NO144344B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE N-ARYLSULPHONYL N`- (3-AZABICYCLOALKYL) - Google Patents

Description

Nærværende oppfinnelse fremskaffer.en fremgangsmåte for fremstilling av N-arylsulfonyl N'-(3-azabicykloalkyl)urinstoffer av den generelle formel I The present invention provides a process for the preparation of N-arylsulfonyl N'-(3-azabicycloalkyl)ureas of the general formula I

hvor X betegner et halogenatom eller et alkylradikal med where X denotes a halogen atom or an alkyl radical with

fra 1 til 5 karbonatomer, og from 1 to 5 carbon atoms, and

n er en indeks fra 1 til 3, n is an index from 1 to 3,

og syreaddisjonssalter av disse, og da mere spesielt fysiolo- and acid addition salts of these, and then more especially physiological

gisk aksepterbare salter av disse med egnede syrer eller baser. mechanically acceptable salts thereof with suitable acids or bases.

Fransk patent nr. 1.510.714 vedrører de N-substituerte azabicykloalkaner som fremstilles i henhold til foreliggende opp-finnelse. Forbindelsene med formel I er således'kjent fra det nevnte franske patent, men foreliggende fremgangsmåte må an-sees å representere et teknisk fremskritt i forhold til den tidligere kjente fremgangsmåte. French patent no. 1,510,714 relates to the N-substituted azabicycloalkanes which are produced according to the present invention. The compounds of formula I are thus known from the aforementioned French patent, but the present method must be considered to represent a technical advance in relation to the previously known method.

I henhold til det nevnte patent beskrives en fremgangsmåte ved fremstilling av N-arylsulfonyl N<1->(3-azabicykloalkyl)-urear med formel I: According to the aforementioned patent, a method is described for the production of N-arylsulfonyl N<1->(3-azabicycloalkyl)-urea with formula I:

hvori en N-amino-3-azabicykloalkan med formel(II): omsettes med et arylsulfonyluretan med formel(III): Ved foreliggende fremgangsmåte fremstilles forbindelsene med formel I ved å redusere, enten ved katalytisk hydrogenering eller med diboran, en forbindelse av den generelle formel in which an N-amino-3-azabicycloalkane of formula (II): is reacted with an arylsulfonyl urethane of formula (III): In the present process, the compounds of formula I are prepared by reducing, either by catalytic hydrogenation or with diborane, a compound of the general formula

hvor n har forannevnte betydning, og where n has the aforementioned meaning, and

Z betegner -CH0- eller -C- , Z denotes -CH0- or -C-,

2 II 2 II

O O

nitrosere det slik dannede 3-azabicykloalkan-i henhold til følgende reaksjon nitrosate the 3-azabicycloalkane thus formed according to the following reaction

hvorpå det slik oppnådde N-nitroso-3-azabicykloalkan reduseres, enten ved katalytisk hydrogenering eller med en blanding av natrium, etanol; ammoniakk, for oppnåelse av N-amino-3-azabicykloalkan av den generelle formel som deretter kondenseres, enten i form av base eller hydroklorid, med et urinstoff av den generelle formel whereupon the N-nitroso-3-azabicycloalkane thus obtained is reduced, either by catalytic hydrogenation or with a mixture of sodium, ethanol; ammonia, to obtain N-amino-3-azabicycloalkane of the general formula which is then condensed, either in the form of base or hydrochloride, with a urea of the general formula

Foreliggende fremgangsmåte som adskiller seg fra den beskrevet i det nevnte franske patent er også mest interessant i lys av det oppnådde utbytte og renhet av sluttproduktet. F.eks. når forbindelsen N-(4-metylbenzensulfonyl)-N'-[3-azabicyklo (3,3,0) okt-3-yl] urea fremstilles i henhold til eksempel 1 The present method, which differs from that described in the aforementioned French patent, is also most interesting in light of the obtained yield and purity of the final product. E.g. when the compound N-(4-methylbenzenesulfonyl)-N'-[3-azabicyclo (3,3,0)oct-3-yl]urea is prepared according to example 1

i det nevnte franske patent ble det oppnådd et utbytte på 59%. Når forbindelsen ble fremstilt i henhold til det som er angitt i foreliggende søknads eksempel lcA var utbyttene alltid bedre enn 60%, uansett anvendte betingelser. in the aforementioned French patent, a yield of 59% was obtained. When the compound was prepared according to what is indicated in the present application's example lcA, the yields were always better than 60%, regardless of the conditions used.

Ytterligere når forbindelsen fremstilles i henhold til foreliggende fremgangsmåte slik som angitt i eksempel lcA er forbindelsen renere enn når den fremstilles i fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 i det nevnte franske patent, idet forbindelsen i dette tilfelle vil inneholde ca. 5% paratoluensulfon-amid som urenhet. Furthermore, when the compound is prepared according to the present method as indicated in example 1cA, the compound is purer than when it is prepared in the method described in example 1 of the aforementioned French patent, as the compound in this case will contain approx. 5% paratoluenesulfonamide as an impurity.

Utgangsmaterialet av den generelle formel II, hvor Z betegner The starting material of the general formula II, where Z denotes

-C- , ble fremstilt med utgang fra den tilsvarende 1,2-cyklo-6 -C- , was prepared starting from the corresponding 1,2-cyclo-6

alkandikarboksvlsvrp av fnrmplen. alkanedicarboxvlsp of the fnrmple.

hvor n har foran angitte betydning. where n has the above meaning.

Utgangsmaterialet av den generelle formel II, hvor Z betegner The starting material of the general formula II, where Z denotes

-CH2-, ble selv fremstilt:-CH2-, was produced itself:

enten ved eléktrolytisk reduksjon av forbindelsen II, hvor Z betegner -C- , either by electrolytic reduction of the compound II, where Z denotes -C-,

i in

■ eller ved hydrogenering av etyl 2-cyahocykloalkarikarboksylat eller etyl 2-cyano-l-cykloalkenkarboksylat av de respektive generelle formler: ■ or by hydrogenation of ethyl 2-cyanocycloalkarycarboxylate or ethyl 2-cyano-1-cycloalkenecarboxylate of the respective general formulas:

hvor n har foran angitte betydning. where n has the above meaning.

Denne hydrogenering utfores i et opplosningsmiddel, f.eks. slik som isopropanol i nærvær av ammoniakk, med Raney-nikkel, under et trykk av hydrogen pa fra 17 til 20 kg/cm 2og ved en temperatur innen området 60 - 100°C. This hydrogenation is carried out in a solvent, e.g. such as isopropanol in the presence of ammonia, with Raney nickel, under a pressure of hydrogen of from 17 to 20 kg/cm 2 and at a temperature within the range 60 - 100°C.

En av de mest tilfredsstillende måter for å utfore en slik prosess består i å utfore den katalytiske hydrogenering av forbindelsen II i et opplosningsmiddel slik som f.eks. dioksan, med kobber- og bariumkromitt, ved en temperatur innen området 250 til 300°C, under et hydrogentrykk innen området 100 til 180 kg/cm 2 , eller ved a o utfore reduksjonen av forbindelsen II ved hjelp av diboran og tilbakelopsbehandling i et opplosningsmiddel, slik som f.eks. tetrahydrofuran. Nitroseringen ay forbindelsene III utfores ved hjelp av natriumnitritt. i vandig One of the most satisfactory ways of carrying out such a process consists in carrying out the catalytic hydrogenation of the compound II in a solvent such as e.g. dioxane, with copper and barium chromite, at a temperature in the range of 250 to 300°C, under a hydrogen pressure in the range of 100 to 180 kg/cm 2 , or by a o carrying out the reduction of compound II by means of diborane and reflux treatment in a solvent, such as e.g. tetrahydrofuran. The nitrosation and the compounds III are carried out with the aid of sodium nitrite. in aqueous

fase. phase.

Den katalytiske hydrogenering av N-nitroso 3-azabicykloalkaner utfores i vandig fase, ved hjelp av palladisert trekull med 5% palladium i nærvær av ferrosulfat og urinstoff, ved en temperatur på ca. 30°C under et hydrogentrykk innen området 7 til 10 kg/cm 2. The catalytic hydrogenation of N-nitroso 3-azabicycloalkanes is carried out in the aqueous phase, using palladium charcoal with 5% palladium in the presence of ferrous sulphate and urea, at a temperature of approx. 30°C under a hydrogen pressure in the range 7 to 10 kg/cm 2.

Det må anfores at prosessene bestående i en katalytisk hydrogenering oppviser verdifull industriell interesse, ved at disse måtte muliggjore å oppnå et rent produkt og utfore det f 61-gende syntesetrinn direkte på den filtrerte hydrogeneringsvæ-ske uten at det er nodvendig å isolere produktet. It must be stated that the processes consisting of a catalytic hydrogenation show valuable industrial interest, in that these must make it possible to obtain a pure product and carry out the following synthesis step directly on the filtered hydrogenation liquid without it being necessary to isolate the product.

Kondensasjonen av forbindelsene IV og V utfores med fordel i et opplosningsmiddel som iseddik0 Den ene av forbindelsene IV og V krystalliseres hensiktsmessig fra eddiksyre, eller når forbindelsen IV anvendes i form av hydroklorid kan dens kondensa-sjon med forbindelsen V med fordel utføres, ikke bare i iseddik, men også i dimetylformamid eller i en blanding av ace-tonitrildimetylformamid. The condensation of the compounds IV and V is advantageously carried out in a solvent such as glacial acetic acid. One of the compounds IV and V is conveniently crystallized from acetic acid, or when the compound IV is used in the form of hydrochloride its condensation with the compound V can advantageously be carried out, not only in glacial acetic acid, but also in dimethylformamide or in a mixture of acetonitrile dimethylformamide.

Forbindelsene av generell formel I kan overfores til syreaddisjonssalter med syrer, slik som f.eks. saltsyre, bromhydrogen-syre, sulfonsyre, eddiksyre, malonsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre og malinsyre, eller med alkali- eller jordalkalimetall-hydroksyder og-karbonater, eller med alkalimetallbikarbonater. The compounds of general formula I can be converted into acid addition salts with acids, such as e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulphonic acid, acetic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid and malic acid, or with alkali or alkaline earth metal hydroxides and carbonates, or with alkali metal bicarbonates.

Forbindelsene av den generelle formel I og fysiologisk aksepterbare salter av disse har verdifulle farmakologiske og tera-peutiske egenskaper, og særlig en meget interessant hypoglyee-misk virkning. Dessuten, reduserer de blodplate-klebrighet og den kapillare permeabilitet, oker det fibrinolytiske potensial og den kapillare motstand og oppviser lav giftighet. Folgelig kan forbindelsene av generell formel I og fysiologisk aksepterbare salter anvendes som legemidler, særlig ved behandlingen av diabetes og diabetisk angiopati. The compounds of the general formula I and physiologically acceptable salts thereof have valuable pharmacological and therapeutic properties, and in particular a very interesting hypoglycemic effect. Moreover, they reduce platelet stickiness and capillary permeability, increase fibrinolytic potential and capillary resistance and exhibit low toxicity. Consequently, the compounds of general formula I and physiologically acceptable salts can be used as pharmaceuticals, particularly in the treatment of diabetes and diabetic angiopathy.

De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, og smeltepunk-tene er bestemt etter Kofler-metoden. The following examples illustrate the invention, and the melting points are determined according to the Kofler method.

EKSEMPEL la EXAMPLE la

N- nitroso- 3- azabicyklo ( 3, 3, 0) oktan N- nitroso-3- azabicyclo (3, 3, 0) octane

A) 83,4 g 1,2-cyklopentandikarboksimid, i opplosning i 278 ml vannfritt dioksan, ble hydrogenert med 24 g kobber- og bariumkromitt (fremstilt etter metoden beskrevet av A. DUNET et al. Bull. Soc. Chim. Frankrike (1956) 906-10) ved 276°C under et hydrogentrykk innen omradet 110 kg/cm 2, inntil absorpsjonen av "hydrogen opphorer, hvilket krever 5 til 6 "timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble samlet opp i 57,6 g' eddiksyre. Opplosningsmidlet ble derpå fordampet under vakuum, og resten ble tatt opp med 390 ml vann. A) 83.4 g of 1,2-cyclopentanedicarboximide, in solution in 278 ml of anhydrous dioxane, was hydrogenated with 24 g of copper and barium chromite (prepared according to the method described by A. DUNET et al. Bull. Soc. Chim. France (1956 ) 906-10) at 276°C under a hydrogen pressure in the range of 110 kg/cm 2 , until the absorption of hydrogen ceases, which requires 5 to 6 hours. The catalyst was filtered off, and the filtrate was collected in 57.6 g of acetic acid. The solvent was then evaporated under vacuum, and the residue was taken up with 390 ml of water.

Den slik oppnådde opplosning ble ekstrahert med kloroform for The solution thus obtained was extracted with chloroform for

å eliminere de ikke-basiske produkter, deretter ble den nitrosert ved 70°C ved å tilsette hurtig 41,4 g natriumnitritt i 131 ml vann, og deretter oppvarme blandingen ved 70°C i 1 time. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen ekstrahert med eter, ekstraktene ble vasket med en natriumbikarbonatopplosning; derpå med vann. Disse ekstrakter ble torket, opplosningsmidlet ble eliminert ved destillasjon og produktet ble destillert. Ca. 56,7 til 59,7 g N-nitroso-3-azabicyklo (3,3,0) oktan, gul olje (k.p. / 0,1 mm Hg: 90-95°C, n^° 1.5153) ble oppnådd. to eliminate the non-basic products, then it was nitrosated at 70°C by rapidly adding 41.4 g of sodium nitrite in 131 ml of water, and then heating the mixture at 70°C for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was extracted with ether, the extracts were washed with a sodium bicarbonate solution; then with water. These extracts were dried, the solvent was eliminated by distillation and the product was distilled. About. 56.7 to 59.7 g of N-nitroso-3-azabicyclo(3,3,0) octane, yellow oil (b.p. / 0.1 mm Hg: 90-95°C, n^° 1.5153) were obtained.

Utgangsmaterialet 1,2-cyklopentandikarboksimid ble selv fremstilt med utgang fra 1,2-cyklopentandikarboksylsyre. B) N-nitroso-3-azabicyklo (3,3,0) oktan ble også fremstilt som folger: 25 g 3-azabicyklo (3,3,0) oktan-2-on, i opplosning i 250 ml vannfritt dioksan, ble hydrogenert med 7,2 g kobber- og bariumkromitt ved 300°C under et hydrogentrykk innen- " ' <<>-.'..-■■■■.. for omradet 140 til 130 kg/cm , inntil absorpsjonen av hydrogen opphorte. Reaksjonsblandingen, behandlet som beskrevet foran, muliggjorde at det oppnås 19,2 g N-nitroso-3-azabicyklo (3,3,0) oktan, k.p. / 0,1 mm Hg: 90-95°C, n^<4> •= 1.513. Utgangsmaterialet 3-azabicyklo (3,3,0) oktan-2-on kan fremstilles enten ved elektrolytisk reduksjon av 1,2-cyklopentandikarboksimid ifolge metoden av K.N. Menon og J.L. Simonsen, J. Chem. Soc. (1929), s. 302-305, eller ved hydrogenering av etyl 2-cyanocyklopentankarboksylat eller etyl 2-cyanocyklopent-l-enkarboksylat ifolge folgende metoder: a) 33,4 g etyl 2-cyanocyklopentankarboksylat, i opplosning i 334 ml isopropanol og 4 g NH^, ble hydrogenert i nærvær av Raney-nikkel under et hydrogentrykk innen området 17 til 20 kg/ cm 2 i.nntil absorpsjonen av hydrogen opphbrte. Katalysatoren ble filtrert fra, og opplosningsmidlet eliminert ved destillasjon. Resten, omkrystallisert fra 130 ml isopropyleter, ga 18,2 g 3-azabicyklo (3,3,0) oktan-2-on, s.p.: 88-90°C. The starting material 1,2-cyclopentanedicarboximide was prepared itself starting from 1,2-cyclopentanedicarboxylic acid. B) N-nitroso-3-azabicyclo (3,3,0) octane was also prepared as follows: 25 g of 3-azabicyclo (3,3,0) octan-2-one, in solution in 250 ml of anhydrous dioxane, was hydrogenated with 7.2 g of copper and barium chromite at 300°C under a hydrogen pressure within " ' <<>-.'..-■■■■.. for the range 140 to 130 kg/cm , until the absorption of hydrogen ceased. The reaction mixture, treated as described front, made it possible to obtain 19.2 g of N-nitroso-3-azabicyclo (3,3,0) octane, b.p. / 0.1 mm Hg: 90-95°C, n^<4> •= 1.513. The starting material 3-azabicyclo (3,3,0)octan-2-one can be prepared either by electrolytic reduction of 1,2-cyclopentanedicarboximide according to the method of K.N. Menon and J.L. Simonsen, J. Chem. Soc. (1929), pp. 302-305, or by hydrogenation of ethyl 2-cyanocyclopentanecarboxylate or ethyl 2-cyanocyclopentane-1-enecarboxylate according to the following methods: a) 33.4 g of ethyl 2-cyanocyclopentanecarboxylate, in solution in 334 ml of isopropanol and 4 g NH 2 , was hydrogenated in the presence of Raney nickel under a hydrogen pressure in the range of 17 to 20 kg/cm 2 until the absorption of hydrogen ceased. The catalyst was filtered off and the solvent eliminated by distillation. The residue, recrystallized from 130 ml of isopropyl ether, gave 18.2 g of 3-azabicyclo(3,3,0)octan-2-one, m.p.: 88-90°C.

b) 49,5 g etyl 2-cyanocyklopent-l-en-karboksylat, i oppløsning i 459 ml isopropanol og 5,1 g NH^ ble hydrogenert i nærvær av b) 49.5 g of ethyl 2-cyanocyclopent-1-ene-carboxylate, in solution in 459 ml of isopropanol and 5.1 g of NH 3 were hydrogenated in the presence of

Raney-nikkel ved 60°C under et hydrogentrykk innen området 17 til 20 kg/cm 2, inntil absorpsjonen av hydrogen opphorte. Katalysatoren ble filtrert fra, opplosningsmidlet ble destillert fra og resten ble omkrystallisert i 300 ml cykloheksan. Det ble oppnådd ca. 20,5 til 21 g 3-azabicyklo (3,3,0) oktan-2-on, s.p. 89-90°C. C) En annen fremgangsmåte særlig interessant for fremstilling av N-nitroso-3-azabicyklo (3,3,0) oktan ble utfort som folger: Diboran, fremstilt ved å tilsette 40,8 g BH^Na i 1000 ml diglym til 228 g (<C>2H5)2 0BF3 i 400 ml diglym, ble tilsatt ved 0°C i 5 timer til en opplosning av 27,8 g 1,2-cyklopentandikarboksim.id i 500 ml vannfritt tetrahydrofuran. Blandingen ble rort om ved 0 O C i 2 timer, fikk henstå o i 24 timer, tilbakelopsDehandlét i 8 timer, forsiktig hydrolysert ved å tilsette 150 ml av en 6N HC1 opplosning, og derpå tilbakelopsbehandlét igjen' i 5 timer. Raney nickel at 60°C under a hydrogen pressure in the range of 17 to 20 kg/cm 2 , until the absorption of hydrogen ceased. The catalyst was filtered off, the solvent was distilled off and the residue was recrystallized in 300 ml of cyclohexane. It was achieved approx. 20.5 to 21 g of 3-azabicyclo(3,3,0)octan-2-one, m.p. 89-90°C. C) Another particularly interesting process for the production of N-nitroso-3-azabicyclo (3,3,0) octane was carried out as follows: Diborane, prepared by adding 40.8 g of BH^Na in 1000 ml of diglyme to 228 g (<C>2H5)2 0BF3 in 400 ml of diglyme, was added at 0°C over 5 hours to a solution of 27.8 g of 1,2-cyclopentanedicarboximide in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The mixture was stirred at 0°C for 2 hours, allowed to stand for 24 hours, refluxed for 8 hours, carefully hydrolyzed by adding 150 ml of a 6N HCl solution, and then refluxed again for 5 hours.

Etter avkjoling ble uopploselig stoff filtrert fra, og den slik oppnådde opplosning gjort alkalisk med 200 ml av en lo N NaOH opplosning, derpå dampdestillert og destillatet samlet opp i en 12 N HC1 opplosning. Det sure medium ble bragt til torrhet ved hjelp av 100 ml etanol, deretter 100 ml aceton for å eliminere de siste spor av vann. Resten ble suspendert i 100 ml vannfri aceton og etter filtrering ble det oppnådd 12,8 g 3-azabicyklo (3,3,0) oktanhydroklorid, s.p.: 136-137°C, som ble nitrosert med natriumnitritt,slik som nevnt foran, for å gi N-nitroso-3-azabicyklo(3,3,0) oktan, k.p. / 0,1 mm Hg = 90-95°C. After cooling, insoluble material was filtered off, and the solution thus obtained made alkaline with 200 ml of a 10 N NaOH solution, then steam distilled and the distillate collected in a 12 N HCl solution. The acidic medium was brought to dryness using 100 ml of ethanol, then 100 ml of acetone to eliminate the last traces of water. The residue was suspended in 100 ml of anhydrous acetone and after filtration, 12.8 g of 3-azabicyclo (3,3,0) octane hydrochloride was obtained, m.p.: 136-137°C, which was nitrosated with sodium nitrite, as mentioned above, for to give N-nitroso-3-azabicyclo(3,3,0) octane, b.p. / 0.1 mm Hg = 90-95°C.

EKSEMPEL lb EXAMPLE lb

N- amino- 3- azabicyklo( 3, 3, 0) oktan N-amino-3-azabicyclo(3,3,0) octane

A) 1050 g N-nitroso-3-azabicyklo(3,3,0)oktan i suspensjon i 3500 ml vann ble hydrogenert i nærvær av 6 g FeSO^, 7H20 og 17,5 g urinstoff med 21 g palladisert trekull med 5% Pd under et hydrogentrykk innen omradet 10 til 7 kg/cm ved en temperatur på 30°C inntil absorpsjonen av hydrogen opphorte. Katalysatoren ble filtrert fra, 1000 ml benzen ble tilsatt og 2400 g kaliumkarbonat ble opplost. Reaksjonsblandingen ble dekantert fra, ekstrahert med benzen og torket over kaliumkarbonat. Den slik oppnådde opplosning gjorde det mulig å oppnå 690 g N-amino-3-azabicyklo(3,3,0)oktan, k.p. / 18 mm Hg: 86°C. B) N-amino-3-azabicyklo(3,3,0)oktan ble også fremstilt som folger: Til 28 g N-nitroso-3-azabicyklo(3,3,0)oktan og 36,8 g absolutt etanol i 500 ml flytende NH2 ble tilsatt 18,4 g natrium i 90 minutter under opprettholdelse av et konstant nivå. Reaksjonsblandingen ble deretter rort om i 1 time, derpå ble NH^ lang-somt drevet ut ved samtidig tilsetning av 300 ml vann og 200 A) 1050 g of N-nitroso-3-azabicyclo(3,3,0)octane in suspension in 3500 ml of water was hydrogenated in the presence of 6 g of FeSO^, 7H2O and 17.5 g of urea with 21 g of palladated charcoal with 5% Pd under a hydrogen pressure in the range of 10 to 7 kg/cm at a temperature of 30°C until the absorption of hydrogen ceased. The catalyst was filtered off, 1000 ml of benzene was added and 2400 g of potassium carbonate was dissolved. The reaction mixture was decanted from, extracted with benzene and dried over potassium carbonate. The solution thus obtained made it possible to obtain 690 g of N-amino-3-azabicyclo(3,3,0)octane, b.p. / 18 mmHg: 86°C. B) N-amino-3-azabicyclo(3,3,0)octane was also prepared as follows: To 28 g of N-nitroso-3-azabicyclo(3,3,0)octane and 36.8 g of absolute ethanol in 500 ml of liquid NH2 was added to 18.4 g of sodium over 90 minutes while maintaining a constant level. The reaction mixture was then stirred for 1 hour, after which NH 3 was slowly expelled by the simultaneous addition of 300 ml of water and 200

ml eter. Den vandige fase ble mettet med 100 g pellettisert natriumhydroksyd. Etter dekantering, ekstraksjon med.eter og torking ble opplosningsmidlet eliminert. Det ble oppnådd 13 g N-amino-3-aza-bicyklo(3,3,0)oktan, k.p. / 18 mm Hg = 86°C. ml of ether. The aqueous phase was saturated with 100 g of pelletized sodium hydroxide. After decantation, extraction with ether and drying, the solvent was eliminated. 13 g of N-amino-3-aza-bicyclo(3,3,0)octane were obtained, b.p. / 18 mm Hg = 86°C.

EKSEMPEL lc N-( 4- metylbenzensulfonyl) - N' - | 3- azabicyklo ( 3, 3 , 0) okt- 3- yl |-urinstoff A) 8,1 g N-amino-3-azabicyklo(3,3,0)oktanhydroklorid ble tilsatt til en lunken opplosning (40-50°C) av 10,7 g para-toluen-sulfonylurinstoff og 100 ml av en blanding (4/1) av acetonitrill og dimetylformamid, og derpå ble alt tilbakelopsbehandlet. En svak uklarhet ble iakttatt, hvilken forsterkes ved dannelsen av en felling av NH^Cl. Etter tilbakelopsbehandling i 45 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 90 ml vann. Den slik dannede felling ble filtrert fra ved sugning og omkrystallisert fra 100 ml etanol. Det ble oppnådd 12 g N-(4-metylbenzensulfonyl)-N'-[3-azabicyklo(3,3,0)okt-3-yl]urinstoff, s.p.: 178°C. Utbytte 7 4%. EXAMPLE 1c N-(4-methylbenzenesulfonyl) - N' - | 3-azabicyclo (3,3,0)oct-3-yl |-urea A) 8.1 g of N-amino-3-azabicyclo(3,3,0)octane hydrochloride was added to a lukewarm solution (40-50° C) of 10.7 g of para-toluenesulfonylurea and 100 ml of a mixture (4/1) of acetonitrile and dimethylformamide, and then everything was refluxed. A slight turbidity was observed, which is enhanced by the formation of a precipitate of NH^Cl. After refluxing for 45 minutes, the reaction mixture was diluted with 90 ml of water. The precipitate thus formed was filtered off by suction and recrystallized from 100 ml of ethanol. 12 g of N-(4-methylbenzenesulfonyl)-N'-[3-azabicyclo(3,3,0)oct-3-yl]urea were obtained, m.p.: 178°C. Dividend 7 4%.

En slik syntese ble også utfort med fordel ved å arbeide i dimetylformamid ved 80°C i 45 minutter. Det ble deretter oppnådd 10 g N-(4-metylbenzensulfonyl)-N'-[3-azåbicyklo( 3,3,0)-okt-3-yl]urinstoff, s.p.: 178°C, utbytte 62%, eller ved å arbeide i krystalliserbar eddiksyre ifølge den følgende metode: 10,7 g para-toluensulfonyl-urinstoff, 8,1 g N-amino-3-azabicyklo ( 3 , 3 ,0)oktanhydroklorid og 50 g krystalliserbar eddiksyre ble oppvarmet ved 80°C i 30 minutter. Blandingen ble homogen etter 10 minutter, da en svak felling ble iakttatt. Blandingen ble fortynnet med 50 ml vann og den slik dannede felling ble filtrert fra ved sugning og omkrystallisert fra 90 ml tilbakelopsbehandlet etanol. Det ble oppnådd 11,5 g N-(4-metylbenzen-sulf onyl)-N ' - |_3-azabicyklo( 3 , 3 ,0)okt-3-yl]urinstof f , s.p. 178°C . Such a synthesis was also carried out with advantage by working in dimethylformamide at 80°C for 45 minutes. 10 g of N-(4-methylbenzenesulfonyl)-N'-[3-azabicyclo(3,3,0)-oct-3-yl]urea were then obtained, m.p.: 178°C, yield 62%, or by work in crystallizable acetic acid according to the following method: 10.7 g of para-toluenesulfonyl urea, 8.1 g of N-amino-3-azabicyclo(3,3,0)octane hydrochloride and 50 g of crystallizable acetic acid were heated at 80°C in 30 minutes. The mixture became homogeneous after 10 minutes, when a slight precipitation was observed. The mixture was diluted with 50 ml of water and the precipitate thus formed was filtered off by suction and recrystallized from 90 ml of reflux treated ethanol. 11.5 g of N-(4-methylbenzene-sulfonyl)-N'-|_3-azabicyclo(3,3,0)oct-3-yl]urea were obtained, m.p. 178°C.

I dette siste eksempel kan 8,1 g N-amino-3-azabicyklo(3,3,0)-oktanhydroklorid erstattes med 6,3 g av den tilsvarende base, og det ble da oppnådd 11,7 g N-(4-metylbenzensulfonyl)-N'-[3-azabicyklo(3,3,0)okt-3-yl]-urinstoff, s.p. 178°C, utbytte 72%. In this last example, 8.1 g of N-amino-3-azabicyclo(3,3,0)-octane hydrochloride can be replaced with 6.3 g of the corresponding base, and 11.7 g of N-(4- methylbenzenesulfonyl)-N'-[3-azabicyclo(3,3,0)oct-3-yl]-urea, m.p. 178°C, yield 72%.

EKSEMPEL 2 til 8 EXAMPLE 2 to 8

De folgende forbindelser ble fremstilt ifolge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene la til lc under anvendelse av de tilsvarende utgangsmaterialer: 2. N-(4-etylbenzensulfonyl)-N'-[3-azabicyklo(3,3,0)okt-3-yljurinstoff, s.p.: 149°C (etanol). 3. N-(4-klorbenzensulfonyl)-N'-[3-azabicyklo(3,3,0)okt-3-yl]-urinstoff, s.p.: 207-208°C (etanol).. 4. N-(4-brombenzensulfonyl)-N1-[3-azabicyklo(3,3,0)okt-3-ylJ-urinstoff, s.p. 213°C (toluen). 5. N-(4-metylbenzensulfonyl) - N 1 -[3-azabicyklo(3,2,0)nept-3-yl]-urinstoff, s.p. 228-230°C (dimetylformamid/vann). 6 . N- ( 4-etylbenzensulf onyl)-N' - [3-azabicyklo (3,2,0)hept- 3-yl]-urinstoff, s.p. 200-201°C (etanol). 7. N-(4-klorbenzensulfonyl)-N'-[3-azabicyklo(3,2,O)hept-3-ylJ-urinstoff, s.p. 234-236°C (dimetylformamid/vann). 8. N-(4-metylbenzensulfonyl)-N'-[3'-azabicyklo(3,1,0)heks-3-yljurinstoff, s.p.: 206-207°C (dimetylformamid/vann). The following compounds were prepared according to the procedures described in examples 1a to 1c using the corresponding starting materials: 2. N-(4-ethylbenzenesulfonyl)-N'-[3-azabicyclo(3,3,0)oct-3-ylurea, m.p.: 149°C (ethanol). 3. N-(4-chlorobenzenesulfonyl)-N'-[3-azabicyclo(3,3,0)oct-3-yl]-urea, m.p.: 207-208°C (ethanol).. 4. N-( 4-bromobenzenesulfonyl)-N1-[3-azabicyclo(3,3,0)oct-3-yl]-urea, m.p. 213°C (toluene). 5. N-(4-methylbenzenesulfonyl)-N 1 -[3-azabicyclo(3,2,0)nept-3-yl]-urea, m.p. 228-230°C (dimethylformamide/water). 6. N-(4-ethylbenzenesulfonyl)-N'-[3-azabicyclo(3,2,0)hept-3-yl]-urea, m.p. 200-201°C (ethanol). 7. N-(4-Chlorobenzenesulfonyl)-N'-[3-azabicyclo(3,2,O)hept-3-yl]urea, m.p. 234-236°C (dimethylformamide/water). 8. N-(4-methylbenzenesulfonyl)-N'-[3'-azabicyclo(3,1,0)hex-3-ylurea, m.p.: 206-207°C (dimethylformamide/water).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-arylsulfonyl-N1 -(3-azabicykloalkyl)urinstoffer med den generelle formel1. Process for the preparation of therapeutically active N-arylsulfonyl-N1-(3-azabicycloalkyl)ureas with the general formula hvor X betegner halogen og alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, ogwhere X denotes halogen and alkyl with from 1 to 5 carbon atoms, and n er en indeks fra 1 til 3,n is an index from 1 to 3, og fysiologisk aksepterbare salter av disse med egnede syrer eller baser, karakterisert ved.at en forbindelse av formeland physiologically acceptable salts thereof with suitable acids or bases, characterized in that a compound of formula hvor n har foran angitte betydning, ogwhere n has the above meaning, and Z betegner en gruppe -CH» eller -C-Z denotes a group -CH» or -C- Z 2 0Z 2 0 reduseres ved katalytisk hydrogenering eller med diboran, det slik dannede 3-azabicykloalkån av den generelle formelis reduced by catalytic hydrogenation or with diborane, the thus formed 3-azabicycloalkane of the general formula nitroseres, hvorpå det oppnådde N-nitroso-3-azabicykloalkan reduseres, enten ved katalytisk hydrogenering eller med en blanding av natrium, etanol og ammoniakk for å fremstille N-amino-3-azabicykloalkan av den generelle formel derpå denne siste forbindelse, kondenseres, enten i form av base eller hydroklorid med et ureaderivat av den generelle formelnitrosated, whereupon the obtained N-nitroso-3-azabicycloalkane is reduced, either by catalytic hydrogenation or with a mixture of sodium, ethanol and ammonia to produce N-amino-3-azabicycloalkane of the general formula whereupon this last compound is condensed, either in the form of base or hydrochloride with a urea derivative of the general formula idet kondenseringen utføres i iseddik når forbindelsen med formel IV foreligger i form av en base, eller i iseddik, di-metylf ormamid eller en blanding av acetonitril/dimetylformamid når forbindelsen IV foreligger i form av et hydroklorid og hvis ønsket behandles de slik oppnådde N-arylsulfonyl-N'-(3-azabicykloalkyl)-urinstoffer med egnede syrer eller baser til de tilsvarende syreaddisjonssalter.the condensation being carried out in glacial acetic acid when the compound of formula IV is in the form of a base, or in glacial acetic acid, dimethylformamide or a mixture of acetonitrile/dimethylformamide when the compound IV is in the form of a hydrochloride and, if desired, the thus obtained N- arylsulfonyl-N'-(3-azabicycloalkyl)-ureas with suitable acids or bases to the corresponding acid addition salts.