NO145379B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n2-arylsulfonyl-l-argininamider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n2-arylsulfonyl-l-argininamider Download PDF

Info

Publication number
NO145379B
NO145379B NO76764186A NO764186A NO145379B NO 145379 B NO145379 B NO 145379B NO 76764186 A NO76764186 A NO 76764186A NO 764186 A NO764186 A NO 764186A NO 145379 B NO145379 B NO 145379B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
arylsulfonyl
solution
arginyl
Prior art date
Application number
NO76764186A
Other languages
English (en)
Other versions
NO764186L (no
NO145379C (no
Inventor
Shosuke Okamoto
Ryoji Kikumoto
Yoshikuni Tamao
Kazuo Ohkubo
Tohru Tezuka
Shinji Tonomura
Akiko Hijikata
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Shosuke Okamoto
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/638,985 external-priority patent/US4055636A/en
Priority claimed from US05/646,522 external-priority patent/US4018915A/en
Priority claimed from US05/649,219 external-priority patent/US4018913A/en
Priority claimed from US05/653,217 external-priority patent/US4055651A/en
Priority claimed from US05/656,014 external-priority patent/US4041156A/en
Priority claimed from US05/656,870 external-priority patent/US4046876A/en
Priority claimed from JP3062176A external-priority patent/JPS52113919A/ja
Priority claimed from US05/669,743 external-priority patent/US4070457A/en
Priority claimed from US05/707,536 external-priority patent/US4036955A/en
Priority claimed from US05/713,486 external-priority patent/US4073914A/en
Priority claimed from US05/723,474 external-priority patent/US4096255A/en
Priority claimed from US05/728,051 external-priority patent/US4104392A/en
Application filed by Mitsubishi Chem Ind, Shosuke Okamoto filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of NO764186L publication Critical patent/NO764186L/no
Publication of NO145379B publication Critical patent/NO145379B/no
Publication of NO145379C publication Critical patent/NO145379C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/22—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one naphthalene or hydrogenated naphthalene ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angar
nye og brukbare N 2-ar<y>lsulfon<y>l-L-ar<g>inmamider og farmasøytisk akseptable salter derav, hvilke forbindelser har spesiell verdi med henblikk på de fremragende antitromboseegenskaper og den lave toksitet.
Ytterligere har det vært gjort mange forsøk på å
oppnå nye og forbedrede midler for behandling av trombose. N 2- -
(p-tolylsulfonyl)-L-argininestere har funnet å være en type middel som kan benyttes og disse har vært funnet effektive for oppløsning av levret blod (US-patent nr. 3-622.615).
En familie forbindelser som er funnet å være
spesielt brukbar som sterk spesifikk inhibitor for trombin for kontroll av ti rombose er N 2-dansyl-L-argininestere eller
-amider.
Imidlertid er det et kontinuerlig behov for en
sterk spesifikk inhibitor for trombin for kontroll av trombose med lav toksitet.
Det er nå oppdaget at N <2->arylsulfonyl-L-arginin-
amider viser antitrombosevirkning og også lavere toksitetsnivåer med den samme relative virkning sammenlignet med N 2-dansyl-L-
argininester eller -amid.■ Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan representeres ved formelen.I:
der R er valgt blånt
der er C^-C1Q alkyl, c^~ cj_ q alkenyl, C3~cxo alkynyl, C2-C10 alkyltioalkyl., c2~cio<a>lkoksyalkyl, C3~cio alkoksykarbonylalkyl, alkylsulfinylalkyl,•C^-Cl0 cykloalkylalkyl, furyl eller oxolyl] R^er hydrogen, c1~c1o alkyl, C^-C12 fenylalkyl eller 5—indanyl;
n er 1, 2 eller 3:
der Rj er hydrogen, C^-C^q alkyl, C^-C-^ fenylalkyl, C^-C^ cyklo-alkyl eller Cij-C10 cykloalkylalkyl; R^ er C1-C1Q alkyl, c2~ ciq alkoksykarbonyl, benzyl eller ringsubstituert benzyl hvori substituenten er C-^-C^ alkoksy; R,- er hydrogen eller c-j_-C]_o alkyl;
m er 0, 1 eller 2:
der Rg er -COORg der Rg er hydrogen, eller C^-C-^ alkyl; R^, er hydrogen, C -C^g-alkyL, fenyl eller karboksy; • • der R1Q er hydrogen eller c1~c10 alkyl, q er 1 eller 2 og Z er 0, S eller SO der er hydrogen eller C-^-C^q alkyl; i er 0 eller 1 eller 2; og Ar er naftyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydronaftyl, naftyl-substituert med minst en halogen, nitro, cyano, hydroksy, C-^-C-^q alkyl, C-L-C10 alkoksy eller C2~ C20 dialkylaminoi fenyl, fenyl-substituert med minst et halogen, C^-C^q alkyl eller C^-C^q alkoksy,
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk akseptable salter av de ovenfor angitte forbindelser.
Oppfinnelsen omfatter som angitt ovenfor en gruppe N 2-arylsulfonyl-L-argininamider med formelen (I): der R er valgt blant
der R^ er valgt blant C^-C1Q alkyl, slik som propyl, butyl-,
isobutyl, pentyl, heksyl, oktyl, decyl eller lignende, alkenyl med 3-10 og fortrinnsvis 3-6 karbonatomer, slik som allyl, 2- , butenyl, 3~butenyl, 2-pentenyl eller lignende, alkynyl med 3-10 og fortrinnsvis 3-6 karbonatomer slik sorr. 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl og lignende, .<a>lkoks<y>alk<y>l med 2-10 og fortrinnsvis 2-6
. karbonatomer slik som metoksymetyl, etoksymetyl-,-;propoksymetyl, 2- métoksyetyl, 2-etoksyetyl, 2-propoksyetyl, 2-netoksypropyl, 3- metoksypropyl, 3~etoksypropyl, 3-propoksypropyl, ^i-metoksybutyl, 4- etoksybutyl, 4-butoksybutyl, 5-butoksypentyl^eller lignende'/ alkyltioalkyl med 2-10 og fortrinnsvis. 2-6 karbonatomer slik som
metyltiometyl, etyltiometyl, propyltiometyl, 2-metyltioetyl, 2-etyltioetyl, 2-propyltioetyl, 3-metyltiopropyl, 2-metyltiopropyl, 3-etyltiopropyl, 3-propyltiopropyl, 4-metyltiobutyl, .4-etyltio-butyl, 4-butyltiobutyl, 5~butyltiopentyl eller lignende, alkylsulfinylalkyl med 2-10 og fortrinnsvis 2-6 karbonatomer slik som metylsulfinylmetyl, etylsulfinylmetyl, propylsulfinylmetyl, 2-metylsulfinyletyl, 2-etylsulfinyletyl, 2-propylsulfinyletyl, 3-metylsulfinylpropyl, 3-etylsulfinylpropyl eller lignende, alkoksykarbonylalkyl med 3-10 og fortrinnsvis 3-8 karbonatomer slik som metoksykarbonylmetyl, 2-etoksykarbonyletyl, 2-etoksykarbonyl-propyl, 3-metoksykarbonylpropyl, 1-metoksykarbonylbutyl, 2-etok-sykarbonylbutyl, 4-metoksykarbonylbutyl eller lignende, C^-C10 cykloalkylalkyl slik som cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl, cyklooktylmetyl eller lignende, fenyl eller oksolyl; R2 er valgt blant hydrogen, C^-C^q alkyl slik som metyl, etyl, propyl, butyl, tert-butyl, heksyl, oktyl, decyl eller lignende, fenylalkyl med 7-12 og fortrinnsvis 7-10 karbonatomer slik som benzyl, fenetyl eller lignende eller 5-indanyl; og n er et helt tall lik 1, 2 eller 3
der R^ er valgt blant hydrogen, c-]_"c-|_q alkyl slik som metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, oktyl, decyl eller lignende, fenylalkyl med 7-15 og fortrinnsvis 7-10 karbonatomer slik som benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 6-fenyl-heksyl, 1-fenyletyl, 2-fenylpropyl eller lignende, C^-C^, cyklo-alkyl slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, C^-C-^q cykloalkylalkyl, slik som cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl, cyklooktylmetyl eller lignende; R^ er valgt blant alkyl med 1-10 og fortrinnsvis 1-5 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, pentyl eller lignende, alkoksykarbonyl med 2-10 og fortrinnsvis 2-5 karbonatomer slik som me-toksykarbcnyl, étoksykarcor.y 1, prcpoknykarbcnyi eller lignende, benzyl',: "eventuelt suostltuert mod minst .on C-^-C- alkoksy, R^ er
valgt blant hydrogen, c1~c1q a-11^1 slik som metyl, etyl, propyl, butyl, tert-butyl, heksyl, oktyl, decyl eller lignende; og m er et helt tall lik 0, 1 eller 2,
der Rg er -COORg hvori Rg er valgt blant hydrogen, C^-C-^ alkyl slik som metyl, etyl, propyl, butyl, tert-butyl, heksyl, oktyl, decyl eller lignende; R^ er hydrogen, alkyl med 1-10 og fortrinnsvis 1-6 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, heksyl, oktyl, decyl eller lignende, fenyl, karboksy, hvori R- er valgt blant hydrogen, C^-G^q alkyl slik som metyl, etyl, propyl, butyl, tert-butyl, heksyl, oktyl, decyl eller lignende; Z er valgt.blant oksy (-0-1, tio (-S-1 og sulfinyl (-S0-); q er et helt tall lik 1 eller 2, og
hvori R-q er valgt blant hydrogen, C^-C Q alkyl slik som metyl,
etyl, propyl, butyl, tert-butyl, heksyl, oktyl, decyl eller lignende; i er et helt tall lik 0 eller 1; og
Ar er valgt blant naftyl slik som 1-naftyl og 2-naftyl, 5>6,7,8-tetrahydronaftyl, naftyl substituert med minst en substituent valgt blant halogen slik som fluor, klor, brom og jod, nitro, cyano, hydroksy, alkyl med 1-10 og fortrinnsvis 1-5 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller lignende, alkoksy med 1-10 og fortrinnsvis 1-5 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy eller lignende, og dialkylamino med 2-20 og fortrinnsvis 2-10 karbonatomer slik som dimetylamino, dietylamino, N-metyl-N-etylamino eller lignende, fenyl, fenyl substituert med minst en substituent valgt blant halogen slik som fluor, klor, brom og jod, alkyl med 1-10 og fortrinnsvis 1-5 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller lignende, alkoksy med 1-10 og fortrinnsvis 1-5 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy eller lignende
De farmasøytisk akseptable salter av de ovenfor angitte forbindelser er selvfølgelig også omfattet av rammen for oppfinnelsen.
Som fagmannen lett vil forstå kan karbomatomet
2 . • ..
i N - ary 1 sul f ony 1- L-arginmamidene til hvilket karboksylgruppen eller esteren derav er bundet, være asymmetrisk og' således tillate at det foreligger to optisk aktive isomerer, nemlig D- og L-diastereoisomerene, såvel som rasemat , DL-blandingen.
Ifølge det som er funnet med henblikk på antitrombosevirkning for slike forbindelser med et asymmetrisk karbonatom, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen med D- . konfigurasjon mere aktive erm de med L-konfigurasjon, og de er de foretrukne forbindelser, selv om L- og DL-formene av de. foreliggende forbindelser også ligger innenfor oppfinnelsens ramme.
Por fremstilling av forbindelsene
kan man benytte forskjellige metoder avhengig av det spesielle utgangsstoff og/eller involverte mellomprodukter.
fremstilling av disse forbindelser er mulig ved forskjellige synteseveier som skal angis nedenfor. a) Kondensering av et L-argininamid med .et arylsulfonylhalogenid.
Denne prosess kan illustreres" som følger:
I de ovenfor angitte formler er R og Ar som angitt ovenfor; X er halogen; R"' er en beskyttende gruppe f>or a-aminogruppen.slik som bérizyloksykarbonyl eller tert-butoksy-karbonyl; R' og. R" er valgt-blant hydrogen og beskyttende grupper
for guariidingruppen slik som nitro, tosyl, trityl, oksykarbonyl
og lignende; .jog'minst en av R' og R" er én beskyttende' gruppe for guanidingruppen.
■ ' • ■ N 2-arylsulfonyl-L-argininamid (I) fremstilles ved kondensering:av et L-argininamid (VI) med en i det vesentlige ekvimolar mengde av et arylsulfonylhalogenid (VII), fortrinnsvis et klorid.\
Kondenseringsreaksjonen gjennomføres vanligvis
i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av et overskudd av en base slik som en organisk base (trietylamin,
' pyridin) eller en oppløsning av en uorganisk base (natriumhydroksyd, kaliumkarbonat), og ved en temperatur på mellom 0°C og koketemperaturen for oppløsningsmidlet i et tidsrom på 10 minutter til 15 timer.
De foretrukkede oppløsningsmidler for kondensasjonen omfatter benzen-dietyleter, dietyleter-vann og dioksan-vann.
Etter at reaksjonen er ferdig blir det dannede salt ekstrahert med vann og oppløsningsmidlet fjernes på vanlig måte som f.eks. fordamping under redusert trykk for å oppnå N -arylsulfonyl-L-argininamid (I) som deretter., kan renses ved triturering eller omkrystallisering fra et egnet oppløsnings-middel, slik som dietyleter-tetrahydrofuran} dietyleter-metanol og vann-metanol, eller kromatograferes på silikagel. L-argininamid (VI) utgangsstoffene som er nødvendige for kondensasjonsreaksjonen kan fremstilles ved beskyttelse av guanidino- og a-aminogruppene i L-arginin (II) via nitrering, acetylering, formylering, ftaloylering, trifluor-acetylering, p-metoksybenzyloksykarbonylering, benzoylering, benzyloksykarbonylering, tert-butoksykarbonylering eller tri-tylering, hvoretter kondenseringen gjennomføres av det dannede N G -substituerte-N 2-substituerte-L-arginin (III) med et tilsvarende aminosyrederivat (IV) på vanlig måte som f.eks. syre-kloridmetoden, azidmetoden, blandet anhydridmetoden, aktivert estermetoden eller karbodiimidmetoden, hvoretter selektivt beskyttende grupper fjernes fra det dannede N Q-substituerte-N 2-substituerte-L-argininamid (V).
Aminosyrederivatene (IV) som er utgangsstoffer for fremstillingen av N G -substituert-N 2-substituert-L-argininamider (V) representeres ved følgende formler:
I de' ovenfor angitte formler er R^, Rg, R-j, R^, R^, Rg, Ry, <R>10' Rll5 Z' n> m> r'^' ^ som de^iner't ovenfor.
Aminosyrederivatene med de ovenfor angitte
formler (VIII) eller (EX) kan fremstilles ved kondensering av et halogenacetat, 3-halogenpropionat'eller 4-halogenbutyrat med et egnet amin med formelen R-^NHp eller R-jNHg. (se "J. Org. Chem.", 25 728-732. (1960)).
Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres generelt
uten et oppløsningsmiddel eller i et oppløsningsmiddel slik som benzen eller eter i nærvær av en organisk base slik som trietylamin eller pyridin, ved en temperatur fra.0-80°C og i et tidsrom fra 10 minutter til 20 timer. Etter at reaksjonen er ferdig separeres de dannede aminosyrederivater på vanlig måte som ekstraksjon med et egnet oppløsningsmiddel eller fordamping av reaksjonsoppløsningsmidlet og deretter rensing ved destilla-sjon under redusert trykk.
Blant aminosyrederivatene er aminosyre tert-butylesterderivatene foretrukket fordi de lett omdannes til andre esterderivater ved acidolyse i nærvær av en tilsvarende alkohol under anvendelse av en uorganisk syre (HC1, H"2S0^, etc.) eller en organisk syre (toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre, osv.).
I henhold'til fremgangsmåten som benyttes for fremstilling av 2-piperidinkarboksylsyrederivatene (X), er følgende reaksjonsskjema illustrerende:
I den første reaksjon i dette skjema blir et egnet substituert piperidin (XIV) bragt i kontakt med en vandig natriumhypoklorittoppløsning ved en temperatur fra -5 til 0°C. Det resulterende produkt (XV) isoleres ved ekstraksjon med et oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter, og behandles deretter med kaliumhydroksyd i et lavere alkanoloppløsnings-middel for å oppnå 1,2-dehydropiperidin (XVI). Virkningen av cyanogenerende midler, f.eks. hydrogencyanid eller natrium-cyanid, omdanner 1,2-dehydropiperidinene (XVI) til de tilsvarende 2-cyanoanaloger (XVII). Hydrolyse av 2-cyanopiperidinene (XVII) for å oppnå 2-piperidinkarboksylsyrer (XVIII) gjennomføres ved behandling av 2-cyanopiperidinene (XVII) med en uorganisk syre slik som saltsyre eller svovelsyre.
Arylsulfonylhalogenidene (VII) som er utgangsstoffer ved fremstilling av N p-arylsulfonyl-L-argininamidene (I) kan fremstilles ved halogenering av de egnede arylsulfon-syrer eller deres salter, f.eks. natriumsalter, ved konvensjo-nelle metoder godt kjent for fagmannen.
I praksis gjennomføres halogeneringen uten" opp-løsningsmiddel eller i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. halogenerte hydrokarboner eller DMF i nærvær av et halogeneringsmiddel, f.eks. fosforoksyklorid, tionylklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid eller fosforpentaklorid, ved en temperatur fra
-10 til 200°C i et tidsrom på 5 minutter til 5 timer. Etter at reaksjonen er ferdig blir reaksjonsproduktet helt i isvann og-deretter ekstrahert med et oppløsningsmiddel slik som eter, benzen, etylacetat, kloroform eller lignende. Arylsulfonylhalogenidet kan renses ved om-, ■ krystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel slik som heksan, benzen eller lignende. b) Fjerning av N G -substituenten fra et N G-substituert-N 2-ar<y>lsulfon<y>l-L-ar<g>inmamid.
Denne prosess kan illustreres som følger:
I de ovenfor angitte formler er R, Ar, X,
R', R" og R"' som definert ovenfor.
N 2-arylsulfonyl-L-argininamidet (I) fremstilles ved fjerning av N G -substituenten fra et N G -substituert-N 2-arylsulfonyl-L-argininamid (XX) ved hjelp av acidolyse eller hydrogenolyse.
Acidolysen gjennomføres vanligvis ved å bringe
det N G -substituerte-N 2-arylsulfonyl-L-argininamid (XX) i kontakt med et overskudd av en syre slik som hydrogenfluorid, hydrogen-klorid, hydrogenbromid eller trifluoreddiksyre, uten oppløsnings-middel eller med et oppløsningsmiddel slik som en eter (tetrahydrofuran, dioksan), en alkohol (metanol, etanol) eller eddiksyre ved en temperatur fra -10 til 100°C, og fortrinnsvis ved romtemperatur i et tidsrom på 30 minutter til 2H timer.
Produktene isoleres ved fordamping av oppløsnings-midlet og den overskytende syren, eller ved triturering med et egnet oppløsningsmiddel fulgt av filtrering og tørking.-
På grunn av bruken av overskudd av syre er produktene vanligvis syreaddisjonssaltene av N p-arylsulfonyl-L-argininamidene (I), hvilke lett kan omdannes til et fritt amid ved nøytralisering.
Fjerningen av nitrogruppen og oksykarbonylgruppen, f.eks. benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, gjennom-føres lett ved hydrogeriolyse.
Samtidig blir benzylesterdelen som kan være inkludert i R-gruppehv.6mdannet til karboksylgruppe ved hydrogenolyse.
Hydrogeno.lysen gjennomføres i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol, tetrahydrofuran eller dioksan, i nærvær av en hydrogenaktiverende katalysator, f.eks. Raney nikkel, palladium eller platina, i en hydrogenatmosfære
ved en temperatur på 0°C til kokepunktet for oppløsningsmidlet i et tidsrom på 2-120 timer.
Hydrogentrykket; er ikke vesentlig og atmosfærisk trykk er tilstrekkelig. 2 • " *" •
N -arylsulfonyl-L-argininamidene (I) isoleres
ved filtrering av katalysatoren fulgt av fordampning av opp-løsningsmidlet.
N 2-arylsulfonyl-L-argininamidene kan renses på samme måte som beskrevet ovenfor.
G -substituerte-N 2 -arylsulfonyl-L-arg- ininåmi'd'ene (XX) utgangsstof f er kan fremstilles, ved korrSensering av et N G -substituert-N P -substituert-L-arginin (III) (generelt, er N G-substituenten nitro eller acyl og N 2-substituenten en beskyttende gruppe for aminogruppen slik som benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl eller lignende) og et tilsvarende aminosyrederivat (IV), selektiv fjerning kun av N P -substituenten i det N G -substituerte-N 2-substituerte L-argininamid (V) ved hjelp av katalytisk hydrogenolyse eller acidolyse, og deretter kondensering av N G-substituerte-L-argininamidet (XIX) med et arylsulf onylhalogenid (VII), fortrinnsvis et klorid, i nærvær av en base i et oppløsningsmiddel. Disse reaksjonsbetingelser er som beskrevet ovenfor i forbindelse med kondenseringen av et L-argininamid med et arylsulfonylhalogenid, og fjerning av
G G ?
N -substituenten fra et N -substituert-N -arylsulfonyl-L-argininamid. c) Kondensasjon av et N -arylsulfonyl-L-arginylhalogenid med et aminosyrederivat.
Denne prosess kan illustreres som følger:
I de ovenfor angitte formler er R, Ar og X som angitt ovenfor.
N 2-arylsulfonyl-L-argininamidet (I) fremstilles ved kondensering av et N 2-arylsulfonyl-L-arginylhalogenid (XXII), fortrinnsvis et klorid, med minst en ekvimolar mengde av et aminosyrederivat (IV). Kondensasjonsreaksjonen kan gjennomføres uten noe tilsatt oppløsningsmiddel i nærvær av en base. Imidlertid vil tilfredsstillende resultater oppnås ved bruk av et oppløsningsmiddel slik som basiske oppløsningsmidler (dimetylformamid, dimetylacetamid, osv.) eller halogenerte opp-løsningsmidler (kloroform, diklormetan, osv.).
Mengden av oppløsningsmiddel som benyttes er ikke vesentlig og kan variere fra 5 til 100 ganger vekten av • N 2-arylsulfonyl-L-arginylhalogenid (XXII).
De foretrukne kondensasjonstemperaturer ligger
i området fra -10°C til romtemperatur. Reaksjonstiden er ikke vesentlig, men varierer med det benyttede aminosyrederivat (IV). Generelt benyttes tidsrom fra 5 minutter til 10 timer. Det oppnådde N -arylsulfonyl-L-argininamid kan isoleres og renses på samme måte som beskrevet ovenfor.
N 2-arylsulfonyl-L-arginylhalogenid (XXII) utgangsstof f er som er nødvendige for kondensasjonsreaksjonen kan fremstilles ved å omsette en N 2-arylsulfonyl-L-arginin (XXI) med minst en ekvimolar mengde av et-halogeneringsmiddel slik som tionylklorid, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller fosfortribromid. Halogeneringen kan gjennomføres med eller uten tilsatt oppløsningsmiddel. De foretrukne opp-, løsningsmidler er klorerte hydrokarboner'slik som kloroform og diklormetan, og- etere slik som tetrahydrofuran og dioksan.
Mengden av oppløsningsmiddel som benyttes er'ikke vesentlig og kan variere fra 5 til 100 ganger vekten av N -■ arylsulfonyl-L-arginin (XXI).
Den foretrukkede reaksjonstemperatur ligger innen området -10°C til romtemperatur. Reaksjonstiden- er ikke vesentlig, men varierer med halogeneringsmidlet og med reaksjons-temperaturen. Generelt kan 15 minutter til 5 timer angis.
N<2->arylsulfonyl-L-argininene (XXI) som er utgangsstoffer for fremstilling av N p-arylsulfonyl-L-argmyl-halogenidene (XXII) kan fremstilles ved kondensasjon av L-arginin (II) med en i det vesentlige ekvimolar mengde arylsulfo-nylhalogenider (VII) ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for kondensasjonen av et L-argininamid med et arylsulfonylhalogenid.
Det er vel erkjent i teknikkens stand at et esterderivat av N 2--arylsulfonyl-L-argininamid (I) der R2, R^,
Rg, Rgt R10 eller R.^ er alkyl, aralkyl, aryl eller 5-indanyl,
kan fremstilles fra et karboksylsyrederivat av N<2->arylsulfonyl-L-argininamid hvori R2, R^, Rg, Rg, R1Q eller R-^ er hydrogen,
ved konvensjonell forestring. Det er også erkjent at karboksyl-syrederivatet kan fremstilles fra esterderivatet ved konvensjonell hydrolyse eller acidolyse. Betingelsene under hvilke forestring, hydrolyse eller acidolyse utføres vil være åpenbare for fagmannen.
N 2-arylsulfonyl-L-argininamidet (I) ifølge oppfinnelsen danner syreaddisjonssalter med et stort antall uorganiske og organiske syrer. Noen av N 2-arylsulfonyl-L-argininamidene som inneholder en fri karboksylgruppe, og hvori R2, R,-, Rg, R^, R1Q eller er hydrogen, danner salter med et stort antall uorganiske eller organiske baser.
De ovenfor beskrevne reaksjonsprodukter kan isoleres i fri form eller i form av salter. I tillegg kan produktet oppnås som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å omsette en av de frie baser med en syre slik som saltsyre,- hydro-bromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre_, ravsyre, melkesyre, vinsyre, glukonsyre, benzosyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller lignende. På samme måte kan produktet oppnås som farmasøytisk akseptable salter ved å omsette en av de frie karboksylsyrer med en base slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniumhydroksyd, trietylamin, prokain, dibenzylamin, 1-efenamin, N,N'-dibenzyletylen-diamin, N-etylpiperidin eller lignende.
På samme måte kan behandling av saltene med en
base eller syre resultere i en regenerering av det frie amid.
Som angitt ovenfor karakteriseres N 2-arylsulfonyl-L-argininamidene og saltene derav ifølge oppfinnelsen ved den
høye spesifikke inhiberende virkning mot trombin såvel som den så og si totale mangel på toksitet,-og derfor er disse forbindelser brukbare ved bestemmelse av trombin i blodet som diagnosereagens, og/eller for medisinsk-kontroll eller for-hindring av trombose.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også bruk-
bare som inhibitor mot blodplateaggregering.
Antitrombosevirknmgen av N 2-arylsulfonyl-L-argininamidet ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet med den for et kjent antitrombosemiddel, N 2-(p-tolylsulfonyl)-L-arginin-metylester, ved bestemmelse av fibrinogenkoaguleringstiden. Målingene av fibrinogenkoaguleringstiden ble gjennomført som følger:
En 0,8 ml mengde av en fibrinogenbppløsning som var fremstilt
ved oppløsning av 150 mg storfe fibrinogen (Cohn fraksjon I),
i 40 ml av en borat saltbuffer (pH 7, H) ble blandet med 0,1 ml av en borat saltbuffer, pH 7,4, (kontroll) eller en prøveopp-løsning i den samme buffer, og 0,1 ml av en trombinoppløsning (5. enheter/ml) ble tilsatt til oppløsningene i et isbad.
Umiddelbart etter blandi-ng ble reaksjonsblandingen overført fra isbadet til et bad som ble holdt ved 25°C. Koaguleringstiden ble tatt som tidsrommet mellom tiden for overføring til badet raed 25°C og tiden for den første oppdukken av fibrin-tråd§r. I de tilfeller der det ikke ble tilsatt noen preparat-prøve var koaguleringstiden 50-55 sekunder. Forsøksresultatene er angitt i tabell 1. Uttx-ykket "konseaLrasjon nødvendig for a forlenge koaguleringstiden med en fator to" er den konsentrasjon av en aktiv bestanddel som er nødvendig for å forlenge den normale koaguleringstid på 50-55 sekunder til 100-110 sekunder.
Konsentrasjonen som er nødvendig for å forlenge koaguleringstiden med en faktor to for det kjente antitrombosemiddel, N -(p-tolylsulfonyl)-L-argininmetylester, var 1.100 ym. Inhibitorene er vist i tabell 1 ved antydning av R og Ar i
formelen (I) og addisjonsdelen.
Når en oppløsning inneholdende etl 2-arylsulfonyl-L-argininamid ifølge oppfinnelsen ble inngitt intravenøst til dyr ble den høye antitrombosevirkning i det sirkulerende blod opprettholdt fra en til tre timer. Halveringstiden for forfall av antitromboseforbindelsene ifølge oppfinnelsen i sirkulérende blod ble vist å være omtrent 60 minutter; de fysiologiske forhold for hvert dyr (rotte, kanin, hund og sjimpanse) ble godt opprettholdt. Den eksperimentelle reduksjon av fibrinogen i dyrene forårsaket ved infusjon av trombin var tilfredsstillende kontrollert ved samtidig infusjon av forbindelsene, ifølge oppfinnelsen.
Verdiene for akutt toksitet (LDcn) bestemt ved intraperitbneal inngivelse av stoffer med formelen (I) i hanmus. med en vekt. på 20 g, lå i området 1000 til 10000 mg/kg kroppsvekt.
Representative LD^„-verdier for forbindelsene
• 50
ifølge oppfinnelsen er vist i den følgende tabell.
På o den annen side er LD^-verdiene for N 2-
2 50
dansyl-N-butyl-L-argininamid og N -dansyl-N-metyl-N-butyl-L-argininamid 75 henholdsvis 70 mg/kg.
De terapeutiske midler ifølge oppfinnelsen kan inngis alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere, mengden av hvilke bestemmes av oppløseligheten og forbindelsens kjemiske art, den valgte inngivelsesvei og farmasøytisk standardpraksis. F.eks. kan forbindelsene inji-seres parenteralt, dvs. intramuskulært, intravenøst eller subkutant. For parenteral inngivelse kan forbindelsene brukes i form av sterile oppløsninger inneholdende andre oppløste stoffer, f.eks. tilstrekkelig salt eller glukose til å gjøre oppløsningen isotonisk. "Forbindelsene kan inngis oralt i form av tabletter, kapsler eller granulat inneholdende egnede strekk-midler slik som stivelse, laktose, sukker og lignende. Forbindelsene kan inngis sublingalt i form av droger eller lignende hvori hver aktiv bestanddel er blandet med sukker eller kornsirup, smaksstoffer og farvestoffer, og deretter tilstrekkelig dehydratisert til å gjøre blandingen egnet for pressing til fast form. Forbindelsene kan inngis oralt i form av oppløsninger som kan inneholde farve- og smaksstoffer.
Legen bestemmer doseringen av de foreliggende terapeutiske stoffer og doseringen varierer med inngivelsesmåten og den valgte forbindelse. I tillegg vil dosen selvfølgelig variere med den spesielle pasient. Når forbindelsen inngis oralt vil vanligvis en større mengde av den aktive bestanddel være nød-vendig for å gi den samme virkning som en mindre■mengde inngitt parenteralt. Den terapeutiske dose er vanligvis 10-50 mg/kg aktive bestanddeler parenteralt, 10-500 mg/kg oralt pr. dag..
Oppfinnelsen skal nå forklares nærmere under henvisning til de ytterligere illustrerende eksempler.
Eksempel 1
(A) N 2-(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginin: Til en godt omrørt oppløsning av 83,6 g L-arginin i 800 ml 1052 kaliumkarbonatoppløsning ble det tilsatt 114,7 g 6,7-dimetoksy^aftalensulfonylklorid i 800 ml benzen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 5 timer under hvilket tidsrom produktet felt ut. Etter en time ved romtemperatur ble det utfelte produkt filtrert og vasket suksessivt med benzen og vann og det ble oppnådd 129 g eller 765? N -(6,7~ dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginin med smeltepunkt 252-255°C.
(B) N 2-(6,7_dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginylklorid:
En suspensjon av 2.00 g N o-(6,7_dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginin i 20 ml tionylklorid ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Tilsetning av kald dietyleter resulterte i et presipitat som ble samlet ved filtrering og vasket flere ganger med tørr dietyleter og det ble oppnådd N 2-(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginylklorid. (C) N 2-(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin tert-butylester: Til en omrørt oppløsning av 2,64 g N-butylglycin tert-butylester i 20 ml kloroform ble det omhyggelig tilsatt N 2-(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginylklorid som ble oppnådd ovenfor. Reaksjonsblandingen ble tillatt å stå ved. romtemperatur i en time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med 20 ml mettet natrium-kloridoppløsning og fordampet til tørr tilstand.
Resten ble triturert med en liten mengde vann og det ble oppnådd et krystallinsk stoff. Dette ble samle- ved filtrering og omkrystallisert fra etanol-etyleter og det ble oppnådd 2,28 g eller 82$ N<2->(6,7~dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin tert-butylester med smeltepunkt 164-166°C: I.R. (KBr): 3,390, 3.165, 1-735, 1-370 cm"<1.>
Analyse - beregnet for C2gH1| ^ j^^ S • SfH^SO^ {%) :
C, 52,98; H, 7,00; N, 11,04 Funnet (%) : C, 52,69; H, 6,98; N, 10,86. (D) N 2-(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin: Til en oppløsning av 2,00 g N 2-(6,7~dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin tert-butylester i 20 ml kloroform ble det tilsatt 50 ml 15% HCl-etylacetat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur.
Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble vasket flere ganger med tørr dietyleter og kromatografert på 80 ml "Daiaion" SK 102" ione-bytterharpiks (200-300 mesh, H+<->form) pakket i vann, vasket med vann og eluert med 3% ammoniumhydroksydoppløsning.
Fraksjonen som ble eluert fra 3% ammoniumhydroksyd-oppløsning ble fordampet til tørr tilstand og det ble oppnådd 1,43 g eller 19% N2 - (6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin som et amorft fast stoff: I.R. (KBr): 3,360, 3.140, 1.622 cm"<1>.
Analyse:
Beregnet for C^H^N^S {%) : C 53,62; H 6,56; N 13,03
Funnet {%) : C 53,48; H 6,43; N 12,98.
Eksempel 2
(A) N -(6-metoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginylklorid:
En suspensjon av 2,5 g N 2-(6-metoksy-2-naftyl-sulfonyl )-L-arginin i 20 ml tionylklorid ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Tilsetningen av kald tørr etyleter resulterte i et presipitat som ble samlet ved filtrering og vasket flere ganger med tørr etyleter og det ble oppnådd N -(6-metoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginylklorid. (B) Etyl 1-/N<2->(6-metoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl7-2-piperidinkarboksylat.
o Til en omrørt oppløsning av 2,2 g etyl 2-piperidin-karboksylat og 4,1 ml trietylamin i 50 ml kloroform, hvilket ble avkjølt i et is-saltbad, ble det i porsjoner tilsatt det ovenfor oppnådde N 2-(6-metoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur.
Ved slutten av dette tidsrommet ble 500 ml kloroform tilsatt og kloroformoppløsningen ble vasket to ganger med 50 ml mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og fordampet under vakuum. Den oljeaktige rest ble vasket med etyleter og det ble oppnådd 2,9 g pulverformig etyl 1-/N _2-(6-metoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl7-2-piperidinkarboksylat.
Por analyse av produktet ble en del av det omdannet til flavianatet med smeltepunkt 192-193°C. I.R. (KBr): 3•210 , ' 1.747 , I.638 cm"<1>.
Analyse:
Beregnet for C^H^OgN^. Cl0HgO8N2S (%) : C 49,58; H 4,87; N 11,56. Funnet (%) : C 49,24; H 4,70; N 11,85. (C) 1-/N _ 2 -(6-metoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl_/-2-piperidin-karboksylsyre: En oppløsning av 2,8 g etyl 1-/N -(6-metoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl7-2-piperidinkarboksylat i 15 ml metanol og 10 ml 2N-NaOH-oppløsning ble oppvarmet til 60°C og holdt ved denne temperatur i 10 timer.. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen konsentrert og kromatografert på 200- ml "Daiaion SK 102" ionebytteharpiks (200-300 mesh, H+-form;) , pakket i vann, vasket med etanol-vann (1:4)' og eluert' med etanol-vann-NH^OH (10:9:1). Hovedfraksjonen ble fordampet til,tørr tilstand og vasket med etyleter og det ble oppnådd 2,0 g 1-/_ N 2 -(6-metoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-/-2-piperidinkarbok-sylsyre som et amorft fast stoff.
I.R. (KBr): 3-200 (bred), 1.620, 1.150 cm"<1>
Analyse:
Beregnet for C^H^OgN^S (%) : C 54 ,64; H 6,18; N. 13,85
Funnet (%) : C 56,88; H 6,31; N 13,83.
Eksempel 3
(A) N -nitro-N -(tert-butoksykarbonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksy-etyl)glycin etylester: Til en omrørt oppløsning av 28,3 g N G -ni• tro-N 2- (tert-butoksykarbonyl)-L-arginin i 450 ml tørr tetrahydrofuran ble det i rekkefølge tilsatt 12,4 ml trietylamin og 12,4 ml isobutylkloroformat mens temperaturen ble holdt ved' -5°C..' Etter 15 minutter ble det til dette tilsatt 14,2 g n-(2-metoksy-etyl)glycin etylester, og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -5°C. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten tatt opp i 400 ml etylacetat og vasket suksessivt, med 200 ml vann, 100 ml av en 5% natriumbikarbonatoppløsning, samt 100 ml av en 10$ sitronsyreoppløsning og 200 ml vann. Etyl-acetatoppløsningen ble tørket over vannfri natriumsulfat.
Etter fordamping av oppløsningsmidlet ble resten oppløst i 20
ml kloroform og oppløsningen ble tilført en kolonne (80 cm x 6 cm) med 500 g silikagel pakket i kloroform. Produktet ble eluert først med kloroform og deretter med 3% metanol-kloroform. Fraksjonen som ble eluert fra 3% metanol-kloroform ble fordampet til tørr tilstand og det ble oppnådd 25>8 g eller 63% N Q-nitro-N o-(tert-butoksykarbony1)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glyein etylester i form av en sirup.
"i.R. (KBr): 3-300, 1.740, 1.690 cm"<1>.
(B) N -nitro-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycin etylesterhydroklorid: Til en omrørt oppløsning av 29,8 g N G -nitro-N 2-(tert-butoksykarbonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glyein etylester i 50 ml etylacetat ble det tilsatt 80 ml 103S-ig tørr HC1-etylacetat ved 0°C. Etter 3 timer ble det til denne oppløsning tilsatt 200 ml tørr etyleter for å felle ut et viskøst oljeaktig produkt.
Dette ble filtrert og vasket med tørr etyleter
og det ble oppnådd 24,1 g N G-nitro-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)-glycin etylesterhydroklorid som et amorft fast stoff.
(C) N r -nitro-N"n-(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glyein etylester: Til en omrørt oppløsning av 4,0 g N c-nitro-L-arginyl-N-^ 2-metoksyetyl )glycin etylesterhydroklorid i 20 ml vann og 20 ml dioksan ble det i rekkefølge tilsatt 2,5 g natriumbikarbonat og- 3,5 g 6,7-dimetoksy-2-naftalensulfonyl-klorid i 30 ml dioksan ved 5°C, og omrøringen ble fortsatt i 3 timer ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble
oppløsningsmidlet fordampet og resten oppløst i 40 ml kloroform og vasket med 10 ml IN saltsyreoppløsning og 20 ml vann.
Kloroformoppløsningen ble tørket over vannfri natriumsulfat. Ved■fordamping av oppløsningsmidlet ble resten kromatografert på 50 g silikagel pakket i kloroform", vasket med kloroform og eluert med 3% metanol-kloroform.
Fraksjonen som ble eluert fra 3% metanol-kloroform ble for-
dampet og man oppnådde 5,3 g eller 87% N G -nitro-N 2-(6,7-di-metoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glyein etylester i form av et amorft fast stoff.
I.R. (KBr): 3-240, 1.740, 1.630 cm"<1>. (D) N<2->(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycin etylester: Til en oppløsning av 3,00 g NG<->nitro-N<2->(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glyein etylester i 50 ml etanol og 0,5 ml eddiksyre ble det tilsatt 0,5 g palladium-black og deretter ble blandingen rystet i en hydrogenatmosfære i 100 timer ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble etanoloppløsningen filtrert for å fjerne katalysatoren og den ble fordampet for å oppnå et oljeaktig produkt. Gjenutfelling med etanol-etyleter ga 2,53 g eller 91% N<2->(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksy-etyl)glycin etylester.
For analyse av produktet ble en andel omdannet
til flavianatet; smeltepunkt l85°C, I.R. (KBr):
3.375, 3-200, 1.740 cm"<1>.
Analyse:
Beregnet for C^H^N^gS. C^HgN^gS {%) : C 47,67; H. 4,92; N 11,12 Funnet (%): C 47,64; H 4,81; N 11,12 (E) N<2->(6,7~dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycin: En oppløsning av 2,5 g N 2-(6,7~dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycin etylester i 5 ml etanol og 7 ml IN natriumhydroksydoppløsning ble omrørt i 30 timer ved romtemperatur. Ved slutten av denne periode ble oppløsningen konsentrert til 5 ml, kromatografert på 80 ml "Daiaion SK 102" ionebytteharpiks (200-300 mesh, H+<->form) pakket i vann, vasket med vann og eluert med 3% ammoniumhydroksyd-oppløsning. Fraksjonen som ble eluert fra 3% ammoniumhydroksyd-oppløsning ble fordampet til tørr tilstand og resten ble renset ved gjenutfelling fra etanol-etyleter og det ble oppnådd 1,32 g eller 72% N2-(6,7~dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycin som et amorft fast stoff. ' I.R. (KBr): 3-380, 3-180, 1.630 cm<-1.>
Analyse:
Beregnet for C^H^I^<Og>S (%) : C 51,20; H 6,17] N 12,98 Funnet {%) : C 50,93; H 6,02; N 12,63-
Eksempel 4
(A) L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycin etylesterhydroklorid:
Til en oppløsning av 4,0 g N -nitro-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycin etylesterhydroklorid i 50 ml etanol ble det tilsatt 0,5 g palladium-black og deretter ble blandingen rystet i en hydrogenatmosfære i 150 timer ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble etanoloppløsningen filtrert for å fjerne katalysatoren og fordampet for å oppnå et oljeaktig produkt. Gjenutfelling fra etanol-etyleter ga 3,0 g eller 8l% L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycin etylesterhydroklorid i form av et pulver. (B) N2-(4,6-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycin etylester: Til en godt omrørt oppløsning av 2,00 g L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycin etylesterhydroklorid og 1,95 g K2C0^ i 20 ml vann og 10 ml dioksan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,17 g 4,6-dimetoksy-2-naftalensulfonylklorid i 30 ml dioksan i løpet av 30 minutter mens temperaturen ble holdt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 timer ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble oppløsningsmidlet fordampet og resten tatt opp i 50 ml kloroform. Kloroformoppløsningen ble filtrert for å fjerne uoppløselige stoffer og tørket over vannfritt natriumsulfat. Tilsetning,
av 150 ml etyleter til kloroformoppløsningen resulterte i et presipitat som ble separert ved dekantering og renset ved gjenutfelling fra etanol-etyleter og det ble oppnådd 2,31 g eller , 7255 N2- (4 ,6-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycin etylester.
For analyse av produktet ble en andel omdannet
-til flavianatet med smeltepunkt 225-227°C.
I.R. (KBr): 3-375, 3-200, 1.742 cm<-1>.
Analyse:
Beregnet for C^H^N^OgS. C10H6N2OgS C 47,67; H 4,92; N 11,12 Funnet (%) : C 47,62; H 4,84; N 11,18.' (B) N<2->(4,6-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glyein: N 2-(4,6-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glyein ble oppnådd i form av et amorft fast stoff på en måte tilsvarende den som er beskrevet under eksempel 3 (E). I.R. (KBr): 3-360, 3-180, 1.610 cm<-1>.
Eksempel 5'
(A) N p-(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-fenetyl-glycin: NG<->nitro-N<2->(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-fenetylglycin benzylester ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 3 og hadde et smeltepunkt På 133-135°C.
Til en oppløsning av 3,00 g N -nitro-N -(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-fenetylglycin benzylester i 50 ml etanol og 0,5 ml eddiksyre ble det tilsatt 0,5 g palladium-blaek og deretter ble blandingen rystet i 'én hydrogenatmosfære i 100 timer ved romtemperatur. Ved slutten av denne periode ble etanoloppløsningen filtrert for å fjerne katalysator og deretter fordampet til tørr tilstand. Resten ble vasket flere ganger med tørr etyleter og kromatografert på 80 ml "Daiaion SK 102" ioneutbytteharpiks (200-300 mesh, H+<->form), pakket i vann, vasket med vann og eluert med 3% ammoniumhydroksydoppløsning. Fraksjonen som ble eluert fra 3% ammoniumhydroksydoppløsning ble fordampet til tørr tilstand og det ble oppnådd 1,71 g eller 70% N<2->(6,7~ dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-fenetylglycin i form av et amorft fast stoff. I.R. (KBr): 3-360, 3-200, 1.590 cm<-1>.
Analyse:
Beregnet for C^gH^N^<S> (%) : C 57,42; H 6,02; N 11,97
Funnet {%) : C 57,09; H 6,06; N 11,7.4.
Eksempel 6
(A) N<2->(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycylkloridhydroklorid: En suspensjon av 2,00.g N -(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycin i 20 ml tionylklorid ble omrørt 'i 2 timer ved romtemperatur. Tilsetning av kald tørr etyleter resulterte i et presipitat som ble samlet ved filtrering og vasket flere ganger med tørr etyleter og det ble oppnådd N -(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycylkloridhydroklorid. (B) N<2->(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glyein m-tolylesterhydroklorid: En blanding av 2,00 g m-kresol'og N -(6,7~di-metoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)glycyl-klorid hydroklorid som oppnådd ovenfor ble oppvarmet til 90°C i 50 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjons blandingen avkjølt, vasket flere ganger med tørr etyleter og deretter oppløst i 10 ml tørr etylalkohol. Tilsetning av kald tørr etyleter resulterte i et presipitat som-ble vasket flere ganger med tørr etyleter og det ble oppnådd 2,12 g eller 86% N -(6,7-dimetoksy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-metoksyetyl)-glycin m-tolylesterhydroklorid i form av et pulver. I.R. (KBr): 3-250, 3.100, 1.740, 1.640 cm"1.
Forskjellige andre N 2-arylsulf onyl-L-argini-namider eller salter derav ble syntetisert ifølge fremgangsmåten med de ovenfor angitte eksempler, og prøveresultatene er angitt i tabell 1.
Eksempel 7
Tabletter egnet for oral inngivelse.
Tabeller inneholdende de nedenfor angitte bestanddeler kan fremstilles ved vanlige teknikker.
Eksempel 8
Kapsler for oral inngivelse.
Kapsler av de nedenfor angitte bestanddeler ble laget ved grundig blanding av bestanddelene og fylling av harde gelatinkapsler med blandingen.
Eksempel 9
Steril oppløsning for infusjon.
De følgende bestanddeler ble oppløst i vann for intravenøs perfusjon og den resulterende oppløsning ble deretter sterilisert.
Preparat A
Arylsulfonylklorider.
(A) Natrium 6,7_dimetoksy-2-naftalensulfonat.
Til en godt omrørt oppløsning av 70,8 g natrium
6,7-dihydroksy-2-naftalensulfonat og 77,2 g natriumhydroksyd i 450 ml vann tilsettes dråpevis 230 ml dimetylsulfat ved 60°C i løpet av en time, under hvilket tidsrom produktet falt ut. Til denne reaksjonsblanding tilsettes i porsjoner 38,8 g natriumhydroksyd og omrøringen ble fortsatt i en time.
Etter en time ved romtemperatur ble presipitatet filtrert, vasket med etanol og tørket og man oppnådde 50 g natrium 6,7-dimetoksy-2-naftalensulfonat.
(B) 6,7-dimetoksy-2-naftalensulfonylklorid.
Til en omrørt suspensjon av 50 g fint oppdelt
natrium 6,7-dimetoksy-2-naftalensulfonat i 100 ml dimetylformamid ble det dråpevis tilsatt 62,2 ml tionylklorid ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen helt i 1 liter isvann, og presipitatet ble filtrert og deretter oppløst i 250 ml benzen. Benzenoppløsningen ble gjentatte ganger vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fordampet til tørr tilstand i vakuum og resten ble omkrystallisert fra benzen-n-heksan (1:1) og det ble oppnådd 32 g 6,7-dimetoksy-2-naftalensulfonylklorid med smeltepunkt 127,5-129,5°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H^C^SCl C 50,26; H 3,87; Cl 12,37 Funnet (%): C 50,45; H 4,00; Cl 12,33-De følgende arylsulfonylklorider som tidligere ikke er angitt i den kjemiske litteratur ble syntetisert ved den ovenfor angitte fremgangsmåte som er i det vesentlige slik som beskrevet av E.H. Rodd i "Chemistry of Carbon Compounds", Elsevier Publishing Company, 1954, Vol III, side 441-469-
Preparat B
Aminosyrederivater.
(A) N-butylglycin tert-butylester.
Til 36,5 g butylamin tilsettes det under omrøring
15,05 g tert-butyl kloracetat i løpet av 30 minutter mens temperaturen holdes ved 30-70°C. Reaksjonsblandingen holdes ved 70°C i ytterligere en time. Ved slutten av denne periode fordampes overskytende butylamin under vakuum og resten tas opp i 40 ml 2N NaOH-oppløsning og 50 ml benzen, overføres til en skilletrakt og rystes godt. Benzenoppløsningen separeres, vaskes med vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og filtreres. Etter fordamping av benzen destilleres resten under et redusert
trykk og man oppnår 17,0 g eller 90,9% N-butylglycin tert-butylester med kokepunkt 76°CM mm Hg.
De følgende aminosyre tert-butylestere som tidligere ikke er angitt i den kjemiske litteratur ble syntetisert ved den ovenfor angitte fremgangsmåte som i det vesentlige tilsvarer det som er beskrevet av A.J. Speziale et al., i "J.' Org. Chem.", 25 731 (1960).
(B) N-(2-metoksyetyl)glyein etylester.
Til en omrørt oppløsning av 165,2 g 2-metoks-y-etylamin og 202,4 g trietylamin i 1 liter benzen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 334,0 g etylbromacetat i-
200 ml benzen i løpet av en time ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer for å fullføre reaksjonen. Etter avkjøling ble trietyl-aminhydrobromidet fjernet ved filtrering og vasket med benzen.' Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble produktet destillert under vakuum og det ble oppnådd 242,8 g eller 75,3% N-(2-metoksyetyl)glycin etylester med et kokepunkt på 73~75°C/4 mmHg.
De følgende aminosyreetylestere som ikke er beskrevet i den kjemiske litteratur ble syntetisert ved den ovenfor angitte fremgangsmåte som i det vesentlige tilsvarer den som er beskrevet av A.J. Speziale et al., i "J. Org. Chem.", 25 731 (1960).
(G) N- (2-metoksyetyl)glyeinbenzylester p-toluensulfonat. Til, en oppløsning av 55,8 g N-(2-metoksyetyl)glycin tert-butylester i 200 ml benzen tilsettes 63,8 g benzyl-alkohol og 72,9 g p-toluensulfonsyremonohydrat. Blandingen ble'oppvarmet under tilbakeløp i 10 timer med samtidig fjerning av -.vann ved hjelp av en Dean-Stark vannfelle. Ved slutten av dette tidsrom ble oppløsningen konsentrert under vakuum og til resten ble det tilsatt 300 ml tørr etyleter. Etter 2 timer ved romtemperatur ble det dannede presipitat filtrert, vasket med tørr etyleter og deretter omkrystallisert fra etylacetat og det ble oppnådd 99,2 g eller 85% N-(2-metoksyetyl)glycinbenzyl-ester p-toluensulfonat med et smeltepunkt på 95-96°C. De følgende aminosyrebenzylester p-toluensulfonater som tidligere ikke er angitt i den kjemiske litteratur ble syntetisert ved den ovenfor angitte fremgangsmåte.
Preparering C
2-piperidinkarboksylsyrer og estere derav.
(A) M-metyl-2-piperidinkarbonitril.
Til 500 g 10/S-ig natriumhypokloritoppløsning av-kjølt i et isbad tilsettes dråpevis en oppløsning av 33,6 g
■ eller 0,21 mol 4-metylpiperidinacetat i 10 ml vann i løpet av 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsproduktet
ekstrahert to ganger ned 500 ml etyleter og tørket over vannfri natriumsulfat. Etter fordamping av etyleter ble resten tilsatt dråpevis til en oppløsning av 11,8 g eller 0,21 mol kaliumhydroksyd i 100 ml 96%-ig etanol under tilbakeløp. Tilbakeløps-oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 10 minutter. Etanol ble fordampet og resten oppløst i 50 ml 2N natriumhydroksyd-oppløsning og deretter ekstrahert med eter.
Etersjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat hvoretter eteren ble fordampet. Resten ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av 27 g eller 1 mol hydrogencyanid og 25 ml konsentrert saltsyre i 300 ml vann. Oppløsningen ble omrørt ved en temperatur på 10 til 20°C i 4 timer og deretter gjort basisk ved tilsetning av fast natriumhydroksyd. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med eter, tørket over vannfri natriumsulfat og deretter destillert under redusert trykk og det ble oppnådd 17 g eller 66% 4-metyl-2-piperidinkarbonitril med et kokepunkt på 96-97°C/10 mmHg.'
De følgende 2-piperidinkarbonitriler som tidligere ikke er beskrevet i litteraturen ble syntetisert ved den ovenfor angitte fremgangsmåte som i det vesentlige er slik som beskrevet av Grundon et al., i "J. Chém. Soc", 1963, 3898, Grundon et al., "J. Chem. Soc", 1964, 2448, R. Bonnett et al., "J. Chem. Soc", 1959, 2092 og H. Bohme et al. i "Ber.", 92 1613 (1959).
(B) 4-mety1-2-piperidinkarboksylsyrehydroklorid.
En oppløsning av 16 g 4-metyl-2-piperidinkarbo-nitril i 250 ml 6N saltsyre ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Etter fordamping av oppløsningsmidlet ble resten omkrystallisert fra vann og det ble oppnådd 13 g 4-metyl-2-piperidinkarboksyl-syrehydroklorid.
(C) Etyl 4-metyl-2-piperidinkarboksylat.
En oppløsning av 13 g eller 0,072 mol 4-metyl-2-piperidinkarboksylsyrehydroklorid og 50 ml tionylklorid i 300 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etter dette ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med en oppløsning av kloroform og mettet kalium-karbonatoppløsning.
Kloroformsjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og deretter ble kloroform fordampet. Destillering av resten ga 7,4 g eller 60% etyl 4-metyl-2-piperidinkarboksylat med koktpunkt 76-77°C73 mmHg.
(D) Benzyl 4-mety1-2-piperidinkarboksylat p-toluensulfonat.
En oppløsning av 20 g eller 0,112 mol 4-metyl-2-piperidinkarboksylsyrehydroklorid, 24 g eller 0,224 mol benzyl-alkohol og 25,6 g eller 0,134 mol p-toluensulfonsyremonohydrat i 100 ml benzen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer under kontinuerlig fjerning av vann ved hjelp av en Dean-Stark apparatur. Ved slutten av denne periode ble oppløsningsmidlet destillert av og resten ble vasket med eter-n-heksan og omkrystallisert og det ble oppnådd 10 g eller 22% benzyl 4-metyl-2-piperidinkarboksylat p-toluensulfonat med 'et smeltepunkt på 160-163°C
De følgende 2-piperidinkarboksylater som tidligere ikke er beskrevet i litteraturen ble syntetisert ved den ovenfor angitte fremgangsmåte.
N CO„C-,HI-
Morfolin-3-karboksylsyrehydroklorid ble fremstilt ved den ovenfor angitte fremgangsmåte og hadde et smeltepunkt på 200-202°C.
. De følgende utgangsstoffer for fremstillingen av N -arylsulfonyl-L-argininamider ble fremstilt ved de frem-gangsmåter som er beskrevet i den nedenfor angitte litteratur:
Metyl- eller etylesteren av de ovenfor angitte forbindelser ble fremstilt ved konvensjonell forestring. Etyltiomorfolin-3-karbokylat har et kokepunkt på 108°C74 mmHg.
Dietylpiperidin-2,6-dikarboksylathydroklorid ble fremstilt ved vanlig forestring av piperidin-2,6-dikarboksyl-syre og har smeltepunkt på 184-186°C.
Isoindolin-l-karboksylsyre ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den for fremstilling av isokinolin-3-karboksylsyre beskrevet i "Ber.", HH 2034 (1911). Etyliso-indolin-l-karboksylathydroklorid ble fremstilt ved vanlig forestring av isoindolin-l-karboksylsyre og har et smeltepunkt på 139-140,5°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeu-tisk aktive N -arylsulfonyl-L-argininamid med formelen (I):
    eller farmasøytisk akseptable salter derav, der: R er der R1 er C^-C^ alkyl, C3-Cl0 alkenyl, C3-C10 alkynyl, C2-C10 alkyltioalkyl, C2-C10 alkoksyalkyl, C-^- C^ alkoksykarbonylalkyl, alkylsulfinylalkyl, cij-c10 cykloalkylalkyl, furyl eller oxolyl; R2er hydrogen, C^-C-^ alkyl, C^-C12 fenylalkyl eller 5-indanyl; n er 1, 2 eller 3:
    der R^ er hydrogen, C^-C^ alkyl, C^- C^ fenylalkyl, C^- Cj cyklo-alkyl eller C4-C10 cykloalkylalkyl; R^ er C1-C10 alkyl, C2-C10 alkoksykarbonyl, benzyl eller ringsubstituert benzyl hvori substituenten er C^-C^ alkoksy; R,- er hydrogen eller C-^-C-^q alkyl;
    m er 0,1 eller 2:
    der Rg er -COORg der Rg er hydrogen, eller C^-C Q alkyl; R^ er hydrogen, C,-C,n alkyl, fenyl eller karboksy;
    der R1Q er hydrogen eller C^- C^ q alkyl, q er 1 eller 2 og Z er 0, S eller SO
    der R-^ er hydrogen eller Cj-C^Q alkvli i er 0 eller 1 eller 2; og Ar er naftyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydronaftyl, naftyl-substituert med minst en halogen, nitro, cyano, hydroksy, c1~c10 alkyl, C1~ CIQ alkoksy eller C2~ C20 dialkylamino; fenyl, fenyl-substituert med minst et halogen, C^-C.^ alkyl eller C^-C-j^q alkoksy,
    karakterisert ved at a) et L-arginin med formelen der R er som angitt ovenfor, omsettes med et arylsulfonylhalogenid med formelen:
    der Ar er som angitt ovenfor og X er halogen, b) N G -substituenten fjernes fra et N G -substituert-N 2-arylsulfonyl-L-argininamid med formelen: ' .
    der R og Ar er som angitt ovenfor, R' og R" er valgt blant hydrogen og beskyttende grupper for guanidingruppen, og minst en av R' og R" er beskyttende' grupper 'for guanidingruppen, c) et N -arylsulfonyl-L-arginylhalogenid med formelen:
    der Ar er som angitt ovenfor og X er halogen, omsettes med en forbindelse med formelen:
    der R er som angitt ovenfor.
NO76764186A 1975-12-09 1976-12-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n2-arylsulfonyl-l-argininamider. NO145379C (no)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/638,985 US4055636A (en) 1974-11-08 1975-12-09 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/646,522 US4018915A (en) 1976-01-05 1976-01-05 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/649,219 US4018913A (en) 1976-01-14 1976-01-14 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/653,217 US4055651A (en) 1974-11-08 1976-01-28 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/656,014 US4041156A (en) 1974-11-08 1976-02-06 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/656,870 US4046876A (en) 1974-11-08 1976-02-10 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JP3062176A JPS52113919A (en) 1976-03-19 1976-03-19 Preparation of tertiary alkylester of n-substituted amino acid or thei r acid salts
US05/669,743 US4070457A (en) 1974-11-08 1976-03-24 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/707,536 US4036955A (en) 1976-07-22 1976-07-22 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/713,486 US4073914A (en) 1974-11-08 1976-08-11 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/723,474 US4096255A (en) 1974-11-08 1976-09-14 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods
US05/728,051 US4104392A (en) 1974-11-08 1976-09-30 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO764186L NO764186L (no) 1977-06-10
NO145379B true NO145379B (no) 1981-11-30
NO145379C NO145379C (no) 1982-03-10

Family

ID=27583260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO76764186A NO145379C (no) 1975-12-09 1976-12-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n2-arylsulfonyl-l-argininamider.

Country Status (12)

Country Link
BE (1) BE849196A (no)
CA (1) CA1102316A (no)
DD (1) DD128681A5 (no)
DE (1) DE2655636A1 (no)
DK (1) DK154289C (no)
FI (1) FI65240C (no)
FR (1) FR2334349A1 (no)
GR (1) GR63103B (no)
LU (1) LU76347A1 (no)
NL (1) NL177747C (no)
NO (1) NO145379C (no)
PT (1) PT65934B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
NZ502582A (en) * 1997-07-31 2002-07-26 American Home Prod Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AR035476A1 (es) 1999-01-22 2004-06-02 Elan Pharm Inc Compuestos heteroarilo y heterociclicos con anillo fusionado, los cuales inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, composiciones farmaceuticas, el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento y un metodo para fijar vla-4 en una muestra biologica
KR100711840B1 (ko) 1999-01-22 2007-05-02 엘란 파마슈티칼스, 인크. Ｖｌａ-4 관련 질환 치료용 아실 유도체
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN1185250C (zh) * 1999-01-25 2005-01-19 依兰制药公司 可以抑制由vla－4介导的白细胞粘着的化合物
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
NZ567270A (en) 2005-09-29 2011-06-30 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
JP5081828B2 (ja) 2005-09-29 2012-11-28 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４によって媒介される白血球粘着を阻害するカルバメート化合物
MY151045A (en) 2006-02-27 2014-03-31 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
SG175355A1 (en) 2009-04-27 2011-12-29 Elan Pharm Inc Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL165652C (nl) * 1973-08-13 1981-05-15 Mitsubishi Chem Ind Werkwijze ter bereiding van een preparaat met anti- trombosewerking en/of diagnosticum voor trombine in bloed op basis van l-argininederivaten, het gevormde preparaat, het gevormde diagnosticum en werkwijze ter bereiding van l-argininederivaten.

Also Published As

Publication number Publication date
GR63103B (en) 1979-09-05
NL177747B (nl) 1985-06-17
FR2334349A1 (fr) 1977-07-08
DK550576A (da) 1977-06-10
FI65240C (fi) 1984-04-10
NL7613660A (nl) 1977-06-13
LU76347A1 (no) 1977-06-24
DD128681A5 (de) 1977-12-07
CA1102316A (en) 1981-06-02
PT65934A (en) 1977-01-01
DK154289B (da) 1988-10-31
FR2334349B1 (no) 1983-07-22
DK154289C (da) 1989-03-28
PT65934B (en) 1978-06-13
NO764186L (no) 1977-06-10
NL177747C (nl) 1985-11-18
DE2655636C2 (no) 1993-03-11
BE849196A (fr) 1977-06-08
FI763528A (no) 1977-06-10
FI65240B (fi) 1983-12-30
DE2655636A1 (de) 1977-06-23
NO145379C (no) 1982-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO145379B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n2-arylsulfonyl-l-argininamider
US4018913A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4046876A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4073914A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4055636A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4036955A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
KR100659651B1 (ko) 시클릭 아미드 유도체
DK152495B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n2-arylsulfonyl-l-argininamider eller farmaceutisk tolerable salte deraf
RU2412169C2 (ru) 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин метансульфонат:применение, способ синтеза и фармацевтические композиции
ES2280799T3 (es) Heteroarencarboxamidas para su utilizacion como ligandos de dopamina-d3 para el tratamiento enfermedades del snc (sistema nervioso central).
EP0484378B1 (en) Antiarrhythmic tertiary amine-alkenyl-phenyl-alkanesulfonamides
US4071621A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JPH04312528A (ja) ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−　テトラヒドロピリジン誘導体のフリ−ラジカル捕獲剤としての使用
US4125604A (en) N2-Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JP4511924B2 (ja) 置換チオフェン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用、および、これを含有する医薬
JPS6017782B2 (ja) Ｎ↑２−アリ−ルスルホニル−ｌ−アルギニンアミド類及び薬剤として許容され得るその塩
US4173630A (en) N2 Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4073892A (en) N2 -alkoxynaphthylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
EP0053017A1 (en) Amide derivatives
HU214587B (hu) Eljárás 1-piperidinil-alkanoil-aril-szulfonamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US4073916A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4073891A (en) N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4072757A (en) N2 alkoxynaphthylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4072743A (en) N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
FR2594831A1 (fr) Derives de proline, leur procede de preparation, composition pharmaceutique en comportant et procede d&#39;inhibition de l&#39;enzyme transformant l&#39;angiotensine