse bestanddeler ble blandet sammen og oljet med parafinet og magnesiumstea-ratet, idet jodkloridet ble tilsatt sist. Den oppnådde, pulverformede masse ble deretter presset ved anvendelse av en vanlig anordning for tablettering for fremstilling av 1 g pastiller, idet hver pastill inneholdt 5 mg myristhylbenzyldimethylammonium-klorid.

Eksempel 3

Fremstilling av blandede jodhalogenider. 2 ml av en vannholdig 30 pst.'s (vekt/ volum) oppløsning av en blanding av lauryl-, myristyl-, cetyl- og stearylbenzyldi-methylammoniumklorider, kjent som benzalkoniumklorid, ble tilsatt 92 ml vann. Til denne oppløsning ble der under omrø-ring langsomt tilsatt en oppløsning av 0,43 g jod i 5 ml vannholdig 95 pst.'s ethanol. Der oppsto en gyllenbrun utfelling som krystalliserte etter avkjøling av reaksjonsblandingen i 1 time ved 4° C. Fraskillelsen ble utført på samme måte som ved eksempel 1, idet der oppnåddes 0,930 g av et blandet produkt med et smeltepunkt på 40—42° C. Utbyttet var 90 pst. av den teo-retiske verdi.

De foretrukne nye forbindelser er i henhold til oppfinnelsen følgende, og særlig de som er betegnet med (b) og (c): (a) Dekylbenzyldimethylammonium-jodklorid (n = 10, sm.p. = 48° C, opp-løs. = 0,003 g/100 ml vann ved 20° C); (b) Laurylbenzyldimethylammonium-klorid (n = 12, sm.p. = 60° C, oppløs. = 0,002 g/100 ml vann ved 20° C); (c) Myristylbenzyldimethylammonium-jodklorid (n = 14, sm.p. = 70° C, opp-løs. = 0,002 g/100 ml vann ved 20° C); (d) ' Cetylbenzyldimethylammonium-jodklorid (n = 16, sm.p. = 75° C, opp-løs. = 0,001 g/100 ml vann ved 20° C); (e) Stearylbenzyldimethylammonium-jodklorid (n = 18, sm.p. = 80° C, opp-løs. = 0,001 g/100 ml vann ved 20° C).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av antiseptiske forbindelser for anvendelse i den humane eller veterinære medisin og med den generelle formel

   hvor n er et helt tall mellom 8 og 18 og X er et ikke-toksisk halogenanjon, karakterisert ved at en oppløsning av jod omsettes med en oppløsning av et alkyl- benzyldimethyl-ammoniumhalogenid til svarende den angitte formel, og at den således oppnådde utfelling isoleres.