NO122269B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av tabletter.

Nærværende oppfinnelse vedrdrer en fremgangsmåte for fremstilling av tabletter. Mer spesielt vedrdrer oppfinnelsen en ny tablet-teringsmetode som gjor det mulig å fremstille aksepterbare tabletter fra materialer eller kombinasjoner som under standard arbeidsbetingelser normalt ville ha tendens til å hefte til formene og stemplene i en tabletteringsmaskin.

Problemet å komprimere lavtsmeltende eller klebende farmasøytiske materialer til tabletter som er farmasøytisk aksepterbare og hvor det aktive materiale er fysiologisk tilgjengelig for brukeren har den farmasøytiske industri stått overfor i mange år. Hvis de lavtsmeltende materialer komprimeres til tabletter under hoye kompresjonskrefter, har den aktive komponent tendens til å smelte på grunn av varmen som utveksles ved komprimeringen. Størkning av materialet igjen etter denne smeltning resulterer vanligvis i tabletter som har liten disintegrasjon eller opplosningshastighet og som folgelig ikke frigir det aktive materiale til pasientens system med tilfredsstillende hastighet. Dessuten, smelting som forårsakes ved de hoye kompresjonskrefter, resulterer i høyere prosentandeler av brutte eller laminerte tabletter, som vanligvis er uanvendelige i halsen.

På den annen side, hvis lavere kompresjonskrefter anvendes, har noen av tabletteringsgranulatene tendens til å hefte til formene og stempeloverflåtene i tabletteringsmaskinen. Folgelig er de resulterende tabletter fysisk deformert.

Forskjellige metoder for å fremstille aksepterbare tabletter som inneholder lavtsmeltende eller klebende materialer har tidligere vært foreslått. En av disse metoder-består i sterkt å oke mengden av eksipientene som vanligvis anvendes i tablettgranuleringen. Skjont det i noen tilfeller er mulig å fremstille aksepterbare tabletter etter denne metode, er slike tabletter vanligvis meget storre enn farmasøytisk standardtabletter, og på grunn av deres storrelse er de utilfredsstillende fra et markeds synspunkt.

Nærværende oppfinnelse er rettet på en fremgangsmåte for fremstilling av komprimerte tabletter fra et tablettgranulat som inneholder et lavtsmeltende eller klebende materiale, og fremgangsmåten karakteriseres ved a) å innfore i en tablettform et forste tablettgranulat som inneholder et slipende materiale, som er laktose, trecellulose, magnesiumhydroksyd, di- eller trikalsiumfosfat eller blandinger av disse,

b) komprimere dette forste granulat til en slipende tablett ved hjelp av et tablettstempel ved en kompresjonskraft fra

2250 til 3750 kg/cm<2>og med en stempelinntrengning i formhul-

rommet på minst 9 mm>

c) kaste ut den slipende tablett fra tablettformen,

d) innfore i tablettformen et annet tablettgranulat som inneholder minst 50 vekts-% av et lavtsmeltende eller klebende

aktivt materiale

e) komprimere det annet granulat til en produksjonstablett ved anvendelse av tablettstempelet med en kompresjonskraft

mellom 300 og 1280 kg/cm<2>og med en stempelinntrengning i form-hulrommet på opp til 3 mm,

f) kaste ut produksjonstabletten fra formen og

g) gjenta trinnene a) til f) til det onskede antall produksjonstabletter er fremstilt.

Blant de lavtsmeltende eller klebende materialer som kan behand-les til aksepterbare farmasoytiske tabletter ifolge fremgangsmåten etter oppfinnelsen kan nevnes 2-metyl-2-propyltrimetylen-butylkarbamat-karbamat (Tybamate), 1,2-dihydroksy-3-2-metylfen-oksy-propan (Mephenesin), glycerol-mono-2-metoksyfenyl-eter (Guaianesin), 2-metyl-2-propyl-l,3-propandiol-dikarbamat-aluminiumhydroksyd-kombinasjoner og lignende.

Som anvendt her og i de etterfølgende krav brukes uttrykkene "lav" og "hoy" på kompresjonskrefter som anvendes under tablet-teringen av henholdsvis produksjonstabletter og slipende tabletter for å angi kompresjonskrefter som er lavere eller hoyere enn de som vanligvis anvendes under standard tabletteringsbehandlinger.

For eksempel er det blitt funnet at egnede tabletter kan fremstilles" fra lavtsmeltende eller klebende materialer ved å anvende en kompresjonskraft som målt ved stempeloverflåtene, ligger innen området 300 til 1250 kg/cm<2>, og fortrinnsvis ved ca. 625 kg/cm<2>. Disse krefter som er usedvanlig lave etter farmasoytisk tablet-teringsstandard ville normalt gi tabletter som ville hefte til formene og stempeloverflåtene i tabletteringsmaskinen og som folgelig ville være fysisk deformert. Imidlertid, når slike lave kompresjonskrefter anvendes ved fremgangsmåten etter oppfinnelsen, er der utmerkede tabletter som har egnede disintegreringer og opplosningshastigheter.

De hoye kompresjonskrefter som anvendes ved fremstillingen av

de slipende tabletter ligger innen området 2250 til 3750 kg/cmp og hoyere. Den ovre grense bestemmes vanligvis av den fysiske kapasitet for tabletteringsmaskinen som anvendes ved fremgangsmåten, da det er blitt funnet at jo hoyere kompresjonskraft jo bedre vil den rensende effekt være på stempelet og formveggene.

Ved et foretrukket trekk etter oppfinnelsen er det blitt funnet at optimale resultater kan oppnås ved å variere penetrerings-graden for stempelet inne i formhul rommet under kompresjon av produksjonstablettene og de slipende tabletter. Ved å komprimere produksjonstablettene er en penetrering på ca. 3 mm eller mindre foretrukket, mens ved komprimering av de slipende tabletter er en penetrering på ca. 9 mm eller mer foretrukket. Den dypere penetrering som anvendes ved komprimering av slipetabletter oker graden av tablettens bevegelse langs formveggen og folgelig. gir den maksimal veggrensing.

De slipende tabletter som anvendes ved nærværende fremgangsmåte er materialer som er tilstrekkelig slipende for effektivt å rense formveggene og stempeloverflåtene uten å beskadige disse. Dessuten for å unngå forurensning er det foretrukket at disse materialer ikke er giftige. Dessuten for effektivitet og okonomi skal.foretrukne materialer være lett komprimerbare til sammen-hengende tabletter, fortrinnsvis uten noe behov for kompliserte granuleringstrinn.

Egnede slipende materialer som er anvendelige ved utforingen av oppfinnelsen omfatter lactose, trecellulose, magnesiumhydroksyd, trikalsiumfosfat, dikalsiumfosfat og blandinger av disse.

Det folgende er typiske sammensetninger som kan brukes ved utforelsen av nærværende oppfinnelse for å fremstille slipende

tabletter som effektivt vil rense former og stempler. Blandingene I - IV kan være tabletter direkte etter at komponentene i disse intimt er blandet, mens blanding V skal utsettes for en trinnvis granulering for tablettering på i og for seg kjent måte. Prosent- andelene i parentes angir de mest foretrukne blandinger.

De lavtsmeltende eller klebende materialer fremstilles for

tablettering ifblge nærværende oppfinnelse på måter som er kjent for fagmannen på området ved å kombinere det aktive materiale med vanlige eksipienter. Et egnet granulat for kombinering til aksepterbare tabletter ifolge nærværende oppfinnelse vil inneholde minst 50 vekts$ av det lavtsmeltende eller klebende materiale, fra ca. 10 til ca. 30 vekts$ av et disintegrerende middel, fra ca. 2 til ca. 15 vekts% av et bindemiddel, og fra 1 til 5 vekts% av et smøremiddel.

Vanligvis lar alle konvensjonelle eksipienter seg bearbeide ved utforelsen av oppfinnelsen. Det er imidlertid blitt funnet at trecellulose er et foretrukket fyllstoff.

For eksempel, et foretrukket granulat for å kombinere Tybamat-granyler til tabletter har folgende sammensetning:

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen utfores hensiktsmessig i en standard dobbelt-roterende tablettpresse med flere former anvendt for å komprimere og stote ut to tabletter pr. form pr. omdreining. To matningstrakter er anordnet, den ene fylt med slipende blandinger og den annen med produksjonsgranulat.

Pressen justeres slik at under den forste halve omdreining av hodet fylles hver suksessivt med slipematerialer, som derpå komprimeres til en tablett med et trykk på 2250 til 3750 kg/cm og med en stempelpenetrering på 9 mm eller mer. Tablettene dannet på denne måte kastes derpå ut og samles i en egnet behol-der.

Kretslopet gjentas derpå under den annen halve omdreining

av hodet under anvendelse av produksjonsgranulatet og komprimerer dette til tabletter ved et trykk på 300 til 1250 kg/cm<2>og med en stempelpenetrering på 3 mm eller mindre.

De slipende tabletter kan selvfølgelig knuses ved ethvert egnet middel og det resulterende materiale gjenanvendes ved utførelsen av oppfinnelsen.

Det folgende eksempel er illustrerende for oppfinnelsen.

Tybamattabletter ble fremstilt ifolge fremgangsmåten etter oppfinnelsen. Tybamatgranulatet ble fremstilt ved å overtrekke 67,0 deler Tybamatpulver med 35 5 deler gelatin (anvendt som en 10% oppløsning). Etter at de resulterende granulat var tørret, ble de blandet med 13 deler trecellulose og igjen overtrukket med 1,5 deler stivelse (anvendt som en pasta med en 5$ stivelses-konsentrasjon). Det endelige granulat ble oppnådd ved å blande de tørrede dobbelt-overtrukne granulat med 3»0 deler trecellulose, 10,5 deler stivelse og 1,5 deler stearinsyre.

Granulatet ble komprimert til tabletter under anvendelse av en dobbelt-roterende tablettpresse utstyrt med former 'med diameter 11 mm.

Det slipende materiale som anvendes hadde folgende sammensetning:

Tablettene ble komprimert fra Tybamatgranulat og fra det slipende materiale ifolge nærværende oppfinnelse.

Stempelpenetreringen for produksjonstablettene ble holdt ved 3 mm>mens kompresjonskraften ble variert som angitt nedenfor. Ved

tablettering av det slipende materiale ble stempelpenetreringen og kompresjonskraften holdt ved 9^m og 3300 kg/cm .

Tybamattablettene fremstilt på denne måte ble undersokt visuelt og prover av disse ble deretter undersokt på disintegrasjon ved anvendelse av U.S. Pharmacopæ XVI- metode for disintegrasjon.

Tablettene angitt som prove nr. 1 ble-funnet å være for myke for kommersiell behandling og -anvendelse. Tablettene etter provene nr. 5-9 ble iaktatt å være brutte eller laminerte, og derfor kommersielt uaksepterbare. Tabletter som er fremstilt ifolge nærværende oppfinnelse, og angitt med provene nr. 2- h, var velfor-mede kommersielt aksepterbare tabletter.

Resultatene er som folger:

Som det vil fremgå av foranstående tabell, har tablettene som er fremstilt ifolge nærværende oppfinnelse også utmerkede disinte-greringshastigheter.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av komprimerte tabletter fra et tablettgranulat som inneholder et lavtsmeltende eller klebende materiale,karakterisert veda) å innfore i en tablettform et forste tablettgranulat som inneholder et slipende material som er laktose, trecellulose, magnesiumhydroksyd, di- eller trikalsiumfosfat eller blandinger av disse, b) komprimere dette forste granulat til en slipende tablett ved hjelp av et tablettstempel ved en kompresjonskraft fra 2250 til 3750 kg/cm<2>og med en stempelinntrengning i formhul-rommet på minst 9 ™? c) kaste ut den slipende tablett fra tablettformen, d) innfore i tablettformen et annet tablettgranulat som inneholder minst 50 vekts% av et lavtsmeltende eller klebende aktivt materiale, e) komprimere det annet granulat til en produksjonstablett ved anvendelse av tablettstempelet med en kompresjonskraft mellom 300 og 1280 kg/cm<2>og med en stempelinntrengning i form-hulrommet på opp til 3J™?f) kaste ut produksjonstabletten fra formen og g) gjenta trinnene a) til f) til det onskede antall produksjonstabletter er fremstilt.

2. Fremgangsmåte etter krav 1,karakterisertved at det lavtsmeltende materiale er 2-metyl-2-propyltri-metylen-butylkarbamat-karbamat.