NO134373B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO134373B
NO134373B NO2171/71A NO217171A NO134373B NO 134373 B NO134373 B NO 134373B NO 2171/71 A NO2171/71 A NO 2171/71A NO 217171 A NO217171 A NO 217171A NO 134373 B NO134373 B NO 134373B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclodextrin
dissolving
prostaglandins
pge2
solution prepared
Prior art date
Application number
NO2171/71A
Other languages
English (en)
Other versions
NO134373C (no
Inventor
M Hayashi
A Ishihara
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of NO134373B publication Critical patent/NO134373B/no
Publication of NO134373C publication Critical patent/NO134373C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive klatratforbindelser av prostaglandiner.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av klatratforbindelser av prostaglandiner og deres analoge med cyklodekstrin.
Prostaglandiner forekommer i forskjellige dyrevev og er bemerket som et nytt hormon som utskilles av det levende legeme og som har- innvirkning på blodtrykk, glatte muskler, fettstoffskifte, blodplateansamlinger, gastrisk sekresjon og lignende i lett dosering.
"Prostaglandin" er en alminnelig betegnelse for en gruppe forbindelser som inneholder karbonskjelettet til prostanonsyre (prostanoic acid). Som fremtredende forbindelser blant disse kan det nevnes prostaglandin (heretter kalt PGE^), prostaglandin E2 (heretter kalt PGE2), prostaglandin A-^ (heretter kalt PGA1),- prostaglandin A2 (heretter kalt PGA2), prostaglandin F-, (heretter kalt PGF, ) og prostaglandin F„ (heretter kalt
la la to ^ to 2a
PGF2a), som forekommer naturlig i det levende legeme og som har sterke farmakologiske virkninger. Prostanonsyrens struktur-formel er som følger:
Disse forbindelser er brukbare som hypotensive midler, midler mot mavesår, kontraceptiver, fødselsfremmende midler, antitrombosemidler og midler mot astma. Mer spesielt, er PGE-^ og PGE2 brukbare som hypotensive midler, midler mot mavesår, middel mot astma, kontraceptiver og fødeselsfremskynd-ende midler. PGE-^ er også brukbart som antitrombosemiddel, PGF^a og TGF2a som kontraceptiver og fødselsfremskyndende midler
og PGA^ og PGA2 som hypotensive midler.
Videre har forbindelser som har et karbonskjelett lignende det til prostanonsyre biologiske aktiviteter såvel som prostaglandiner, og noen av dem utøver bedre virkninger enn prostaglandiner. For eksempel har forbindelsen hvor en metylgruppe er innført i C-15 eller C-l-6 stilling vanligvis større varighet og sterkere virkning sammenlignet med det tilsvarende prostaglandin. tø-Homo PGE^ har en adskillig bedre effekt for å forhindre blodplateansamlinger enn PGE-^. I det tilfelle hvor en funksjonell gruppe, eventuelt funksjonelle grupper i prostaglandiner eller forbindelser som har et karbonskjelett lignende det til prostanonsyre substitueres med en annen funksjonell gruppe, eventuelt funksjonelle grupper, har de resulterende forbindelser også utmerkede egenskaper. For eksempel viser PGE2-deeylester lang-varig inhiberende virkning mot gastrisk sekresjon, og hvis den brukes i terapien mot mavesår, er dens bivirkninger, dvs. den hypotensive virkning og den sammentrekkende virkning på glatte muskler adskillig svakere enn PGE2. Videre viser PGE2~9-karbet-oksynonylester en sterkere virkning enn PGE2 i terapien mot astma.
Som ovenfor nevnt er prostaglandiner og deres analoge forventet å være botemidler for forskjellige sykdommer, men disse midler er ustabile slik at det er vanskeligheter ved deres foreskrivning i farmasøytisk form. Blant naturlige fore-komne prostaglandingrupper av forbindelser, er PGE-grupper. mest ustabil fordi OH-gruppen i den 5-leddede ring lett elimineres under påvirkning av C-9 karbonylgruppen som vist ved følgende formel:
Elimineringen av OH-gruppen resulterer i dannelsen av prostaglandin A som inneholder en dobbeltbinding i ringen. Videre har PGE-analoget lignende tendenser som PGE-forbindelsene.
I tilfelle med de andre prostaglandiner eller deres analoge, er de også ustabile sammenlignet med andre medi-kamenter, på grunn av nærværet av dobbeltbindinger eller CH-grupper i strukturen.
Ved omsetning av prostaglandinanaolget med forskjellige vertmolekyler, ble det undersøkt hvorvidt klatratforbindelsen ble dannet eller ikke, og strukturen og stabiliteten av de resulterende forbindelser, dvs. klatratforbindelsene, ble under-søkt. Som et resultat ble det funnet at klatratforbindelsene som ble oppnådd som hvite pulveraktige substanser når cyklodekstrin ble brukt som vertmolekyl var meget stabile.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive klatratforbindelser av prostaglandiner med den generelle formel:
B eller X er -Ct^Cf^- eller -CH=CH-, C er en alkylengruppe med 3-4 karbonatomer, D er -CH20H- eller -COOR-^ der R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, eventuelt substi-tuert med en alkoksykarbonylgruppe, Y er hydrogen eller metyl, Z er en alkylgruppe med 5-9 karbonatomer eller -E-F, der E er alkylen med 1-4 karbonatomer og F er fenyl, cykloheksyl eller cyklopentyl, og fremgangsmåten karakteriseres ved at prostaglandiner med den ovenfor angitte formel omsettes med cyklo-
dekstrin.
Den ovenfor nevnte oppdagelse er uventet, fordi når det benyttes urea eller tiourea som vertmolekyl, danner prostaglandiner eller deres analoge ikke-klatratforbindelser med disse. Klatratforbindelser av urea, cyklodekstrin eller lignende er til nå brukt for å stabilisere forskjellige substanser. Imidlertid er dette gjort fordi klatratforbindelsene ble antatt å være effektive til å forhindre fotooksydativ dekomponering av dobbeltbindinger eller lignende, men det faktum at cyklodekstrinklatratforbindelser -effektivt forhindrer eliminering av OH-gruppen slik som i foreliggende oppfinnelse, er hittil ukjent.
Prostaglandin og anaolger av denne som skal benyttes til fremstilling av cyklodekstrinklatratforbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er de som inneholder karbonskjelettet til prostanonsyre eller et lignende det til prostanonsyre. Prostaglandinene eller deres analoger kan ha en metylgruppe innført i sidekjeden. Videre kan karboksylsyredelen i prostaglandinene eller analoger av disse være i form av en ester med en heller voluminøs substituentgruppe.
Med henblikk på cyklodekstrin, kan f.eks. et hvil-ket som helst av a, 3 og y-cyklodekstrinene eller en blanding av to eller flere av dem brukes til fremstilling av klatratforbindelser .
Ved fremstilling av klatratf orbindelsene., tilsettes cyklodekstrin oppløst i vann eller i et organisk oppløsningsmid-del blandbart med vann til en prostaglandinanalog forbindelse oppløst i et organisk oppløsningsmiddel som er blandbart med vann. Etter blandingen oppvarmes det, og det ønskede produkt oppnås ved konsentrering av blandingen under redusert trykk eller ved avkjøling. I dette tilfelle kan blandingsforholdet for det organiske oppløsningsmiddel med vann egnet varieres i henhold til oppløselighetene for utgangsstoffene og produktene. I henhold til gjestemolekylenes lave te-rmostabiliteter, er det å foretrekke at denne reaksjon utføres ved temperaturer under 70°C. Spesielt i tilfelle PGE og dennes analoge, er det å foretrekke
at reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 20-60°C.
Fremgangsmåten for fremstilling av klatratforbindelser illustreres ved følgende eksempler.
Eksempel 1
350 mg B-cyklodekstrin ble oppløst i 4,7 ml vann og oppløsningen ble tilsatt til 2,14 mg PGE2 oppløst i 0,3 ml etanol. Etter at blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 60°C, ble den avkjølt langsomt til romtemperatur for å oppnå et bunnfall. Etter å ha latt den stå over natt ved 60°C, ble bunnfallet utvunnet ved filtrering og vasket med 50%- ig vandig etanol og tørket under redusert trykk for å oppnå 300 mg av det ønskede produkt. PGE2~innholdet i produktet var 4,7%.
Eksempel 2
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 523 mg B-cyklodekstrin i 4,7 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 20,9 mg PGE2-decylester i 2,8 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 60°C, og deretter behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå det ønskede produkt. Utbyttet var l80 mg. PGE2-decylesterinnholdet i produktet var 9,4%.
Eksempel 3
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og opp-løsning av 480 mg B-cyklodekstrin i 4,7 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 21,7 mg PGE^-decyl-ester i 2,8 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 60°C og deretter behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå det ønskede produkt. Utbyttet var 210 mg. PGE^-decylesterinnholdet var 7, 9%.
Eksempel 4
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og opp-løsning av 358 mg B-cyklodekstrin i 4 ml vann ble tilsatt til en oppløsning av 23,8 mg PGA2 i 1,0 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 60 C og deretter behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå det ønskede produkt. Utbyttet var 230 mg. PGA2~innholdet i produktet var 8%.
Eksempel 5
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og opp-løsning av 776 mg B-cyklodekstrin i 6,6 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 28,8 mg PGA.-,-decylester i 4,4 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til opp-løsning til 60°C og deretter behandlet på samme måte som i eks.
1 for å oppnå det ønskede produkt. Utbyttet var 260 mg. PGA2~
decylesterinnholdet i produktet var 10,8%.
Eksempel 6
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og opp-løsning av 340 mg B-cyklodekstrin i 4,7 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 27 mg PGF2a i 0,3 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 60°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 1 for å oppnå det ønskede produkt. Utbyttet var 280 mg. ?GF^ a ~^-nnholcie't -i-produktet var 2,6%.
Eksempel 7
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 526 mg B-cyklodekstrin i 11,8 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 30,73 mg PGE-^-alkohol i 0,3 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og deretter gradvis avkjølt til romtemperatur for å danne et bunnfall. Etter å ha latt•blandingen stå over natt ved 0°C, ble bunnfallet utvunnet ved filtrering og vasket med en 50%-ig opp-løsning av etanol og tørket under redusert trykk for å oppnå 229 mg av det ønskede produkt. PGE-^-alkoholinnholdet i produktet var 6,2%.
Eksempel 8
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 257 mg B-cyklodekstrin i 6,0 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 16,94 mg a-metyl PGE-j^ i 0,2 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for å oppnå 103 mg av det ønskede produkt, a-metyl PGE^-innholdet i produktet
var 10,3%.
Eksempel 9
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 268 mg B-cyklodekstrin i 6,1 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 25,40 mg PGE2-9-karbet-oksynonylester i 0,3 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for å oppnå 154 mg av det ønskede produkt. PGE2~9-karbetoksy-nonylesterinnholdet i produktet var 5,9%.
Eksempel 10
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 251 mg B-cyklodekstrin i 6,0 ml vann ble tilsatt til en
oppløsning fremstillet ved oppløsning av 14,42 mg PG 234 i 0,2
ml etanol. Blandingen ble oppvarmet.til oppløsning til 45°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for å oppnå 143
mg av det ønskede produkt. PG 234-innholdet i produktet var 5, 5%.
Eksempel 11
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 255 mg B-cyklodekstrin'i 6,0 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 17,37 mg a-metyl PGE2 i 0,2 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7, for å oppnå 154 mg av det ønskede produkt. a-metyl PGE2~innholdet i produktet var 9, 5%.
Eksempel 12
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 165 mg 3-cyklodekstrin i 3,7 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 10,44 mg 16-metyl PGE2
(B) i 0,2 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for å
oppnå 159 mg av det ønskede produkt. l6-metyl PGE2 (B)-innholdet i produktet var 12, 1%.
Eksempel 13
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 480 mg 3-cyklodekstrin i 11,0 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 30,21 mg 17-metyl PGE2 (B) i 0,3 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløs-ning til 45 C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for å oppnå 146 mg av det ønskede produkt. 17-metyl PGE2 (B)-innholdet i produktet var 10,8%.
Eksempel 14
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 490 mg 3-cyklodekstrin i 11,0 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 31,18 mg 15-metyl PGE2 (B) i 0,3 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for
å oppnå 285 mg av det ønskede produkt. 15-metyl PGE2 (B)-innholdet i produktet var 2,3%.
Eksempel 15
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og opp-løsning av 224 mg 3-cyklodekstrin i 6,0 ml vann ble tilsatt
til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 6,84 mg 15-
metyl PGEg (B)-alkohol i 0,2 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og ble deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for å oppnå 224 mg av det ønskede produkt. Innholdet av 16-metyl PGE2 (B)-alkohol i produktet var 3,0%.
Eksempel 16
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 239 mg 3-cyklodekstrin i 6,0 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 6,95 mg 16-metyl PGE2 (B)-decylester i 0,2 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for å oppnå 198 mg av det ønskede produkt. Innholdet av 16-metyl PGE2 (B)-decylester i produktet var 3,0%.
I alle de ovenfor nevnte eksempler, var de oppnådde klatratforbindelser hvite pulveraktige substanser, og deres in-frarøde spektra viste absorbsjon av karbonylgrupper ved 1710-1740 cm 1 i tilfellene med PGE, PGA og deres analoge. Bindingsfor-holdene for prostaglandiner og deres analoge med cyklodekstrin i klatratforbindelsene (dvs. innholdet av prostaglandin og analoge av disse i produktet) ble bestemt ved kvantitative analyser av prostaglandin eller deres analoge i klatratforbindelsene. De kvantitative analyser ble utført på følgende måte. Således isomeriserte PGA, PGE og deres analoge med alkali til PGB og deres analoge og disses absorbsjonsverdier i ultrafiolett spektra ble bestemt ved bølgelengde 278 my. I tilfelle med PGF og deres analoge, ble kontraksjonen av tykktarmen på marsvin benyttet ved bestemmelsen.
Det ble bekreftet ved stabilitetsprøver mot oppvarming av klatratforbindelsene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse er meget stabile sammenlignet med de opprinnelige prostaglandiner. Tabell i viser inneholdet av prostaglandiner og deres analoge i klatratforbindelsene og resul-tater av stabilitetsprøver mot oppvarming til 106 + 4°C når 3-cyklodekstrin brukes som vertsmolekyl for'prostaglandiner og deres analoge.
Stabilitetsprøver med oppvarming av klatratforbindelser med forskjellige cyklodekstriner viste utmerkede resul-tater uansett type cyklodekstrin.
1: Innholdet betegnes ved prosentsatser (vekt/vekt) av prostaglandiner eller i deres anaolge i klatratforbindelsen. 2: Den prosentvise andel av prostaglandiner eller deres analoge forbindelser som forble stabile ved 106° _+ 4°C. <*>3: I tabellen står PG-CD for cyklodekstrinklatratforbindelser av prostaglandiner eller deres analoge. <*>4: I tabellen står PG for prostaglandin eller deres analoge.
Som vist i tabell 1, er det en meget stor varia-sjon i innholdet av prostaglandin og deres analoge i klatratforbindelsene i henhold til forbindelsens struktur. Med henblikk på stabilitet mot oppvarming, viser det seg at klatratforbindelsene er meget mer stabile enn de opprinnelige prostaglandiner eller deres analoge. Så stabile prostaglandiner er hittil ukjen-te. Med henblikk på dette, vil det være tydelig at først cyklo-dekstrinklatratf orbindelser muliggjør bruken-av prostaglandiner i farmasøytisk form. Fordi alle de oppnådde klatratforbindelser er hvite pulveraktige stoffer, og således enkle å behandle, er de meget brukbare for forskjellige farmasøytiske former slik som injeksjon, tabletter, aerosol, pulvre, kapsler, suspensjoner og lignende.
Når foreliggende forbindelseranvendes praktisk ved farmasøytisk bruk, er det også mulig å fremstille farmasøytiske preparater som inneholder en blanding av klatratforbindelsene av prostaglandin eller deres analoge med cyklodekstrin og fritt cyklodekstrin ved bruk av et overskudd av cyklodekstrin i reaksjonen med prostaglandin og deres analoge.
De biologiske virkninger av klatratforbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, dvs. den hypotensive virkning,' den kontraktive virkning på glatte livmor- og fordøyelsesmuskler, den forhindrende virkning på gastrisk sekresjon og lignende, er så og si like de til de orginale prostaglandiner eller deres analoge. Og den toksiske virkning av cyklodekstrin er så lav at hvis dette injiseres intravenøst til hanrotter i doser på mere enn 1 g/kg, så dør ingen av dem. Følg-elig er det intet i veien for anvendelsen av disse klatratforbindelser til medisinsk bruk.
Som forklart ovenfor er klatratforbindelsene
meget brukbare som forskjellige terapeutiske preparater :". forskjellige farmasøytiske former. Foreskrivningsdosen kan variere innen et vidt område avhengig av den spesielle prostaglandin-forbindelse som økes, den spesielle måte den foreskrives på, den spesielle farmasøytiske form og den spesielle sykdom som skal behandles. Følgende eksempler vil illustrere noen typiske, aktuelle anvendelser av midlene.
Eksempel A
PGEg- cyklodekstrin- klatratforbindelse
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og opp-løsning av 510 mg a-cyklodekstrin i 2 ml vann ble tilsatt 25,2 mg PGE2 oppløst i 0,3 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 60°C og deretter avkjølt gradvis til romtemperatur for å danne et bunnfall. Etter at blandingen hadde stått over natt ved 0°C, ble bunnfallet utvunnet ved filtrering, det ble vasket med 50%-ig vandig etanol og tørket under redusert trykk for å oppnå 26l mg av det ønskede produkt. Produktes PGE2-innhold var 6%.
Eksempel B
PGE^- alkohol- cyklodekstrin- klatratforbindeIse
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 4l8 mg a-cyklodekstrin i 2 ml vann ble tilsatt til 20,1 ml PGE-j^-alkohol oppløst i 2,0 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 60°C og deretter avkjølt gradvis til romtemperatur for å danne et bunnfall. Etter at blandingen hadde stått over natt ved 0°C, ble bunnfallet utvunnet ved filtrering, vasket med 50%-ig vandig etanol og tørket under redusert trykk for å oppnå 152 mg av det ønskede produkt. Innholdet av PGE-^ alkohol var 4,1%.
Fødselsfremskyndende middel
Et fødeselsfremskyndende middel i form av en vagi-naltablett, kapsel eller et pulver som inneholder PGE2~cyklodekstrin kan foreskrives i en total mengde på fra.60 - 120 mg (som PGE2-cyklodekstrin) fordelt på 3-6 ganger med mellomrom på om-kring 2-3 timer. Vaginaltabletter føres inn i vagina, mens tabletter, kapsler eller pulvre foreskrives oralt. I tilfelle infusjon, utføres foreskrivningen over en lang tid og i mengder på fra 50-30 mg.
PGF2a-cyklodekstrin kan foreskrives på samme måte . bortsett fra at den totale dosering i form av vaginaltabletter,
tabletter, kapsler eller pulvre er fra 250 mg - 5 g, mens den i tilfelle infusjon er fra 100 mg - 1 g.
Kontraceptiver
Et kontraceptivt middel i form av vaginaltabletter,
tabletter, kapsler eller pulvre som inneholder PGE2~cyklodekstrin kan foreskrives i en total mengde på fra 20C mg - 1,2 g (som PGE2~cyklodekstrin) fordelt på 2-3 ganger med mellomrom på 2-3 timer. Vaginaltabletter føres inn i .vagina, mens tabletter, kapsler eller pulvre foreskrives oralt. I tilfelle infusjon, utføres foreskrivningen over en lengre tid med en total dosering på fra 20 - 150 mg.
PGF2~ a -c Jyklodekstrin kan foreskrives på samme måte bortsett fra at den totale dosering i form av vaginaltabletter,
tabletter, kapsler eller pulvre er fra 1 - 8 g, mens det i tilfelle infusjon er fra 500 mg - 5 g-
Hjelpemiddel mot sår
Som hjelpemiddel mot sår, kan PGE2-cyklodekstrin i
form av tabletter, kapsler eller pulvre foreskrives kontinuerlig og oralt i en dosering på fra 5 - 50 mg (som PGE2~cyklodekstrin) pr. dag pr. voksen.
PGE2-decylestercyklodekstrin kan foreskrives på samme måte bortsett fra av doseringen er fra 40 - 400 mg/dag/ voksen.
Hypotensivt middel
Som hypotensivt middel, kan PGE2-cyklodekstrin i form av tabletter, kapsler eller pulvre foreskrives oralt i en mengde på fra 2,5 - 25 mg (som PGE2~cyklodekstrin). I tilfelle intramuskulær injeksjon kan doseringen være fra 1-10 mg.
PGA2-decylestercyklodekstrin kan foreskrives oralt på samme måte bortsett fra at doseringen er fra 20 - 200 mg.
Hjelpemiddel mot astma
Som et hjelpemiddel mot astma, kan et aerosolmid-del som inneholder PGE^-alkoholcyklodekstrin og/eller PGE2~9-karbetoksynonylestercyklodekstrin sprayes i en mengde av 100 yg til 500 yg (som klatratforbindelse), pr. gang.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive klatratforbindelser av prostaglandiner med den generelle formel: .
    B eller X er -CH2CH2~ eller -CH=CH-, C er en alkylengruppe med 3-4 karbonatomer, D er -CH2OH- eller -COOR^, der R^ er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, eventuelt substitu-ert med eh alkoksykarbonylgruppe,Y er hydrogen eller metyl, Z er en alkylgruppe med 5-9 karbonatomer eller -E-P, der E er alkylen med 1-4 karbonatomer og F er fenyl, cykloheksyl eller cyklopentyl, karakterisert ved at prostaglandiner med den ovenfor angitte formel omsettes med cyklodekstrin.
NO2171/71A 1970-06-10 1971-06-08 NO134373C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP45050119A JPS503362B1 (no) 1970-06-10 1970-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO134373B true NO134373B (no) 1976-06-21
NO134373C NO134373C (no) 1976-09-29

Family

ID=12850213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2171/71A NO134373C (no) 1970-06-10 1971-06-08

Country Status (22)

Country Link
US (1) US3816393A (no)
JP (1) JPS503362B1 (no)
AT (1) AT332570B (no)
BE (1) BE768288A (no)
CA (1) CA958007A (no)
CH (1) CH568259A5 (no)
CS (1) CS170169B2 (no)
CY (1) CY895A (no)
DE (1) DE2128674C2 (no)
DK (1) DK140837B (no)
ES (1) ES392074A1 (no)
FR (1) FR2100745B1 (no)
GB (1) GB1351238A (no)
HK (1) HK17577A (no)
HU (1) HU163135B (no)
IE (1) IE35326B1 (no)
NL (1) NL162901C (no)
NO (1) NO134373C (no)
RO (1) RO62182A (no)
SE (1) SE390818B (no)
SU (1) SU404225A3 (no)
ZA (1) ZA713398B (no)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163108A (en) * 1967-02-16 1979-07-31 Lever Brothers Company Prostaglandins
US4054736A (en) * 1970-06-10 1977-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin
US3954833A (en) * 1971-04-12 1976-05-04 The Upjohn Company 16,16-Methyl and ethyl substituted PGF2.sub.α compounds
CA984387A (en) * 1971-04-12 1976-02-24 Barney J. Magerlein Analogs of prostaglandins
US3903131A (en) * 1971-04-12 1975-09-02 Upjohn Co 16 and 16,16-dimethyl PGE{HD 2{B
FR2134673A1 (en) * 1971-04-30 1972-12-08 Ono Pharmaceutical Co Novel optically active isomers of prostaglandin analoguesof natural configuration useful as hypotensive agents, diuretics,contraceptives, for treating gastric ulcer and asthma, and forinhibiting platelet aggregation
US4045467A (en) * 1972-02-18 1977-08-30 May & Baker Limited Cyclopentane derivatives
US4082789A (en) * 1972-03-28 1978-04-04 The University Court Of The University Of Edinburgh Prostaglandins C2
JPS4926258A (no) * 1972-07-06 1974-03-08
US4130721A (en) * 1972-07-24 1978-12-19 The Upjohn Company 11-Deoxy PGE2 compounds
US4110368A (en) * 1972-07-24 1978-08-29 American Cyanamid Company Hydro substituted prostanoic acids and esters
US4141914A (en) * 1972-07-24 1979-02-27 American Cyanamid Company Novel 11-deoxy-11-substituted prostaglandins of the E and F series
JPS4942648A (no) * 1972-08-24 1974-04-22
US3962312A (en) * 1972-09-21 1976-06-08 Ono Pharmaceutical Company 9,11,15-Trihydroxy prost-5-enoic acid analogues
JPS5443570B2 (no) * 1972-10-27 1979-12-20
US3972917A (en) * 1972-10-27 1976-08-03 American Home Products Corporation 11-Deoxy 15-methyl prostaglandin E1
US4092427A (en) * 1973-04-16 1978-05-30 American Home Products Corporation Method of inducing abortion using alkyl derivatives of prostanoic acids
JPS5623984B2 (no) * 1973-04-19 1981-06-03
US4059576A (en) * 1973-08-06 1977-11-22 Hoffmann-La Roche, Inc. 11-Substituted prostaglandins
US4246426A (en) * 1973-08-06 1981-01-20 Hoffmann-La Roche Inc. 11-Substituted prostaglandins
US4052446A (en) * 1973-08-06 1977-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. 11,16-substituted prostaglandins
US4026927A (en) * 1973-09-25 1977-05-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel prostaglandin derivatives
US4036954A (en) * 1973-11-02 1977-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Stable prostaglandin E group-containing formulation
GB1448268A (en) * 1973-11-13 1976-09-02 May & Baker Ltd Cyclopentane derivatives
GB1441564A (en) * 1974-02-07 1976-07-07 Upjohn Co Prostaglandins
US4041066A (en) * 1974-02-07 1977-08-09 The Upjohn Company 4,5-Cis-didehydro-PGE1 compounds
DE2416193C2 (de) * 1974-04-03 1985-08-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als cytoprotektives Mittel
US3974195A (en) * 1974-10-02 1976-08-10 The Upjohn Company 2A,2B-Dihomo-15-alkyl-PGF2.sub.α analogs
US4256651A (en) * 1974-10-02 1981-03-17 The Upjohn Company 2a,2b-Dihomo-15-alkyl-PGF1β compounds
GB1482010A (en) * 1974-10-28 1977-08-03 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin analogues
DK142235B (da) * 1974-12-20 1980-09-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Analogifremgangsmåde til fremstilling af 20-alkoxy-16-methyl-prostadiensyre-derivater.
US4207420A (en) * 1975-02-24 1980-06-10 The Upjohn Company 2,2-Difluoro-PGF1 analogs
US4209637A (en) * 1975-02-24 1980-06-24 The Upjohn Company 2,2-Difluoro-PGF2 analogs
US4059701A (en) * 1975-04-17 1977-11-22 American Home Products Corporation 15-Substituted prostanoic acids for treating bronchial spasm
FR2313019A2 (fr) * 1975-06-04 1976-12-31 Ono Pharmaceutical Co Nouveaux analogues de prostaglandines et leur procede de preparation
US4086269A (en) * 1975-07-07 1978-04-25 American Home Products Corporation 11-Deoxy-15-substituted prostaglandins
US4026909A (en) * 1975-07-14 1977-05-31 The Upjohn Company Cis-13-PGF2.sub.α analogs
US4016184A (en) * 1975-09-17 1977-04-05 The Upjohn Company 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD1 compounds
US4033989A (en) * 1975-09-17 1977-07-05 The Upjohn Company 9-Deoxy-PGF2 Analogs
US4013695A (en) * 1975-10-02 1977-03-22 The Upjohn Company 4,4,5,5-Tetradehydro-PGE1 analogs
US4053502A (en) * 1975-10-02 1977-10-11 The Upjohn Company 4,4,5,5-Tetradehydro-ω-aryl-PGE1 analogs
US4053500A (en) * 1975-10-02 1977-10-11 The Upjohn Company 4,4,5,5-Tetradehydro-ω-aryl-PGF1α analogs
US4026919A (en) * 1975-10-23 1977-05-31 The Upjohn Company PGD2 Substituted esters
US4058665A (en) * 1975-11-06 1977-11-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 3,15-dilower alkyl PGE2 derivatives
US4212986A (en) * 1976-09-17 1980-07-15 The Upjohn Company 2,2-Difluoro-PGE2 analogs
US4212987A (en) * 1976-09-17 1980-07-15 The Upjohn Company 2,2-Difluoro-PGE1 analogs
US4169895A (en) * 1976-09-28 1979-10-02 Pfizer Inc. Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins
JPS53136513A (en) * 1977-05-06 1978-11-29 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin-x-related compounds
HU179141B (no) * 1977-09-23 1982-08-28
JPS5577440U (no) * 1978-11-25 1980-05-28
US4244883A (en) * 1979-09-12 1981-01-13 The Upjohn Company 2a,2b-Dihomo-15-alkyl-PGF2β compounds
ZA831186B (en) * 1982-03-22 1983-11-30 Upjohn Ltd Gelled pge2/triacetin solutions
DE3504044A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 9-halogenprostaglandin-clathrate und ihre verwendung als arzneimittel
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
DE3740838A1 (de) * 1987-11-27 1989-06-08 Schering Ag Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel
US5221695A (en) * 1987-12-22 1993-06-22 Glaxo Group Limited Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin
KR890009402A (ko) * 1987-12-22 1989-08-01 베리 에이.뉴샘 피페리디닐시클로펜틸헵텐산 유도체를 함유한 수용성 제제
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
DE19828881A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Schering Ag Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten
US6287603B1 (en) 1999-09-16 2001-09-11 Nestec S.A. Cyclodextrin flavor delivery systems
BR0211364A (pt) 2001-07-23 2004-07-13 Ono Pharmaceutical Co Composição farmacêutica para tratamento de doenças associadas com redução na massa óssea compreendendo o agonista ep4 como componente ativo
HUE029417T2 (en) 2002-10-10 2017-02-28 Ono Pharmaceutical Co Microspheres containing ONO-1301
JP4666257B2 (ja) 2003-07-25 2011-04-06 小野薬品工業株式会社 軟骨関連疾患治療剤
CN100542537C (zh) * 2004-07-27 2009-09-23 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 ***素e1口腔制剂
JP2008546386A (ja) * 2005-06-13 2008-12-25 カーギル インコーポレイテッド シクロデキストリン包接複合体及びその製造方法
KR20080023682A (ko) * 2005-06-13 2008-03-14 카아길, 인코포레이팃드 시클로덱스트린 포접 착물 및 그의 제조 방법
MX2008016022A (es) * 2006-06-13 2009-01-15 Cargill Inc Complejos de inclusion de ciclodextrina de particula grande y metodos para prepar los mismos.
US20100160623A1 (en) * 2006-12-27 2010-06-24 Cargill, Incorporated Cyclodextrin inclusion complexes and methods of preparing same
KR101492552B1 (ko) 2007-02-16 2015-02-12 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 요 배출 장애 치료제
EP2147672A4 (en) 2007-05-08 2011-11-02 Nat University Corp Hamamatsu University School Of Medicine CYTOTOXIC T CELL ACTIVATOR WITH AN EP4 AGONIST
US20080283693A1 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Evans Michael J F Propulsion apparatus and system
CA2764782C (en) 2009-06-10 2017-07-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having detrusor muscle-contracting activity and urethral sphincter muscle-relaxing activity
JP4890657B1 (ja) * 2011-06-03 2012-03-07 小野薬品工業株式会社 リマプロストとβ−シクロデキストリンを含有する錠剤
MX2014000971A (es) 2011-08-02 2014-02-27 Ono Pharmaceutical Co Agente mejorador de la funcion diastolica ventricular izquierda.
BR112015004459B1 (pt) 2012-08-31 2020-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. sal de amina, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso da composição farmacêutica para prevenir, tratar e/ou atenuar a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral
DK3456710T3 (da) 2016-05-09 2021-09-13 Agc Inc Nyt prostaglandinderivat
EP4403542A1 (en) * 2021-09-13 2024-07-24 FUJIFILM Corporation Production method for encapsulation of bicycloalkane compound

Also Published As

Publication number Publication date
BE768288A (fr) 1971-11-03
RO62182A (no) 1977-07-15
NL162901B (nl) 1980-02-15
NL162901C (nl) 1980-07-15
IE35326B1 (en) 1976-01-07
AT332570B (de) 1976-10-11
CA958007A (en) 1974-11-19
HU163135B (no) 1973-06-28
DK140837B (da) 1979-11-26
IE35326L (en) 1971-12-10
CH568259A5 (no) 1975-10-31
JPS503362B1 (no) 1975-02-04
DE2128674A1 (de) 1971-12-16
US3816393A (en) 1974-06-11
SU404225A3 (no) 1973-10-26
FR2100745A1 (no) 1972-03-24
ZA713398B (en) 1972-01-26
SE390818B (sv) 1977-01-24
ATA480371A (de) 1976-01-15
GB1351238A (en) 1974-04-24
DE2128674C2 (de) 1982-06-24
ES392074A1 (es) 1974-08-01
CS170169B2 (no) 1976-08-27
NO134373C (no) 1976-09-29
DK140837C (no) 1981-09-07
NL7107894A (no) 1971-12-14
HK17577A (en) 1977-04-22
FR2100745B1 (no) 1974-08-30
CY895A (en) 1977-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO134373B (no)
US4054736A (en) Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin
NO173440B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cyclodextrinclathrater av carbacyclinanaloger
US4479944A (en) Composition containing PGI2 analogs stabilized
JPS6152146B2 (no)
JPH0764808B2 (ja) 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法
US5625083A (en) Dinitroglycerol esters of unsaturated fatty acids and prostaglandins
US5047525A (en) 9-haloprostaglandin clathrates and their use as medicines
JPH0227970B2 (no)
DE3704825A1 (de) Prostaglandin e1-derivate als pharmazeutische wirkstoffe und diese verbindungen enthaltende arzneimittel insbesondere zur transkutanen anwendung
IE42671B1 (en) Prostaglandin containing compositions
JPS6054933B2 (ja) プロスタグランジン及びプロスタグランジン類似化合物製剤の安定化法
CH677790A5 (no)
JPH05503713A (ja) ９―ハロゲン―１１β―ヒドロキシ―プロスタグランジン誘導体、その製造法および医薬品としてのその使用
JPH07157431A (ja) 安定なプロスタグランジンｅ製剤
JPS584763A (ja) Δ８，９―プロスタグランジン誘導体及びその製法
IL33226A (en) Omega-nor and omega-homo pgf2beta derivatives and process for their preparation
JPS5819675B2 (ja) １９ ２０− ビス−ノル−プロスタンサンノ セイホウ
Matsumuraa et al. Synthesis and biological properties of novel fluoroprostaglandin derivatives: Highly selective and potent agonists for prostaglandin receptors
WO1991013634A1 (de) 9-chlor-prostaglandin-beta-cyclodextrin-clathrate und ihre verwendung als arzneimittel
JPH02167227A (ja) イソカルバサイクリン誘導体を活性成分として含有する糖尿病性神経症治療剤
BE821696A (fr) Procede de preparation d&#39;une formulation stable contenant une prostaglandine du groupe e
JPS6130551A (ja) ４−ビフエニリル酢酸−シクロデキストリン包接化合物
JPS5814430B2 (ja) プロスタグランジンｅ類安定化組成物
JPS6019290B2 (ja) プロスタグランジン熱安定化組成物