NO134373B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO134373B NO134373B NO2171/71A NO217171A NO134373B NO 134373 B NO134373 B NO 134373B NO 2171/71 A NO2171/71 A NO 2171/71A NO 217171 A NO217171 A NO 217171A NO 134373 B NO134373 B NO 134373B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- dissolving
- prostaglandins
- pge2
- solution prepared
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 39
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 21
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 21
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 14
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 6
- IMPVDANDCDGWFM-SLESNMHTSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(e,3s)-3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCC(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O IMPVDANDCDGWFM-SLESNMHTSA-N 0.000 description 5
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-hydroxy-9-oxo-prosta-10,13-dienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036465 Autoimmune regulator Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 101000928549 Homo sapiens Autoimmune regulator Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- BGKHCLZFGPIKKU-LDDQNKHRSA-N prostaglandin A1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-LDDQNKHRSA-N 0.000 description 1
- 125000003259 prostaglandin group Chemical group 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940044977 vaginal tablet Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive klatratforbindelser av prostaglandiner.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av klatratforbindelser av prostaglandiner og deres analoge med cyklodekstrin.
Prostaglandiner forekommer i forskjellige dyrevev og er bemerket som et nytt hormon som utskilles av det levende legeme og som har- innvirkning på blodtrykk, glatte muskler, fettstoffskifte, blodplateansamlinger, gastrisk sekresjon og lignende i lett dosering.
"Prostaglandin" er en alminnelig betegnelse for en gruppe forbindelser som inneholder karbonskjelettet til prostanonsyre (prostanoic acid). Som fremtredende forbindelser blant disse kan det nevnes prostaglandin (heretter kalt PGE^), prostaglandin E2 (heretter kalt PGE2), prostaglandin A-^ (heretter kalt PGA1),- prostaglandin A2 (heretter kalt PGA2), prostaglandin F-, (heretter kalt PGF, ) og prostaglandin F„ (heretter kalt
la la to ^ to 2a
PGF2a), som forekommer naturlig i det levende legeme og som har sterke farmakologiske virkninger. Prostanonsyrens struktur-formel er som følger:
Disse forbindelser er brukbare som hypotensive midler, midler mot mavesår, kontraceptiver, fødselsfremmende midler, antitrombosemidler og midler mot astma. Mer spesielt, er PGE-^ og PGE2 brukbare som hypotensive midler, midler mot mavesår, middel mot astma, kontraceptiver og fødeselsfremskynd-ende midler. PGE-^ er også brukbart som antitrombosemiddel, PGF^a og TGF2a som kontraceptiver og fødselsfremskyndende midler
og PGA^ og PGA2 som hypotensive midler.
Videre har forbindelser som har et karbonskjelett lignende det til prostanonsyre biologiske aktiviteter såvel som prostaglandiner, og noen av dem utøver bedre virkninger enn prostaglandiner. For eksempel har forbindelsen hvor en metylgruppe er innført i C-15 eller C-l-6 stilling vanligvis større varighet og sterkere virkning sammenlignet med det tilsvarende prostaglandin. tø-Homo PGE^ har en adskillig bedre effekt for å forhindre blodplateansamlinger enn PGE-^. I det tilfelle hvor en funksjonell gruppe, eventuelt funksjonelle grupper i prostaglandiner eller forbindelser som har et karbonskjelett lignende det til prostanonsyre substitueres med en annen funksjonell gruppe, eventuelt funksjonelle grupper, har de resulterende forbindelser også utmerkede egenskaper. For eksempel viser PGE2-deeylester lang-varig inhiberende virkning mot gastrisk sekresjon, og hvis den brukes i terapien mot mavesår, er dens bivirkninger, dvs. den hypotensive virkning og den sammentrekkende virkning på glatte muskler adskillig svakere enn PGE2. Videre viser PGE2~9-karbet-oksynonylester en sterkere virkning enn PGE2 i terapien mot astma.
Som ovenfor nevnt er prostaglandiner og deres analoge forventet å være botemidler for forskjellige sykdommer, men disse midler er ustabile slik at det er vanskeligheter ved deres foreskrivning i farmasøytisk form. Blant naturlige fore-komne prostaglandingrupper av forbindelser, er PGE-grupper. mest ustabil fordi OH-gruppen i den 5-leddede ring lett elimineres under påvirkning av C-9 karbonylgruppen som vist ved følgende formel:
Elimineringen av OH-gruppen resulterer i dannelsen av prostaglandin A som inneholder en dobbeltbinding i ringen. Videre har PGE-analoget lignende tendenser som PGE-forbindelsene.
I tilfelle med de andre prostaglandiner eller deres analoge, er de også ustabile sammenlignet med andre medi-kamenter, på grunn av nærværet av dobbeltbindinger eller CH-grupper i strukturen.
Ved omsetning av prostaglandinanaolget med forskjellige vertmolekyler, ble det undersøkt hvorvidt klatratforbindelsen ble dannet eller ikke, og strukturen og stabiliteten av de resulterende forbindelser, dvs. klatratforbindelsene, ble under-søkt. Som et resultat ble det funnet at klatratforbindelsene som ble oppnådd som hvite pulveraktige substanser når cyklodekstrin ble brukt som vertmolekyl var meget stabile.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive klatratforbindelser av prostaglandiner med den generelle formel:
B eller X er -Ct^Cf^- eller -CH=CH-, C er en alkylengruppe med 3-4 karbonatomer, D er -CH20H- eller -COOR-^ der R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, eventuelt substi-tuert med en alkoksykarbonylgruppe, Y er hydrogen eller metyl, Z er en alkylgruppe med 5-9 karbonatomer eller -E-F, der E er alkylen med 1-4 karbonatomer og F er fenyl, cykloheksyl eller cyklopentyl, og fremgangsmåten karakteriseres ved at prostaglandiner med den ovenfor angitte formel omsettes med cyklo-
dekstrin.
Den ovenfor nevnte oppdagelse er uventet, fordi når det benyttes urea eller tiourea som vertmolekyl, danner prostaglandiner eller deres analoge ikke-klatratforbindelser med disse. Klatratforbindelser av urea, cyklodekstrin eller lignende er til nå brukt for å stabilisere forskjellige substanser. Imidlertid er dette gjort fordi klatratforbindelsene ble antatt å være effektive til å forhindre fotooksydativ dekomponering av dobbeltbindinger eller lignende, men det faktum at cyklodekstrinklatratforbindelser -effektivt forhindrer eliminering av OH-gruppen slik som i foreliggende oppfinnelse, er hittil ukjent.
Prostaglandin og anaolger av denne som skal benyttes til fremstilling av cyklodekstrinklatratforbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er de som inneholder karbonskjelettet til prostanonsyre eller et lignende det til prostanonsyre. Prostaglandinene eller deres analoger kan ha en metylgruppe innført i sidekjeden. Videre kan karboksylsyredelen i prostaglandinene eller analoger av disse være i form av en ester med en heller voluminøs substituentgruppe.
Med henblikk på cyklodekstrin, kan f.eks. et hvil-ket som helst av a, 3 og y-cyklodekstrinene eller en blanding av to eller flere av dem brukes til fremstilling av klatratforbindelser .
Ved fremstilling av klatratf orbindelsene., tilsettes cyklodekstrin oppløst i vann eller i et organisk oppløsningsmid-del blandbart med vann til en prostaglandinanalog forbindelse oppløst i et organisk oppløsningsmiddel som er blandbart med vann. Etter blandingen oppvarmes det, og det ønskede produkt oppnås ved konsentrering av blandingen under redusert trykk eller ved avkjøling. I dette tilfelle kan blandingsforholdet for det organiske oppløsningsmiddel med vann egnet varieres i henhold til oppløselighetene for utgangsstoffene og produktene. I henhold til gjestemolekylenes lave te-rmostabiliteter, er det å foretrekke at denne reaksjon utføres ved temperaturer under 70°C. Spesielt i tilfelle PGE og dennes analoge, er det å foretrekke
at reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 20-60°C.
Fremgangsmåten for fremstilling av klatratforbindelser illustreres ved følgende eksempler.
Eksempel 1
350 mg B-cyklodekstrin ble oppløst i 4,7 ml vann og oppløsningen ble tilsatt til 2,14 mg PGE2 oppløst i 0,3 ml etanol. Etter at blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 60°C, ble den avkjølt langsomt til romtemperatur for å oppnå et bunnfall. Etter å ha latt den stå over natt ved 60°C, ble bunnfallet utvunnet ved filtrering og vasket med 50%- ig vandig etanol og tørket under redusert trykk for å oppnå 300 mg av det ønskede produkt. PGE2~innholdet i produktet var 4,7%.
Eksempel 2
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 523 mg B-cyklodekstrin i 4,7 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 20,9 mg PGE2-decylester i 2,8 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 60°C, og deretter behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå det ønskede produkt. Utbyttet var l80 mg. PGE2-decylesterinnholdet i produktet var 9,4%.
Eksempel 3
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og opp-løsning av 480 mg B-cyklodekstrin i 4,7 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 21,7 mg PGE^-decyl-ester i 2,8 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 60°C og deretter behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå det ønskede produkt. Utbyttet var 210 mg. PGE^-decylesterinnholdet var 7, 9%.
Eksempel 4
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og opp-løsning av 358 mg B-cyklodekstrin i 4 ml vann ble tilsatt til en oppløsning av 23,8 mg PGA2 i 1,0 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 60 C og deretter behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå det ønskede produkt. Utbyttet var 230 mg. PGA2~innholdet i produktet var 8%.
Eksempel 5
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og opp-løsning av 776 mg B-cyklodekstrin i 6,6 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 28,8 mg PGA.-,-decylester i 4,4 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til opp-løsning til 60°C og deretter behandlet på samme måte som i eks.
1 for å oppnå det ønskede produkt. Utbyttet var 260 mg. PGA2~
decylesterinnholdet i produktet var 10,8%.
Eksempel 6
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og opp-løsning av 340 mg B-cyklodekstrin i 4,7 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 27 mg PGF2a i 0,3 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 60°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 1 for å oppnå det ønskede produkt. Utbyttet var 280 mg. ?GF^ a ~^-nnholcie't -i-produktet var 2,6%.
Eksempel 7
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 526 mg B-cyklodekstrin i 11,8 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 30,73 mg PGE-^-alkohol i 0,3 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og deretter gradvis avkjølt til romtemperatur for å danne et bunnfall. Etter å ha latt•blandingen stå over natt ved 0°C, ble bunnfallet utvunnet ved filtrering og vasket med en 50%-ig opp-løsning av etanol og tørket under redusert trykk for å oppnå 229 mg av det ønskede produkt. PGE-^-alkoholinnholdet i produktet var 6,2%.
Eksempel 8
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 257 mg B-cyklodekstrin i 6,0 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 16,94 mg a-metyl PGE-j^ i 0,2 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for å oppnå 103 mg av det ønskede produkt, a-metyl PGE^-innholdet i produktet
var 10,3%.
Eksempel 9
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 268 mg B-cyklodekstrin i 6,1 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 25,40 mg PGE2-9-karbet-oksynonylester i 0,3 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for å oppnå 154 mg av det ønskede produkt. PGE2~9-karbetoksy-nonylesterinnholdet i produktet var 5,9%.
Eksempel 10
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 251 mg B-cyklodekstrin i 6,0 ml vann ble tilsatt til en
oppløsning fremstillet ved oppløsning av 14,42 mg PG 234 i 0,2
ml etanol. Blandingen ble oppvarmet.til oppløsning til 45°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for å oppnå 143
mg av det ønskede produkt. PG 234-innholdet i produktet var 5, 5%.
Eksempel 11
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 255 mg B-cyklodekstrin'i 6,0 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 17,37 mg a-metyl PGE2 i 0,2 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7, for å oppnå 154 mg av det ønskede produkt. a-metyl PGE2~innholdet i produktet var 9, 5%.
Eksempel 12
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 165 mg 3-cyklodekstrin i 3,7 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 10,44 mg 16-metyl PGE2
(B) i 0,2 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for å
oppnå 159 mg av det ønskede produkt. l6-metyl PGE2 (B)-innholdet i produktet var 12, 1%.
Eksempel 13
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 480 mg 3-cyklodekstrin i 11,0 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 30,21 mg 17-metyl PGE2 (B) i 0,3 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløs-ning til 45 C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for å oppnå 146 mg av det ønskede produkt. 17-metyl PGE2 (B)-innholdet i produktet var 10,8%.
Eksempel 14
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 490 mg 3-cyklodekstrin i 11,0 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 31,18 mg 15-metyl PGE2 (B) i 0,3 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for
å oppnå 285 mg av det ønskede produkt. 15-metyl PGE2 (B)-innholdet i produktet var 2,3%.
Eksempel 15
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og opp-løsning av 224 mg 3-cyklodekstrin i 6,0 ml vann ble tilsatt
til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 6,84 mg 15-
metyl PGEg (B)-alkohol i 0,2 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og ble deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for å oppnå 224 mg av det ønskede produkt. Innholdet av 16-metyl PGE2 (B)-alkohol i produktet var 3,0%.
Eksempel 16
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 239 mg 3-cyklodekstrin i 6,0 ml vann ble tilsatt til en oppløsning fremstillet ved oppløsning av 6,95 mg 16-metyl PGE2 (B)-decylester i 0,2 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 45°C og deretter behandlet på samme måte som i eks. 7 for å oppnå 198 mg av det ønskede produkt. Innholdet av 16-metyl PGE2 (B)-decylester i produktet var 3,0%.
I alle de ovenfor nevnte eksempler, var de oppnådde klatratforbindelser hvite pulveraktige substanser, og deres in-frarøde spektra viste absorbsjon av karbonylgrupper ved 1710-1740 cm 1 i tilfellene med PGE, PGA og deres analoge. Bindingsfor-holdene for prostaglandiner og deres analoge med cyklodekstrin i klatratforbindelsene (dvs. innholdet av prostaglandin og analoge av disse i produktet) ble bestemt ved kvantitative analyser av prostaglandin eller deres analoge i klatratforbindelsene. De kvantitative analyser ble utført på følgende måte. Således isomeriserte PGA, PGE og deres analoge med alkali til PGB og deres analoge og disses absorbsjonsverdier i ultrafiolett spektra ble bestemt ved bølgelengde 278 my. I tilfelle med PGF og deres analoge, ble kontraksjonen av tykktarmen på marsvin benyttet ved bestemmelsen.
Det ble bekreftet ved stabilitetsprøver mot oppvarming av klatratforbindelsene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse er meget stabile sammenlignet med de opprinnelige prostaglandiner. Tabell i viser inneholdet av prostaglandiner og deres analoge i klatratforbindelsene og resul-tater av stabilitetsprøver mot oppvarming til 106 + 4°C når 3-cyklodekstrin brukes som vertsmolekyl for'prostaglandiner og deres analoge.
Stabilitetsprøver med oppvarming av klatratforbindelser med forskjellige cyklodekstriner viste utmerkede resul-tater uansett type cyklodekstrin.
1: Innholdet betegnes ved prosentsatser (vekt/vekt) av prostaglandiner eller i deres anaolge i klatratforbindelsen. 2: Den prosentvise andel av prostaglandiner eller deres analoge forbindelser som forble stabile ved 106° _+ 4°C. <*>3: I tabellen står PG-CD for cyklodekstrinklatratforbindelser av prostaglandiner eller deres analoge. <*>4: I tabellen står PG for prostaglandin eller deres analoge.
Som vist i tabell 1, er det en meget stor varia-sjon i innholdet av prostaglandin og deres analoge i klatratforbindelsene i henhold til forbindelsens struktur. Med henblikk på stabilitet mot oppvarming, viser det seg at klatratforbindelsene er meget mer stabile enn de opprinnelige prostaglandiner eller deres analoge. Så stabile prostaglandiner er hittil ukjen-te. Med henblikk på dette, vil det være tydelig at først cyklo-dekstrinklatratf orbindelser muliggjør bruken-av prostaglandiner i farmasøytisk form. Fordi alle de oppnådde klatratforbindelser er hvite pulveraktige stoffer, og således enkle å behandle, er de meget brukbare for forskjellige farmasøytiske former slik som injeksjon, tabletter, aerosol, pulvre, kapsler, suspensjoner og lignende.
Når foreliggende forbindelseranvendes praktisk ved farmasøytisk bruk, er det også mulig å fremstille farmasøytiske preparater som inneholder en blanding av klatratforbindelsene av prostaglandin eller deres analoge med cyklodekstrin og fritt cyklodekstrin ved bruk av et overskudd av cyklodekstrin i reaksjonen med prostaglandin og deres analoge.
De biologiske virkninger av klatratforbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, dvs. den hypotensive virkning,' den kontraktive virkning på glatte livmor- og fordøyelsesmuskler, den forhindrende virkning på gastrisk sekresjon og lignende, er så og si like de til de orginale prostaglandiner eller deres analoge. Og den toksiske virkning av cyklodekstrin er så lav at hvis dette injiseres intravenøst til hanrotter i doser på mere enn 1 g/kg, så dør ingen av dem. Følg-elig er det intet i veien for anvendelsen av disse klatratforbindelser til medisinsk bruk.
Som forklart ovenfor er klatratforbindelsene
meget brukbare som forskjellige terapeutiske preparater :". forskjellige farmasøytiske former. Foreskrivningsdosen kan variere innen et vidt område avhengig av den spesielle prostaglandin-forbindelse som økes, den spesielle måte den foreskrives på, den spesielle farmasøytiske form og den spesielle sykdom som skal behandles. Følgende eksempler vil illustrere noen typiske, aktuelle anvendelser av midlene.
Eksempel A
PGEg- cyklodekstrin- klatratforbindelse
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og opp-løsning av 510 mg a-cyklodekstrin i 2 ml vann ble tilsatt 25,2 mg PGE2 oppløst i 0,3 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 60°C og deretter avkjølt gradvis til romtemperatur for å danne et bunnfall. Etter at blandingen hadde stått over natt ved 0°C, ble bunnfallet utvunnet ved filtrering, det ble vasket med 50%-ig vandig etanol og tørket under redusert trykk for å oppnå 26l mg av det ønskede produkt. Produktes PGE2-innhold var 6%.
Eksempel B
PGE^- alkohol- cyklodekstrin- klatratforbindeIse
En oppløsning fremstillet ved oppvarming og oppløs-ning av 4l8 mg a-cyklodekstrin i 2 ml vann ble tilsatt til 20,1 ml PGE-j^-alkohol oppløst i 2,0 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet til oppløsning til 60°C og deretter avkjølt gradvis til romtemperatur for å danne et bunnfall. Etter at blandingen hadde stått over natt ved 0°C, ble bunnfallet utvunnet ved filtrering, vasket med 50%-ig vandig etanol og tørket under redusert trykk for å oppnå 152 mg av det ønskede produkt. Innholdet av PGE-^ alkohol var 4,1%.
Fødselsfremskyndende middel
Et fødeselsfremskyndende middel i form av en vagi-naltablett, kapsel eller et pulver som inneholder PGE2~cyklodekstrin kan foreskrives i en total mengde på fra.60 - 120 mg (som PGE2-cyklodekstrin) fordelt på 3-6 ganger med mellomrom på om-kring 2-3 timer. Vaginaltabletter føres inn i vagina, mens tabletter, kapsler eller pulvre foreskrives oralt. I tilfelle infusjon, utføres foreskrivningen over en lang tid og i mengder på fra 50-30 mg.
PGF2a-cyklodekstrin kan foreskrives på samme måte . bortsett fra at den totale dosering i form av vaginaltabletter,
tabletter, kapsler eller pulvre er fra 250 mg - 5 g, mens den i tilfelle infusjon er fra 100 mg - 1 g.
Kontraceptiver
Et kontraceptivt middel i form av vaginaltabletter,
tabletter, kapsler eller pulvre som inneholder PGE2~cyklodekstrin kan foreskrives i en total mengde på fra 20C mg - 1,2 g (som PGE2~cyklodekstrin) fordelt på 2-3 ganger med mellomrom på 2-3 timer. Vaginaltabletter føres inn i .vagina, mens tabletter, kapsler eller pulvre foreskrives oralt. I tilfelle infusjon, utføres foreskrivningen over en lengre tid med en total dosering på fra 20 - 150 mg.
PGF2~ a -c Jyklodekstrin kan foreskrives på samme måte bortsett fra at den totale dosering i form av vaginaltabletter,
tabletter, kapsler eller pulvre er fra 1 - 8 g, mens det i tilfelle infusjon er fra 500 mg - 5 g-
Hjelpemiddel mot sår
Som hjelpemiddel mot sår, kan PGE2-cyklodekstrin i
form av tabletter, kapsler eller pulvre foreskrives kontinuerlig og oralt i en dosering på fra 5 - 50 mg (som PGE2~cyklodekstrin) pr. dag pr. voksen.
PGE2-decylestercyklodekstrin kan foreskrives på samme måte bortsett fra av doseringen er fra 40 - 400 mg/dag/ voksen.
Hypotensivt middel
Som hypotensivt middel, kan PGE2-cyklodekstrin i form av tabletter, kapsler eller pulvre foreskrives oralt i en mengde på fra 2,5 - 25 mg (som PGE2~cyklodekstrin). I tilfelle intramuskulær injeksjon kan doseringen være fra 1-10 mg.
PGA2-decylestercyklodekstrin kan foreskrives oralt på samme måte bortsett fra at doseringen er fra 20 - 200 mg.
Hjelpemiddel mot astma
Som et hjelpemiddel mot astma, kan et aerosolmid-del som inneholder PGE^-alkoholcyklodekstrin og/eller PGE2~9-karbetoksynonylestercyklodekstrin sprayes i en mengde av 100 yg til 500 yg (som klatratforbindelse), pr. gang.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive klatratforbindelser av prostaglandiner med den generelle formel: .B eller X er -CH2CH2~ eller -CH=CH-, C er en alkylengruppe med 3-4 karbonatomer, D er -CH2OH- eller -COOR^, der R^ er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, eventuelt substitu-ert med eh alkoksykarbonylgruppe,Y er hydrogen eller metyl, Z er en alkylgruppe med 5-9 karbonatomer eller -E-P, der E er alkylen med 1-4 karbonatomer og F er fenyl, cykloheksyl eller cyklopentyl, karakterisert ved at prostaglandiner med den ovenfor angitte formel omsettes med cyklodekstrin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP45050119A JPS503362B1 (no) | 1970-06-10 | 1970-06-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO134373B true NO134373B (no) | 1976-06-21 |
NO134373C NO134373C (no) | 1976-09-29 |
Family
ID=12850213
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2171/71A NO134373C (no) | 1970-06-10 | 1971-06-08 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3816393A (no) |
JP (1) | JPS503362B1 (no) |
AT (1) | AT332570B (no) |
BE (1) | BE768288A (no) |
CA (1) | CA958007A (no) |
CH (1) | CH568259A5 (no) |
CS (1) | CS170169B2 (no) |
CY (1) | CY895A (no) |
DE (1) | DE2128674C2 (no) |
DK (1) | DK140837B (no) |
ES (1) | ES392074A1 (no) |
FR (1) | FR2100745B1 (no) |
GB (1) | GB1351238A (no) |
HK (1) | HK17577A (no) |
HU (1) | HU163135B (no) |
IE (1) | IE35326B1 (no) |
NL (1) | NL162901C (no) |
NO (1) | NO134373C (no) |
RO (1) | RO62182A (no) |
SE (1) | SE390818B (no) |
SU (1) | SU404225A3 (no) |
ZA (1) | ZA713398B (no) |
Families Citing this family (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4163108A (en) * | 1967-02-16 | 1979-07-31 | Lever Brothers Company | Prostaglandins |
US4054736A (en) * | 1970-06-10 | 1977-10-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin |
US3954833A (en) * | 1971-04-12 | 1976-05-04 | The Upjohn Company | 16,16-Methyl and ethyl substituted PGF2.sub.α compounds |
CA984387A (en) * | 1971-04-12 | 1976-02-24 | Barney J. Magerlein | Analogs of prostaglandins |
US3903131A (en) * | 1971-04-12 | 1975-09-02 | Upjohn Co | 16 and 16,16-dimethyl PGE{HD 2{B |
FR2134673A1 (en) * | 1971-04-30 | 1972-12-08 | Ono Pharmaceutical Co | Novel optically active isomers of prostaglandin analoguesof natural configuration useful as hypotensive agents, diuretics,contraceptives, for treating gastric ulcer and asthma, and forinhibiting platelet aggregation |
US4045467A (en) * | 1972-02-18 | 1977-08-30 | May & Baker Limited | Cyclopentane derivatives |
US4082789A (en) * | 1972-03-28 | 1978-04-04 | The University Court Of The University Of Edinburgh | Prostaglandins C2 |
JPS4926258A (no) * | 1972-07-06 | 1974-03-08 | ||
US4130721A (en) * | 1972-07-24 | 1978-12-19 | The Upjohn Company | 11-Deoxy PGE2 compounds |
US4110368A (en) * | 1972-07-24 | 1978-08-29 | American Cyanamid Company | Hydro substituted prostanoic acids and esters |
US4141914A (en) * | 1972-07-24 | 1979-02-27 | American Cyanamid Company | Novel 11-deoxy-11-substituted prostaglandins of the E and F series |
JPS4942648A (no) * | 1972-08-24 | 1974-04-22 | ||
US3962312A (en) * | 1972-09-21 | 1976-06-08 | Ono Pharmaceutical Company | 9,11,15-Trihydroxy prost-5-enoic acid analogues |
JPS5443570B2 (no) * | 1972-10-27 | 1979-12-20 | ||
US3972917A (en) * | 1972-10-27 | 1976-08-03 | American Home Products Corporation | 11-Deoxy 15-methyl prostaglandin E1 |
US4092427A (en) * | 1973-04-16 | 1978-05-30 | American Home Products Corporation | Method of inducing abortion using alkyl derivatives of prostanoic acids |
JPS5623984B2 (no) * | 1973-04-19 | 1981-06-03 | ||
US4059576A (en) * | 1973-08-06 | 1977-11-22 | Hoffmann-La Roche, Inc. | 11-Substituted prostaglandins |
US4246426A (en) * | 1973-08-06 | 1981-01-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 11-Substituted prostaglandins |
US4052446A (en) * | 1973-08-06 | 1977-10-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 11,16-substituted prostaglandins |
US4026927A (en) * | 1973-09-25 | 1977-05-31 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel prostaglandin derivatives |
US4036954A (en) * | 1973-11-02 | 1977-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable prostaglandin E group-containing formulation |
GB1448268A (en) * | 1973-11-13 | 1976-09-02 | May & Baker Ltd | Cyclopentane derivatives |
GB1441564A (en) * | 1974-02-07 | 1976-07-07 | Upjohn Co | Prostaglandins |
US4041066A (en) * | 1974-02-07 | 1977-08-09 | The Upjohn Company | 4,5-Cis-didehydro-PGE1 compounds |
DE2416193C2 (de) * | 1974-04-03 | 1985-08-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als cytoprotektives Mittel |
US3974195A (en) * | 1974-10-02 | 1976-08-10 | The Upjohn Company | 2A,2B-Dihomo-15-alkyl-PGF2.sub.α analogs |
US4256651A (en) * | 1974-10-02 | 1981-03-17 | The Upjohn Company | 2a,2b-Dihomo-15-alkyl-PGF1β compounds |
GB1482010A (en) * | 1974-10-28 | 1977-08-03 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
DK142235B (da) * | 1974-12-20 | 1980-09-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 20-alkoxy-16-methyl-prostadiensyre-derivater. |
US4207420A (en) * | 1975-02-24 | 1980-06-10 | The Upjohn Company | 2,2-Difluoro-PGF1 analogs |
US4209637A (en) * | 1975-02-24 | 1980-06-24 | The Upjohn Company | 2,2-Difluoro-PGF2 analogs |
US4059701A (en) * | 1975-04-17 | 1977-11-22 | American Home Products Corporation | 15-Substituted prostanoic acids for treating bronchial spasm |
FR2313019A2 (fr) * | 1975-06-04 | 1976-12-31 | Ono Pharmaceutical Co | Nouveaux analogues de prostaglandines et leur procede de preparation |
US4086269A (en) * | 1975-07-07 | 1978-04-25 | American Home Products Corporation | 11-Deoxy-15-substituted prostaglandins |
US4026909A (en) * | 1975-07-14 | 1977-05-31 | The Upjohn Company | Cis-13-PGF2.sub.α analogs |
US4016184A (en) * | 1975-09-17 | 1977-04-05 | The Upjohn Company | 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD1 compounds |
US4033989A (en) * | 1975-09-17 | 1977-07-05 | The Upjohn Company | 9-Deoxy-PGF2 Analogs |
US4013695A (en) * | 1975-10-02 | 1977-03-22 | The Upjohn Company | 4,4,5,5-Tetradehydro-PGE1 analogs |
US4053502A (en) * | 1975-10-02 | 1977-10-11 | The Upjohn Company | 4,4,5,5-Tetradehydro-ω-aryl-PGE1 analogs |
US4053500A (en) * | 1975-10-02 | 1977-10-11 | The Upjohn Company | 4,4,5,5-Tetradehydro-ω-aryl-PGF1α analogs |
US4026919A (en) * | 1975-10-23 | 1977-05-31 | The Upjohn Company | PGD2 Substituted esters |
US4058665A (en) * | 1975-11-06 | 1977-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel 3,15-dilower alkyl PGE2 derivatives |
US4212986A (en) * | 1976-09-17 | 1980-07-15 | The Upjohn Company | 2,2-Difluoro-PGE2 analogs |
US4212987A (en) * | 1976-09-17 | 1980-07-15 | The Upjohn Company | 2,2-Difluoro-PGE1 analogs |
US4169895A (en) * | 1976-09-28 | 1979-10-02 | Pfizer Inc. | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins |
JPS53136513A (en) * | 1977-05-06 | 1978-11-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin-x-related compounds |
HU179141B (no) * | 1977-09-23 | 1982-08-28 | ||
JPS5577440U (no) * | 1978-11-25 | 1980-05-28 | ||
US4244883A (en) * | 1979-09-12 | 1981-01-13 | The Upjohn Company | 2a,2b-Dihomo-15-alkyl-PGF2β compounds |
ZA831186B (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-30 | Upjohn Ltd | Gelled pge2/triacetin solutions |
DE3504044A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 9-halogenprostaglandin-clathrate und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
DE3740838A1 (de) * | 1987-11-27 | 1989-06-08 | Schering Ag | Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel |
US5221695A (en) * | 1987-12-22 | 1993-06-22 | Glaxo Group Limited | Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin |
KR890009402A (ko) * | 1987-12-22 | 1989-08-01 | 베리 에이.뉴샘 | 피페리디닐시클로펜틸헵텐산 유도체를 함유한 수용성 제제 |
US5376645A (en) * | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5874418A (en) * | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
DE19828881A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Schering Ag | Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten |
US6287603B1 (en) | 1999-09-16 | 2001-09-11 | Nestec S.A. | Cyclodextrin flavor delivery systems |
BR0211364A (pt) | 2001-07-23 | 2004-07-13 | Ono Pharmaceutical Co | Composição farmacêutica para tratamento de doenças associadas com redução na massa óssea compreendendo o agonista ep4 como componente ativo |
HUE029417T2 (en) | 2002-10-10 | 2017-02-28 | Ono Pharmaceutical Co | Microspheres containing ONO-1301 |
JP4666257B2 (ja) | 2003-07-25 | 2011-04-06 | 小野薬品工業株式会社 | 軟骨関連疾患治療剤 |
CN100542537C (zh) * | 2004-07-27 | 2009-09-23 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | ***素e1口腔制剂 |
JP2008546386A (ja) * | 2005-06-13 | 2008-12-25 | カーギル インコーポレイテッド | シクロデキストリン包接複合体及びその製造方法 |
KR20080023682A (ko) * | 2005-06-13 | 2008-03-14 | 카아길, 인코포레이팃드 | 시클로덱스트린 포접 착물 및 그의 제조 방법 |
MX2008016022A (es) * | 2006-06-13 | 2009-01-15 | Cargill Inc | Complejos de inclusion de ciclodextrina de particula grande y metodos para prepar los mismos. |
US20100160623A1 (en) * | 2006-12-27 | 2010-06-24 | Cargill, Incorporated | Cyclodextrin inclusion complexes and methods of preparing same |
KR101492552B1 (ko) | 2007-02-16 | 2015-02-12 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 요 배출 장애 치료제 |
EP2147672A4 (en) | 2007-05-08 | 2011-11-02 | Nat University Corp Hamamatsu University School Of Medicine | CYTOTOXIC T CELL ACTIVATOR WITH AN EP4 AGONIST |
US20080283693A1 (en) * | 2007-05-15 | 2008-11-20 | Evans Michael J F | Propulsion apparatus and system |
CA2764782C (en) | 2009-06-10 | 2017-07-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having detrusor muscle-contracting activity and urethral sphincter muscle-relaxing activity |
JP4890657B1 (ja) * | 2011-06-03 | 2012-03-07 | 小野薬品工業株式会社 | リマプロストとβ−シクロデキストリンを含有する錠剤 |
MX2014000971A (es) | 2011-08-02 | 2014-02-27 | Ono Pharmaceutical Co | Agente mejorador de la funcion diastolica ventricular izquierda. |
BR112015004459B1 (pt) | 2012-08-31 | 2020-06-30 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | sal de amina, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso da composição farmacêutica para prevenir, tratar e/ou atenuar a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral |
DK3456710T3 (da) | 2016-05-09 | 2021-09-13 | Agc Inc | Nyt prostaglandinderivat |
EP4403542A1 (en) * | 2021-09-13 | 2024-07-24 | FUJIFILM Corporation | Production method for encapsulation of bicycloalkane compound |
-
1970
- 1970-06-10 JP JP45050119A patent/JPS503362B1/ja active Pending
-
1971
- 1971-05-26 US US00147255A patent/US3816393A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-05-26 ZA ZA713398A patent/ZA713398B/xx unknown
- 1971-06-03 AT AT480371A patent/AT332570B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-06-04 CH CH813871A patent/CH568259A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-07 RO RO67198A patent/RO62182A/ro unknown
- 1971-06-08 NO NO2171/71A patent/NO134373C/no unknown
- 1971-06-09 GB GB1978571*[A patent/GB1351238A/en not_active Expired
- 1971-06-09 BE BE768288A patent/BE768288A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-09 ES ES392074A patent/ES392074A1/es not_active Expired
- 1971-06-09 SE SE7107486A patent/SE390818B/xx unknown
- 1971-06-09 IE IE710/71A patent/IE35326B1/xx unknown
- 1971-06-09 DE DE2128674A patent/DE2128674C2/de not_active Expired
- 1971-06-09 SU SU1668708A patent/SU404225A3/ru active
- 1971-06-09 CY CY895A patent/CY895A/xx unknown
- 1971-06-09 DK DK279771AA patent/DK140837B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-06-09 NL NL7107894.A patent/NL162901C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-10 CS CS4254A patent/CS170169B2/cs unknown
- 1971-06-10 CA CA115,284A patent/CA958007A/en not_active Expired
- 1971-06-10 FR FR7121129A patent/FR2100745B1/fr not_active Expired
- 1971-06-10 HU HUOO173A patent/HU163135B/hu not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-04-14 HK HK175/77A patent/HK17577A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE768288A (fr) | 1971-11-03 |
RO62182A (no) | 1977-07-15 |
NL162901B (nl) | 1980-02-15 |
NL162901C (nl) | 1980-07-15 |
IE35326B1 (en) | 1976-01-07 |
AT332570B (de) | 1976-10-11 |
CA958007A (en) | 1974-11-19 |
HU163135B (no) | 1973-06-28 |
DK140837B (da) | 1979-11-26 |
IE35326L (en) | 1971-12-10 |
CH568259A5 (no) | 1975-10-31 |
JPS503362B1 (no) | 1975-02-04 |
DE2128674A1 (de) | 1971-12-16 |
US3816393A (en) | 1974-06-11 |
SU404225A3 (no) | 1973-10-26 |
FR2100745A1 (no) | 1972-03-24 |
ZA713398B (en) | 1972-01-26 |
SE390818B (sv) | 1977-01-24 |
ATA480371A (de) | 1976-01-15 |
GB1351238A (en) | 1974-04-24 |
DE2128674C2 (de) | 1982-06-24 |
ES392074A1 (es) | 1974-08-01 |
CS170169B2 (no) | 1976-08-27 |
NO134373C (no) | 1976-09-29 |
DK140837C (no) | 1981-09-07 |
NL7107894A (no) | 1971-12-14 |
HK17577A (en) | 1977-04-22 |
FR2100745B1 (no) | 1974-08-30 |
CY895A (en) | 1977-10-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO134373B (no) | ||
US4054736A (en) | Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin | |
NO173440B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cyclodextrinclathrater av carbacyclinanaloger | |
US4479944A (en) | Composition containing PGI2 analogs stabilized | |
JPS6152146B2 (no) | ||
JPH0764808B2 (ja) | 新規9―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法 | |
US5625083A (en) | Dinitroglycerol esters of unsaturated fatty acids and prostaglandins | |
US5047525A (en) | 9-haloprostaglandin clathrates and their use as medicines | |
JPH0227970B2 (no) | ||
DE3704825A1 (de) | Prostaglandin e1-derivate als pharmazeutische wirkstoffe und diese verbindungen enthaltende arzneimittel insbesondere zur transkutanen anwendung | |
IE42671B1 (en) | Prostaglandin containing compositions | |
JPS6054933B2 (ja) | プロスタグランジン及びプロスタグランジン類似化合物製剤の安定化法 | |
CH677790A5 (no) | ||
JPH05503713A (ja) | 9―ハロゲン―11β―ヒドロキシ―プロスタグランジン誘導体、その製造法および医薬品としてのその使用 | |
JPH07157431A (ja) | 安定なプロスタグランジンe製剤 | |
JPS584763A (ja) | Δ8,9―プロスタグランジン誘導体及びその製法 | |
IL33226A (en) | Omega-nor and omega-homo pgf2beta derivatives and process for their preparation | |
JPS5819675B2 (ja) | 19 20− ビス−ノル−プロスタンサンノ セイホウ | |
Matsumuraa et al. | Synthesis and biological properties of novel fluoroprostaglandin derivatives: Highly selective and potent agonists for prostaglandin receptors | |
WO1991013634A1 (de) | 9-chlor-prostaglandin-beta-cyclodextrin-clathrate und ihre verwendung als arzneimittel | |
JPH02167227A (ja) | イソカルバサイクリン誘導体を活性成分として含有する糖尿病性神経症治療剤 | |
BE821696A (fr) | Procede de preparation d'une formulation stable contenant une prostaglandine du groupe e | |
JPS6130551A (ja) | 4−ビフエニリル酢酸−シクロデキストリン包接化合物 | |
JPS5814430B2 (ja) | プロスタグランジンe類安定化組成物 | |
JPS6019290B2 (ja) | プロスタグランジン熱安定化組成物 |