NO145953B - Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av hetacefalexin eller cefalexin eller salter derav - Google Patents
Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av hetacefalexin eller cefalexin eller salter derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO145953B NO145953B NO1976/72A NO197672A NO145953B NO 145953 B NO145953 B NO 145953B NO 1976/72 A NO1976/72 A NO 1976/72A NO 197672 A NO197672 A NO 197672A NO 145953 B NO145953 B NO 145953B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- cephalexin
- salts
- water
- hetacephalexin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 title description 16
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 title description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- UFQHIVIORIVWFP-MKTAYPAQSA-N (6r)-7-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)N(C(N1)(C)C)C(=O)C1C1=CC=CC=C1 UFQHIVIORIVWFP-MKTAYPAQSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- -1 penicillin sulfoxide ester Chemical class 0.000 description 7
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 3
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UFQHIVIORIVWFP-ZYFOBHMOSA-N (6R)-7-[(4R)-2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(N(C([C@H](N1)C1=CC=CC=C1)=O)C1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C UFQHIVIORIVWFP-ZYFOBHMOSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QZJPQJKWNFDQGY-SNVMCYLTSA-N (6R)-7-[(4R)-2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(N(C([C@H](N1N=O)C1=CC=CC=C1)=O)C1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C QZJPQJKWNFDQGY-SNVMCYLTSA-N 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-QKFMDRJYSA-N (6r)-7-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-QKFMDRJYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FTTVTYSJLFPJMM-OQTQXBKDSA-N CC1(N(C([C@H](N1N=O)C1=CC=CC=C1)=O)C1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)[O-])C)C1=O)C.C(C1=CC=CC=C1)[NH+](CC[NH3+])CC1=CC=CC=C1.CC1(N(C([C@H](N1N=O)C1=CC=CC=C1)=O)C1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)[O-])C)C1=O)C Chemical compound CC1(N(C([C@H](N1N=O)C1=CC=CC=C1)=O)C1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)[O-])C)C1=O)C.C(C1=CC=CC=C1)[NH+](CC[NH3+])CC1=CC=CC=C1.CC1(N(C([C@H](N1N=O)C1=CC=CC=C1)=O)C1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)[O-])C)C1=O)C FTTVTYSJLFPJMM-OQTQXBKDSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- IKFIAYNBJNQVLS-UHFFFAOYSA-N [S].C1CSCN1 Chemical group [S].C1CSCN1 IKFIAYNBJNQVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTRNNCLQPVCDLF-UHFFFAOYSA-N benzyl-[2-(benzylazaniumyl)ethyl]azanium;diacetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 MTRNNCLQPVCDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/58—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with a nitrogen atom, which is a member of a hetero ring, attached in position 7
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår et hittil ukjent mellomprodukt til fremstilling av hetacefalexin eller cefalexin eller salter derav som er verdifulle antibakterielt virksomme forbindelser. Dette mellomprodukt karakteriseres ved formelen
I norsk patentsøknad nr. 2626/71 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av hetacefalexin eller cefa-
lexin eller salter derav og man går ut fra hetacillin som er et velkjent antibakterielt middel som er avledet av 6-amino-penicillansyre (6-APA), og er beskrevet i U.S. patent nr.
3.198.084 og "J.Org.Chem." 31, 897 (1966). Sluttproduktet, cefalexin, er et antibakterielt middel som er avledet av 7-aminodesacetoksycefalosporansyre (7-ADCA), og er f.eks.
beskrevet i "J.Med.Chem." 12, 310-313 (1969), britisk patent nr. 1.174.335, sydafrikansk patent nr. 67/1260 (Farmdbc 28,
654), japansk patent nr. 16871/66 (Farmdoc 23231) og i belgisk patent nr. 696.026 (Farmdoc 29494).
Cefalexin er det generiske navn for 7-(a-amino-fehylacetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre som har strukturformelen:
Det hittil ukjente antibakterielle middel som her
kalles hetacefalexin, har det kjemiske navn 7-(2,2-dimetyl-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-3-metyl-3-cefem-4-karboksyl-
syre og strukturformelen:
Omdanningen av en penicillinsulfoksydester (ved oppvarming i nærvær av en sterk syre) til den tilsvarende ester av et tilsvarende N-acylert derivat av 7-ADCA er omtalt i beskrivelsen til U.S. patent nr. 3.275.626 og "J.Amer. Chem.Soc." 85, 1896 (1963) og 91(6), 1401-1407 (1969). Vari-anter av denne fremgangsmåte er omtalt i hollandsk patent nr. 68/06532 (Farmdoc 34685) og hollandsk patent nr. 68/06533 (Farmdoc 34686). I disse patentskrifter er det vanligvis tale om sidekjeden av et penicillin fremstilt ved fermenter-ing, slik som penicillin G eller V (se dog spalte 7 i beskrivelsen til U.S. patent nr. 3.275.626), og produktet er en ester som må spaltes, f.eks.- ved hydrogenering, til fremstilling av den aktive frie syreform av 7-ADCA-derivatet. Britisk patent nr. 1.174.335 omtaler i eksempel 3 anvendelse av denne "sulfoksydomleiring" på en ester av ampicillinsulfoksyd, hvor a-aminogruppen også er blokkert, nemlig 6-[N-2,2,2-trikloretylkarbonyl-D-a-amino-a-fenylacetamido]penicil-lansyresulfoksyd-2,2,2-trikloretylester, ved oppvarming og påfølgende anvendelse av sink og eddiksyre til fjerning av
e,
de to blokkerend/grupper og således en fremstilling av cefalexin .
Den kjente teknikk inneholder tallrike ytterligere beskrivelser av penicillinsulfoksyder og deres fremstilling, slik som f.eks. beskrevet av Chow et al., "J.Org.Chem." 27. 1381 (1962), av Guddal et al., "Tetrahedron Letters" nr. 9, 381 (1962), av Essery et al., "J.Org. Chem." 30, 4388 (1965), som omfatter ampicillinsulfoksyd, samt i beskrivelsen i U.S. patent nr. 3.197.466.
Reaksjonsproduktet mellom aceton og cefaloglycin, men ikke cefalexin, er beskrevet i U.S. patent nr. 3.303.193. Omsetningen mellom aceton og visse ring-substituerte cefa-lexinderivater er i generelle vendinger beskrevet i U.S. patentene nr. 3.489.750, 3.489.751 og 3.489.752.
Manglene ved de kjente fremgangsmåter for fremstilling av cefalexin ligger blant annet i nødvendigheten av først å innføre og senere å fjerne blokkerende grupper på karboksylgruppen.
Mellomproduktet ifølge oppfinnelsen er spesielt velegnet til fremstilling av både hetacefalexin og den kjente forbindelse cefalexin ved en spesiell fremgangsmåte som unngår manglene ved de ovenfor omtalte kjente fremgangsmåter til fremstilling av cefalexin. Disse fordeler vil fremgå nærmere av det følgende.
Mellomproduktet ifølge oppfinnelsen anvendes som nevnt i en fremgangsmåte i henhold til norsk patentsøknad nr. 2626/71 for fremstilling av forbindelser med de ovenfor angitte formler I og II eller ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter derav, ved en fremgangsmåte med de etter hverandre følgende trinn: A) blokkering av 3-iminogruppen av en forbindelse med formelen:
ved nitrosering hvorved fås et mellomprodukt med formelen: B) oksydering av det ovenfor nevnte mellomprodukt eller et salt derav hvorved fås sulfoksydmellomproduktet ifølge foreliggende oppfinnelse med formelen:
eller et salt derav,
C) oppvarming av det ovenfor nevnte sulfoksydmellom-produkt i tetrametylurinstoff i nærvær av p-toluensulfonsyre ved en temperatur av 120 - 140°C i 30 - 120 minutter, hvorved fås et cefalosporinmellomprodukt med formelen: D) spalting av nitrosogruppen hvorved fås en forhån-else med formelen
eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvis ønskelig, hydrolysering av den ovenfor angitte forbindelse for å frembringe en forbindelse med formelen:
eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt derav.
De ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter omfatter f.eks. (1) ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter av den sure karboksylgruppe, slik som natrium, kalium, kalsium, aluminium og ammoniumsalter og ikke-toksiske substituerte ammoniumsalter med aminer slik som tri(lavere)-alkyl-aminer, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-|3-f enetylamin, 1-efenamin, N,N<1->dibenzyletylendiamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietyletylendiamin, N-(lavere)-alkylpiper-idiner slik som N-etylpiperidin og andre aminer som har vært anvendt til fremstilling av salter av benzylpenicillin, og (2) ikke-toksiske farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter (dvs. salter av basisk nitrogen) slik som (a) uorganiske syre-addis jonssalter slik som hydroklorid, hydrobromid, hydro-jodid, sulfat, sulfamat, sulfonat, fosfat, osv. og (b) organ-iske syreaddisjonssalter slik som maleat, acetat, tartrat, oksalat, succinat, benzoat, fumarat, malat, mandelat, askor-bat, &-naftalensulfonat, p-toluensulfonat og lignende. Cefalexin kan også foreligge som "fri syre", som naturligvis eksisterer som et "zwitterion".
I reaksjonstrinn A) beskyttes 3-iminogruppen i hetacillin-utgangsstoffet via de etterfølgende reaksjonstrinn ved en nitrosering. En foretrukken nitroseringsmetode omfatter surgjøring til en pH-verdi på ca. 2 av en vandig suspensjon av hetacillin med hydroklorsyre eller fortynnet fosforsyre inntil det fremkommer en oppløsning, avkjøling av opp-løsningen til ca. 10°C og deretter tilsetning av natriumni-trat i små porsjoner under omrøring for å frembringe N-nitro-so-hetacillin.
Det iminobeskyttede hetacillin eller et salt derav oksyderes på kjent måte, f.eks. på den av Chow, Hall og Hoover i "J.Org.Chem.", 27, 1381 (1962) angitte måte til dan-nelse av det tilsvarende sulfoksyd V. Hetacillinet omsettes med det oksyderende middel i en slik mengde at minst ett atom aktivt oksygen er tilstede pr. atom tiazolidinsvovel. Eg-nede oksyderende midler omfatter f.eks. natriummetaperjodat, hydrogenperoksyd, pereddiksyre,monoperftalsyre og m-klorper-benzosyre. De beste resultater oppnås når natriummetaperjodat anvendes som oksyderende middel ved en pH-verdi under 5. Reaksjonsblandingen holdes ved en pH-verdi under 5 for å forhindre eller i det minste minske C-6-epimeriseringen.
Den nitrosoblokkerende gruppe spaltes i et siste trinn av ved syrehydrolyse, f.eks. med tørr HC1 i dioksan, med katalytisk hydrogenering, f.eks. H2 over Raney-nikkel, eller ved reduksjon med sink og eddiksyre til fremstilling av hetacefalexin (II). Hetacefalexin kan, hvis ønskelig, om-dannes til cefalexin ved syre- eller basehydrolyse. Når det er ønskelig å fremstille hetacefalexin, omfatter den mest foretrukne spaltingsmetode anvendelse av tørr HC1, f.eks. HC1 i dioksan, for å gjøre hydrolyse til cefalexin så liten som mulig.
Fremstillingen av mellomproduktet ifølge oppfinnelsen og dets anvendelse til fremstilling av sluttprodukter belyses nærmere i de følgende eksempler, hvor alle tempera-rurer er angitt i °C. "Skellysolve B" er en petroleterfrak-sjon med et kokepunkt fra 60 - 68°C, i det vesentlige bestå-ende av n-heksan.
Eksempel 1
a) 6 - (D-2,2-dimetyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidi-nyl- penicillansyre ( N- nitrosohetacillin)
Til en suspensjon av 7,1 g (0,02 mol) hetacillin
i 350 ml vann ble det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 6N saltsyre, inntil alt hetacillin var oppløst. Oppløsningen ble avkjølt på et isbad til 10°C og ble tilsatt 100 ml etylacetat. Ialt 1,4 g (0,02 mol) natriumnitritt, oppløst i 25 ml vann, ble tilsatt i små porsjoner over et tidsrom på 5 minutter. Oppløsningen ble omrørt i 20 minutter ved 10°C
og etylacetatsjiktet fraskilt, vasket med vann og inndampet ved 5°C under redusert trykk (15 mm) til en gul olje som ut-krystalliserte etter oppslemming med eter. Produktet ble om-krystallisert fra metanol-vann slik at det ble oppnådd 4,5 g krystaller (54% utbytte), smeltepunkt 195°C (dekomp.). Analyse beregnet for ClgH24N405S: C 54,54 H 5,30 N 13,39 Funnet: C 54,55 H 5,58 N 13,33 IR (KBr): 2800 til 3600 cm"<1> (karboksyl OH), 1803 og 1790
(3-laktam
, 1750 og 1730
Dg imidazolidinon-
700 (CgH5),
NMR (DMSO dg), 7,30 ppm (S, 5, GgH,--) , 5,64 (S, 1}} CH-N), 5,60 (d, 1, J = 4 eps., NCHCO), 5,45 (d, 1, J = 4 eps, NCHS), 4,35 (S, 1, NCHCO), 2,00 (S, 6, -CH3CH_3CN) , 1,48 (S, 6,
-CH3CH3CS) .
b) 6-(D-2,2-dimetyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidi-nyl)- peniclllansyresulfoksyd ( N- nitrosohetacillinsulfoksyd)
En samlet mengde på 10 g (0,024 mol) 6-(D-2,2-di-metyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)penicillan-syre ble oppløst i 100 ml vann ved en pH-verdi på 8 ved dråpevis tilsetning av 10%-ig natriumhydroksyd. Etter av-kjøling til 0°C ble det tilsatt en oppløsning av 6 g (0,025 mol) natriummetaperjodat i 100 ml vann, og omrøringen ble fortsatt i 3 timer. Oppløsningens pH-verdi ble senket til 2 med 1:1 fosforsyre. Produktet ble ekstrahert i etylacetat, vasket med vann og oppløsningen ble destillert azeotropt til det ble oppnådd 6,5 g hvite krystaller, smeltepunkt
>16 0°C (langsom dekomponering). En analytisk prøve ble om-krystallisert fra dimetylformamid og vann. r-.
IR (KBr) 3540 cm (hydrat-OH), 2400 til 3400 (karboksy-OH), 1804 1720 til 1750 (imidazolidinon karboksyl
1050 (S 0), 705 (C,HC-),
NMR (DMSOdg), 7,32 ppm 6 (S 5, CgH^-) , 5,77 (S, 1, —CH-N), 5,72 (d, 1, J = 4,5 eps. NCHCO), 4,83 (d, 1, J = 4,5 eps. NCHS), 4,30 (S, 1, NCHCO), 2,12 og 2,05 (S, S, 6 CH3CH3CN), 1,47 og 1,20 (S, S, 3, 3, CH3CH_3CS) .
Eksempel 2
7-(D-2,2-dimetyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-3- metyl- 3- cef em- 4- karboksylsyre
En oppløsning av 21 g (0,0487 mol) 7-(D-2,2-di-metyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)penicillan-syresulfoksyd og 5 g p-toluensulfonsyre (vannfri) (TSA) i 500 ml tetrametylurinstoff (TMU) ble oppvarmet til 135°C i 2 timer under omrøring. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved 0,1 mm og 40°C, hvorved det ble tilbake en olje som ble opp-løst i 250 ml etylacetat. Etylacetatet ble vasket to ganger med 100 ml porsjoner vann og ble ekstrahert med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning. Den endelige pH-verdi var 6,7. Det vandige lag ble skilt fra og omrørt med 100 ml etylacetat. pH-verdien ble innstilt på 2 med 1:1 H^PO^, og den vandige oppløsning ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vann og destillert azeotropt til en olje ved 35°C (15 mm). Resten ble slemmet opp med "Skellysolve B" og samlet opp som et amorft pulver som veiet 10,0 g. De faste stoffer ble suspendert i 150 ml vann, og det ble tilsatt mettet natriumkarbonatoppløsning inntil alt stoffet var oppløst (endelig pH-verdi 7,5). En oppløsning av 4 g (0,011 mol) dibenzyletylendiamindiacetat i 75 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble omrørt med 150 ml 4-metyl-2-pentanon i et tofasesystem. Blandingen ble omrørt i 1/2 time ved romtemperatur, og det krystallinske salt ble oppsamlet, vasket med vann og endelig med aceton, og etter lufttørring veiet det 7,1 g, smeltepunkt 150 - 152°C (dekomp.).
IR (KBr) 3200 - 3600 cm<-1> (NRH +), OH (vann), 1760 - 1770 ), 1600
755, 700 C-H,..
De 7,1 g N,N-dibenzyletylendiammonium-7-(D-2,2-dimety1-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-3-metyl-3-cefem-karboksylat ble suspendert i 50 ml 1:1 fosforsyre og 150 ml vann. Blandingen ble tilsatt 150 ml etylacetat og deretter rystet kraftig inntil alt saltet var oppløst. Etylacetatet ble fjernet, vasket med vann og dampet inn ved 40°C (15 mm) til et krystallinsk fast stoff, som veiet 3,1 g, smeltepunkt 175 - 180°C (dekomp.). IR- og NMR-spektrene var identiske med spektrene for autentisk N-nitrosoheta-cefalexin.
7-(D-2,2-dimetyl-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-3-metyl-3-cefem- 4- karboksylsyre ( hetacefalexin)
Til 1 g (0,0025 mol) 7-(D-2,2-dimetyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre i 50 ml dioksan (renset ved å ledes gjennom en kolonne av aluminiumoksyd) ble det tilsatt tørr hydrogenklorid i 5 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen ble dampet inn ved 3 0°C (15 mm) til en gummi som ble oppslemmet med etylacetat og samlet opp. Det faste stoff ble deretter oppløst i vann (50 ml) og det ble tilsatt vandig natriumbikarbonat-oppløsning til en pH-verdi på 4,8. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble dampet inn ved 30°C (15 mm) til et glass-aktig stoff som ble ytterligere tørket ved azeotrop destil-lering med etylacetat. Utbytte av natriumsaltet var 6 00 mg, produktet ble bestemt til å være natriumsaltet av 7-(D-2,2-dimetyl-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (hetacefalexir), smeltepunkt 205°C (dekomp.).
IR (KBr), 3600 - 2600 cm <1> (H„0, NH, CH„, CH, og CH'S), 1760 cm (Ø-laktamkarbonyl), 1690 cm (amidkarbonyl), 1590 cm (karboksylatkarbonyl og C=C), 710 cm 1 monosubstituert fenyl.
NMR (100 NHz) 20 mg. Prøve i 0,4 ml D20 med 2 dråper 0,1 NHC1, kjemiske skift i ppm fra TSP, 7,52 (S, .5H's monosubstituert fenyl), 5,71 (IS, 1H, CH-N), 5,28 (AB, 2H's (3-laktam CH's), 3,48 (AB, 2H's, S-CH2~C=) , 2,26 (S, 3H'A=C-CH3), 1,88 og 1,80 (to S's, 6H's C(CH3)).
Denne forbindelse ble funnet å inhibere D. pneu-moniae (+5% serum) ved en konsentrasjon på 0,3 mcg/ml, Str. pyogenes (+5% serum) ved 0,3 mcg/ml, S. aureus Smith ved 0,6 mcg/ml, Sal. enteritidis ved 4 mcg/ml og Pr. mirabilis ved 8 mcg/ml.
7-(D-a-aminofenylacetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre
( cefalexin)
Ca. 200 mg natriumhetacefalexin ble oppløst i minst mulig mengde vann (ca. 1 ml), gjort sur til en pH-verdi på 4 - 5 med eddiksyre og oppbevart ved 5°C over natt. Det krystallinske faste stoff ble samlet opp, vasket med vann og til slutt med aceton slik at det etter tørking ved romtemperatur (15 minutter) over P 2°5 kle oppnådd 60 mg krystallinsk cefalexin, smeltepunkt 195 C (dekomp.). NMR-og IR-spektrene var identiske med spektrene for autentisk cefalexin.
Claims (1)
- Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av 7-(2,2-dimetyl-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre eller 7-a-aminofenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre eller salter derav, karakterisert ved at det har formelen:'
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7816570A | 1970-10-05 | 1970-10-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO145953B true NO145953B (no) | 1982-03-22 |
| NO145953C NO145953C (no) | 1982-06-30 |
Family
ID=22142337
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2626/71A NO145954C (no) | 1970-10-05 | 1971-07-08 | Fremgangsmaate til fremstilling av cefalexin eller hetacefalexin |
| NO1976/72A NO145953C (no) | 1970-10-05 | 1972-06-02 | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av hetacefalexin eller cefalexin eller salter derav |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2626/71A NO145954C (no) | 1970-10-05 | 1971-07-08 | Fremgangsmaate til fremstilling av cefalexin eller hetacefalexin |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3714146A (no) |
| BG (3) | BG20607A3 (no) |
| CS (1) | CS176171B2 (no) |
| DE (1) | DE2134439A1 (no) |
| ES (2) | ES394335A1 (no) |
| FI (1) | FI58133C (no) |
| GB (1) | GB1314758A (no) |
| IL (1) | IL37195A (no) |
| NO (2) | NO145954C (no) |
| PL (2) | PL91952B1 (no) |
| RO (2) | RO61185A (no) |
| SE (1) | SE383889B (no) |
| SU (2) | SU574158A3 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3846417A (en) * | 1972-06-23 | 1974-11-05 | Squibb & Sons Inc | 1,4-cyclohexadienyl imidazolidinyl cephalosporanic acids and derivatives thereof |
| JPS50129587A (no) * | 1974-03-28 | 1975-10-13 | ||
| US4125716A (en) * | 1977-12-16 | 1978-11-14 | Bristol-Myers Company | Methoxymethyl esters of substituted imidazolidinyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| US5229509A (en) * | 1989-01-10 | 1993-07-20 | Antibioticos, S.A. | Process for the preparation of 3-chloro-cefem compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507861A (en) * | 1966-09-14 | 1970-04-21 | Lilly Co Eli | Certain 3-methyl-cephalosporin compounds |
| US3464985A (en) * | 1967-08-18 | 1969-09-02 | Bristol Myers Co | 7 - (d - alpha - amino - (acetamidophenylacetamido))-cephalosporanic acids and derivatives thereof |
| US3489751A (en) * | 1967-09-05 | 1970-01-13 | Bristol Myers Co | 7-amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives |
| US3591585A (en) * | 1969-02-14 | 1971-07-06 | Lilly Co Eli | Process for making desacetoxycephalosporins |
| GB1312233A (en) * | 1969-12-05 | 1973-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
-
1970
- 1970-10-05 US US00078165A patent/US3714146A/en not_active Expired - Lifetime
-
1971
- 1971-06-30 SE SE7108443A patent/SE383889B/xx unknown
- 1971-06-30 IL IL37195A patent/IL37195A/xx unknown
- 1971-07-08 NO NO2626/71A patent/NO145954C/no unknown
- 1971-07-09 DE DE19712134439 patent/DE2134439A1/de not_active Ceased
- 1971-07-13 FI FI1993/71A patent/FI58133C/fi active
- 1971-07-16 GB GB4582071*A patent/GB1314758A/en not_active Expired
- 1971-08-18 ES ES394335A patent/ES394335A1/es not_active Expired
- 1971-10-05 RO RO73288A patent/RO61185A/ro unknown
- 1971-10-05 PL PL1971177505A patent/PL91952B1/pl unknown
- 1971-10-05 PL PL1971150910A patent/PL85296B1/pl unknown
- 1971-10-05 BG BG018692A patent/BG20607A3/xx unknown
- 1971-10-05 RO RO68374A patent/RO60513A/ro unknown
- 1971-10-05 BG BG018693A patent/BG20608A3/xx unknown
- 1971-10-05 BG BG018694A patent/BG21034A3/xx unknown
- 1971-10-05 CS CS7027A patent/CS176171B2/cs unknown
-
1972
- 1972-06-02 NO NO1976/72A patent/NO145953C/no unknown
-
1973
- 1973-10-09 SU SU7301965347A patent/SU574158A3/ru active
- 1973-10-18 ES ES419757A patent/ES419757A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-01-12 SU SU762311507A patent/SU625614A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO61185A (no) | 1976-07-15 |
| BG20607A3 (bg) | 1975-12-05 |
| PL91952B1 (en) | 1977-03-31 |
| NO145954C (no) | 1982-06-30 |
| FI58133B (fi) | 1980-08-29 |
| IL37195A0 (en) | 1971-11-29 |
| NO145954B (no) | 1982-03-22 |
| IL37195A (en) | 1975-02-10 |
| SE383889B (sv) | 1976-04-05 |
| SU574158A3 (ru) | 1977-09-25 |
| ES394335A1 (es) | 1974-11-01 |
| NO145953C (no) | 1982-06-30 |
| GB1314758A (en) | 1973-04-26 |
| ES419757A1 (es) | 1976-06-01 |
| US3714146A (en) | 1973-01-30 |
| BG21034A3 (bg) | 1976-01-20 |
| BG20608A3 (bg) | 1975-12-05 |
| PL85296B1 (en) | 1976-04-30 |
| DE2134439A1 (de) | 1972-05-25 |
| SU625614A3 (ru) | 1978-09-25 |
| CS176171B2 (no) | 1977-06-30 |
| FI58133C (fi) | 1980-12-10 |
| RO60513A (no) | 1976-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1131620A (en) | Penicillins and cephalosporins | |
| US4358588A (en) | Process for preparing cephalosporanic acid compounds | |
| US3325479A (en) | Derivatives of aminoacylpenicillins and a process for their preparation | |
| NO145953B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av hetacefalexin eller cefalexin eller salter derav | |
| NO146203B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cephalexin eller salter derav | |
| US7728126B2 (en) | Purification of beta-lactam products | |
| NO167460B (no) | Fremgangsmaate til rensing av et antibiotikumholdig materiale. | |
| SU523640A3 (ru) | Способ получени пенициллинов или их солей,или их или изомеров,или их диастереомеров | |
| US4927964A (en) | Method for production of 2-oxyimino-3-oxobutyric acids | |
| DK145628B (da) | Penicillansyresulfoxider til anvendelse som mellemprodukter | |
| US6274730B1 (en) | Process for producing halogenated β-lactam compound | |
| DK145629B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalexin eller hetacephalexin eller salte deraf | |
| CH634324A5 (fr) | Acides amino-spiro(oxa(ou thia)cycloalcane-penam)-carboxyliques. | |
| CA1240314A (en) | Acyl derivatives | |
| FI59415B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalexin | |
| US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom | |
| SU663307A3 (ru) | Способ получени производных пенициллина или цефалоспорина или их солей в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или гидратов | |
| KR800000412B1 (ko) | 세팔로스포린 에스텔의 제조방법 | |
| GB2101586A (en) | beta -Lactam compounds and pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation thereof | |
| PL94382B1 (no) | ||
| DE2125664A1 (en) | 7-aminoacylamidocephalosporanic acids prepn - from 7-aca and n-(carbamoylalkenyl)amino acids | |
| JPS643197B2 (no) | ||
| NO772019L (no) | ||
| BE799945A (fr) | Esters de penicillines | |
| SU603344A3 (ru) | Способ получени производных галофенилтиоацетамидоцефалоспорина или их солей |