NO123429B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av antidiabetisk virksomme arylsulfonylsemikarbazider.

Det er kjent at arylsulfonylurinstoffderivater har blodsukkersenkende virkning. Spesielt N-(4-metylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylurinstoff (tolbutamid) har på grunn av dets blodsukkersenkende egenskaper ved samtidig god tålbarhet fått en stor betydning som legemiddel.

Det ble nå funnet at arylsulfonylsemikarbazider med den generelle formel

hvori R betyr hydrogen, halogen, fortrinnsvis fluor eller klor, trifluormetylgruppen, en lavere alkylrest, eller eventuelt med halbgenatomer, lavere alkylrester eller lavere alkoksyrester sub-,lavere stituerte benzoylaminoelkylrester, fortrinnsvis 2-metoksy-5-klor-benzoylaminoetylrestenhar en sterk blodsukkersenkende virkning som overtreffer betraktelig tolbutamidets. Fremstillingen av disse nye arylsulfonylurinstoffderivater foregår ifølge oppfinnelsen etter i og for seg kjente metoder, idet man omsetter 2-amino-2-azabicyklo-/ 2,2,27-oktan (N-amino-isochinuclidin) med formel eventuelt også i form av et salt enten med arylsulfonylisocyanater med den generelle formel hvori R og R-<*>har den ovenfor angitte betydning eller med aryl-sulf onylforbindelser med den generelle formel

hvori R har den ovenfor angitte betydning, og X betyr halogen, en azido-, alkoksy-, aryloksy, alkylmerkapto-, arylmerkapto-, eventuelt substituert aminopyklisk amino- eller acylaminogruppe.

Reaksjonen ifølge oppfinnelsen gjennomfører man uten eller i egnede oppløsnings- eller fortynningsmidler, idet alt etter komponentenes reaksjonsevne forløper selve reaksjonen eksoterm eller dens forløp må tvinges eller befordres ved anvendelse av høyere temperaturer. Sluttproduktenes isolering foregår etter vanlige metoder. Fremgangsmåteproduktene kan dessuten overføres i terapeutisk anvendbare salter.

De nye forbindelser skal anvendes som perorale anti-diabetika.

De nye forbindelser, f.eks. 4-(p-toluolsulfonyl)-l,l-J_ 1' ,4 '-etano)-pentametylen7semikarbazid bevirker på 16 timers fastende hund i en dosering på 2,5, 5 og 10 mg/kg per os en blod- sukkersenkning som bestemmes til forskjellige tider etter applika-sjonen (se tabellen). I sammenligning hertil senker det kjente handelsprodukt 4-(p-toluolsulfonyl)-1,1-(heksametyl)-semikarbazid (tolazamid) blodsukkeret først med mer enn den dobbelte dose til-svarende sterk og langvarig (se tabellen).

LD^q ligger likeledes som ved tolazamid høyere enn

5 g/kg rotte per os. På sunne fastende forsøkspersoner synker blodsukkeret 1 time etter 50 mg/Vp per os med 20% under utgangsverdien.

Som ytterligere eksempler for den gunstige blodsukkersenkende virkning av stoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen er det foretatt en sammenligning mellom det kjente tolazamid (IV) med følgende forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen: 4-(p-fluorbenzolsulfonyl)-1,l-/<->(1',4'-etano)-pentametylen/- semikarbazid (I) (eksempel 4),

4-(p-klorbenzolsulfonyl)-l,1-/—(1' , 4 '-etano)-pentametylen7-semikarbazid (II) (eksempel 5),

4-{p-/ 0(2"-metoksy-5"-klorbenzoylamino)etyl7-benzolsulfonyl}-1,1-/ (1',4'-etano)pentametylen/-semikarbazid (III) (eksempel 6).

Forsøkene ble gjennomført på intakte rotter som ble

foret ved eksperimentets begynnelse.

Eksempel 1.

a) N- nitrosQ- isochinuclidin.

111 g (1 mol) isochinuclidin oppløses i 100 ml konsen-trert saltsyre (= 1,2 mol HC1) + 300 ml vann og under omrøring tildryppes 76 g (1,1 mol) natriumnitrit, oppløst i 200 ml vann. Blandingen omrøres i \ time ved 20°C, 2 timer ved 75°C, etter

henstand natten over frasuges krystallisatet, vaskes med vann og tørkes i vakuumeksikator. Man får 84 g brunlig gule krystaller,

smp. 140°C (Koflervarmebank).

Ved utetring av den vandige moderlut lar det seg utvinne ytterligere 5 g av produktet. Samlet utbytte 89 g = 64$ av det teoretiske (140 g).

b) N- aminoisochinuclidin- hydrat.

Til en suspensjon av 36,5 g (0,96 mol) litium-a.lanat i

960 ml absolutt eter tildryppes under innføring av nitrogen og oppvarmning 89,0 g (0,64 mol) N-nitroso-isochinuclidin i 800 ml absolutt eter, således at etter fjerning av varmekilden koker stadig blandingen. Det etteromrøres ennå 4 timer under tilbakeløp, deretter tildryppes

i rekkefølge 64 ml eddikester, 40 ml vann, 60 ml 34$-ig natronlut og 160 ml vann, den dannede utfelling frasuges og vaskes med eter. Eteren avdestilleres, 200 ml benzol tilsettes og igjen avdestilleres. Residuet koker ved 90°C/5 mm. Fargeløs myk krystallmasse som smelter ved ca. 50°C, 52,9 g = 58$ av det teoretiske (91,6 g), beregnet som monohydrat. c) 4-( p- toluolsulfonyl)-!,!-/~( 1', 4'- etano)- pentametylenT- semikarbazid.

Til en oppløsning av 7,2 g (0,05 mol) N-aminoisochinuclidinhydrat i 25 ml benzol tildryppes under omrøring 9,9 g (0,05 mol) p-toluolsulfonyl-isocyanat, oppløst i 25 ml benzol, idet det inntrer spontan oppvarmning. Deretter omrøres det 10 min, under tilbakeløp, avkjøles, krystallisatet suges fra, vaskes med benzol og omkrystalliseres fra eddikester. Man får fargeløse krystaller, smp. 212°C (spaltning og sublimering) (Kofler-varmebenk),

6,7 g = 4l# av det teoretiske (16,2 g).

Eksempel 2.

4-( p- toluolsulfonyl)- l, 1-/~( 11, 4'- etano)- pentametylen7- semikarbazid.

12,6 g (0,088 mol) N-aminoisochinuclidinhydrat og

18,1 g (0,08 mol) N-(p-toluolsulfonyl)-etyluretan oppvarmes i 50 ml etanol i 1 time under tilbakeløp og deretter avdestilleres oppløs-ningsmidlet inntil den indre temperatur når 120°C. Residuet omkrystalliseres fra eddikester. Man får fargeløse krystaller med smp. 212°C (spaltning og sublimering) (Kofler-varmebenk), 11,8 g = H6% av det teoretiske (25,8 g).

Eksempel 3-4- benzolsulfony1- 1, l-/~( 1', 4'- etano)- pentametylenT- semikarbazid.

Ved omsetning av N-aminoisochinuclidinhydrat med benzolsulfonyl-isocyanat analogt til eksempel 1. Fargeløse krystaller, smp. 208°C.

Eksempel 4.

4-(p-fluorbenzolsulfonyl)-1,l-/~(1',4'-etano)-pentametylen7-semikarbazid.

Analogt til eksempel 1 c) av 4-fluorbenzolsulfonyl-isocyanat og N-aminoisochinuclidin-hydrat, fargeløse krystaller, smp. 2l4°C (spaltning).

Eksempel 5 -

4-(p-klorbenzolsulfonyl)-l,l-/~(1', 4 '-etano)-pentametylen/- semikarbazid.

Analogt til eksempel 1 c) av 4-klorbenzolsulfonyl-isocyanat og N-amino-isochinuclidin-hydrat. Fargeløse krystaller, smp. 178°C under spaltning.

Eksempel 6.

^Z^P~Z<_>3(2"-metoksy-5"-klorbenzoylamino)-etyl7-benzolsulfonyl}-l,1 / ( 1', 4'- etano)- pentametylen7- semikarbazid .

21,3 g (0,05 mol) N-/~B-(2"-metoksy-5"-klorbenzoylamino)-etyl7-benzolsulfonyl-metyluretan og 7,2 g (0,05 mol) N-aminoisochinuclidinhydrat oppvarmes i 100 ml toluol i 4 timer under tilbake-løp. Etter avkjøling frasuges bunnfallet og vaskes med toluol. Råproduktet oppvarmes igjen med metanol, suges fra og vaskes med metanol. Man får et fargeløst finkrystallinsk pulver, smp. 190°C, utbytte 15,6 g ( 60% av det teoretiske) (26,0 g).

Eksempel 7«

4-/—p-($-benzoylaminoetyl)-benzolsulfonyl7-l,l-/~(1', 4'-etano-peritametylen) 7- semikarbazid.

Analogt til eksempel 6 av N-/~~4-(Ø-benzoylaminoetyl)-benzolsulfonyl7-metyluretan og N-aminoisochinuclidinhydrat. Farge-løse krystaller, smp. i80°C (fra metanol).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av antidiabetisk virksomme arylsulfonylsemikarbazider med den generelle formel

   hvori R betyr hydrogen, halogen, fortrinnsvis fluor eller klor, trifluor metylgruppen, en lavere alkylrest, eller eventuelt med halogen-atomer, lavere alkylrester eller lavere alkoksyrester substituerte benzoylamino-lavere-alkylrester, fortrinnsvis 2-metoksy-5-klor-benzoyl-aminoetylresten, karakterisert ved at man entena) omsetter 2-amino-2-azabicyklo-/—2,2,27-oktan, eventuelt også i form av et salt, med arylsulfonylisocyanat med den generelle formel

   ellerb) omsetter 2-amino-2-azabicyklo-/~2,2,27-oktan, eventuelt i form av et salt, med arylsulfonylforbindelser med den generelle formel

   hvori R har den ovenfor angitte betydning og X betyr halogen, en azido-, alkoksy-, aryloksy-, alkylmerkapto-, arylmerkapto-, ' eventuelt substituert amino-,cyklisk amino- eller acylaminogruppe.