NO124645B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO124645B NO124645B NO2421/69A NO242169A NO124645B NO 124645 B NO124645 B NO 124645B NO 2421/69 A NO2421/69 A NO 2421/69A NO 242169 A NO242169 A NO 242169A NO 124645 B NO124645 B NO 124645B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mixture
- mol
- hours
- acid
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 12
- -1 benzodiazepine ester Chemical class 0.000 claims abstract 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 7
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims abstract 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims abstract 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 2
- 241000112708 Vates Species 0.000 claims 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 12
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract 10
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 abstract 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract 6
- MEXNZUOOCNBUJU-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-pyrimidin-2-ylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)C1=NC=CC=N1 MEXNZUOOCNBUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 5
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 abstract 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 abstract 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 abstract 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 abstract 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 abstract 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract 4
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 4
- CLUHZXYQKUXOOL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7-nitro-5-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=NC=CC=N1 CLUHZXYQKUXOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 abstract 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 abstract 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract 3
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 abstract 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 abstract 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract 3
- ZAICQJHRVHLVEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-pyrimidin-2-ylacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C#N)C1=NC=CC=N1 ZAICQJHRVHLVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- BSFOWENCYDHTPW-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NCCN=C1C1=NC=CC=N1 BSFOWENCYDHTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 abstract 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 abstract 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 abstract 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract 2
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract 2
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 abstract 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 abstract 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 abstract 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 abstract 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 abstract 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 abstract 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 abstract 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 abstract 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 abstract 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 abstract 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 abstract 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC#N MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HSJXGZBLRDYBCN-UHFFFAOYSA-N 5-pyrimidin-2-yl-1H-1,4-benzodiazepine Chemical class N1=C(N=CC=C1)C1=NC=CNC2=C1C=CC=C2 HSJXGZBLRDYBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MGPDXXHYUGWQSW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=NC=CC=N1 MGPDXXHYUGWQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BQZBKGGPTRPZBA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-pyrimidin-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=NC=CC=N1 BQZBKGGPTRPZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 abstract 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 abstract 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 abstract 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 abstract 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 abstract 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 abstract 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 abstract 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 abstract 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 abstract 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract 1
- 230000002243 anti-metrazol Effects 0.000 abstract 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 abstract 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 abstract 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 abstract 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 abstract 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L disodium;3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC2=C1 VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 abstract 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 abstract 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 abstract 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 abstract 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 abstract 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 abstract 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 abstract 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 abstract 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 abstract 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 abstract 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 abstract 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 abstract 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 abstract 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 abstract 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 abstract 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 abstract 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 abstract 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 abstract 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 abstract 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 abstract 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 abstract 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 abstract 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 abstract 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000028325 tonic-clonic seizure Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 abstract 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 abstract 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 abstract 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 abstract 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010951 brass Substances 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater.ærværende oppfinnelse vedrorer fremstillingen av 5-(2-pyrimidinyl)-1,4-benzodiazepiner.Benzodiazepin-derivatene ifolge foreliggende oppfinnelse til-svarer den generelle formel,. hvor Ra og Ruavhengig av hverandre hver betyr hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl, Rhydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, lavere halogenalkyl eller lavere dialkylaminoalkyl, og Rd betyr hydrogen eller lavere alkyl.Oppfinnelsen omfatter også syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I.Uttrykket "lavere alkyl" vedrorer rettkjedete eller forgrenete mettete hydrokarbongrupper med 1-7, fortrinnsvis 1-4 karbon-atomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl og isopropyl. Såfremt intet annet uttrykkelig er angitt, er under "halogen- å forstå alle fire halogenene, dvs. fluor, jod, klor og brom.Et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrorer de forbindelser med formel I, hvor R& betyr halogen, spesielt klor, Rfa hydrogen og Rog Rhver hydrogen eller lavere alkyl, spesielt metyl. Eksempler på disse spesielt foretrukne forbindelser er:. Benzodiazepin-derivatene med formel I og deres syreaddisjonssalter kan fremstilles ifolge oppfinnelsen, idet man oksyderer med ruthenium-tetraoksyd en forbindelse med formel,hvor Ra, Rtø, Rc oghar den foran nevnte betydning, B betyr en karbonyl- eller metylengruppe ogA står for strukturelementet,idet A da må stå for strukturelemen-når B betyr en karbonylgruppe,. og, hvis onsket, for fremstilling av et syreaddisjonssalt omsetter en oppnådd fri base med en syre.Oksydasjonen ved hjelp av rutheniumtetraoksyd forer på lett og enkel måte til det onskede produkt. Efter en foretrukken ut-forelsesmåte bringes rutheniumtetraoksydet i molart overskudd til reaksjonssonen. Reaksjonen gjennomfores fortrinnsvis under romtemperatur, f.eks. i et temperaturområde mellom ca. -20 og ca. +15°, spesielt mellom ca. 0° og ca. +10°.Reaksjonen finner sted med fordel i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, og av de tallrike egnede opplosningsmidler skal nevnes halogenerte alifatiske hydrokarboner, som kloroform og diklormetan.Efter at man har latt reaksjonen lope så lenge inntil det onskede mål er nådd, odelegges det i reaksjonsblandingen mulig forekommende overskytende rutheniumtetraoksyd med fordel ved tilsetningen av et egnet reagens. Til dette formål anvender man fortrinnsvis en lavere alkanol, som f.eks. 2-propanol.Dersom fremstillingen av utgangsproduktene ikke allerede er kjent, kan de lett finne sted tilsvarende de i de folgende reaksjonsskjemaer angitte eksempler. Selvfolgelig kan disse skjemaer modifiseres for innfbring av andre substituenter.I. Dessuten er det mulig a innfore en HN-C=-gruppe i 5-stiIling i et egnet substituert 1,4-benzodiazepin og herav oppbygge pyrimidinylringen analogt reaksjonene 12 —> 13 —^ 15 ^ 3. Oksydasjonen ved hjelp av kromtrioksyd kan i dette tilfelle (dvs. når benzodiazepinsysternet allerede er dannet på forhånd) selvfølgelig falle bort.Videre er det mulig å forandre de tilstedeværende substituenter efter i og for seg kjente metoder. Således kan f.eks. en nitro-gruppe reduseres ved hydrering til en aminogruppe. Amino-gruppen kan erstattes ved en Sandmeyer-reaksjon med halogen eller hydrogen.Som allerede foran anfort, kan forbindelsene med formel I oppnås i form av deres syreaddisjonssalter, spesielt i form av deres farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter. Eksempler på uorganiske og organiske syrer som danner farmasoytisk anvendbare salter, er hydrogenklorid, hydrogenbromid, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, maursyre, ravsyre, maleinsyre og p-toluensulfonsyre. Disse salter kan fremstilles fra de frie baser av forbindelsene med formel I efter generelt kjente metoder. Dessuten er de farmasoytisk ikke anvendbare syreaddisjonssalter av de foran nevnte forbindelser nyttige som mellomprodukter for fremstilling av farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter, hvilken f.eks. finner sted ved omsaltning eller frisetning av basen og efterfolgende saltdannelse ved hjelp av en farmasoytisk anvendbar syre efter i og for seg kjente metoder.orbindelsene ifolge nærværende oppfinnelse kan anvendes som legemidler. De utmerkser seg ved antikonvulsive, sedative og muskelrelakserende egenskaper. Dessuten viser noen av disse forbindelsene antipyretiske egenskaper.orbindelsene kan administreres til vanlige farmasoytiske preparater, f.eks. ved blanding med vanlige inerte, for parenteral eller enteral administrasjon egnede bærematerialer, som f.eks. vann, gelatin, melke-sukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, gummi arabicum og lignende, polyalkylenglykoler eller vaselin.Deres administrasjon kan finne sted i form av vanlig farmasoytiske preparater, f.eks. i fast form (f.eks. som tab-letter, dragéer, kapsler eller suppositorier) eller i flytende form (f.eks. som opplosninger, suspensjoner eller emulsjoner). Dessuten kan de farmasøytiske preparatene, hvilke inneholder forbindelsene ifolge nærværende oppfinnelse, underkastes vanlige farmasoytiske fremgangsmåter (som f.eks. sterilisering) og kan inneholde vanlige farmasoytiske hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgermidler, salter til for-andring av det osmotiske trykk elle puffer. Dessuten kan preparatene ennå inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.En egnet farmasoytisk doseringsenhet kan inneholde ca. ,1 til 500 mg av en forbindelse ifolge foreliggende oppfinnelse. Egnede dagsdoser for oral administrasjon på pattedyr ligger i området på ca. 0,1 mg/kg til ca. 300 mg/kg. For parenteral administrasjon på pattedyr utgjor en egnet dagsdose ca. 0,1 mg/kg til ca. 10 mg/kg. Den spesifikke dosering skal imidlertid i ethvert tilfelle efter den faglige dommekraft av den person, som gjennomfører og overvåker administrasjonen av den nevnte forbindelse, tilpasses de individuelle behov. Det tas hensyn til at de foran angitte doser hovedsakelig er å oppfatte overens-stemmende med eksemplene.De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle tempera-turer er angitt i Celsiusgrader.EKSEMPEL 1. (A) Til en opplosning av 54,4 g (.36 mol) o-klorfenylaceto-nitril i 900 ml torr tetrahydrofuran tilsetter man 17,2 g 50%'ig natriumhydrid i mineralolje (0,36 mol) og oppvarmer blandingen i 30 minutter under tilbakelop. Derpå tilsettes en opplosning av 41,1 g (0,36 mol) 2-klorpyrimidin i 200 ml torr tetrahydrofuran i lopet av 10 minutter til den kokende opplosning, og blandingen oppvarmes i ytterligere 3 timer. Efter avkjdling tilsetter man 100 ml vann og fjerner tetrahydrofuranet ved destillasjon under forminsket trykk. Man ekstraherer den tilbakeblivende vandige fase med metylenklorid, vasker med vann, torker over natriumsulfat og inndamper til torrhet. Ved ekstraksjon av resten med to ganger 375 ml varm heksan fjernes 9,4 g av en olje. Resten krystalliserer langsomt fra en blanding av benzen og heksan og gir 23 g 2-(2-klorfenyl)-2-(2-pyrimidinyl)-acetonitril. Krystallisasjon av en prove fra heksan gir fargelose romber med smeltepunkt 81 - 82°; IR (C1) 2250 (C) cm.(B) Til en opplosning av 3 g (13 mmol) 2-(2-klorfenyl)-2-(2-pyrimidinyl)-acetonitril i 250 ml torr tetrahydrofuran tilsettes 0,78 g natriumhydrid (50%, i mineralolje). Man oppvarmer blandingen i 2 timer under rbring under tilbakelop, avkjbler den så til romtemperatur og lar torr luft gjennomperle i kraftig strom i 16 timer. Derefter tilsettes 30 ml 33%'ig vandig metanol og så forsiktig ca. 200 ml vann. Man fjerner tetra-hydrof uranet ved destillasjon under forminsket trykk og iso-lerer det dannede faste stoff ved filtrering, idet man oppnår 1,7 g rå 2-(2-klorbenzoyl)pyrimidin med smeltepunkt 124 - 127°$ IR (CHC1) 1695 (CO) cm.(C) Man avkjoler en opplosning av 11,9 g (55 mmol) 2-(2-klorbenzoyl)pyrimidin i 60 ml konsentrert svovelsyre til 0° og tilsetter så dråpevis i lopet av 1 time en blanding av 3,1 ml 90%'ig salpetersyre og 7,7 ml konsentrert svovelsyre. Man rorer i 1 time ved 0° og så videre i ytterligere 1 time ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is og innstilles alkalisk ved tilsetning av fortynnet vandig ammoniakk. Det dannede faste stoff fjernes ved filtrering, idet man oppnår 13,8 g (95%) r, 2-(2-klor-5-nitrobenzoyl)-pyrimidin med smp. 143 - 146°. Krystallisasjon fra benzen gir svakt gule romber med smp. 147 - 149°; IR (l,) 1705 (CO), 1535, _1 J 1370 cm .2-(2-klorbenzoyl)-pyrimidinet kan også fremstilles som folger:. () En suspensjon av 89,0 g (1,65 mol) natriummetylat i 900 ml vannfri metanol tilsettes under roring og isavkjoling i lopet av 45 minutter porsjonsvis 110,5 g (0,5 mol) fast a-(2-klorfenyl)-a-hydroksyacetamidin-hydroklorid. Derpå tilsetter man dråpevis 80,0 g (0,5 mol) friskt destillert malonsyredietylester og rorer blandingen i ytterligere 24 timer ved romtemperatur. Det dannede natriumsalt av produktet skilles fra ved filtrering og vaskes i rekkefolge med 125 ml kald metanol, 500 ml metanol-eter (1:4) og derefter med eter. Man suspenderer dette salt i ca. 600 - 700 ml vann, rorer under avkjoling i isbad og tilsetter inntil sterkt sur reaksjon konsentrert saltsyre (til hvilket ca. lOO ml er nbdvendig). Efter grundig avkjoling filtreres 2- (2-kior-oc-hydroksybenzyl) -4 ,6-dihydroksypyrimidinet fra og vaskes inntil nesten noytral reaksjon med isvann og derefter med petroleter (kokepunkt 40 - 60°), idet man oppnår 63,5 g (50%) fargelose krystaller med smeltepunkt 223 - 225° (spaltning) . Krystallisasjon fra vann gir svakt gulaktige krystaller med det samme smeltepunkt.(B') En suspensjon av 25,3 g (0,1 mol) 2-(2-klor-a-hydroksybenzyl ) -4 , 6-dihydroksypyrimidin i 250 ml iseddik tilsettes i lopet av 1 time. dråpevis en opplosning av 10,0 g (0,1 mol) krom-syreanhydrid i 15 ml vann, idet fargen går over meget raskt til gronnsvart, og den stbrste delen av materialet går i opplosning. Blandingen rbres natten over, tilsettes så 5 ml metanol for å odelegge det overskytende oksydasjonsmiddel, rorer i 2 timer og inndampes så ved en temperatur under 30° i vakuum. Resten rives med vann; det halvfaste rå produkt vaskes grundig med vann og torkes ved 80° i vakuum, idet man oppnår 18,3 g (73%) 2-(2-klorbenzoyl)-4,6-dihydroksypyrimidin i form av et grbnn-gult fast stoff med smeltepunkt ca. 233°. Krystallisasjon fra vann gir svakt gule prismer med smeltepunkt 239 - 241°.(C) En suspensjon av 12,08 g (48,2 mmol) 2- (2-klorbenzoyl) - 4,6-dihydroksypyrimidin i 100 ml destillert fosforylklorid opp-x varmes under fuktighetsutelukkelse i 3 timer i oljebad under tilbakelop- Blandingen konsentreres under forminsket trykk; resten suspenderes i metylenklorid og tilsettes langsomt til en godt rort blanding av is og vann. Derpå tilsetter man vandig natronlut inntil sterk alkalisk reaksjon 40%'ig (vekt/volum) og filtrerer blandingen for fjerning av et uopploselig bunnfall. Ved forsiktig inndampning av metylenkloridsjiktet av filtratet oppnår man det onskede produkt i form av 6,60 g (48%) av en brunaktig, viskos olje. Ved destillasjon i kuleror ved 115 - 205°/0,3 mm oppnår man 4,02 g 4,6-diklor-2-(2-klorbenzoyl)-pyrimidin i form av gule krystaller; ennå en gang destillasjon ved 100 - 135°/o,l mm gir produktet i form av fargelose krystaller med smeltepunkt 95 - 98 .(DM Til 0,99 g (3,44 mmol) 4,6-diklor-2-(2-klorbenzoyl)-pyri-midin i 20 ml etanol tilsetter man 100 mg av en 10%'ig (vekt/ vekt) palladium-kull-katalysator, hvilken grundig er fuktet med 10,0 ml (10 mmol) vandig N-natronlut. Blandingen hydreres ved romtemperatur og normaltrykk, idet "hydrogenopptagelsen (1,65 mol) kommer til stillstand efter 2 2 timer. Katalysatoren skilles fra ved filtrering over et filtermiddel og vaskes med etanol. De forenede filtrater fortynnes med 100 ml vann, surgjbres med fortynnet saltsyre og konsentreres under forminsket trykk. Den vandige restopplbsning vaskes en gang med eter og innstilles så alkalisk med fortynnet natronlut. Det utfelte 2-(2-klorbenzoyl)-pyrimidin isoleres ved ekstraksjon ved hjelp av eter; man oppnår 0,39 g (52%) av en svakt gul, viskos olje. Dette materiale viser seg ved hjelp av en sammenligning av in-frarbdspekteret og vandringshastigheten ved tynnsjiktskromato-grafien i 2 opplbsningsmiddelsystemer som identisk med en autentisk prove av 2-(2-klorbenzoyl)-pyrimidin.En blanding av 446,2 g (1,70 mol) 2-(2-klor-5-nitrobenzoyl)-pyrimidin, 510 g (8,5 mol) etylendiamin og 1700 ml vannfritt pyridin oppvarmes under rbring i 5 timer på dampbadet. Ved konsentrering under forminsket trykk og derefter destillasjon med xylen og toluen fjernes den storste delen av opplosningsmidlet . Den erholdte tjærelignende rest blandes med 200 ml metanol og 2,5 liter vandig 3-n saltsyre. Oppløsningen står til henstand i 2 timer ved romtemperatur, avkjoles så og innstilles alkalisk med vandig 5-n natronlut. Det utfelte råprodukt skilles fra ved filtrering, vaskes med vann og torkes. For rensning tilsetter man 1 kg ndytralt aluminiumoksyd (aktivitet I) til en oppslemning av produktet i metanol og fjerner derpå opplosningsmidlet under forminsket trykk. Den torkede blanding av produkt og aluminiumoksyd ekstraheres kontinuerlig i et Soxhletappparat med varm metylenklorid, inntil ekstraktet ikke . oppviser mer produkt (noe som varer i 4 - 5 dager). Filtrering av ekstraktet gir 130,7 g 2,3-dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 22 2 - 2 24 o. Ytterligere porsjoner oppnår man ved inndampning av filtratet; utbyttet av produktet med smeltepunkt 215 - 231° utgjor totalt 195 g (43%).-Krystallisasjon fra etanol-benzen-heksan og så fra metylenklorid-etanol-heksan gir glinsende gule romber åv foran nevnte forbindelse med smeltepunkt 230 - 232° (spaltning).En opplosning av 14 7,7 g (0,55 mol) 2,3-dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin og 33,0 g (0,61 mol) natriummetylat i 1300 ml vannfri N,N-dimetylformamid rores i 1 time ved romtemperatur og tilsettes så i lopet av 2 timer dråpevis en opplosning av 77,0 g (0,61 mol) dimetylsulfat i 260 ml torr dimetylformamid, idet temperaturen i reaksjonsblandingen ved avkjoling i isbad holdes ved 0-5°. Man rorer i ytterligere 24 timer ved romtemperatur og heller så blandingen i 6 liter isvann. Derefter tilsettes inntil nesten noytral reaksjon (pH 5-6) torris. Ved ekstraksjon med metylenklorid oppnår man 156,8 g råprodukt i form av et vidtgående krystallint fast stoff. Man ekstraherer dette materiale med kald metylenklorid, fjerner uforandret utgangsmateriale ved filtrering og lar filtratene for ytterligere rensning flyte gjennom 785 g noytralt aluminiumoksyd (aktivitet III). Man inndamper metylen-klorideluatene og krystalliserer den erholdte rest (94,0 g) fra benzen-heksan, idet man oppnår 71,8 g 2,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 179 - 181 . Fra moderlutene oppnår man en ytterligere porsjon (10,2 g) med smeltepunkt 177 - 179°; utbyttet utgjor 82,0 g (61%, beregnet på det ikke tilbakevunnede utgangsmaterialet). Ved krystallisasjon fra metylenklorid-heksan oppnår man produktet i form av gule staver med smeltepunkt 181 - 183° (spaltning).I en 500 ml trehalskolbe med magnetrorer tilsettes 944 mg (3,33 mmol) 2,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin under isavkjoling dråpevis, i lopet av 30 minutter, 260 ml av en 0,058 M opplosning av rutheniumtetraoksyd (15 mmol, dvs 4,5 ekvivalent). Man rorer i ytterligere 30 minutter og tilsetter så 5 ml 2-propanol. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes til torrhet. Den erholdte olje krystalliseres fra metylenklorid-heksan, idet man oppnår 1,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 194,- 196,5° (spaltning).EKSEMPEL 2. En suspensjon av 72 g (0,25 mol) 2,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin i 1400 ml metanol hydreres ved romtemperatur og atmosfæretrykk over en med alkohol vasket Raney-nikkel-katalysator (5 teskjeer, aktivitet ca. W-2), idet hydrogenopptagelsen (3,2 mol) efter 3 timer kommer til stillstand. Ved fjerning av katalysatoren og opplosningsmidlet oppnår man den rå 7-aminoforbindelse som ikke krystallin rest. For rensning filtrerer man en opplosning av dette materiale i metylenklorid gjennom en soyle som inneholder 350 g noytralt aluminiumoksyd (aktivitet III), inndamper filtratene og oppnår 62,9 g (98%) 7-amino-2,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin i form av et brunt skum, hvilket kan anvendes direkte for det neste trinn.En opplosning av 61,35 g (0,242 mol) 7-amino-2,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin i 483 ml (1,45 mol) 3-n saltsyre tilsettes ved -5 til -10° langsomt en opplosning av 20,4 g (0,296 mol) natriumnitritt i, 100 ml vann og så en suspensjon av 52,8 g (0,534 mol) cuproklorid i en blanding av 250 ml konsentrert saltsyre og 125 ml vann. Blandingen tilsettes 500 ml vann, oppvarmes i 1 1/2 time til 35° og så i 2 timer til 40° inntil nitrogenutviklingen kommer til stillstand og diazotesten utfelles negativ ved hjelp av R-salt. Blandingen innstilles alkalisk ved tilsetning av 28%'ig (vekt/volum) vandig ammoniakk, og produktet isoleres ved ekstraksjon med metylenklorid. For rensning filtreres en metylenkloridopplosning av det erholdte materiale gjennom en soyle som inneholder 315 g noytralt aluminiumoksyd (aktivitet III). Ved inndampning av eluatet oppnår man 23,4 g 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin i form av en gul-brun krystallin rest, hvilken ved krystallisasjon fra benzen-heksan (1:2) gir 22,5 g (34%) av et produkt med smeltepunkt 106 - 109°. Ved krystallisasjon fra metylenklorid-petroleter (kokepunkt 40 - 60°) oppnår man gule nåler med smeltepunkt 107 - 109°.Man suspenderer 3 g 55,3%'ig rutheniumdioksyd (Engelhard Industries, dvs. 1,66 g, 12,4 mmol RO) i 360 ml kloroform, hvilket for fjerning av etanolen er vasket på forhånd med vann. Under roring og avkjoling i isbad lar man dråpevis en opplosning av 48,6 g (22 7 mmol) natriummetaperiodat tilsettes i 360 ml vann. Man rorer i ytterligere 2 timer og filtrerer blandingen gjennom en glassfritte. Den gule organiske fase skilles fra, vaskes om-gående tre ganger med iskald vandig natriummetaperiodatopplos-ning (5 g i 250 ml) og tilsettes så under roring og under isavkjoling i lopet av 2 timer dråpevis til en gul opplosning av 2 g (7,33 mmol) 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-1N-1,4-benzodiazepin i 50 ml kloroform. Man rorer i ytterligere 15 minutter og tilsetter så dråpevis 10 ml isopropanol for å 6de-legge det overskytende rutheniumtetraoksydet. Man filtrerer blandingen for å tilbakevinne det utfelte rutheniumdioksyd, og vasker dette med metylenklorid. Filtratene forenes, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes, idet 0,21 g av en gronn-brun gummilignende masse blir tilbake. For rensning filtreres en metylenkloridopplosning av dette materiale gjennom en kolonne som inneholder 2,3 g noytralt aluminiumoksyd (aktivitet III), ved inndampning av eluatet oppnår man 0,14 g (6,7 %) 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som gul gummilignende masse, hvilken rives med eter og gir ved omkrystallisasjon fra metylenklorid-heksan fargelose flate prismer med smeltepunkt 157 - 159°.Den farmakologiske aktivitet av en rekke av forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse er blitt fastslått ved hjelp av de folgende, generelt alminnelige forsoksanordninger:. Kamptest. Denne test egner seg til proving av forbindelser med muskelrelakserende egenskaper og/eller angstlbsende virkning (berolig-elsesmidler). Man anbringer to mus under et velvet 1-liters begerglass på et gitter, hvilket tildeler dem slag på fottene. Derved kommer dyrene i en irritasjonstilstand, som ytrer seg i tilfeldige korte tvekamper. Man velger musepar, som i lopet av en 2 minutters forsøksperiode har kjempet minst fem ganger, administrerer dem provesubstansen på oral måte og gjentar forsoket efter 1 time. Herved anvender man logaritmisk stigende doser inntil maksimalt lOO mg/kg. Man definerer som 100%'ig hemmende dose den dose, som ved tre av tre musepar forhindrer en kamp.Test på det skrå plan. Med dette forsok fastslår man muskelrelakserende og/eller sedative egenskaper. Man administrerer forsokssubstansen i doser inntil maksimalt 500 mg/kg på grupper i hvert tilfelle 6 hann-mus, bringer dyrene på et skrått plan og iakttar dem i lopet av minst 4 timer, om de på grunn av lammingsfenomener glir av planet. Når man iakttar en slik virkning, så varierer man dosene inntil man har fastslått minst to doser, ved hvilke noen, dog ikke alle dyrene, glir av planet.erved tas ikke doser i betraktning, ved hvilke musene glir av på grunn av toksisitet eller irritasjon. Man fastslår PDpå grafisk måte, idet man teller opp. dosene mot prosentsatsen av lammede mus: den således erholdte PD-verdi definerer den dose (i mg/kg) , ved hvilken det kan ventes at 50% av musene glir av planet.Forsok på våkne katter. Man behandler katter på oral måte og iakttar om symptomer opptrer (vanlig ataxia). Forst anvender man en katt og en dose på 50 mg/kg. Når en virkning viser seg, så varierer man dosene og benytter inntil 3 katter pr. dose. Resultatene viser den minimalt virksomme dose. Dette forsok er nyttig til fastslåing av muskelrelakserende egenskaper.Antimetrazol- test. Med dette forsok fastslår man antikonvulsive og/eller sedative egenskaper av forbindelser. Undersokelsessubstansen administreres grupper på hver 4 mus i forskjellige doser på oral måte. Efter 1 time gir man dyrene på subkutan måte metrazol i en på forhånd bestemt dose (ca. 125 mg/kg) som utloser krampeanfall hos alle forsøksdyrene, og iakttar om dyrene nå er beskyttet mot krampeanfall. Man noterer det antall av de for krampeanfall beskyttede dyr og definerer som ED^Q den dose, ved hvilken 50% av dyrene er beskyttet for krampeanfall.Maksimal elektrosjokk. Med dette forsok, som gjennomføres på mus, kan forbindelser proves på antikonvulsive egenskaper. Når musene i lopet av 0,2 sekunder ved hjelp av hornhinneelektroder tildeles et strom-stot på 30mA (ca. 6-dobbelt terskelverdi), så finner et maksimalt tonisk-klonisk anfall sted. Dette maksimale anfall på mus omfatter en strekk-krampe i bakfoten (tonisk fase) og en klonisk fase av kroppen. 24 timer for begynnelsen av hovedforsoket fastslår man ved hjelp av et forforsok, om dyrene reagerer nor-malt. I hovedforsoket administreres undersokelsessubstansen på oral måte i forskjellige doser i grupper på hver 4 mus. 1 time efter administrasjon mottar dyrene det nevnte elektrosjokk (30 mA). Kriterier for virkningen av prbvesubstansen er ute-blivelsen av strekk-krampe i bakfoten. Når forbindelsen viser seg som aktiv på sådaren måte, så administreres den i minskede doser til ytterligere grupper på hver 8 mus, inntil strekk-krampen igjen opptrer. Den dose (i mg/kg), som ved to av fire dyr> forhindrer strekk-krampe i bakfoten, betegnes som FJ^q-. Minimalt elektrosjokk. Dette forsok, som likeledes gjennomfores på mus, tjener til fastslåing av antikonvulsive gegenskaper. En ved hjelp av hornhinne-elektroder på dyreoynene ledet strom frembringer krampeanfall (man gir hver en dråpe fysiologisk koksaltopplos-ning på dyreoynene og bringer oynene i direkte kontakt med elektrodene). I et forforsok utsetter man alle musene et strdm-stot med 6,0 mA i 0,2 sekunder. I hovedforsoket anvendes bare de dyr- som har vist et minimalt anfall. 24 timer efter forfor-soket administrerer man den substans som skal undersokes i forskjellige doser i grupper på hver fire dyr. 1 time senere mottar dyrene igjen et elektrosjokk på 6,0 mA. Derved blir den forsokssubstans beregnet som aktiv når den beskytter dyrene for det ved dette elektrosjokk forårsakede miniamle krampeanfall. Ved fastslåelse av EDverdien av aktive forbindelser anvender man pr. dose grupper på hver 8 dyr.Resultatene av de foran beskrevne forsok for bestemte forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse er sammenstilt i fblgende tabell I.
Description
Anordning ved ventilkran.
Oppfinnelsen angår en lav, kjegleformet kranpakning som er utstyrt med en for styringen forholdsvis lang tapp som anbringes i kranspindelens bunn.
De hittil kjente pakninger i vannkraner av ventiltypen har, hvor forskjellige de enn kan være, alle det til felles at en gjen-get spindel skrues mot et fast ventilsete der som regel er en fast del av kranens indre og således ikke kan skiftes ut. Selve ventilen består av to deler, en messingsskive med to tapper, hvorav den ene tapp anbringes i spindelen og låses således at den ikke faller ut, mens den annen tapp har gjenger og på disse fastskrues ved hjelp av en mutter ventilens annen del, den så-kalte kranpakning der som regel består av gummi eller i den senere tid lages den og-så av fiberstoff eller plast. Tettingen opp-nåes ved å skru ventilen mot ventilsetets overflate.
Mens nye kraner i begynnelsen stenger under moderat tilskruing blir kranen etter kortere eller lengere tid utett, først ved den vanlige tilskruing for så tilslutt å bli helt utett uansett hvor hardt der skrues til. Kranen må pakkes om før man kommer så langt, fordi det sterke trykk etter hvert ødelegger kranens øvrige deler, sliter av spindelens gjenger og forårsaker tilslutt en nødvendig og dyr reparasjon.
Det er således det sterke trykk for å oppnå den ønskede tethett som forkorter kranens levetid og når en kran har vært utett i lengere tid, er ventilsetets overflate ikke lenger glatt, hvorfor skifting av ny pakning ikke hjelper særlig meget, idet kranen likevel fortsetter å være utett.
Meget ofte er det ikke bare pakningen
som må skiftes, men også den før nevnte messingskive hvorpå pakningen er fast-skrudd. Denne har særlig i eldre kraner en tilbøyelighet til å falle av og til å legge seg på tvers av ventilsetet og derved umulig-gjøre kranens stenging.
Reservedeler er ikke lett tilgjengelige i handelen, slik at fornyelsen av slike i re-gelen betinger dyrt håndverksarbeide. Det finnes likevel forskjellig spesialverktøy til å frese ut og reparere ventilsetet med eller direkte for innsetting av nye ventilseter, men noen få sådanne reparasjoner forrin-ger kranens verdi i vesentlig grad. Ventilsetets overflate som skal gi tettheten blir ved de fortsatte reparasjoner for stort og der kreves av denne grunn en enda hardere tilskruing.
Formålet med den foreliggende oppfin-nelse er å avhjelpe disse ulemper og hindre det som følge av utette kraner ganske store vannspild.
Oppfinnelsen er anskueliggjort på teg-ningen hvor,
fig. 1 viser et delvis, loddrett snitt gjennom en tilskrudd kran med nevnte pakning,
fig. 2 viser kranpakningen alene.
I ventilhuset 1 er ventilspindelen 2 forsynt med et hull 3 for ventilkjeglens tapp 4. En løs, skålformet metallskive 5 er anbragt oppå ventilkj eglen 6 som er lagret i ventilsetet 7.
I stedet for den kjente flate pakning med hull som før eller senere blir utvidet og hvor det utvidete hull blir den første kilde til kranens utetthet, er der ifølge oppfinnelsen framstilt en kjegleformet pakning i ett med en forholdsvis lang tapp, forøvrig av samme materiale som har vært brukt i de senere år. Pakningens forholdsvis lange tapp som anbringes i kranspindelens hull, gir god styring og utelukker mulighet for at pakningen kan falle av.
Tappen er sylindrisk og er mindre di-mensjonert enn spindelhullet, således at den sitter løs og ikke dreier med kranspindelen. Mellom spindelen og den kjeglefor-mede pakningsdel er der anbragt en løs, skålformet metallskive med dennes konvekse side vendt mot pakningen, således at trykket etter hvert som det vokser, først virker på midten og etter hvert virker mere og mere utover mot ytterkanten. Derved presses først noe av den kjeglef ormede elastiske del av pakningen ned i ventilsetets hull som en propp, hvoretter det fortsatte trykk også virker ut mot ytterkanten og presser den ytterste del av pakningen ned mot oversiden av ventilsetet. Herved oppnår man i motsetning til de kjente pakninger at der kan stenges fullstendig tett, selvom der er oppstått skår i ventilsetet. Den kjeglef ormede pakningsdel er kjennetegnet ved at kjeglen er hel og har en kjeglespissvinkel på 90°.
Ennvidere har den beskrevne pakning den fordel at den kan brukes i gamle og ellers defekte kraner, at nye kraner kan framstilles billigere og enklere med denne pakning, at kranens levetid forlenges be-tydelig og endelig at skifting av pakning blir lettere.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderi-
vater med den generelle formel, hvor Ra og uavhengig av hverandre hver betyr hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl, Rc hydrogen, lavere alkyl, lavere halogenalkyl eller lavere dialkylaminoalkyl, og R^ hydrogen eller lavere alkyl, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man oksyderer en forbindelse med formel, hvor Ra, Rtø, Rc og R^ har foran angitte betydning, B betyr en karbonyl- eller metylengruppe, og A står for strukturelementet,
idet A da må stå for strukturelementet, når B betyr en karbonylgruppe, med rutheniumtetraoksyd og, hvis onsket, omsetter en oppnådd fri base for fremstilling av et syreaddisjonssalt med en syre..
2. Fremgangsmåte efter krav 1 for fremstilling av 7-klor-1,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, karakterisert ved at man anvender et utgangsprodukt i hvilket R^, Rc og R^ betyr hydrogen og Ra klor.
3. Fremgangsmåte efter krav 1 for fremstilling av 7-, klor-1,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, karakterisert ved at man anvender et utgangsprodukt i hvilket R. og R^ betyr hydrogen, Rc metyl og R^ klor.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73625068A | 1968-06-12 | 1968-06-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO124645B true NO124645B (no) | 1972-05-15 |
Family
ID=24959135
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2421/69A NO124645B (no) | 1968-06-12 | 1969-06-11 | |
NO2420/69A NO123611B (no) | 1968-06-12 | 1969-06-14 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2420/69A NO123611B (no) | 1968-06-12 | 1969-06-14 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
BR (2) | BR6909650D0 (no) |
DK (1) | DK138075B (no) |
ES (1) | ES368238A1 (no) |
HU (1) | HU162582B (no) |
IL (1) | IL32371A (no) |
NO (2) | NO124645B (no) |
SE (1) | SE346998B (no) |
-
1969
- 1969-06-05 SE SE07988/69A patent/SE346998B/xx unknown
- 1969-06-06 DK DK306169AA patent/DK138075B/da unknown
- 1969-06-10 IL IL32371A patent/IL32371A/xx unknown
- 1969-06-11 BR BR209650/69A patent/BR6909650D0/pt unknown
- 1969-06-11 NO NO2421/69A patent/NO124645B/no unknown
- 1969-06-11 BR BR209649/69A patent/BR6909649D0/pt unknown
- 1969-06-11 ES ES368238A patent/ES368238A1/es not_active Expired
- 1969-06-12 HU HUHO1183A patent/HU162582B/hu unknown
- 1969-06-14 NO NO2420/69A patent/NO123611B/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK138075C (no) | 1978-12-11 |
ES368238A1 (es) | 1971-05-01 |
SE346998B (no) | 1972-07-24 |
NO123611B (no) | 1971-12-20 |
DK138075B (da) | 1978-07-10 |
HU162582B (no) | 1973-03-28 |
IL32371A (en) | 1972-12-29 |
BR6909649D0 (pt) | 1973-02-22 |
BR6909650D0 (pt) | 1973-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2738207C2 (ru) | Производное фенилпропанамида, способ его получения и его фармацевтическое применение | |
CN101573333B (zh) | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 | |
DE69831238T2 (de) | GUANIDINE IMITATOREN ALS FAKTOR Xa INHIBITOREN | |
CN105315285B (zh) | 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途 | |
CN102471343A (zh) | 作为自分泌运动因子抑制剂的杂环化合物 | |
CN104470919A (zh) | 作为pad4抑制剂的2-(氮杂吲哚-2-基)苯并咪唑 | |
NO180539B (no) | Aryl (eller heteroaryl)piperazinylalkylazolderivater, anvendelse som medikamenter og farmasöytiske sammensetninger | |
PT91010B (pt) | Processo de preparacao de derivados substituidos de quinoxalina | |
TW200305423A (en) | N-carbamoyl nitrogen-containing condensed ring compound and medicament containing same as active ingredient | |
TW200526586A (en) | Substituted dibenzo-azepine derivatives | |
EP3237401B1 (en) | Antagonists of prostaglandin ep3 receptor | |
CN101287722A (zh) | 作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的取代的哌嗪 | |
JP7148709B2 (ja) | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 | |
CN101679279A (zh) | 作为5-ht6拮抗剂的磺酰吡唑啉甲脒衍生物 | |
KR102613179B1 (ko) | Nr2b nmda 수용체 길항제로서의 3,3-디플루오로피페리딘 카바메이트 헤테로사이클릭 화합물 | |
CN106536512B (zh) | 甲酰胺衍生物 | |
EP1861390A1 (de) | Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung | |
CN107098871A (zh) | 苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN109153646A (zh) | 作为溴结构域抑制剂的吡啶二甲酰胺衍生物 | |
NO179949B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av medisinsk virksomme 1-karboksyalkylkinoksalin-2,3 (1H,4H) -dionforbindelser og farmasöytisk godtagbare salter derav | |
CN103201270A (zh) | P2x4受体拮抗剂 | |
DE69401583T2 (de) | [1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]CHINOXALINVERBINDUNGEN DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG | |
Männel et al. | β-Arrestin biased dopamine D2 receptor partial agonists: Synthesis and pharmacological evaluation | |
CN101243046A (zh) | 酰基胍衍生物或其盐 | |
EP0633885A1 (en) | Triazoloquinoxalin-1,4-diones and their preparation and use |