NO133802B

NO133802B -

Info

Publication number: NO133802B
Application number: NO343/71*[A
Authority: NO
Inventors: W Bollag; R Rueegg; G Ryser
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1970-02-02
Filing date: 1971-02-01
Publication date: 1976-03-22
Also published as: ES387834A1; NO133802C; FI52715B; NL168415B; DK136311B; IE35133B1; DK136311C; GB1283887A; YU318470A; YU34355B; FR2081477B1; AT303274B; ZA71142B; DE2102586C2; BE762345A; CA963910A; IE35133L; DE2102586A1; JPS544948B1; IL35987A0

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme vitamin A-syreamider av den generelle formel hvor R og hver betyr en eventuelt med en lavere alkoksygruppe eller en di-laverealkylamino-gruppe substituert alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, The present invention relates to an analogous method for the preparation of therapeutically effective vitamin A acid amides of the general formula where R and each means an alkyl group with 1-10 carbon atoms optionally substituted with a lower alkoxy group or a di-lower alkylamino group,

en hydroksy-laverealkylgruppe, eller en fenyl- eller benzylgruppe, a hydroxy-lower alkyl group, or a phenyl or benzyl group,

idet R i tillegg betyr hydrogen. where R additionally means hydrogen.

Uttrykket "alkylgruppe" betyr såvel rettkjedete som forgrenete hydrokarbongrupper med 1-10 karbonatqmer, som metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert.butyl, pentyl, heksyl, heptyl, n-decyl o.l. uttrykket "hydroksy-laverealkylgruppe" betyr hydroksy-laverealkylgrupper med 1-4 karbonatomer, som f.eks. en hydroksyetylgruppe:. Uttrykket "lavere alkoksy-gruppe" betyr rettkjedete eller forgrenete alkoksygrupper med 1-4 karbonatomer, f.eks. metoksy, etoksy o.l. uttrykket "laverealkyl-aminogruppe" betyr alkylaminogrupper med 1-4 karbonatomer, f.eks. metylamino, etylamino o.l. The term "alkyl group" means both straight-chain and branched hydrocarbon groups with 1-10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, n-decyl and the like. the term "hydroxy-lower alkyl group" means hydroxy-lower alkyl groups with 1-4 carbon atoms, such as e.g. a hydroxyethyl group:. The term "lower alkoxy group" means straight-chain or branched alkoxy groups with 1-4 carbon atoms, e.g. methoxy, ethoxy etc. the term "lower alkylamino group" means alkylamino groups of 1-4 carbon atoms, e.g. methylamino, ethylamino, etc.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man omsetter vitamin A-syren eller et funksjonelt derivat av denne med et amin med den generelle formel, The method according to the invention is characterized by reacting the vitamin A acid or a functional derivative thereof with an amine of the general formula,

hvor R og R^ har. de oven angitte betydninger. where R and R^ have. the above meanings.

Som amin med formel II foretrekkes anvendelsen av etyDamin, As the amine of formula II, the use of ethylamine is preferred,

Som funksjonelle derivater av vitamin A-syre kan spesielt As functional derivatives of vitamin A acid can especially

nevnes vitamin A-syrehalogenidene, fortrinnsvis klorid, såvel som vitamin A-syreester. mention is made of the vitamin A acid halides, preferably chloride, as well as vitamin A acid esters.

Det er hensiktsmessig å foreta reaksjonen i et inert organisk opplosningsmiddel, som f.eks. eter, og ved en temperatur fra ca. romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Det er også hensiktsmessig å gjennomfore reaksjonen i inert-gassatmosfære, f.eks. i nitrogenatmosfære. It is appropriate to carry out the reaction in an inert organic solvent, such as e.g. ether, and at a temperature from approx. room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture. It is also appropriate to carry out the reaction in an inert gas atmosphere, e.g. in a nitrogen atmosphere.

De nye vitamin A-syreamidene kan anvendes The new vitamin A acid amides can be used

for topisk og systemisk terapi av precancerose og carcinoma, såvel som for systemisk og topisk profylaxe av carcinoma. for topical and systemic therapy of precancer and carcinoma, as well as for systemic and topical prophylaxis of carcinoma.

De kan anvendes som sådanne eller i kombinasjon med cysto-statiske midler såvel som med strålings-terapi. Dessuten kan de anvendes for topisk og systemisk terapi av acne, psoriasis og andre ledsagende dermatologiske affeksjoner med forsterket eller patologisk foranderlig forhorning såvel som ved eksem. De kan også anvendes ved affeksjoner av slimhud som skyldes inflammatoriske eller degenerative hhv. metaplastiske for-andringer. Som foretrukket vitamin A-syreamid kan vitamin A-syreetylamid nevnes. They can be used as such or in combination with cystostatic agents as well as with radiation therapy. In addition, they can be used for topical and systemic therapy of acne, psoriasis and other accompanying dermatological conditions with increased or pathologically variable cornification as well as eczema. They can also be used for affections of the mucous membrane which are caused by inflammatory or degenerative or metaplastic pre-changes. Vitamin A acid ethylamide can be mentioned as preferred vitamin A acid amide.

De på mus og rotter gjennomførte toksisitetsundersokninger ga folgende resultater med hensyn til akutt toksisitet: The toxicity studies carried out on mice and rats gave the following results with regard to acute toxicity:

De med fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdte substituerte vitamin A-syreamider innehar en utpreget epithel-beskyttelses-virkning (vist ifolge Boguth et al. Int. Z. Vitaminf. 1960, 31, 6), og forårsaker i motsetning til fri vitamin A-syre og det usubstituerte amidet ingen hudirritasjon og ingen såkalt A- hy per vi t ami nose-. The substituted vitamin A acid amides obtained with the method according to the invention have a pronounced epithelial protective effect (shown according to Boguth et al. Int. Z. Vitaminf. 1960, 31, 6), and in contrast to free vitamin A acid and the unsubstituted amide no skin irritation and no so-called A- hy per vi t ami nose-.

De folgende forsok ble utfort:The following experiments were carried out:

Forsok 1 er rettet på en sammenligning av den epitel-beskyttende virkning for de substituerte amider av vitamin A-syren, som fremstilles ifolge nærværende oppfinnelse, vitamin A-syre og vitamin A-syreamid, og Experiment 1 is aimed at a comparison of the epithelial-protective effect of the substituted amides of the vitamin A acid, which are produced according to the present invention, vitamin A acid and vitamin A acid amide, and

forsok 2 er rettet på en sammenligning av hudirritasjonseffek-ten og A-hypervitaminose bieffektene for de substituerte amider av vitamin A-syre som fremstilles ifolge nærværende oppfinnelse, vitamin A-syre og viatamin A-syreamid. experiment 2 is aimed at a comparison of the skin irritation effect and the A hypervitaminosis side effects for the substituted amides of vitamin A acid which are produced according to the present invention, vitamin A acid and vitamin A acid amide.

For sok 1 For sock 1

Her ble den foran angitte metode av Boguth et al., Int. Z. Vitaminf. _31, 6 (1960) anvendt og kastrerte hunrotter ble for-behandlet med en blanding av 1 meg oestradiol-benzoat og 250 meg testosteron-propionat i 0,1 ml sesamolje, inntil rene, dcjell-lignende celler opptråtte i vagina-sekretet. Deretter ble dosene av vitamin A-aktive forbindelser administrert i logaritmiske trinn med en faktor på 1,2. Verdien for den epitel-beskyttende virkning ble bestemt for hver forbindelse Here, the aforementioned method of Boguth et al., Int. Z. Vitaminf. _31, 6 (1960) used and castrated female rats were pre-treated with a mixture of 1 meg oestradiol benzoate and 250 meg testosterone propionate in 0.1 ml sesame oil, until clean, cell-like cells appeared in the vaginal secretion. Then, the doses of vitamin A active compounds were administered in logarithmic steps by a factor of 1.2. The value for the epithelial protective effect was determined for each compound

som dosen som er nodvendig for å gi bare ca. 50 % skjell-lignende celler i sekretet. as the dose required to give only approx. 50% scale-like cells in the secretion.

Resultatene av dette forsok er gjengitt i tabell 1. The results of this trial are reproduced in table 1.

Som det fremgår av resultatene av dette forsok har de substituerte amider av vitamin A-syre, som fremstilles ifolge nærværende oppfinnelse, epitel-beskyttende virkninger som er sammen-lignbare med virkningene av vitamin A-syre og vitamin A-syreamid. As can be seen from the results of this experiment, the substituted amides of vitamin A acid, which are prepared according to the present invention, have epithelial protective effects which are comparable to the effects of vitamin A acid and vitamin A acid amide.

Forsok 2 Attempt 2

Hudirritasjons- og A-hypervitaminoseprover ble utfort. Skin irritation and A-hypervitaminosis tests were carried out.

Hudirritasjonsprovene ble utfort på folgende måte: The skin irritation tests were carried out as follows:

Halvparten av skinnet på ryggen av et marsvin ble barbert bort. En 1%'s opplosning av provepreparatet opplost i aceton ble påfort 8 ganger i lopet av IO dager til 3en utsatte hud. Half the skin on the back of a guinea pig was shaved off. A 1% solution of the sample preparation dissolved in acetone was applied 8 times over the course of 10 days to 3 exposed skin.

Reaksjonen ble avlest på den lo. dag under bruk av en skala fra 0 til 4 for å bestemme graden som folger: 4 = sterkest reaksjon med skurv, rodhet og sterk krustdannelse 3 = sterk reaksjon med skurv, rodhet og noen krustdannelse 2 = moderat skurvdannelse, ingen rodhet, ingen krustdannelse The reaction was read on it. day using a scale from 0 to 4 to determine the degree as follows: 4 = strongest reaction with scabbing, redness and severe crusting 3 = strong reaction with scabbing, redness and some crusting 2 = moderate scabbing, no redness, no crusting

1 = svak skurv 1 = weak scab

0 = ingen reaksjon . 0 = no reaction.

Hypervitaminose-provene ble utfort med mus som veidde 25-27 g som mottok 10 i.p. administrasjoner av provesubstansen suspen-dert i arachis-olje i lopet av 14 dager. De folgende symptomer ble vurdert: tap av vekt, hudskurv, tap av hår og benbrudd. De ble vurdert etter en skala fra O til 4 som folger: The hypervitaminosis tests were performed with mice weighing 25-27 g receiving 10 i.p. administrations of the test substance suspended in arachis oil over the course of 14 days. The following symptoms were assessed: loss of weight, scabies, loss of hair and broken bones. They were assessed on a scale from 0 to 4 as follows:

1. Tap av vekt: >10 g = 4 1. Loss of weight: >10 g = 4

7-9 g = 3 7-9 g = 3

4-6 g = 2 4-6 g = 2

1-3 g = 1 1-3 g = 1

< 1 g = 0- < 1 g = 0-

2. Hudskurv: meget sterk = 4_ 2. Scabies: very strong = 4_

sterk = 3 strong = 3

moderat = 2 moderate = 2

svak =«1 weak =«1

ingen = 0 none = 0

3. Tap av hår: meget sterkt = 4 3. Loss of hair: very severe = 4

sterkt = 3 strong = 3

moderat = 2 moderate = 2

svakt = 1 weak = 1

intet =0 nothing =0

4. Benbrudd: Antall ekstremiteter med frakturerte ben: 0 til 4 4. Bone fractures: Number of extremities with fractured bones: 0 to 4

Den laveste daglige dose som gir hypervitaminose ved 14 dagers proven med mus ble angitt i tabellene. Betingelsen for dyrene som resulterer i et total på minst 3 poeng ble betraktet som hypervitaminose. Angivelsen >400 ble innfort i tabellen hvis 400 mg/kg ikke ga noen hypervitaminose. Det er mulig at meget hoyere doser av disse preparater kan anvendes uten å gi noen hypervitaminose. The lowest daily dose that produces hypervitaminosis in the 14-day test with mice was indicated in the tables. The condition of the animals resulting in a total of at least 3 points was considered as hypervitaminosis. The indication >400 was entered in the table if 400 mg/kg did not cause any hypervitaminosis. It is possible that much higher doses of these preparations can be used without causing any hypervitaminosis.

Resultatene av dette forsok er satt opp i tabell 2. The results of this trial are set out in table 2.

Som det fremgår av resultatene fra dette forsok har de substituerte amider av vitamin A-syre, som fremstilles ifolge nærværende oppfinnelse, nesten ingen hudirritasjon og nesten ingen A-hypervitaminose i sammenligning med vitamin A-syre og vitamin A-syreamid. As can be seen from the results of this experiment, the substituted amides of vitamin A acid, which are produced according to the present invention, have almost no skin irritation and almost no A hypervitaminosis in comparison with vitamin A acid and vitamin A acid amide.

Forbindelsene, som fremstilles ifolge fremgangsmåten, kan anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. The compounds, which are produced according to the method, can be used as pharmaceuticals, e.g. in the form of pharmaceutical preparations.

De for systemisk anvendelse benyttede preparater kan fremstilles ved at man til en forbindelse med den generelle formel I som aktiv bestanddel tilsetter en ikke-toksisk, inert og i slike preparater vanlige faste eller flytende bærestoffer. The preparations used for systemic use can be prepared by adding to a compound of the general formula I as active ingredient a non-toxic, inert solid or liquid carrier that is common in such preparations.

Midlene kan administreres enteralt eller parenteralt. For den enterale administrasjon egner seg f.eks. midler i form av The agents can be administered enterally or parenterally. For enteral administration, e.g. funds in the form of

tabletter, kapsler, dragéer, sirup, suspensjoner, losninger og suppositorier. For den parenterale administrasjonen egner seg midler i form av infusjons- eller injeksjonslosninger. tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions and suppositories. Agents in the form of infusion or injection solutions are suitable for parenteral administration.

Doseringen ved administrasjonen av forbindelsen kan variere alt efter anvendelsesområdet og den enkelte pasients behov. The dosage when administering the compound can vary according to the area of application and the needs of the individual patient.

Foitaiitielsene ifolge fremgangsmåten kan administreres i mengder opptil 1000 mg daglig i en eller flere doser. The foitaiitiels according to the method can be administered in amounts up to 1000 mg daily in one or more doses.

En foretrukket administråsjonsform er kapsler med et innhold A preferred form of administration is capsules with a content

fra ca. 20 mg til ca. 200 mg aktivstoff. Egnede former er kapsler av hård- eller mykgelatin, metylcellulose eller av et annet egnet materiale, som loses lett i fordoyelsessystemet. from approx. 20 mg to approx. 200 mg of active substance. Suitable forms are capsules of hard or soft gelatin, methylcellulose or of another suitable material, which are easily dissolved in the digestive system.

Preparatene kan inneholde inerte eller også medisinsk aktive tilsetningsstoffer. Tabletter eller granulater kan f.eks. inneholde en rekke bindemidler, fyllstoffer, bærestoffer eller fortynningsmidler. Flytende stoffer kan f.eks. foreligge i form av en steril og med vann blandbar losning. Kapsler kan foruten aktivstoff i tillegg inneholde et fyllmateriale eller fortykningsmiddel. Dessuten kan de inneholde smaksforbedrende tilsetninger, såvel som de vanlige konserverings-, stabiliserings-, fuktholdende- eller emulgeringsmidler. Videre kan de inneholde salter for å forandre det osmotiske trykket, puffer eller andre tilsetninger. The preparations may contain inert or medically active additives. Tablets or granules can e.g. contain a number of binders, fillers, carriers or diluents. Liquid substances can e.g. available in the form of a sterile and water-miscible solution. In addition to the active substance, capsules may also contain a filler or thickener. In addition, they may contain flavor-enhancing additives, as well as the usual preservatives, stabilizers, humectants or emulsifiers. Furthermore, they may contain salts to change the osmotic pressure, buffers or other additives.

De foran nevnte bærestoffene og fortynningsmidlene kan være organiske eller uorganiske stoffer, f.eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum, polyalkylenglykoler og lignende. En forutsetning er at de ved fremstilling av preparatene anvendte hjelpestoffene er ikke-toksiske. The carriers and diluents mentioned above can be organic or inorganic substances, e.g. water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols and the like. A prerequisite is that the excipients used in the preparation of the preparations are non-toxic.

For topisk anvendelse kan de fremstilte produktene hensiktsmessig anvendes i form av salver, tinkturer, krem, losninger, "lotions", spray, suspensjoner og lignende. Foretrukket er salver, krem og losninger. Disse for topisk anvendelse benyttede preparater kan fremstilles ved at man til de fremstilte produkter, hvilke tjener som aktive bestanddeler, For topical application, the manufactured products can be suitably used in the form of ointments, tinctures, creams, solutions, "lotions", sprays, suspensions and the like. Ointments, creams and solutions are preferred. These preparations used for topical application can be prepared by adding to the manufactured products, which serve as active ingredients,

tilsetter ikke-toksiske inerte, for den topiske behandling adds non-toxic inerts, for the topical treatment

egnede og i slike preparater vanlige faste eller flytende bærestoffer. suitable solid or liquid carriers common in such preparations.

Det er hensiktsmessig ved topisk anvendelse å benytte 1 til ca. 10%'ige, fortrinnsvis ca. 2 til ca. 5%'ige losninger, It is appropriate for topical application to use 1 to approx. 10%, preferably approx. 2 to approx. 5% solutions,

og ca. 1 til ca. 10%'ig, fortrinnsvis ca. 2 til ca. 5%'ig salve eller krem. and approx. 1 to approx. 10%, preferably approx. 2 to approx. 5% ointment or cream.

De fremstilte produkter kan også anvendes sammen med et antioksydasjonsmiddel. Av disse kommer særlig tocoferol, N-metyl-Y-tocoferamin, såvel som butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen eller etoksykinolin, i betraktning. The manufactured products can also be used together with an antioxidant. Of these, in particular tocopherol, N-methyl-Y-tocopheramine, as well as butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene or ethoxyquinoline, come into consideration.

EKSEMPEL 1 EXAMPLE 1

60 vektsdeler etylamin og 300 volumdeler absolutt eter omrores under iskjoling i nitrogenatmosfære, og til dette tildryppes 30 minutter syrekloridet av 30 vektsdeler vitamin A-syre i lOO volumdeler absolutt eter. Man rorer 4 timer ved romtemperatur, og derefter rorer man 2 timer under tilbakelop. Man avkjoler blandingen, fortynner med lOOO volumdeler eter 60 parts by weight of ethylamine and 300 parts by volume of absolute ether are stirred under ice-cooling in a nitrogen atmosphere, and to this the acid chloride of 30 parts by weight of vitamin A acid in 100 parts by volume of absolute ether is added dropwise for 30 minutes. You stir for 4 hours at room temperature, and then you stir for 2 hours under reflux. The mixture is cooled, diluted with 100 parts by volume of ether

og vasker 4 ganger med hver gang lOO volumdeler vann. Eter-losningen torkes over natriumsulfat, opplosningsmidlet avdampes og resten krystalliseres i en benzen-heksan-blanding. Man erholder vitamin A-syreetylamidet med et smp. på 137 - 138°C; X . = 347 mn, E }% 1540. and wash 4 times with lOO parts by volume of water each time. The ether solution is dried over sodium sulphate, the solvent is evaporated and the residue is crystallized in a benzene-hexane mixture. The vitamin A acid ethylamide is obtained with a m.p. at 137 - 138°C; X . = 347 mn, E }% 1540.

maks ~' lem max ~' limb

EKSEMPEL 2 EXAMPLE 2

Analogt eksempel 1 kan folgende substituerte vitamin A-syreamider fremstilles: Analogously to example 1, the following substituted vitamin A acid amides can be prepared:

EKSEMPEL 3 EXAMPLE 3

Analogt eksempel 1 fremstilles vitamin A-syredietylamidet. Analogous to example 1, the vitamin A acid diethylamide is prepared.

For å rense dette stoffet, blir det kromatografert ved hjelp av 600 g aluminiumoksyd (aktivitet III noytral) og ved hjelp av heksan, hvorved man efter å ha isolert en forfraksjon erholder det rene amidet sammen med heksan. Efter å ha fjernet opplosningsmidlet erholder man vitamin A-syredietylamidet i form av en olje. Ama:k.s 340 mp E lcm 1300. In order to purify this substance, it is chromatographed using 600 g of aluminum oxide (activity III neutral) and using hexane, whereby, after isolating a preliminary fraction, the pure amide is obtained together with hexane. After removing the solvent, the vitamin A acid diethylamide is obtained in the form of an oil. Ama:k.s 340 mp E lcm 1300.

EKSEMPEL 4 EXAMPLE 4

Analogt eksemplene 1 og 3 kan folgende substituerte vitamin A-syreamider fremstilles: vitamin A-syre-di-n-butylamid Analogous to examples 1 and 3, the following substituted vitamin A acid amides can be prepared: vitamin A acid di-n-butylamide

A 337 mt E*% 985 A 337 mt E*% 985

maks r 1 cm max r 1 cm

- vitamin A-syre-di-n-decylamid - vitamin A-acid-di-n-decylamide

A . 337 mu e}% 775 A. 337 mu e}% 775

maks n 1 cm max n 1 cm

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme vitamin A-syreamider av den generelle formelAnalogous process for the preparation of therapeutically active vitamin A acid amides of the general formula

hvor R og R^ hver betyr en eventuelt med en lavere alkoksygruppe eller ejr» di-laverealkylamino-gruppe substituert alkylgruppe med 1 - lo karbonatomer, en hydroksy-laverealkylgruppe, eller en fenyl- eller benzylgruppe, hvorved R i tillegg betyr hydrogen, karakterisert ved at man omsetter vitamin A-syre eller et funksjonelt derivat av denne med et amin av den generelle formel, hvor R og R^ har de ovenfor angitte betydninger.where R and R each mean an alkyl group with 1-1 carbon atoms optionally substituted with a lower alkoxy group or lower alkylamino group, a hydroxy lower alkyl group, or a phenyl or benzyl group, whereby R additionally means hydrogen, characterized by that one reacts vitamin A acid or a functional derivative thereof with an amine of the general formula, where R and R^ have the meanings indicated above.