NO122591B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO122591B NO122591B NO14416162A NO14416162A NO122591B NO 122591 B NO122591 B NO 122591B NO 14416162 A NO14416162 A NO 14416162A NO 14416162 A NO14416162 A NO 14416162A NO 122591 B NO122591 B NO 122591B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- pregnadiene
- water
- halogen
- denotes
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- -1 acyl radical Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- XKLVLDXNZDIDKQ-UHFFFAOYSA-N butylhydrazine Chemical class CCCCNN XKLVLDXNZDIDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical group CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av nye 17a, 21-dihydroxy-20-oxo-4,6-pregnadien- [3,2-c]-pyrazol-forbindelser eller deres 21-estere med antiflammatorisk virkning.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av nye 17a,21-dihydroxy-20-oxo-4,6-pregnadien-[ 3,2-c]-pyra-zol-forbindelser eller deres 21-estere.
Disse forbindelser tilsvarer én av de nedenstående generel- ■ le formler:
i hvilke R^betegner p-halogen, en p-hydroxy eller keto-gruppe, og X betegner hydrogen eller halogen, idet R^kari være p-halogen bare i de tilfelle hvor1 også X er halogen, R_ betegner hydrogen, fluor eller en raethylgruppe, R^ betegner en a-methyl-, p-methyl- eller en methylen-gruppe, R4 betegner hydrogen eller et acylradikal eller et fosforsyre-radikal og R5betegner et alkyl-, cycloalkyl-, aralkyl- eller arylradikal.
Det karakteristiske hovedtrekk ved oppfinnelsen er at man omsetter en 17a,21-dihydroxy-3,20-dioxo-2-hydroxymethylen- eller 2-alkoxymethylen-4,6-pregnadien-forbindelse tilsvarende en av de ovenfor angitte forbindelser, og i hvilken beskyttende grupper kan være tilstede i 17-, 20- og 21-stillingene, med et hydrazin med formelen R5-NHNH2, hvor R,, har den ovenfor angitte betydning, hvorpå man fjer-ner eventuelt tilstedeværende beskyttende grupper i 17-, 20- og 21- stillingene, og, om onskes, overforer det erholdte produkt til et 21-organisk acylat eller til et 21-fosfat.
De forbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, har en sterk anti-inflammatorisk virkning og er særlig effektive til behandling av arthrit og beslektede sykdommer, da de har cortison-lignende virkning i så sterk grad at de kan anvendes i relativt små doser, hvorved uonskede bivirkninger blir ubetydelige.
Utgangsmaterialene for fremgangsmåten ifolge oppfinnels en kan fremstilles fra et 17a,21-dihydroxy-4,6-pregnadien-3,20-dion med den generelle formel:
i hvilken R^, R,,, R^og X har den ovenfor angitte betydning og be-grensning av betydningen av R^. Således kan f.eks. kold, konsentrert saltsyre og formalin tilsettes til en omrort suspensjon i kloroform, med temperatur ca. 0°C, av den ovenfor angitte forbindelse. Man lar derpå blandingens temperatur stige til romtemperatur og omrorer den i flere timer, hvorved der dannes det tilsvarende 17a,20,20,21-bis-(methylendioxy)-derivat.
Ved behandling av en lip-hydroxy-, lip-halogen- ellar 11-keto-17a,20,20,21-bis(methylendioxy)-4,6-pregnadien-3-on-fprbindelse med et alkylformiat og natriumhydrid i inert atmosfære dannes det tilsvarende 17a,20,20,21-bis(methylendioxy)-2-hydrpxymethylen-4,6-pregnadien-3-on med den generelle formel:
i hvilken R^, R^> Rg°9x nar de foran angitte betydninger, inklusi-ve begrensningen at R^kan være p-halogen bare i de tilfelle at også
X er halogen.
Således kan steroid opploses i et opplosningsmiddel som benzen, og den erholdte opplosning avkjoles til romtemperatur med på-i
folgende behandling med ethylformiat. Luften i reaksjonssonen erstat-tes hensiktsmessig med nitrogen, natriumhydrid tilsettes, hvorpå blandingen omrores ved romtemperatur i flere timer.
Ved behandling av en 17a,20,20,21-bis(methylendioxy)-2-hydroxymethylen-4,6-pregnadien-3-on-forbind else med en lavere alkanol i nærvær av et surt stoff som p-toluensulfonsyre, dannes det tilsvarende 17a,20,20,21-bis(methylendioxy)-2-alkoxymethylen-4,6-pregnadien-3-on.
Sorn det fremgår av det foran angitte omsetter man, ifolge oppfinnelsen, dette utgångsmateriale med et hydrazin som inneholder substituenten R^_.
De N-substituerte-4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazoler som tilsvarer nedenstående generelle formel A kan betegnes som 1'-substituerte 4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazoler, mens de N-substituerte pyra-zol-forbindelser tilsvarende nedenstående generelle formel B kan betegnes som 2'-substituerte 4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazoler.
I disse generelle formler har R^, R^, R^, R^og X de ovenfor angitte betydninger.
Ved behandling av en 17a,20,20,21-bis-(methylendioxy)-2-hydroxymethylen-4,6-pregnadien-3-on-forbindelse direkte med et monosubstituert arylhydrazin, uten dannelse av 2-alkoxymethylenderivatet som mellomprodukt, dannes i alminnelighet den ene isomer i overveien-de mengde. Når man derimot omsetter en 17a,20,20,21-bis(methylendi-oxy)-2-alkoxymethylen-4,6-pregnadien-3-on-forbindelse med et monosubstituert arylhydrazin, får man betydelige mengder av begge isomere. Når man utforer disse reaksjoner med monosubstituerte alkylhydraziner får man blandinger uansett om man går ut fra 2-hydroxymethylensteroi-det eller fra 2-alkoxymethylensteroidet. En blanding av de isomere kan også dannes ved omsetning av et monosubstituert hydrazin med en 2-hydroxymethylen-forbindelse som eventuelt inneholder varierende mengder av 2-alkoxymethylenderivatet, i avhengighet av de anvendte arbeidsbetingelser, f.eks. på grunn av omkrystallisasjon i nærvær av et spor av alkohol av en opplosning av 2-hydroxymethylen-forbindel-sen, fra hvilken syre ikke er fjernet fullstendig.
Blant de monosubstituerte hydraziner som kan anvendes i fremgangsmåten ifolgeOppfinnelsen er alkylhydraziner, som methylhyd-razin, ethylhydrazin, propyohydraziner og butylhydraziner, cycloalkyl-hydraziner, arylhydraziner deriblant fenylhydraziner som kan være substituert med et halojenatom samt aralkylhydraziner, som benzylhyd-razin og fenylethylenhydrazin.
Ved behandling av hvilken som helst av de ovenfor beskrev-ne 17a,20,20,21-bis(methylendioxy)-4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazol-forbindelser med en fortynnet organisk syre, f.eks. en 60 %'s vandig maursyre, fjernes den gruppe som beskytter 17a,20,20,21-bis(methylen-dioxy), og man får den tilsvarende 17a,21-dihydroxy-20-oxo-4,6-pregna-dien- [3,2-c]-pyrazol.
21-acylat-derivatene av de ovenfor angitte 17a,21-dihydroxy-20-oxo-4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazoler kan fremstilles ved omsetning av disse med et acyleringsmiddel. Egnede acyleringsmidler for dette formål er hydrocarboncarboxylsyrer eller derivater av sådanne som benzoesyreanhydrid, tertiært butyl-acetylklorid, alkansyreanhydrider eller -halogenider, som eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid, eller anhydrider av flerbasiske syrer som B,B-dimethyl-glutarsyreanhydrid, ravsyreanhydrid og lignende. Man arbeider herved i nærvær av en organisk base som pyridin.
I det fblgende beskrives som eksempler noen utforelsesfor-mer for oppfinnelsen.
Eksempel 1
1,19 g 17a,20,20,21-bis-(methylendioxy)-llB-hydroxy-2-hydroxymethylen-6,16a-dimethyl-4,6-pregnadien-3-on opploses i 25 ml ethanol. Oppløsningen tilsettes 300 mg fenylhydrazin, og blandingen oppvarmes i nitrogenatmosfære under tilbakelopskjoling i 1 time, hvorpå den tilsettes 25 ml vann. Produktet ekstraheres med 150 ml ether. Ekstraktene vaskes med 2 N saltsyre, med mettet natriumbicarbonatopplosning, med vann og med mettet natriumkloridopplosning. De befries derpå for vann med natriumsulfat og inndampes til torrhet, hvorved man får ca. 1,2 g råprodukt. Dette omkrystalliseres fra ether, hvorved man får ét stoff hvis hovedbestanddel er 17a,20,20,21-bis-(methy-len )-llS-hydrqxy-6,16a-dimethyl-ll-oxo-2*-fenyl-4,6-pregnadien-
[3,2-c]-pyrazol, med sm.p. 258 - 262°C. a^<4>= -123(CHC13)
UltrafiolettÅ^^g = 283.315 mp.. £=17200, 20800.
17a,20,20,21-bis-(methylendioxy)-llB-hydroxy-6,16-dimeth-yl-2'-fenyl-4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazolet (430 mg) oppvarmes på dampbad i nitrogenatmosfære med 40 ml 60 %'s vandig maursyre i ca. 30 minutter. Derefter tilsettes ca. 40 ml vann, og blandingen ekstraheres med 2O0 ml kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann, med mettet natriumbicarbonatopplosning og påny med,vann, hvorpå den befries for vann med na triumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved man får ca. 430 mg urent produkt. Dette opploses i 60 ml absolutt methanol, og oppløsningen tilsettes O,1 ekvivalent natrium-methylat i methanol. Blandingen omrbres i nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 15 minutter. Den surgjdres derpå med eddiksyre, og opplosningsmidlet fjernes i vakuum ved romtemperatur. Der tilsettes ca. 20 ml vann, og produktet ekstraheres med 150 ml ethylacetat. Ethylacetatekstraktet vaskes med mettet natriumbicarbonatopplosning og derpå med vann. Det befries for vann med natriumsulfat og inndampes til torrhet, hvorved man får et amorft stoff.
Dette urene produkt torres i hoyt vakuum og opploses i 4 ml pyridin. Oppløsningen tilsettes ca. 3 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen oppvarmes derpå på dampbad i ca. 15 minutter og inndampes til torrhet i vakuum. Residuet tilsettes ca. 20 ml vann. Produktet ekstraheres med 150 ml ethylacetat, ekstraktet vaskes med mettet natriumbicarbonatopplosning og med vann, hvorpå det befries for vann med nat-riumsulf at.. Opplosningsmidlet fjernes i vakuum, hvorved man får et residuum som omkrystalliseres fra en blanding av ethylacetat og benzen. Man får ca. 250 mg 116,17a,21-trihydroxy-6,16a-dimethyl-20-oxo-2'-fen-yl-4, 6-pregnadien- [3, 2-c]pyrazol-21-acetat med sm.p. (dobbelt) 160 165°C og 229 230°C. a^<3>= + 14°C (CHC13). Ultrafiolett A ^aks
283,315 mp. S. = 15,700, 19000.
Eksempel 2
111,5 mg 17a,20,20,21-bis-(methylendioxy)-llB-hydroxy-2-hydroxymethylen-16a-methyl-4,6-pregnadien-3-on suspenderes i 2,5 ml ethanol, og suspensjonen behandles med 24,5 mg natriumacetat, hvorpå
den tilsettes 48,5 mg p-fluorfenylhydrazinhydroklorid. Luften i reaksjonssonen fortrenges med nitrogen, og blandingen bringes raskt på ko-ketemperatur. Efter kokning under tilbakelbpskjbling i 1 time inndampes blandingen til torrhet. Residuet opploses i ether, etherskiktet
behandles tre ganger med 2,5 N saltsyre og derpå tre ganger med 2,5
N natriumhydroxydopplosning samt sluttelig med vann. Etherskiktet befries for vann med magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet i vakuum, hvorved man får et residuum hvis hovedbestanddel er 17a,20,20,21-bis-(methylendioxy)-2'-p-fluorfenyl-llB-hydroxy-16a-methyl-4,6-pregnadien-[3,2-c]pyrazol. Denne forbindelse kan isoler-es ved å opplose reaksjonsblandingen i methanol og omkrystallisere.
70 mg 17a,20,20,21-bis-(methylendioxy)-16a-methyl-2'-(p-fluorfenyl)-lip-hydroxy-4,6-pregnadien-[3,2-c]pyrazol oppvarmes på dampbad med 2 ml 60 %'s vandig maursyre i 35 minutter. Overskuddet av reagens fjernes i vakuum på vannbad med temperatur ca. 50°C. Residuet vaskes grundig med vann og torres ved 80°C. Residuet vaskes grundig med vann og torres ved 80°C, hvorved man får 61,1 eng residuum. Dette residuum opploses i 3 ml spektrografisk ren methanol hvorpå det omsettes med 0,5 ml av en 0,1 N opplosning av natrium-methylat i methanol ved romtemperatur i 10 minutter. Produktet nbytraliseres med eddiksyre. Blandingen inndampes derpå til torrhet og vaskes grundig med vann, filtreres og torres til konstant vekt, hvorved man får lip,17a,21-trihydroxy-2'-(p-fluorfenyl)-16a-methyl-20-oxo-4,6-pregna-dien- [3,2-c]pyrazol, med sm.p. 197 - 203°C. a^5 = -26° (aceton)
Ultrafiolett A = 280,313 m\ i. 15800, 19300.
Eksempel 3
En blanding av 71,6 mg 17a,20,20,21-bis-(methylendioxy)-9a-fluor-2-hydroxymethylen-16a-methyl-4,6-pregnadien-3,11-dion og 0,02 ml fenylhydrazin oppvarmes under tilbakelbpskjbling i 0,97 ml absolutt ethanol i 1 time. Et krystallinsk stoff skiller sig ut i varmen. Reaks jonsblandingen avkjbles og filtreres. Produktet vaskes med kold methanol, hvorved man får et stoff hvis hovedbestanddel er 17a,20,20,21-bis-(methylendioxy)-9a-fluor-16a-methyl-ll-oxo-2<1->fenyl-4,6-pregnadieh-[3,2-c]pyrazol.
29,5 mg av sistnevnte forbindelse oppvarmes i nitrogenatmosfære på dampbad i 1 time samt 5 minutter i nitrogenatmosfære med 12 ml 60 %'s vandig maursyre. Den erholdte opplosning inndampes til torrhet, tilsettes vann og produktet f raf Utreres, hvorved man får 9a-fluor-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-ll,20-dioxo-2'-fenyl-4,6-pregna-dien- [3,2-c]pyrazol.
15 mg 17a,20,20,21-bis-(methylendioxy)-9a-fluor-16a-methyl-ll-oxo-2<1->fenyl-4,6-pregnadien-[3,2-c]pyrazol opploses i methylenklo-
Claims (1)
- rid og opplosningen tilsettes 0,03 ml av et reagens som fremstilles ved å opplose 0,55 ml triethylamin i 1,45 ml isopropyl, og derpå 2,5 ml av en opplosning fremstillet ved å tilsette 1 g natriumborhydrid til lOO ml isopropanol og frafiltrere uopploselig materiale. Der tilsettes 1 dråpe vann, hvorpå man lar blandingen stå natten over ved romtemperatur. Overskuddet av natriumborhydrid spaltes så med syre og residuet vaskes med vann, hvorved man får 17a,20,20,2l-bis-methyl-endioxy)-9a-fluor-llB-hydroxy-16a-methyl-2'-fenyl-4,6-pregnadien-[3,2-c]pyrazol. 9,4 mg av sistnevnte forbindelse oppvarmes i nitrogenatmosfære på dampbad i 35 minutter med 6 ml 60 %'s vandig maursyre. Den erholdte opplosning inndampes til torrhet, tilsettes vann og produktet frafiltreres, hvorved man får 9a-fluor-llS,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-20-oxo-2'-fenyl-4,6-pregnadien-[3,2-c]pyrazol, med sm.p. 241 - 245°C (spaltning). a^<4>= -46°C (CHC13) Ultrafiolett A<=>283,314 mu.. i = 17700, 20900. Fremgangsmåte til fremstilling av nye 17a,21-dihydroxy-20-oxo-4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazol-forbindelser eller deres 21^estere, som har åntiinflammatorisk.virkning, og -som tilsvarer én av de nedenstående generelle formler:i hvilke 1^ betegner p-halogen, en p-hydroxy- eller ketogruppe, ag X betegner hydrogen eller halogen, idet R, kan være p-halogen bare i de tilfelle hvor også X er halogen, R2betegner hydrogen, fluor eller en methylgruppe,;R3 betegner en a-methyl-, p-methyl- eller methylengrup-pe, R4betegner hydrogen eller et acylradikal eller et fosforsyreradi-kal og R5 betegner et alkyl-, cycloalkyl-, aralkyl- eller arylradikal,karakterisert vedat man omsetter en ti. lsvarende 17a, 21-dihydroxy-3,20-dioxo-2-hydroxymethylen- eller 2-alkoxymethylen-4,6-pregnadien-forbindelse, i hvilken beskyttende grupper kan være tilstede i 17-, 20- og 21-stillingene, med et hydrazin med formelen R,_-NHNH2, hvor R,, har den ovenfor angitte betydning, hvorpå man fjer-ner eventuelt i tilstedeværende beskyttende grupper i 17-, 20- og 21-stillingene, og, om onskes, overforer det erholdte produkt til et 21-organisk acylat eller til et 21-fosfat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10653961A | 1961-05-01 | 1961-05-01 | |
| US156478A US3067194A (en) | 1961-12-01 | 1961-12-01 | 4, 6-pregnadieno-[3, 2-c] pyrazoles and processes of preparing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO122591B true NO122591B (no) | 1971-07-19 |
Family
ID=26803782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO14416162A NO122591B (no) | 1961-05-01 | 1962-04-27 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE617105A (no) |
| CH (1) | CH423768A (no) |
| DE (1) | DE1468211B1 (no) |
| DK (2) | DK108168C (no) |
| ES (1) | ES277085A1 (no) |
| NO (1) | NO122591B (no) |
| SE (1) | SE309590B (no) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1053502B (de) * | 1956-01-26 | 1959-03-26 | Syntex Sa | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- und 2-Aralkylderivaten des A4-Pregnen-3, 20-dions, A4-Pregnen-17alpha-ol-3, 20-dions, A4-Pregnen-21-ol-3, 20-dions bzw. A4-Pregnen-17alpha, 21-diol-3, 20-dions |
-
1962
- 1962-04-27 SE SE478562A patent/SE309590B/xx unknown
- 1962-04-27 NO NO14416162A patent/NO122591B/no unknown
- 1962-04-28 ES ES277085A patent/ES277085A1/es not_active Expired
- 1962-04-30 DE DE19621468211 patent/DE1468211B1/de active Pending
- 1962-04-30 BE BE617105A patent/BE617105A/fr unknown
- 1962-05-01 CH CH520562A patent/CH423768A/de unknown
- 1962-05-01 DK DK557963A patent/DK108168C/da active
- 1962-05-01 DK DK197762A patent/DK114342B/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK108168C (da) | 1967-10-02 |
| CH423768A (de) | 1966-11-15 |
| ES277085A1 (es) | 1963-01-01 |
| DE1468211B1 (de) | 1970-04-23 |
| BE617105A (fr) | 1962-10-30 |
| DK114342B (da) | 1969-06-23 |
| SE309590B (no) | 1969-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3704295A (en) | Steroido(3,2-c)pyrazoles and preparation thereof | |
| NO122591B (no) | ||
| US3317520A (en) | Steroido[20, 21-c]pyrazoles and intermediates | |
| US3129218A (en) | 2-alkoxymethylene steroids of the androstane and pregnane series | |
| NO132201B (no) | ||
| US3290293A (en) | 4-androsteno-[3, 2-c] pyrazoles | |
| SU497774A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина | |
| US2937168A (en) | 3-oxygenated androstena [16, 17-c]-3'-methylpyrazoles and derivatives | |
| NO780867L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av steroid-spiro-oxazolidion-derivater | |
| US3123623A (en) | Nhcochs | |
| US3092623A (en) | [3, 2-c] pyrazolo-4, 9-androstadienes | |
| US3148183A (en) | Delta4 and delta4, 6-17alpha-acyloxy-20-oxo-steroid-[3, 2-c] pyrazoles of the pregnane series | |
| US3094521A (en) | Alkanoylthio and pyrazolo androstane derivatives | |
| US3743660A (en) | 17-sulfo-acetates of estradiol | |
| US3299054A (en) | 4-pregneno-[3, 2-c] pyrazoles and processes of preparing them | |
| US2753341A (en) | 17-pyridineacrylyl-5-androsten-3-ols and their esters | |
| US2891076A (en) | 11alpha, 12beta-dimethyl-delta4, 8(14), 13(17)-pregnatriene-3, 20-dione | |
| DE1668690C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Aminosteroiden der Androstan-Pregnan- und Cholestanreihe | |
| US3002984A (en) | Process for the preparation of 11-hydroxy-steroids | |
| SU430552A1 (ru) | Способ получения производных бензодиазепина | |
| US3330824A (en) | 3-lower alkoxy estra-1, 3, 5(10) triene-[17, 16-c]-pyrazoles | |
| NO115111B (no) | ||
| US3088944A (en) | Pyrazole derivatives in the pregnane series | |
| US3634419A (en) | 17-azasteroids | |
| CH514567A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen (3,2-c)-Pyrazol-Verbindungen der Pregnanreihe |