NO127376B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO127376B NO127376B NO7269A NO7269A NO127376B NO 127376 B NO127376 B NO 127376B NO 7269 A NO7269 A NO 7269A NO 7269 A NO7269 A NO 7269A NO 127376 B NO127376 B NO 127376B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tetracycline
- hydrogen
- lla
- dehydrotetracycline
- butanol
- Prior art date
Links
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 31
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 31
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 31
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 30
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 5
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 5
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 3
- 241000186984 Kitasatospora aureofaciens Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 3
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- NWXMGUDVXFXRIG-PMXORCKASA-N (4r,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical group C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-PMXORCKASA-N 0.000 description 2
- SPFAOPCHYIJPHJ-WPJNXPDPSA-N (4s,4as,12ar)-4-(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5-dihydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=C2C(O)=C(C(=O)[C@@]3(O)[C@H]([C@@H](C(C(C(N)=O)=C3O)=O)N(C)C)C3)C3=C(C)C2=C1 SPFAOPCHYIJPHJ-WPJNXPDPSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- OAABHEHWRQAHEJ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCO OAABHEHWRQAHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006042 reductive dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves
- A61B5/053—Measuring electrical impedance or conductance of a portion of the body
- A61B5/0531—Measuring skin impedance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av tetracyclinserien.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en
fremgangsmåte for fremstilling av medlemmer av tetracyclinserien, omfattende 5a-epimer. av tetracyclin som er en ny forbindelse.
Nå for tiden fremstilles tetracyclin i
praksis generelt på en av to måter. Den fremgangsmåte som anvendes mest nå for tiden, omfatter den reduktive avklorering av klortetracyklin.
Vanligvis utføres denne fremgangsmåte ved å redusere klortetracyklin med hydrogen i nærvær av metallisk palladium eller platina på en trekullkatalysator. Reduksjonen utføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel for klortetracyclin, som f. eks. de lavere alifatiske alkoholer, gly-koletere og lignende. Det er blitt anvendt oppløsningsmidler som 2-etoksyetanol, 2-metoksyetanol, n-butanol, metanol, etanol og blandinger herav. Reaksjonen kan ut-føres ved temperaturer av fra 0° til 100° C og ved hydrogentrykk av størrelsesorden 1—4,2 kg/cm2 absolutt. Vanligvis er det til stede en sur akseptor som f. eks. trietylamin eller en annen organisk base i reaksjonsblandingen i en mengde som er tilstrekkelig til å forene seg med all den klorhydrogensyre, som frigjøres ved hy-drogenolysereaksjonen slik at der dannes tetracyclin, og den utvinnes som den frie base. Etter at reduksjonen til tetracyclin er fullstendig, filtreres katalysatoren fra, og filtratet som inneholder den aktive sub-stans, ansyres, smittes og lagres eller eldes og tetracyclinhydrokloridet utkrystalliseres fra væsken. En hydrogenolyseprosess som angitt ovenfor, er mer spesielt beskrevet i J.A.C.S. 75, 4621 (1953).
Den annen generelle fremgangsmåte går ut på den direkte fermentering ved mikroorganismer av arten Streptomyces aureofaciens i et vandig næringsmedium, som oppviser et lavt innhold av tilgjengelig klorid, hvorved der fåes utbytter av både tetracyclin og klortetracyclin, idet tetracyclinet er det fremherskende produkt ved fermenteringen. En slik fermenteringspro-sess er beskrevet i USA patent nr. 2 734 018.
Foreliggende oppfinnelse er basert på den erkjennelse at det er mulig å fremstille medlemmer av tetracyclinserien i kom-mersielt brukbare mengder ved 5a(lia)-dehydrotetracycliner med formelen:
hvor Z er hydrogen, klor eller brom, eller et 4-epimer herav, reduseres katalytisk i nærvær av hydrogen og en reduksjons-katalysator inntil ca. 2 mol hydrogen er blitt absorbert pr. mol når Z er klor eller brom og ca. 1 mol når Z er hydrogen.
Disse 5a (1 la) -dehydrotetracycliner som har formelen I, er i seg selv nye antibiotika, som fremstilles ved en fermen-teringsprosess, som er beskrevet i tysk patent nr. 1 089 511. Som beskrevet mer detaljert i nevnte patent, dannes de nye tetracyclinantibiotika, som f. eks. 7-klor-5a(lla)-dehydrotetracyclin, ved en fer-menteringsprosess med visse nye mutante stammer av S. aureofaciens, hvorav enkel-te er blitt gitt numrene S1308, S1308-29, S1308-VI46 og S1308-V237, og kulturer av disse er deponert i American Type Culture Collection i Washington D.S., hvor de er blitt gitt ATCC-rekkefølgetallene 12748, 13749, 12750 og 12751.
Den i det følgende anførte detaljerte beskrivelse vedrører, prinsipielt den katalytiske reduksjon til tetracyclin av 7-klor-5a(lla)-dehydrotetracyclin, da det anta-gelsesvis er det potensielt mest brukbare antibiotikum som fremstilles ved fermentering med de nye mutante stammer av S. aureofaciens. Imidlertid skal det forståes at den katalytiske reduksjon til tetracyclin kan utføres med like stor letthet med de andre nye tetracycliner, som har formelen I, nemlig 5a(lla)-dehydrotetracyc-lin og 7-brom-5a(lla)-dehydrotetracyclin såvel som de tilsvarende 4-epimerer av hver av disse nye antibiotika.
Ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse reduseres f. eks. 7-klor-5a(lla)-de-hydrotetracyclin katalyatisk ved at en opp-løsning av antibiotikumet i et polart opp-løsningsmiddel, og hvori er suspendert en findelt katalysator som metallisk palladium eller et annet metall av platinafa-milien på benkull, bringes i kontakt med hydrogen inntil omtrent 2 mol hydrogen er blitt absorbert. Reduksjonen kan utføres ved temperaturer varierende fra 0°—100° C og ved trykk av fra y2 til 100 atm. Brukbare polare oppløsningsmidler for reaksjonen er dimetylformamid, lavere alifatiske alkoholer som f. eks. etanol, n-butanol etc. og lavere alkoksy-lavere alkanoler
som f. eks. 2-metoksyetanol, 2-etoksyetanol osv. og blandinger herav med lavere alkanoler. Dimetylformamid synes å være det beste oppløsningsmiddel, da reaksjonen i så fall normalt er tilendebrakt i løpet av ca. 45 minutter. Butanol-lavere alkoksy-lavere alkanolsystemer er betydelig lang-sommere, og krever i alminnelighet ca. 18 timer ved romtemperatur for å bevirke at reaksjonen er fullstendig.
Reduksjonen av 7-klor-5a(lla)-de-hydrotetracyclin gir uunngåelig to produk-ter, hvorav et naturligvis er tetracyclin slik som beskrevet, og det annet er en ny forbindelse, som er gitt betegnelsen 5a-epitetracyclin. Denne nye forbindelse har den følgende strukturformel:
og i henhold til den momenklatur som anvendes av Chemical Abstracts, har den det samme systematiske navn som for tetracyclin. Et felles navn, vil som antydet ovenfor, være 5a-epitetracyclin, og dette skal her anvendes.
Den antibakterielle aktivitet av dette nye tetracyclinanalog er ganske lav. Imidlertid kan det omdannes ved en syrened-bygningsprosess med 80—90 pst.'s utbytter til det nyttige produkt, som er kjent som anhydrotetracyclin, som er et antibak-terielt middel, som er effektivt like overfor visse tetracyclinresistente og klortetracyc-linresistente stammer av bakterier.
Utvinningen av tetracyclin fra den reduserte oppløsning av 7-klor-5a(lla)-de-hydrotetracyclin kan bevirkes på en hvil-ken som helst vanlig måte, som ved filtrering av den reduserte oppløsning for å fjerne katalysatoren og vakuumkonsentre-ring av oppløsningen til tørrhet. Residuet oppløses i vann eller alkohol, smittes og oppbevares eller eldes, hvorpå der fra opp-løsningen utfelles krystaller av nøytral tetracyclin. Det er tilfeldig at 5a-epitetracyclin ikke har noen tendens til å sam-krystallisere med tetracyclinet, hverken som hydrokloridet eller som nøytralt. Der foreligger således ikke noe problem med hensyn til utvinning i praksis av brukbare mengder av tetracyclin fra den reduserte oppløsning. Når det er ønskelig å isolere 5a-epitetracyclin kreves der vanligvis ko-lonnekromatografi på Celite under anven-delse av et butanol-kloroformsystem.
Som angitt ovenfor kan 5a(lla)-de-hydrotetracyclin og 7-brom-5a(lla)-de-hydrotetracyclin på lignende måte reduseres til tetracyclin på i det vesentlige den samme måte, som beskrevet detaljert i forbindelse med 7-klor-5a(lla)-dehydro-tetracyclin. Når de uklorerte og bromanalo-ger reduseres til tetracyclin, dannes der også mengder av den nye forbindelse 5a-epitetracyclin, den samme som er beskrevet 1 forbindelse med reduksjonen av 7-klor-5a(lla)-déhydrotetracyclin, og som kan utskilles fra tetracyclinet som beskrevet ovenfor.
Når der anvendes 4-epimerer av 5a-(lla)-dehydrotetracycliner, så er det re-sulterende reduserte produkt 4-epitetracyclin og ikke tetracyclin.
Oppfinnelsen skal i det følgende be-skrives mer detaljert i forbindelse med ek-semplene, hvor utbyttene er uttrykt i gamma pr. milligram (y/mg).
Eksempel 1.
1 g av 7-klor-5a(lla)-dehydrotetra-cyclin-nøytral fremstilles som beskrevet i det nevnte patent, og oppvisende 1000 y/ mg oppløses i 6 ml dimetylformamid, og der tilsettes oppløsningen 0,56 ml trietylamin. 500 mg av 5 pst. palladium på kull-stoff tilsettes, og blandingen rystes i en hydrogenatmosfære i 45 minutter, inntil 2 mol hydrogen er blitt absorbert. Den reduserte oppløsning fortynnes med 6 ml dimetylformamid, filtreres for å fjerne katalysatoren og vakuumkonsentreres til tørrhet. Der tilsettes en minimumsmengde vann for å oppløse residuet og den resul-terende oppløsning smittes med tetracyclin-nøytral for å igangsette krystalliseringen. Etter oppbevaring i 2 timer ved romtemperatur, filtreres krystallene fra, vaskes med vann og vakuumtørkes så at der fåes 0,4 g tetracyclin-nøytral med 900 yl mg.
Eksempel 2.
1 g tetracyclin-nøytral fremstilles ved reduksjonsprosessen i henhold til eksempel 1, oppløses i et minimumsvolum av n-butanol som på forhånd er regulert til en pH av 1,5 med konsentrert hydrogenklorid og oppbevares i 4 timer for å bevirke at
krystalliseringen finner sted. Produktet filtreres, vaskes med butanol og derpå med eter, og tørkes i vakuum så at man får et utbytte av 0,76 g tetracyclinhydrogenklo-rid med 994 y/ mg.
Eksempel 3.
En blanding av 50 ml n-butanol, 50 ml 2-etoksyetanol, 0,6 ml vann og 0,6 ml trietylamin fremstilles. I 12 ml av blandingen oppløses 188 mg 7-klor-5a(lla)-dehydrotetracyclin-nøytral med 1000 y/ mg og der tilsettes 94 ml 5 pst. palladium på kull. Reduksjonen utføres ved rystning i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur 1 18 timer. Etter filtrering for å fjerne katalysatoren, vakuum-konsentreres den reduserte oppløsning i vann og den vandige oppløsning frysetørkes. Residuet oppløses i en minimums volummengde av vannmet-tet butanol, som ansyres til en pH 1,5 med konsentrert klorhydrogensyre. Oppløsnin-gen smittes med tetracyclinhydroklorid for å påskynne krystalliseringen, og efter henstand filtreres krystallene, vaskes først med butanol, derpå med eter og vakuum-tørkes derpå. Der fåes et utbytte av 45 mg tetracyclinhydroklorid med 985 y/mg.
Eksempel 4.
Moderluten fra eksempel 3 føres på en 70 g Celite-kolonne med en diameter av
2,5 cm, som er pufferbehandlet med 35 ml 0.01NHC1. Der anvendes en 80 pst. butanol-20 pst. kloroformblanding ekvilibrert med 0,01N HC1 for å fremkalle kolonnen. Der uttas hver gang deler av 10 ml. Delene 4—8 vakuum-konsentreres i vann og den vandige oppløsning frysetørkes. Krystalliseringen av det amorfe residuum bevirkes ved å oppløse det i en minimumsmengde av butanol, pH reguleres til 1,5 med konsentrert klorhydrogensyre og der tilsettes 2 volumdeler eter så at der dannes en
amorf utfelling, som etter smitting kry-stalliserer ved henstand i 3 timer ved romtemperatur. Krystallene filtreres, vaskes med 2 : 1 butanol : eter med pH 1,5, og derpå med eter og vakuumtørkes for å gi 25 mg 5a-epitetracyclinhydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C22K,5N2C108 . H20: 52,9 pst. C, 5,42 plt.~H, 5,61 pst. N, 7,11 pst. Cl og 28,8 pst. O.
Funnet: 53,12 pst. C, 5,33 pst. H, 5,36 pst. N, 7,41 pst. Cl og 28,75 pst. O.
Eksempel 5.
En oppløsning av 200 mg 5a-epitetracyclin fremstillet som angitt i eksempel 4
i 0,6 ml konsentrert klorhydrogensyre,
opphetes ved 60° C i 5 minutter. Til opp-løsningen tilsettes 1,5 ml n-butanol, 0,4 ml
vann og 2,5 ml aceton. Oppløsningen smittes med anhydrotetracyclinhydroklorid og
hensettes i 16 timer ved romtemperatur,
hvoretter det krystallinske produkt filtreres fra, vaskes med aceton og vakuumtør-kes, så at man får 145 mg anhydrotetracyclinhydroklorid.
Identiteten av produktet fastslåes ved
sammenligning av dets infrarøde spektrum
og dets sure og alkaliske ultraviolette
spektrum med standard anhydrotetracyc-linkurver.
Eksempel 6.
Fremgangsmåten etter eksempel 1
efterfølges med unntagelse av at der anvendes 5a(lla)-dehydrotetracyclin som
utgangsmateriale. Der dannes tetracyclin.
Eksempel 7.
Fremgangsmåten efter eksempel 1 føl-ges med unntagelse av at der anvendes 7-brom-5a(lla)-dehydrotetracyclin som utgangsmateriale. Der dannes tetracyclin.
Eksempel 8— 10.
Fremgangsmåten efter eksempel 1 ef-terfølges med unntagelse av at der anvendes 7-klor-5a (lia) -dehydro-4-epitetracyclin, 5a(lla)-dehydro-4-epitetracyclin og 7-brom-5a(lia)-dehydro-4-epitetracyclin i en serie av særskilte reduksjonsprosesser. I alle tilfelle dannes 4-epitetracyclin.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for å fremstille medlemmer av tetracyclinserien, karakterisert ved at et 5a(lla)-dehydro-tetracyclin med formelen:
hvor Z er hydrogen, klor eller brom, eller et 4-epimer herav, reduseres katalytisk i nærvær av hydrogen og en reduksjonskata-lysator inntil ca. 2 mol hydrogen er blitt absorbert pr. mol når Z er klor eller brom og ca. 1 mol når Z er hydrogen.
2. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1, karakterisert ved at re-duksjonskatalysatoren er en findelt edel-metallkatalysator, som metallisk palladium.
3. Fremgangsmåte som angitt i en av påstandene 1 og 2, karakterisert v e d at det anvendes en polar oppløsnings-middeloppløsning av 5a(lla)-dehydrote-tracyclinet.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1616006 | 1968-01-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO127376B true NO127376B (no) | 1973-06-18 |
Family
ID=5682138
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO7269A NO127376B (no) | 1968-01-10 | 1969-01-08 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE726656A (no) |
DK (1) | DK126613B (no) |
FR (1) | FR2000124A1 (no) |
NL (1) | NL6900377A (no) |
NO (1) | NO127376B (no) |
SE (1) | SE349473B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4100568A1 (de) * | 1991-01-11 | 1992-07-16 | Fehling Guido | Vorrichtung zur ueberwachung eines patienten auf abstossungsreaktionen eines implantierten organs |
-
1969
- 1969-01-08 NO NO7269A patent/NO127376B/no unknown
- 1969-01-09 NL NL6900377A patent/NL6900377A/xx unknown
- 1969-01-09 BE BE726656D patent/BE726656A/xx unknown
- 1969-01-10 DK DK15569A patent/DK126613B/da unknown
- 1969-01-10 SE SE32569A patent/SE349473B/xx unknown
- 1969-01-10 FR FR6900286A patent/FR2000124A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK126613B (da) | 1973-08-06 |
SE349473B (no) | 1972-10-02 |
BE726656A (no) | 1969-07-09 |
NL6900377A (no) | 1969-07-14 |
FR2000124A1 (no) | 1969-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AP44A (en) | Azithromycin dihydrate | |
US4880937A (en) | Method of producing alcohol compounds | |
NO160261B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse n-metyl-11-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin a. | |
NO143347B (no) | Utgangsmateriale for fremstilling av benzodiazepinderivater | |
NO129651B (no) | ||
US3005023A (en) | Production of tetracycline | |
NO127376B (no) | ||
NO143026B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme halogenderivater | |
Suami et al. | Studies on antibiotics and related substances. XVII. Syntheses of trans-2-aminocyclohexyl-d-glucosaminides | |
EP0126552B1 (en) | Process for producing carbonyl compounds | |
US2565653A (en) | Substantially pure dihydrostreptomycin-b base and salts thereof and method of obtaining same | |
NO124540B (no) | ||
US3287352A (en) | Nu6-(2-hydroxyethyl) tubercidin and process therefor | |
US4507482A (en) | Purification of mefloquin hydrochloride | |
US3364196A (en) | Dihydrochalcone derivatives and method for their production | |
CN113896689B (zh) | 苯嗪草酮的制备方法 | |
DE2014277A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten des Antibiotikums T-2636 C | |
US3264185A (en) | Antibiotic pa 166 and method of preparing | |
US2916483A (en) | Methymycin | |
NO146275B (no) | Sammensatt lokk, samt fremgangsmaate for fremstilling av samme | |
CN115109103B (zh) | 一种甲维盐的合成方法 | |
US3314853A (en) | Rubiflavin and a process for making same using streptomyces griseus | |
US2999111A (en) | Recovery of 6-deoxy-6-demethyltetracycline | |
NO127048B (no) | ||
NO140666B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av krystallinsk, i det vesentlige xylosefri, xylitol fra en vandig opploesning inneholdende xylitol og xylose |