NO137899B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n (1h-tetrazol-5-yl)-kinaldamider - Google Patents

Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n (1h-tetrazol-5-yl)-kinaldamider Download PDF

Info

Publication number
NO137899B
NO137899B NO2705/73A NO270573A NO137899B NO 137899 B NO137899 B NO 137899B NO 2705/73 A NO2705/73 A NO 2705/73A NO 270573 A NO270573 A NO 270573A NO 137899 B NO137899 B NO 137899B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrazol
acid
group
quinaldamide
added
Prior art date
Application number
NO2705/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO137899C (no
Inventor
David Edmund Bays
Mervyn Evan Peel
David Martin Waters
Gwynn Pennant Ellis
Original Assignee
Allen & Hanburys Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allen & Hanburys Ltd filed Critical Allen & Hanburys Ltd
Publication of NO137899B publication Critical patent/NO137899B/no
Publication of NO137899C publication Critical patent/NO137899C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive N(lH-tetrazol-5-yl)kinald-amider.
Søkerne har funnet at visse nye N (lH-tetrazol-5-yl)-kinaldamider> har nyttig-farmakolgisk aktivitet og spesielt inhiberer frigjøringen av spasmogene substanser og denne inhibering oppstår som en følge av antigen-antilegeme-reaksjoner.
Ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles farmakologisk aktive forbindelser med den generelle formel I:
hvor R1 betyr et hydrogenatom, et halogenatom eller en gruppe med formelen -NR^Rj. hvor gruppene R4 og Rj. kan være like eller forskjellige og hver betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe med 5 eller 6 karbonatomer
(hvilken lavere alkylgruppe eventuelt kan være substituert med lavere alkoksy-, hydroksy-, amino-, lavere alkylamino- eller di-lavere-alkylamino-grupper) , eller R4 og R,, sammen med nitrogenatomet betyr morfolino, piperazinyl, 4-metylpiperazinyl eller ' 3-hydroksypiperidino; eller R-j^ betyr ORg hvor Rg betyr hydrogen eller en lavere alkyl- eller lavere alkenylgruppe, som eventuelt er substituert med en hydroksy-, lavere alkoksy-
eller formyloksygruppe, eller R^ betyr en benzylgruppe, og R2 og R^ er like eller forskjellige og hver betyr et hydrogen-eller halogenatom eller en lavere alkyl-, lavere alkoksy-, hydroksy-lavere-alkoksy-, nitro- eller aminogruppe. Uttrykkene alkyl og alkenyl som brukes her betyr slike, grupper som er rett-kjedede eller forgrenede og inneholder fra 1 til 6 karbonatomer (fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer).
De her angitte formler betegner 1(H)-isomeren i tetrazolringen. Prototropi gjør det mulig å omdanne disse til 2(H)-strukturen og oppfinnelsen omfatter også 2 (H)-strukturen, gjengitt nedenfor:
Ifølge oppfinnelsen kan det fremstilles "farmasøytisk akseptable salter av de fremstilte forbindelser.
Foretrukne salter kan være. de som dannes med alkali-metaller, f.eks. natrium eller med organiske baser, f.eks. dimetylaminoetanol.
Når det er basiske substanser til stede omfatter oppfinnelsen også fremstilling av salter med uorganiske eller organiske syrer.
Kinaldamidene fremstilt ifølge oppfinnelsen er lovende
som terapeutiske midler for behandling av tilstander der kombinasjon av et ekstrinsisk antigen med et reagerende antistoff primært er ansvarlig, f.eks. ekstrinsisk astma, høyfeber, urticaria, eksem eller atypisk dermatitt. Således ble forbindelsen fra eksempel 15 som er 4-metoksy-N-(tetrazol-5-yl)-kinaldamid,.
funnet å være 28 ganger så aktiv som dinatriumkromoglykat til inhibering av frigjøringen av histamin i den peritoneale passive anafylaks- (PPA) test ved bruk av DNP-eggalbuminsysternet
(J. Exp. Med. (1968) , 122, 727> •
Det kan også fremstilles farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I eller et salt eller en ester av dem sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, bindemiddel eller annet sammensetningsmiddel. Preparatene kan også inneholde supplerende medisinalmidler, f.eks. bronkodilatorer, antihistaminer, beroligende midler eller uro-dempende midler.
Egnede former for oral administrasjon omfatter tabletter, kapsler, siruper eller emulsjoner. For administrasjon ved inhalering kan preparatene være i form av et pulver eller snus eller som et aerosolpreparat. Det sistnevnte kan hensiktsmessig være en trykk-pakning med en måleventil for avlevering av en fastsatt doserings-enhet eller kan være en vandig løsning avlevert via en tåkedanner.
Doseringen ved hvilken det aktive stoffet kan admini-streres kan variere over et vidt område, avhengig av alder, vekt og tilstand for pasienten. Et egnet oralt område er vanligvis fra 20-1500 mg og for inhalering fra 1-20 mg. Dosen kan gjentas om nødvendig.
Oppfinnelsen tilveiebringer en analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I hvor kinaldinsyre med den generelle formel II:
hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, kondenseres med 5-aminotetrazol. Et antall kondenseringsmidler av generell anvendelse i peptidkjemien kan anvendes for utførelse av denne reaksjon, f.eks. N,N-karbonyl-diimidazol, N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin eller N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran eller dimetylformamid. Om nødvendig kan det anvendes oppvarmning. Aktiverte derivater av syren (II), f.eks. blandede anhydrider
eller syrehalogenider, kan likeledes anvendes. Således kan reaksjonen av syrehalogehidet utføres i et aprotisk medium, som f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran eller i et vandig medium i nærvær av en syre-akseptor, f.eks. en tertiær organisk base som f.eks. pyridin eller trietylamin eller et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat, som f.eks. natriumkarbonat eller natriumbikarbonat.
Startsyrene (II) er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles ifølge.velkjente metoder i kinolinkjemien. Gruppen ^-Rg kan være tilstede fra starten eller kan innføres eller modifiseres på ethvert trinn om det kreves ved standard kjemiske omdannelser som er mer fullstendig beskrevet nedenfor og i eksemplene.
En spesielt nyttig sekvens anvender estere av hydroksy-kinaldinsyrene med den generelle formel III hvor R2 og R3
har de ovenfor nevnte betydninger.
Esteren III overføres således til halidet IV, f.eks. med P0C13 hvor Hal er et kloratom og det aktive halogenatom kan fjernes med nukleofile substanser som f.eks. aminer eller alkoksyder for å gi forbindelser med den generelle formel V
(X = NR4R5 eller -0Rg) hvor R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger og R7 = alkyl. Disse forflytningsreaksjoner kan ut-føres ved.forhøyede temperaturer med eller uten løsningsmiddel, f.eks. N-metylpyrrolidon, metanol osv. Esterene kan så hydrolyseres til syrene V (R? = H), f.eks. ved oppvarming med vandig alkali.
Ytterligere eksempler på omvandling av substituentene
R^-Rg med spesiell anvendelighet er omdannelsene av syrer med strukturen II, hvor enhver av R-^, R2 og R3 er hydroksylgrupper,
til etere (-ORg) ved standard alkyleringsfremgangsmåter, f.eks-,
med et alkyleringsmiddel RgY# hvor Y f.eks. er halogen, fortrinnsvis i et løsningsmiddel som f.eks. 2-butanon eller dimetylformamid og i nærvær av en base, typisk et vannfritt alkalimetallkarbonat.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor R^-Rg har spesielle betydninger kan også omdannes til andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ved standard-fremgangsmåter. Det aktive halogenatomet i I (R-^=Hal) kan eksempelvis erstattes med aminer (-NR4R|.) eller alkoksyder (R-^=-ORg) . Disse utbytningsreaksjoner kan utføres ved forhøyede temperaturer med eller uten løsningsmiddel, f.eks. vann eller metanol. I en annen reaksjon kan benzyleteren I
(R1=fenylCH2-0) hydrogenolyseres i nærvær av en passende katalysator, som f.eks. PdO/C for å gi amidotetrazolet av hydroksykinaldin-syrene I (R^=HO-). Når R2 og/eller R3 er nitro, kan de reduseres til amino.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
N-( lH- tetrazol- 5- vl) kinaldamid
Kinaldinsyre (1,1 g) i tetrahydrofuran (50 ml) inne-holdende dimetylformamid (5 ml) ble behandlet med en oppløsning av N,N'-karbonyldiimidazol (1 g) i tetrahydrofuran (40 ml) inne-holdende dimetylformamid (5 ml). Etter 3 timers forløp ble 5-amino-tetrazol (0,65 g) i dimetylformamid (30 ml) tilsatt og den resulterende oppløsning ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og ga en olje som ble fast ved finfordeling med vann, sm.p. 258°C (spaltn.).
Eksempel 2
4- klor- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid.
4- klorkinaldinsyre (5,7 g) og tionylklorid (4 ml) i tørr benzen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Benzenet og overskudd tionylklorid ble avdestillert og 4-klbr-kinaldoylklorid, sm.p. 104-106°C, ble utkrystallisert fra cykloheksan.
På lignende måte ble 4,7-diklorkinaldoylklorid,
sm.p. 120,5°C, fremstilt fra 4,7-diklorkinaldinsyre og 6-n-butyl-4-klorkinaldoylklorid, sm.p. 95-98,5°C, fremstilt fra 6-n-butyl-4-klorkinaldinsyre.
5- aminotetrazol (0,46 g) og trietylamin (0,75 ml) i tørr dioksan (25 ml) ble omrørt og oppvarmet til 35°C. 4-klor-kinaldoylklorid (1 g) i dioksan (15 ml) ble tilsatt. 4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, sm.p. 305°C (spaltn.).
På lignende måte ble 6-butyl-4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)-kinaldamid, sm.p. 275°C, fremstilt fra 6-butyl-4-klorkinaldoyl-klorid og 5-aminotetrazol.
Eksempel 3
4( 2- hydroksyetylamino)- N-( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (0,8 g), 2-amino-etanol (25 ml) og vann (10 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer. Vandig natriumhydroksyd (3,5 ml, 2n) og aceton (100 ml) ble tilsatt
og det faste stoff ble oppsamlet og oppløst i vann. Oppløsningen ble surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre og det faste stoff ble filtrert og krystallisert fra vann, sm.p. 244°c (spaltn.).
Natriumsaltet av 4(2-hydroksyetylamino)-N(lH-tetrazol- ' 5-yl)kinaldamid ble fremstilt som følger: Vandig natriumhydroksyd (5n) ble tilsatt dråpevis til 4(2-hydroksyetylamino)-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (1 g) i vann (20 ml). N ar det faste stoffet var oppløst (pH 10,5) ble opp-løsningen inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i metanol (20 ml) og oppløsningen fortynnet med etylacetat (40 ml). Det faste stoff som krystalliserte ut ble oppsamlet og tørket, sm.p. 225-228°C.
Eksempel 4
4( 3- hydroksypropylamino)- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (0,5 g), 3-amino-propan-l-ol (10 ml) og vann (2 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 6 timer og avkjølt. Konsentrert saltsyre (13 ml) ble tilsatt og det faste stoff oppsamlet. En blanding av det faste stoff og vann ble behandlet dråpevis med 2n natriumhydroksyd for å gi en oppløsning med pH 10 og denne ble behandlet med iseddik for å
gi en blanding med pH 4. Det faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, sm.p. 244-245°C (spaltn.).
Eksempel 5
4[( 2- hydroksyetyl) metylamino]- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid-hydroklorid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (0,6 g), 2-metyl-aminoetanol (5 ml) og vann (2 ml) ble oppvarmet på dampbad i 18 timer og avkjølt. Saltsyre ble tilsatt for å gi en blanding med pH <1 og det faste stoff ble avfiltrert og krystallisert fra fortynnet saltsyre, sm.p. 205°C (spaltn.).
På lignende måte ble
4(2,3-dihydroksypropylamino)-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid-hydroklorid, sm.p. 264°C (spaltn.), fremstilt fra 4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (eksempel 2) og 3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 6
4( morfolino)- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid.
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (1 g), morfolin
(1,5 g) og vann (1,5.ml) ble oppvarmet på dampbad i 16 timer. Blandingen ble surgjort med saltsyre og det faste stoffet ble
oppsamlet og oppløst i varm vandig dimety.laminoetanol (20 ml, 5%). Eddiksyre (1 ml, iseddik) ble tilsatt og det faste stoffet oppsamlet, vasket med vann og tørket, sm.p. 88°c (spaltn.).
På lignende måte ble
4(2-metoksyetylamino)-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid, sm.p. 260°c (spaltn.), fremstilt fra 2-metoksyetylamin.
Eksempel 7
4( 2- aminoetylamino)- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid- hydroklorid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (1,4 g) og etylen-diamin (6 ml) ble oppvarmet på dampbad i 1 time og avkjølt.
5n saltsyre (30 ml) ble tilsatt. Det faste stoffet ble oppsamlet og krystallisert fra vandig dimetylformamid, sm.p. 252°C.
4[(2-dimetylaminoetyl)metylamino]-N(lH-tetrazol-5-yl)-kinaldamid-dihydroklorid, sm.p. 126°C (spaltn.) ble fremstilt på samme måte fra N,N,N'-trimetyletylendiamin og 4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid.
Eksempel 8
4( 2- dimetylaminoetylamino)- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid-dihydroklorid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (0,3 g), N,N-dimetyl-etylendiamin (6 ml) og vann (2 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 8 timer. Overskudd N,N-dimetyletylendiamin ble avdestillert under redusert trykk og resten ble behandlet med vandig saltsyre til pH 1. Det faste stoff, i vann (5 ml) ble behandlet med 2n natriumhydroksyd for å gi en oppløsning med pH 4. Det faste stoffet som krystalliserte fra denne oppløsning ble oppsamlet og tørket, sm.p. 200°C (spaltn.).
Eksempel 9
4- cykloheksylamino- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid- hydroklorid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (0,55 g), cykloheksylamin (3 ml) og vann (5 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 3 timer og avkjølt. Det faste stoffet ble oppsamlet og tørket, sm.p. 245 C (spaltn.).
Eksempel 10
4( 4- metylpiperazino)- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid- trihydroklorid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (0,6 g), N-metylpiperazin (5 ml) og vann (1 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 18 timer. Vann (5 ml) og fortynnet saltsyre ble tilsatt til pH 1 og det faste stoffet ble oppsamlet og vasket med 0,lh saltsyre og
tørket, sm.p. 215°C (spaltn.).
Eksempel 11
4- klor- 6- metoksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
N,N'-karbonyldiimidazol (13,3 g) og 4-klor-6-metoksykinaldinsyre (19,5 g) i dimetylformamid (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, 5-aminotetrazol ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble konsentrert til 50 ml og avkjølt. Det faste stoffet ble oppsamlet og oppløst i en varm blanding av dimetylformamid (50 ml) og dimetylaminoetanol (10 ml). Det faste stoff som krystalliserte ble oppløst i vann og oppløsningen ble surgjort til pH 1 med fortynnet saltsyre. Det faste stoffet som skilte "seg "ut ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, sm.p. 300°C (spaltn.).
Eksempel 12
6- metoksy- 4( 4- metylpiperazinyl)- n( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid-hydroklorid
4-klor-6-metoksy-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (0,5 g)
og N-metylpipérazin (10 g) ble oppvarmet med^tilbakeløp i 4 timer. Overskuddet N-metylpiperazin ble destillert av og resten i vann (30 ml) ble surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre. Det faste stoffet bié'"~oppsamlet, krystallisert fra varirf og tørket, sm.p. 294°C (spaltn.). ■' •..■>>■--</'"
Piperazino-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid-hydroklorid, sm.p. 320°C (spaltn.), ble fremstilt pa'lignende" måte"fra" piperazin bg 4-klor-N"(lH-tetrazbl-5-yl)'kinårdamid. ' ' !r: ' "•''• : Eksempel 13 4- klor- 7, 8- dimetyl- N( lH- tetrazol- 5- yl) konaldamid
Fosforylklorid (25 ml) og 4-hydroksy-7,8-dimetylkinaldin-syre-etylester (10 gj ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Overskudd fosforylklorid ble avdestillert og oljen ble behandlet med is (200 g) 4-klor-7,8-dimetylkinaldinsyre-etylester ble oppsamlet og tørket, sm.p. 77-78°c.
4-klor-7,8-dimetylkinaldinsyre-etylester (0,9 g), 2n natriumhydroksyd (20 ml) og etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter og avkjølt. Oppløsningen ble surgjort til pH 1 med fortynnet saltsyre og 4-klor-7,8-dimetylkinaldinsyre ble krystallisert fra vandig eddiksyre og tørket, sm.p. 165-166,5°C.
På lignende måte ble 6-butyl-4-klorkinaldinsyre, sm.p'i : •119-121°C, fremstilt ved hydrolyse av 6-butyl-4-klorkinaldin-
syre-etylester.
4-klor-7,8-dimetylkinaldinsyre (1,72 g) og N,N'-karbonyl-diimidazol (1,18 g) i dimetylformamid (15 ml) ble omrørt i 4
timer ved romtemperatur. 5-aminotetrazol (1,24 g) ble tilsatt og blandingen .ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Det faste stoff ble avfiltrert og oppløst i en blanding av dimetylformamid og dimetylaminoetanol og oppløsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre. 4-klor-7,8-dimetyl-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid ble oppsamlet, sm.p. 262°C (spaltn.).
Eksempel 14
4, 7- dimetoksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4, 7- dimetoksykinaldinsyre
Saltsyre (700 ml, 2n) ble-tilsatt til en omrørt blanding av etylnatriumoksaloacetat (210 g) og benzen (500 ml). Benzen-laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, m-anisidin (130 g) ble tilsatt til filtratet og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, avkjølt, vasket med 2n saltsyre (2 x 250 ml) og med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten (235 g) i tetralin (2,3 1) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og avkjølt. 4-hydroksy-7-metbksykinaldinsyre-etylester ble oppsamlet og ble krystallisert fra metanol og tørket, sm.p. 218-219°C.
På lignende måte ble 6-butyl-4-hydroksykinaldinsyre-etylester fremstilt fra 4-butylanilin og dietyloksaloacetat.
4-hydroksy-7-metoksykinaldinsyre-etylester (33,5 g) og fosforylklorid (70 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 15 minutter, avkjølt og hellet på is (500 g). 4-klor-7-metoksykinaldinsyre-etylester ble oppsamlet, tørket og krystallisert fra petroleter (kp. 60-80°C), sm.p. 114,5-116°C.
På lignende måte ble 6-butyl-4-klorkinaldinsyre-etylester, sm.p. 58,5-61,5°C, fremstilt fra 6-butyl-4-hydroksykinaldinsyre-etylester og fosforylklorid.
4-klor-7-metoksykinaldinsyre-etylester (7,9 g) ble tilsatt til en oppløsning av natrium (1,4 g) i tørr metanol (40 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, vann (20 ml) ble tilsatt og oppvarming under tilbakeløp ble fortsatt i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt og 4,7-dimetoksykihaldinsyre-natriumsalt ble avfiltrert og krystallisert fra vann. Dette saltet ble oppløst i varmt vann (50 ml) og oppløsningen ble surgjort med iseddik. 4,7-dimetoksykinaldinsyre ble oppsamlet og tørket, sm.p. 210,5-211,5°C.
På lignende måte ble 4,6-dimetoksykinaldinsyre,
sm.p. 226,5°C (spaltn.) fremstilt fra 4-klor-6-metoksykinaldinsyre-etylester.
4, 7- dimetoksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid 4,7-dimetoksykinaldinsyre (3 g) og N,N'-karbonyl-diimidazol (2,1 g) i tetrahydrofuran (300 ml) og dimetylformamid (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. 5-amino-tetrazol (1,1 g) i dimetylformamid (6 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter og avkjølt. Det faste stoffet ble oppsamlet og oppløst i varm fortynnet natriumhydroksyd (20 ml, 2n) og oppløsningen ble surgjort med. iseddik og avkjølt. 4, 7-dimetoks.y-N (lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid ble avfiltrert og tørket, sm.p. 262-264°C.
Eksempel 15
4- metoksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4-metoksykinaldinsyre (7,25 g) ble oppløst i tørr dimetylformamid (20 ml). N,N'-karbonyldiimidazol (5,8 g) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. 5- aminotetrazol (3,69 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det faste stoffet ble avfiltrert, vasket med metanol og oppløst i dimetylformamid (50 ml) med minimum tilsetning av dimetylaminoetanol for å oppnå oppløsning. Vann (50 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble justert til pH 2
ved tilsetning av vandig saltsyre. Det faste stoffet ble avfiltrert for.å gi 4-metoksy-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid,
sm.p. 289 C (spaltn.).
Eksempel 15a
4- metoksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid- natriumsalt
Natriumhydroksyd (13,5 ml, 2n) ble tilsatt til en suspensjon av 4-metoksy-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (18,05 g)
i en blanding av aceton (225 ml) og vann (225 ml). Oppløsningen som hadde pH 9,6 ble konsentrert til et volum på 100 ml. Det faste stoffet ble oppsamlet og krystallisert fra metanol (120 ml) og etylacetat (150 ml), sm.p. over 300°C.
Eksempel 16
4- metoksv- 6- nitro- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4- hvdroksy- 6- nitrokinaldinsyre- etylester
4-hydroksykinaldinsyre-etylester (100 g) ble nitrert
ifølge metoden til W. O. Kermack og A.P. Weatherhead, J. Chem. Soc., 1164, 1940 for å gi 4-hydroksy-6-nitrokinaldinsyre-etylester, sm.p. 294-295°C. Det ble også dannet 4-hydroksy-8-kinaldinsyre-etylester, sm.p. 191-192°C, og ble isolert ved krystallisasjon av blandingen fra etyLacetat og konsentrering av moderlutene.
4- kl6r- 6- nitrokinaldinsyre- etylester
4-hydroksy-6-nitrokinaldinsyre-etylester (39,5 g) og fosforylklorid (80 ml) ble oppvarmet i 15 minutter på dampbad. Overskudd fosforylklorid ble avdestillert, resten ble behandlet med toluen (200 ml) og 4-klor-6-nitrokinaldinsyre-etylester,
sm.p. 165-166°C, ble avfiltrert.
På lignende måte ble 4-klor-8-nitrokinaldinsyre-etylester, sm.p. 118-119°C, fremstilt fra 4-hydroksy-8-nitrokinaldinsyre-etylester.
4- metoksy- 6- nitrokinaldinsyre- etylester
4-klor-6-nitrokinaldinsyre-etylester (29,6 g) ble tilsatt til en oppløsning av natrium (6 g) i tørr metanol og blandingen ble omrørt og oppvarmet på tilbakeløp i 3 timer. Vann (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble kokt i 5 minutter, avkjølt og surgjort til pH 2 med 5n saltsyre. 4-metoksy-6-nitrokinaldinsyre ble avfiltrert og krystallisert fra en blanding av metanol og dimetylformamid, sm.p. 219°C.
4-metoksy-8-nitrokinaldinsyre, sm.p. over 400°C ble fremstilt på lignende måte fra 4-klor-6-kinaldinsyre-etylester.
4- metoksy- 6- nitro- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4-metoksy-6-nitrokinaldinsyre (1 g) og N,N'-karbonyl-diimidazol (0,7 g) i dimetylformamid (25 ml) ble oppvarmet på
et dampbad i 1 time. 5-aminotetrazol (0,7 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet i 30 minutter på et dampbad. 4-metoksy- . 6-nitro-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid, sm.p. 308°C, ble avfiltrert.
Eksempel 17
4- metoksy- 8- nitro- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid.
4-metoksy-8-nitrokinaldinsyre (3,6 g) (se eksempel 16)
og N,N'-karbonyldiimidazol (2,5 g) i dimetylformamid (70 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. 5-aminotetrazol (2,5 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet på dampbad i 1 time og avkjølt. 4-metoksy-8-nitro-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamidforbindelse med
imidazol, sm.p. 238°C, ble avfiltrert og finfordelt med 2n saltsyre (50 ml). 4-metoksy-8-nitro-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid,
sm.p. 268°C (spaltn.), ble oppsamlet og tørket.
Eksempel 18
6- amino- 4- metoksy- N( lH- tetrazol- 5- vl) kinaldamid.
4-metoksy-6-nitro-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (1 g), 2-dimetylaminoetanol (1 ml) og 10% palladium på trekull (0,1 g) i vann (25 ml) ble rystet med hydrogen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 22 timer. Katalysatoren ble avfiltrert og filtratet inndampet. Resten ble finfordelt med metanol og det faste stoffet ble oppsamlet, sm.p. 286-287°C (spaltn.).
På lignende måte ble 8-amino-4-metoksy-N(lH-tetrazol-5-yl)-kinaldamid fremstilt ved hydrogenering av 4-metoksy-8-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid.
Eksempel 19
4- allyloksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4-hydroksykinaldinsyre-etylester (16 g), allylbromid (22,5 g) og vannfritt kaliumkarbonat (30 g) i dimetylformamid (300 ml) ble omrørt og oppvarmet på et dampbad i 20 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet og resten ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter (kp. 60-80°C) for å gi 4-allyloksykinaldinsyre-etylester.
4-allyloksykinaldinsyre-etylester (2 g), 2n natriumhydroksyd (20 ml) og etanol (10 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 45 minutter. Den varme oppløsningen ble behandlet med iseddik (3 ml) og oppløsningen ble avkjølt. 4-allyloksykinaldinsyre ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, sm.p. 155-155,5°C.
N,N<1->karbonyldiimidazol (1,27 g) og 4-allyloksykinaldinsyre (1,2 g) i dimetylformamid (30 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 4 timer. 5-aminotetrazol (1,33 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 100°C i 1 time og avkjølt. Vann (30 ml) ble tilsatt og det faste stoffet oppsamlet og oppløst i varm vandig dimetylaminoetanol (15 ml, 5%). Oppløsningen ble filtrert og filtratet ble surgjort med iseddik. 4-allyloksy-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid ble oppsamlet og tørket, sm.p. 260°C (spaltn.).
Eksempel 20
4( 2- formyloksyetoksy)- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4-hydroksykinaldinsyre-etylester (1 g), 2-brometanol (2 g) og vannfritt kaliumkarbonat (10 g) i butan-2-on (50 ml) ble om-rørt og oppvarmet på tilbakeløp i 6 timer. Det faste stoff ble avfiltrert og filtratet inndampet. Resten ble finfordelt med
etylacetat og 4(2-hydroksyetoksy)kinaldinsyre-etylester ble krystallisert fra etylacetat og-tørket, sm.p. 146,5-148°c.
4(2-hydroksyetoksy)kinaldinsyre-etylester (4 g) og 2n natriumhydroksyd (25 ml) ble .oppvarmet til 6.0°C i 10 minutter. Oppløsningen ble surgjort til pH 1 med fortynnet saltsyre og 4(2-hydroksyetoksy)kinaldinsyre ble oppsamlet og krystallisert fra vandig dimetylsulfoksyd og tørket, sm.p. 226°C (spaltn.).
Maursyre (9 ml) ble tilsatt til eddiksyreanhydrid (18 ml)
som ble avkjølt til under 5°C. Oppløsningen ble varmet til 50°C
i 15 minutter, avkjølt til under 5°C og tilsatt til 4(2-hydroksy-etoksy)kinaldinsyre (2,05 g) i en blanding av dimetylformamid (100 ml), dimetylsulfoksyd . (20 ml) og.pyridin (20 ml) også avkjølt til 5°C. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og konsentrert. 4(2-formyloksyetoksy)kinaldinsyre ble oppsamlet,
vasket med eter og tørket, sm.p. 199°C (spaltn.).
N,N'-karbonyldiimidazol (1,55 g) ble tilsatt til 4(2-formyloksyetoksy)kinaldinsyre (2,5 g) i varm tetrahydrofuran (200 ml) og oppløsningen oppvarmet på tilbakeløp i 1,5 timer. 5-amino-tetrazol (0,85 g) i dimetylformamid (4 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet på tilbakeløp i 2,5 timer. 4(2-formyloksyetoksy)-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid ble avfiltrert. og tørket,
sm.p. 2 63°C.
Eksempel 21
4( 2- hydroksyetoksy)- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4(2-formyloksyetoksy)-N(1H-tetrazol-5-yl)kinaldamid (2 g)
i vann (100 ml) og 2n natriumhydroksyd (14 ml) ble oppvarmet på
et dampbad i 15 minutter og avkjølt. Oppløsningen ble surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre. Det faste stoffet ble oppsamlet, krystallisert fra vandig dimetylformamid og tørket, sm.p. 261,5-
262°C (spaltn.).
Eks empel 2 2
4- benzyloksv- NH( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid.
4-benzyloksykinaldinsyre (2,8 g), 5-aminotetrazol (1 g)
og N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin (EEDQ) (2,5 g) i dimetylformamid (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer.
Det faste stoffet i dimetylformamid (20 ml) ble behandlet dråpevis
med dimetylaminoetanol og oppløsningen ble filtrert, fortynnet med vann (200 ml) og surgjort med 2n saltsyre for å gi et fast stoff, . sm.p. 302°C (spaltn.).
Eksempel 23
4- hydroksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid.
4-benzyloksy-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (1,5 g) og dimetylaminoetanol (0,5 ml) i dimetylformamid (20 ml) ble rystet med hydrogen ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i nærvær av 10% palladium på trekull katalysator (0,15 g). Når opptak av hydrogen sluttet ble katalysatoren avfiltrert og filtratet inndampet. Resten ble oppløst i vann (50 ml) og oppløsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre. Det faste stoffet ble oppsamlet, og krystallisert fra vandig dimetylformamid og tørket,
sm.p. 281°c (spaltn.).
Eksempel 24
4- butyloksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
Natrium (0,92 g) ble oppløst i butanol (50 ml) og 4-klorkinaldinsyre-etylester (4,7 g) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på tilbakeløp i 1 time. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet på tilbakeløp i 1 time og konsentrert til et volum av 20 ml. Natriumsaltet av den ønskede syre krystalliserte og ble oppsamlet og oppløst i varmt vann (50 ml). Oppløsningen ble surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre og 4-butyloksykinaldinsyre ble oppsamlet og tørket, sm.p. 151,5-153°C (spaltn.).
4-butyloksykinaldinsyre (0,83 g) i tørt dimetylformamid (25 ml) ble behandlet med N,N<1->karbonyldiimidazol (0,55 g) og blandingen omrørt i 3 timer ved 60°C. 5-aminotetrazol (0,35 g) ble tilsatt og oppløsningen holdt 72 timer og inndampet til et volum på 5 ml. Fortynnet saltsyre ble tilsatt og 4-butyloksy-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamidet som ble dannet ble krystallisert fra vandig dimetylformamid, sm.p. 282°C (spaltn.).
På lignende måte ble 4,6-dimetoksykinaldinsyre
(eksempel 14) omdannet til 4,6-dimetoksy-N(lH-tetrazol-5-yl)-kinaldamid, sm.p. 280°C (spaltn.).
Eksempel 25
4-( 2- metoksyetoksy)- N( lH- tetrazol- 5- vl) kinaldamid
4-klorkinaldinsyre-etylester (6 g) ble tilsatt til en oppløsning av natrium (1,3 g) i 2-metoksyetanol (50 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 90°C i 1 time. Vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 90-95°C i 15 minutter og inndampet. 4-(2-metoksyetoksy)kinaldinsyre ble krystallisert fra en blanding av iseddik og eter og tørket, sm.p. 195-196,5°C (spaltn.).
4(2-metoksyetoksy)kinaldinsyre (1,0 g) i tetrahydro-
furan (50 ml) og N,N'-karbonyldiimidazol (0,72 g) ble oppvarmet på tilbakeløp i 17 timer. 5-amino-lH-tetrazol (0,45 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet på tilbakeløp i 2 timer. Det faste stoffet ble oppløst i vandig dimetylaminoetanol (25 ml, 5%) og oppløsningen ble filtrert og surgjort med iseddik. 4(2-metoksy-etoksy )-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid, ble avfiltrert og tørket, sm. p. 275-276,5 C (spaltn.).
Eksempel 2 6
4- etylamino- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (1 g) og vandig etylamin (20 ml, 70% vekt/vekt) ble oppvarmet til 100°C i en autoklav i 10 timer. Blandingen ble inndampet, resten ble oppløst i vann (10 ml) og oppløsningen ble surgjort med saltsyre til pH 1. Det faste stoffet ble oppsamlet og oppløst i vandig dimetylaminoetanol (20 ml, 5%) og oppløsningen oppvarmet til 60°C og surgjort med fortynnet saltsyre. 4-etylamino-N(lH-tetrazol-5- yl)kinaldamid ble oppsamlet og tørket, sm.p. 237°C (spaltn.).
Eksempel 2 7
4- ( 3- hydroksy- l- piperidinyl)- N- lH- tetrazol- 5- yl- 2- kinolin- kar-boksamid, hydroklorid
En blanding av 4-klor-N-lH-tetrazol-5-yl-2-kinolinkar-boksamid (eksempel 2, 1,0 g), 3-hydroksypiperidin (1,0 g) og vann (1 ml) ble oppvarmet i et oljebad ved 150° under en kort luftkjøler i 18 timer. Blandingen ble surgjort til under pH 1
med saltsyre. Det faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra fortynnet saltsyre. Det hadde sm.p. 230° (spaltning), utbytte 49%.
Eksempel 28
4, 6- bis( 2- hydroksyetoksy)- N- lH- tetrazol- 5- yl- 2- kinolin- karboks-amid
a) 4, 6- bis( 2- hydroksyetoksy)- kinaldinsyre
En blanding av 4,6-dihydroksykinaldinsyre, natriumsalt
(15,9 g), brometanol (26,2 g) , vannfritt kaliumkarbonat (29,0 g)
og dimetylformamid (5 00 ml) ble omrørt og oppvarmet på dampbad
i én time. Brometanol (30 ml) ble tilsatt i løpet av 6 timer,
og oppvarmningen og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 16 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble utgnidd med aceton (200 ml). Det faste stoff ble oppsamlet, behandlet med metanol (300 ml) og filtrert, og metanolfiltratet ble konsentrert for å gi en olje. Vandig natriumhydroksyd (2N, 70 ml) ble satt til denne olje, og blandingen ble oppvarmet på damp-
bad i 20 minutter og derefter surgjort med saltsyre. Det faste stoff ble oppsamlet, oppløst i vandig natriumhydroksyd, og den varme oppløsning ble surgjort med saltsyre. Det ønskede produkt ble oppsamlet, utgnidd med varmt vann og tørret. Det hadde sm.p. 228° (spaltning)
b) 4, 6- bis( 2- formyloksyetoksy) kinaldinsyre
Maursyre (8,0 ml) ble satt til eddiksyreanhydrid (16,0 ml)
omrørt ved.0°, og blandingen ble omrørt ved 50° i 15 minutter og ble avkjølt til 0°. Denne eddiksyre-maursyre-anhydrid-blanding
ble satt til en suspensjon av 4,6-(bis (2-hydroksyetoksy)kinaldinsyre (2,5 g) i tørr pyridin (200 ml) ved 0°. Blandingen.fikk opp-varmes til romtemperatur, og efter 1,5 time ble den klare oppløs-ning delvis inndampet, og det utskilte produkt ble frafiltrert og vasket med vann.
c) 4, 6- bis- ( 2- hydroksyetoksy)- N- lH- tetrazol- 5- yl- 2- kinolin-karbamid
En blanding av 4,6-bis-(2-formyloksyetoksy)-2-kinolin-karboksylsyre (2,30 g) , N,N'-karboksyldiimidazol (1,56 g) og tørt dimetylformamid (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Tørr 5-aminotetrazol (1,68 g) ble tilsatt,og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Det faste stoff som utkrystalliserte, ble oppløst i vandig natriumhydroksyd for å gi en oppløsning med pH 13. Oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 30 minutter og ble derefter surgjort med saltsyre. Produktet ble oppsamlet og vasket med vann (0,64 g, 27%), sm.p. over 266° (spaltning) .
Eksempel 2 9
4-( 2- hydroksyetoksy)- N-( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
Trietylamin (4,5 ml) ble satt til en suspensjon av 4(2-
hydroksyetyl)kinaldinsyre (7,3 g) i dimetylformamid (200 ml),
og oppløsningen ble avkjølt til 5°. Etyl-klorformiat (4,0 ml) . ble satt til oppløsningen, reaksjonstemperaturen ble holdt ved 5° eller lavere, og blandingen ble omrørt i' 2 timer. 5-amino-tetrazol (14,6 g) ble satt til oppløsningen som derefter ble omrørt i ytterligere 16 timer. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, konsentratet ble hellet i vann, og opp-løsningen ble surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre. Det ønskede produkt (6,7 g) ble frafiltrert og tørret, sm.p. 263-265°.
Utbytte av produktet er 78% basert på kinaldinsyre-ut--gangsmaterialet.
Eksempel 30
4- metoksy- N-( lH- tetrazol- 5- yl)- kinaldamid
En oppløsning av 4-metoksykinaldinsyre (2,5 g) og trietylamin (1,71 ml) i dimetylformamid (15 ml) ble avkjølt til 0° i et is/salt-bad og etyl-klorformiat (1,17 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Efter 15 minutter ble 5-aminotetrazol (1,57 g) i dimetylformamid (7 ml) tilsatt, og temperaturen ble holdt ved 0° i 2 timer. Den blekrøde suspensjon fikk nå romtemperatur, og det faste stoff ble frafiltrert, vasket godt med vann og tørret ved 50° ved atmosfærisk trykk. Utbytte 1,7 g, sm.p. 290-292°.
På samme måte ble 4,7-diklor-N-(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid fremstilt fra 4,7-diklorkinaldoylklorid og 5-aminotetrazol i et utbytte på 52%.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser med den generelle formel:.
    hvor betyr et hydrogenatom, et halogenatom eller en gruppe med formelen -NR^Rj. hvor gruppene R^ og R^ kan være like eller forskjellige og hver betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe med 5 eller 6 karbonatomer (hvilken lavere alkylgruppe eventuelt kan være substituert med lavere alkoksy-, hydroksy-, amino-, lavere alkylamino- eller di-lavere-alkylamino-grupper), eller R4 oa R^ sammen med nitrogenatomet betyr morfolino, piperazinyl, 4-metylpiperazinyl eller 3-hydroksypiperidino; eller R^ betyr 0Rg hvor Rg betyr hydrogen eller en lavere alkyl- eller lavere alkenylgruppe, som eventuelt er substituert med en hydroksy-, lavere alkoksy-eller formyloksygruppe, eller Rg betyr en benzylgruppe, og R2 og R^ er like eller forskjellige og hver betyr et hydrogen-eller halogenatom eller en lavere alkyl-, lavere alkoksy-, hydroksy-lavere-alkoksy-, nitro- eller aminogruppe, og farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved at a) en kinaldinsyre med formelen hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller et aktivert derivat av en slik syre, kondenseres med 5-amino-tetrazol; eller b) for fremstilling av forbindelser hvor R^ er en gruppe -NR^Rj. eller "0Rg (hvor R4, R5 og Rg har de ovenfor angitte betydninger), omsettes den tilsvarende forbindelse hvor R^ betyr et halogenatom, med et amin eller alkoksyd for å frem-bringe utskifting av halogenatomet med en gruppe -NR4R^ eller -0Rg; eller c) for fremstilling av forbindelser hvor R^ er hydroksy, debenzyleres den tilsvarende benzyleter hvor R^^ betyr PhCH20-(Ph = fenyl) ved hydrogenering, eller d) for fremstilling av forbindelser hvor R2 og/eller R 3 er amino, reduseres den tilsvarende forbindelse hvor og/eller R^ er nitro, og i hvert tilfelle isoleres det ønskede produkt i fri form eller som et farmasøytisk akseptabelt salt.
NO2705/73A 1972-07-03 1973-07-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n (1h-tetrazol-5-yl)-kinaldamider NO137899C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3099072A GB1383088A (en) 1972-07-03 1972-07-03 Pharmacologically active quinaldamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO137899B true NO137899B (no) 1978-02-06
NO137899C NO137899C (no) 1978-05-16

Family

ID=10316264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2705/73A NO137899C (no) 1972-07-03 1973-07-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n (1h-tetrazol-5-yl)-kinaldamider

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3932416A (no)
JP (1) JPS4962486A (no)
AT (1) AT328449B (no)
AU (1) AU473752B2 (no)
BE (1) BE801246A (no)
CH (1) CH592081A5 (no)
CS (1) CS193474B2 (no)
DE (1) DE2332731A1 (no)
ES (1) ES416495A1 (no)
FR (1) FR2247241B1 (no)
GB (1) GB1383088A (no)
HU (1) HU168474B (no)
IE (1) IE37795B1 (no)
IL (1) IL42513A (no)
LU (1) LU67918A1 (no)
NL (1) NL7309226A (no)
NO (1) NO137899C (no)
PH (1) PH9997A (no)
SE (1) SE405477B (no)
ZA (1) ZA734041B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1433774A (en) * 1973-02-26 1976-04-28 Allen & Hanburys Ltd Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles
US4156726A (en) * 1974-12-07 1979-05-29 Fisons Limited 4-Oxo-2-carboxyl quinoline derivatives used as antiallergic compounds
US4147694A (en) * 1977-02-07 1979-04-03 Riker Laboratories, Inc. 8-(1H-Tetrazol-5-yl-carbamoyl)quinoline compounds
US4186201A (en) * 1977-02-07 1980-01-29 Riker Laboratories, Inc. Methods of using 8(tetrazol-5-ylcarbamoyl)isoquinoline compounds
US4474792A (en) * 1979-06-18 1984-10-02 Riker Laboratories, Inc. N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof
JPS56133284A (en) * 1980-03-05 1981-10-19 Glaxo Group Ltd Amidotetrazole compound, manufacture and medicinal composition containing same
JPS61197558A (ja) * 1985-02-25 1986-09-01 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なキナルジン酸アミド誘導体およびその製造法
US4772703A (en) * 1986-01-27 1988-09-20 American Home Products Corporation 2-(phenoxymethyl)-quinazolines as antiallergic and antiinflammatory agents
NZ234854A (en) * 1989-08-11 1993-02-25 Ici Plc Quinoline derivatives, preparation, intermediates and pharmaceutical compositions thereof
US5028707A (en) * 1989-11-20 1991-07-02 Board Of Regents, University Of Texas 4-hydroxyquinaldic acid derivatives
GB9010394D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
US6340704B1 (en) 1997-04-25 2002-01-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cell differentiation inducing amide derivatives, their production and use
AU6593700A (en) * 1999-08-18 2001-03-13 Nippon Soda Co., Ltd. Quinoline compounds and process for producing the same
FR2827599A1 (fr) * 2001-07-20 2003-01-24 Neuro3D Composes derives de quinoleine et quinoxaline,preparation et utilisations

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3391146A (en) * 1964-11-10 1968-07-02 Bristol Myers Co Nu-substituted carbamates and thiocarbamates of 2-quinolinemethanols

Also Published As

Publication number Publication date
CH592081A5 (no) 1977-10-14
GB1383088A (en) 1975-02-05
CS193474B2 (en) 1979-10-31
NL7309226A (no) 1974-01-07
AU5709973A (en) 1974-12-19
FR2247241A1 (no) 1975-05-09
FR2247241B1 (no) 1976-12-31
US3932416A (en) 1976-01-13
BE801246A (fr) 1973-12-21
DE2332731A1 (de) 1974-03-07
PH9997A (en) 1976-07-13
IL42513A (en) 1976-12-31
JPS4962486A (no) 1974-06-17
LU67918A1 (no) 1973-09-05
IE37795B1 (en) 1977-10-12
AU473752B2 (en) 1976-07-01
SE405477B (sv) 1978-12-11
IL42513A0 (en) 1973-08-29
ZA734041B (en) 1974-05-29
HU168474B (no) 1976-05-28
IE37795L (en) 1974-01-03
NO137899C (no) 1978-05-16
ATA570873A (de) 1975-06-15
ES416495A1 (es) 1976-06-01
AT328449B (de) 1976-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU624788B2 (en) Pharmaceutically active amines
JP4065034B2 (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
NO137899B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n (1h-tetrazol-5-yl)-kinaldamider
EP0109562B1 (en) Succinimide derivatives and their production
US3887574A (en) Carboxamido tetrazolo chromones
US3349088A (en) Therapeutically valuable 1, 2-dihyro-1, 2, 4-benzotriazine derivatives and process for preparation thereof
US5120843A (en) Pharmaceutically active amines
MXPA06014337A (es) Derivados de cromona utiles como antagonistas vanilloides.
DE2407744A1 (de) Chinolin-3-carboxamidotetrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
HUT54673A (en) Process for producing benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
NO134212B (no)
US3997535A (en) Quinoxaline-2-carboxamidotetrazoles
EP0190298B1 (en) 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acids and derivatives thereof
EP0123962B1 (en) Benzimidazole derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4034075A (en) Quinaldic acid derivatives
US3530126A (en) N-heterocyclic substituted cyclohexanes
JPS60120864A (ja) 新規カルボスチリル誘導体を含有する気管支拡張剤
US4024255A (en) Tetrazole containing naphthyridine-3-carboxamides
US3943141A (en) Tetrazolyl containing naphthyridine 3-carboxamides
EP0137979B1 (en) Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
JPS6222993B2 (no)
US5981530A (en) Piperazine derivative
EP0496746A1 (en) Pharmaceutically active amino-substituted heteroaryl amines
JPS62174062A (ja) １，５−ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法