NO121783B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO121783B
NO121783B NO160743A NO16074365A NO121783B NO 121783 B NO121783 B NO 121783B NO 160743 A NO160743 A NO 160743A NO 16074365 A NO16074365 A NO 16074365A NO 121783 B NO121783 B NO 121783B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residue
hydrogen
general formula
acid
ether
Prior art date
Application number
NO160743A
Other languages
English (en)
Inventor
U Renner
Original Assignee
Geigy Ag J R
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Geigy Ag J R filed Critical Geigy Ag J R
Publication of NO121783B publication Critical patent/NO121783B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye farmakologisk virksomme indolderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye farmakologisk virksomme indolderivater med den generelle formel I, hvor X betyr hydrogen, et fluor-, klor- eller bromatom eller en lavere alkyl- eller alkoksyrest og R hydrogen, en lavere alkylrest eller benzylresten,
og deres addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer.
Det kan fastslås at forbindelsene med den generelle formel I og deres salter innehar overraskende en sterk serotonin-antagonistisk virkning, som delvis er forbundet med analgetisk og/eller reserpin-antagonistisk såvel som vasokonstriktorisk virkning. F.eks. nedsetter de i dyreforsdk den gjennom serotonin-injek-sjon forårsakede oppsvulmning av rottefoten. Forbindelsene med den generelle formel I og deres ikke-toksiske salter kan f.eks. anvendes til behandling av symptomer av serotonin-overbud av forskjellig opprinnelse, f.eks. ved carcinoidsyndrom. 1 forbindelsene med den generelle formel I er X f.eks. hydrogen,- metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-eller tert.butylresten, metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopro-poksy- eller n-butpksyresten, fluor, klor eller brom og R f.eks. hydrogen, metyl-, etyl-, n-propyl- henh. benzylresten.
En av de i almindelighet mest anvendbare indolsynteser er uten tvil den av E. Fischer hvor man går ut fra eventuelt substitu-ert fenylhydrazin og de forskjelligste aldehyder og ketoner via de tilsvarende fenylhydrazoner. Metoden er imidlertid beheftet med den ulempe at den forer til isomérblandinger når fenylhydrazoner tjener som utgangsstoffer, som avleder seg fra ikke-symmetrisk byggende ketoner, spesielt når gradea av den struk-. turelle usymmetri er lav. Sammenlign hertil f.eks. B. Robinson, Chem. Reviews 63, 373 - 402, bes. 387 - 388 (1963). På grunn av de der sammenfattede litteraturangivelser var det å vente at ved cykliseringen av fenylhydrazoner av N-substituerte heksa-
hydro-4H-azepin-4-oner ville isomérblandinger dannes.
I motsetning dertil ble det nå overraskende funnet at man oppnår indolderivatene med den foran angitte generelle formel I som enhetlige reaksjonsprodukter i godt utbytte, når man behandler et fenylhydrazon med den generelle formel II,
hvor R og X har foran angitte betydning og X fortrinnsvis står i m- eller p-stilling, med et surt kondensasjonsmiddel og deretter, hvis dnsket, overforer et reaksjonsprodukt med benzylresten som R ved hydro-genolyse til den tilsvarende forbindelse med hydrogen som R eller, hvis dnsket, omsetter en forbindelse med et hydrogenatom som R med en reaksjonsdyktig ester av en hydroksyforbindelse med den generelle formel III,
hvor R' tilsvarer en rest R med unntagelse av hydrogen, i nærvær av et syrebindende middel eller med en lavere alkanol under reduserende betingelser. Hvis dnsket, overfores endelig en forbindelse med den generelle formel I til et salt med en uorganisk eller organisk syre.
Som kondensasjonsmidler for reaksjonstrinnet egner seg syrer ifolge definisjonen av Lewis, som de som er vanlige for indol-syntesen etter E. Fischer, f.eks. hydrogenklorid i etanol, for-tynnet vandig svovelsyre, polyfosforsyre, maursyre henh. sink-klorid eller borfluorid-eterat i iseddik. Ringslutningen finner sted alt etter typen av kondensasjonsmldlet og mediet ved vær-elsetemperatur til koketemperatur.
Det som utgangsstoff nødvendige fenylhydrazon med den generelle formel II dannes hensiktsmessig fra\det tilsvarende fenylhydrazin med den generelle formel IV,
og heksahydro-4H-azepin-4-onet med den generelle formel V,
i hvilke formler X og R har foran angitte betydning, eller deres salter umiddelbart for ringslutningen in situ,
enten for tilsetningen■av kondensasjonsmidlet ved oppvarmning av komponentene i valgt, reaksjonsmedium eller i nærvær av kon-densas j onsmidl et. I sistnevnte tilfelle folger ved oppvarmning ringslutningsreaksjonen straks etter.. Anvendelsen av et på forhånd dannet fenylhydrazon med den generelle formel II er f.eks. da av interesse, når hydrazondannelsen kan tjene som tiltak for adskillelse av fenylhydrazinet eller åv heksahydro-4H-azepin-4-on fra en ved deres, fremstilling fremkommende reak-sjonsblanding. Forbindelser med de generelle formler IV og V er.kjente og videre fremstillbare på analog måte.
Som" reaksjonsdyktige estere av hydroksyforbindelser med den generelle formel III kommer f.eks. halogenider, svovelsyreestere og aryls.ulf onsyreestere, spesielt p-toluensulfonsyreestere på tale, som f.eks. i nærvær av kaliumkarbonat anvendes som syrebindende middel og fortrinnsvis under tilsetning av kaliumjodid i inerte organiske opplosningsmidler, som aceton eller butanon. Som lavere alkanål egner seg spesielt formaldehyd, videre også acetaldehyd og propionaldehyd, som f.eks. i nærvær av katalytisk, f.eks. ved Raney-nikkel, aktivert hydrogen i et organisk opplos-ningsmiddel, som f.eks. etanol, omsettes med forbindelser med
den generelle formel I, hvor R betyr hydrogen.
De nye indolderivatene kan administreres oralt, rektalt og par-enteralt. De dagelige doser av de frie baser eller av ikke-toksiske salter av de samme beveger seg mellom 10 og 800 mg for voksne pasienter. Egnede doseenhetsformer, som. dragéer, tabletter, suppositorier eller ampuller, inneholder fortrinnsvis 5 - 50 mg av et fremstillbart indolderivat ifolge oppfinnelsen eller av et ikke-toksisk salt av det samme.
Under ikke-toksiske salter av de ifolge oppfinnelsen anvendbare baser er å forstå salter med slike syrer, hvis anioner er farmakologisk aksepterbare ved de doseringer som kommer på tale, dvs. ikke utover noen toksiske virkninger. Videre er det av fordel når saltene, som skal anvendes, er godt krystalliserbare og ikke eller lite hygroskopiske. Som 'ikke-toksiske salter kommer f.eks. saltene med klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulf onsyre, etansulf onsyre, (3-hydroksyetansulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, oksalsyre, rav-syre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre og embonsyre, i betraktning.
Doseenhetsformer for den orale anvendelse inneholder som aktivstoff fortrinnsvis mellom 1 % og 90 % av en forbindelse med den generelle formel I eller av et ikke-toksisk salt av en slik.
For deres fremstilling kombinerer man aktivstoffet f.eks. med faste, pulverformige bærestoffer, som laktose, sakkarose, sorbit, mannit; stivelser, som potetstivelse, maisstivelse eller amylo-pektin, videre laminariapulver eller citruspulp-pulver; cellu-losederivater eller gelatin, eventuelt under tilsetning av glidemidler, som magnesium- eller kalsiumstearat eller polyetylenglykoler (karbovokser) med egnet molekylvekt til tabletter eller til dragee-kjerner. De sistnevnte overtrekker man f.eks. med konsentrerte sukkeroppldsninger, hvilke f.eks. ennå kan inne-holde arabisk gummi, talkum og/eller titandioksyd, eller med en i lettflyktige organiske oppldsningsmidler eller oppldsnings-middelblandinger opplost lakk. Disse overtrekk kan tilfores fargestoffer, f.eks. for å tilkjennegi forskjellige aktivstoff-doser.
Som doseenhetsformer for den rektale anvendelse kommer f.eks.
suppositorier, hvilke består.av en kombinasjon av et aktivstoff eller av et egnet salt av det samme med et ndytralfettgrunnlag, eller også gelatin-rektalkapsler, hvilke inneholder en kombinasjon av aktivstoffer eller av et egnet salt av det samme med
polyetylenglykoler (karbovokser) med egnet molekylvekt, i betraktning.
Ampuller for parenteral, spesielt ihtramuskulær administrasjon inneholder fortrinnsvis et vannopploselig salt av et aktivstoff i en konsentrasjon på fortrinnsvis 0,5 - 5 % i eventuelt sammen med egnede stabiliseringsmidler og puffersubstanser, i vandig opplosning.
De etterfølgende eksempler r.edegjor nærmere for fremstillingen av de nye indolderivatene med den generelle formel I. Tempera-turene er angitt i Celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
14,85 g l-metyl-heksahydro-4H-azepin-4-on oppldses i 150 ml absolutt etanol, som på forhånd under isavkjdling mettes med hydrogenklorid. Oppløsningen tilsettes så 12,62 g fenylhydrazin, idet under oppvarmning til 40 - 50° utfelles det ved reaksjonen dannede ammoniumklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes ennå i 2 timer under tilbakelop, frafiltreres etter avkjdling fra bunnfallet, og filtratet inndampes i vakuum. Resten opptas i 100 ml vann, den vandige opplosning innstilles alkalisk med 20 %' ig kalilut og ekstraheres fire ganger hver gang med 150 ml eter. Eterekstraktene forenes, tdrkes over natriumsulfat og konsentreres til et lite volum. Derved krystalliserer det rå 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indol, som ved en-gangs omkrystallisasjon fra eter oppnås i fargeldse krystaller med smp. 163 - 165°.
EKSEMPEL 2
En blanding av 36 g l-etyl-heksahydro-4H-azepin-4-on og 28 g fenylhydrazin oppvarmes i kokende vannbad i 5 minutter og så tilsettes en opplosning av 65 ml konsentrert svovelsyre i 1000 ml vann. Oppløsningen oppvarmes i 1 time til 100 - 110°, innstilles alkalisk etter avkjoling under isavkjdling med konsentrert kalilut og ekstraheres tre ganger hver gang med 300 ml efer. De forente eterekstrakter torkes over natriumsulfat og konsentreres til et lite volum, idet 3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indolet krystalliserer med smp. 106 - 108°. Ytterligere reaksjonsprodukt elueres ved kromatografi av moderlutene på aluminiumoksyd med aktivitet I etter Brockmann med benzen.
EKSEMPEL 3
En blanding av 5,65 g l-etyl-heksahydro-4H-azepin-4-on og 4,3 g fenylhydrazin oppvarmes i 5 minutter på kokende vannbad, opp-loses så i 20 ml iseddik og oppvarmes langsomt etter tilsetning av 4,2 g bortrifluorid-etyleterat. Ved ca. 100° badtemperatur inntrer reaksjonen under oppkok av oppløsningen. Den fullsten-diggjøres etter avslutningen, av den halvtimes oppvarmningen til 140°. Etter avkjøling frasuges det utskilte ammoniak-borflup- rid-kompleks, filtratet fortynnes med 100 ml vann, innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakoppldsning under isavkjdling og ekstraheres tre ganger hver gang med 50 ml eter. Eterekstraktene forenes, tdrkes over natriumsulfat og konsentreres til et lite volum. Derved krystalliserer 3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]indol med smp. 106 - 108°, sml. eksempel 2.
På analog måte kan for indol-ringslutningen fra det intermedi-ært dannede fenylhydrazon i stedet for av bortrifluorid/iseddik også polyfosforsye anvendes som kondensasjonsmiddel og reaksjonsmedium. Reaksjonen forloper herved uten ytterligere varrne t i L f ors el sterkt eksoterm. En mulig overoppvarmn ing må forebygges med isavkjdling.
EKSEMPEL 4
En blanding av 14,1 g l-etyl-heksahydro-4H-azepin-4-on og
14,0 g rn-metoksy-fenylhydrazin oppvarmes i 5 minutter på kokende vannbad og helles så i en opplosning av 25 ml konsentrert svovelsyre i 400 ml vann. Oppldsningen oppvarmes i 1 time under tilbakelop til koking, avkjdles til 0°, innstilles alkalisk med konsentrert kalilut og ekstraheres med eter. Eterekstraktet tdrkes over kaliumkarbonat og konsentreres deretter til et lite volum. Derved krystalliserer 3-etyl-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indolet med smp. 142°.
EKSEMPEL 5
En blanding av 14 g 1-etyl-heksahydro-4H-azepin-4-on og 12,2 g m-toly]hydrazin 'oppvarmes i 5 minutter på kokende vannbad og helles så i en opplosning av 25 ml konsentrert svovelsyre i 400 mi vann. Den sure opplosning oppvarmes i 1 1/2 time til koking under tllbakelop, avkjdles tii 0°, innstilles alkalisk med konsentrert kalilut og ekstraheres med eter. Eterekstraktet tdrkes med kaliumkarbonat og inndampes. Det blir tilbake 20,2 g oljoaktig reaksjonsprodukt, som oppldses i 100 ml varm etanoi. Oppldsningen tilsettes .100 ml av en ved 30° mettet alkoholisk pikrinsyreoppldsning, de utfelte pikrater suges fra, omkrystalliseros fra metanol/aceton og oppldses i en aceton- metanolblanding 2:1. Pikratoppldsningen filtreres via en soyle som er tilfort 250 g av en sterk basisk anionutveksler (Amberlite IRA 400) i dets kloridform, ette"rvasker denne med metanol, og eluatet inndampes til tdrrhet. Resten oppldses i 250 ml vann, oppldsningen innstilles alkalisk med konsentrert kalilut og ekstraheres med eter. Det over kaliumkarbonat tdrkede eter-ekstrakt konsentreres til et lite volum. Derved krystalliserer' 3-etyl-10-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-n]indolet med smp. 122 - 123°. Moderlutene konsentreres og tilsettes petrol-eter, hvorpå 3-etyl-8-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino [4,5-b]indolet krystalliserer med smp. 83 - 85°.
EKS EMP EL 6
21,1 g l-etyl-heksahydro-4H-azepin-4-on oppldses i 400 ml kald mettet etanolisk saltsyre, 21,5 g m-klorfenylhydrazin tilsettes, og oppldsningen oppvarmes til koking i 2 timer under tilbakeldp. Etter avkjdling filtreres det utskilte ammoniumklorid fra, filtratet inndampes til tdrrhet i vakuum, og resten oppldses i 150 ml vann. Den. vandige opplosning innstilles alkalisk med 20 % kalilut og ekstraheres med eter. ' Eterekstraktet inndampes etter tdrking over kaliumkarbonat til tdrrhet, resten (41,5 g olje) oppldsas i 200 ml benzen-petroleterblanding 1:1 og kro-matograferes på en soyle som er tilfort 1,6 kg aluminiumoksyd med aktivitet III etter Brockmann. Benzen-petroleterblandingen 1:1 eluerer forst 3 g ikke krystalliserende forurensninger. Med benzen elueres deretter 16 g av et produkt, som ved anrivning med eter skiller ut krystallisert 3-etyl-8-klor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indol med dobbeltsmeltepunkt på 120° og 134 - 135°. Benzen-eterblandinger (9:1 henh. 7:1) eluerer ytterligere substans, hvorav fra eter det isomere 3-etyl-10-klor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indol krystalliserer i prismer med smp. 144 - 144,5°.
EKSEMPEL 7
14,1 g l-etyl-heksahydro-4H-azepin-4-on oppldses i 250 ml kald mettet etanolisk saltsyre, 15,9 g p-tolylhydrazin tilsettes, og oppldsningen oppvarmes til koking i 2 timer under tilbakeldp. Etter avkjdling frasuges det utskilte ammoniumklorid, filtratet
inndampes til tdrrhet i vakuum, resten oppldses i 100 ml vann, oppldsningen innstilles alkalisk med konsentrert kalilut og ekstraheres med eter. Eterekstraktet inndampes etter tdrking over kaliumkarbonat til tdrrhet, resten oppldses i 100 ml varm metanol, og oppldsningen tilsettes en mettet metanolisk pikrinsyreoppldsning inntil fullstendig felling. Pikratet suges fra og omkrystalliseres en gang fra aceton/metanol (smp. 178 - 179°). For oppnåelse av den frie base omdannes pikratet som i eksempel 5, på en sterk basisk anionutveksler (Amberlite IRA 400, Cl - form) til hydrokloridet og fra sistnevnte frisettes basen. Man oppnår derved 3-etyl-9-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b]indolet, som krystalliserer fra eter til nåler med smp. 116 - 117°.
På analog måte oppnås:
a) ved å gå ut fra p-klorfenyl-hydrazin, 3-etyl-9-klor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indolet, smp. 116 - 117° og b) ved å gå ut fra p-metoksyf enyl-hydrazin, 3-'etyl-9-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indolet, smp. 137 - 138°.
EKSEMPEL 8
a) 1500 ml absolutt etanol mettes under isavkjdles med hydrogenklorid, og til oppldsningen tilsettes i rekkefolge 92 g 1-benzyl-heksahydro-4H-azepin-4-on og en opplosning av 50 g fenylhydrazin in 250 ml absolutt etanol. For fullstendiggjdr-else av den eksoterme reaksjon oppvarmes oppldsningen ennå i 2 timer under tilbakeldp til koking. Etter avkjdling frafiltreres det utskilte ammoniumklorid, og filtratet inndampes til tdrrhec i vakuum. Resten oppldses i 250 ml vann, oppldsningen innstilles alkslisk med 20 %' ig kalilut og utrystes tre ganger hver gang med 150 ml eter. De forente eterekstrakter tdrkes over natriumsulfat, eteren avdampes, og resten krystalliseres fra metanol. Man oppnår 3-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino [4,5-b]indolet med smp. 117 - 119°. Ved kromatografi av moder-lutrestene på aluminiumoksyd med aktivitet I etter Brockmann kan ytterligere deler av reaksjonsproduktet skilles fra i<s>enzen-
eluatene.
b) 33,6 g 3-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indol rystes i 300 ml metanol med 8 g palladium-kull (5 %) ved vær-elsetemperatur under hydrogenatmosfære, inntil hydrogenopptag-elsen kommer til stillstand (ca. 21 timer). Etter frafiltrer-ing av katalysatoren inndampes oppldsningen i vakuum til tdrrhet, og resten krystalliserer fra eter, idet man oppnår 2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indolet som fargeldse krystaller med smp. 189 - 192°.
EKSEMPEL 9
18,6 g 2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,5-b]indol oppldses i 500 ml absolutt etanol, 27 g pulverisert kaliumkarbonat og 15,4 g dietylsulfat tilsettes under rdring, og blandingen oppvarmes i 24 timer under tilbakeldp til koking. Deretter frasuges de uoppldselige salter, filtratet inndampes til tdrrhet i vakuum, og inndampningsresten opptas i 100 ml vann og 300 ml eter. Eterfasen vaskes ennå en gang med 100 ml vann, tdrkes over Na2S04- og inndampes til tdrrhet. Inndampningsresten oppldses i 50 ml benzen og adsorberes på en med 600 g aluminiumoksyd (Woelm, ndytral) av aktivitet II tilforte kromatografisdyle.
Man eluerer med 5000 ml benzen til fraksjoner på 1000 ml og oppnår etter avdestil1 ering av oppldsningsmidlet 14,3 g av en rest, som krystalliserer fra lite eter: 1,7 g 3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]indol med smp. 102 - 104°.
Når man i dette eksempel anvender dimetylsulfat i stedet for dietylsulfat, får man 3-metyl-2-,3,4 ,5-tetrahydro-lH-azepino [4 ,5-b]indolet med smp. 163.- 165°.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye farmakologisk virksomme indolderivater med den generelle formel I,
    hvor X betyr hydrogen, et fluor-, klor- eller bromatom eller en lavere alkyl- eller alkoksyrest og R hydrogen, en lavere alkylrest eller benzylresten, og deres addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer, karakterisert ved at man behandler et fenyl- hydrazon med den generelle formel II,
    hvor R og X har den foran angitte betydning, med et surt kondensasjonsmiddel og deretter, hvis dnsket, over- forer et, reaks jonsproduk t med benzylresten som R ved hydrogeno- lyse til den tilsvarende forbindelse med hydrogen som R eller, hvis dnsket, omsetter en forbindelse med et hydrogenatom som R med en reaksjonsdyktig ester av en hydroksyforbindelse med den genereIle fonneL III,
    hvor R' til.-varer en rest R med "unn tagels e av hydrogen, i nærvær av ec syrc-bindende middel eller med en lavere alkanol under reduserende betingelser og, hvic dnsket, overforer for- bindelsen med den generelle formel t +■i ^ eller organisk syre> f0Imel 1 ^ ^ salt med en uorgan-
NO160743A 1964-12-03 1965-12-02 NO121783B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1565964A CH445509A (de) 1964-12-03 1964-12-03 Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
CH1565864A CH445508A (de) 1964-12-03 1964-12-03 Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO121783B true NO121783B (no) 1971-04-13

Family

ID=25716799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO160743A NO121783B (no) 1964-12-03 1965-12-02

Country Status (12)

Country Link
US (2) US3419569A (no)
AT (1) AT260257B (no)
BR (1) BR6575416D0 (no)
CH (4) CH445508A (no)
DE (1) DE1545923A1 (no)
DK (3) DK116290B (no)
ES (3) ES320294A1 (no)
FR (3) FR1481050A (no)
GB (1) GB1062840A (no)
IL (1) IL24717A (no)
NO (1) NO121783B (no)
SE (3) SE314079B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH445508A (de) * 1964-12-03 1967-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
US3525750A (en) * 1966-05-31 1970-08-25 Geigy Chem Corp 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino(4,5-b) indole derivatives
US3534060A (en) * 1966-08-25 1970-10-13 Syntex Corp Bicyclo(5.1.0)octane derivatives
US3622673A (en) * 1968-11-14 1971-11-23 Upjohn Co 4-(1,4,5,6-TETRAHYDROZEPINO 4,5-b INDOL-3(2H)-YL-BUTYROPHENON COMPOSITIONS AND PROCESS OF TREATMENT MENTAL OR EMOTIONAL DISORDERS
US4009278A (en) * 1969-03-19 1977-02-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Antimicrobial composition and method containing N-(3,5-dihalophenyl)-imide compounds
US4267330A (en) * 1978-08-24 1981-05-12 Omnium Chimique Societe Anonyme Process for the synthesis of vincadifformine and related derivatives
GB2029828B (en) * 1978-08-24 1983-04-27 Omnium Chimique Sa Vincadifformine derivatives
EP0028381B1 (en) * 1979-11-02 1985-04-10 Sandoz Ag Azepinoindoles, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4545935A (en) * 1983-09-12 1985-10-08 Iowa State University Research Foundation, Inc. Amidoalkylation reactions of anilines
LU85894A1 (fr) * 1985-05-10 1986-12-05 Omnichem Sa Derives de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino (4,5-b) indole leur preparation,composes intermediaires,et leur application en therapeutique
CA2334454A1 (en) 1998-06-09 1999-12-16 Nortran Pharmaceuticals Inc. Quarternary ammonium compounds as anti-tussive agents
WO2002024700A2 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Pharmacia & Upjohn Company SUBSTITUTED AZEPINO[4,5b]INDOLINE DERIVATIVES
AR038117A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida
US7595311B2 (en) * 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
TWI329111B (en) * 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
EP2346332A4 (en) 2008-10-31 2012-08-08 Medivation Technologies Inc PYRIDOÝ4,3-BINDOLES CONTAINING RIGID FRAGMENTS
AU2009308708B2 (en) * 2008-10-31 2015-11-19 Medivation Technologies, Inc. Azepino [4, 5-b] indoles and methods of use
WO2012112966A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
WO2023092045A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 Terran Biosciences, Inc. Salt and solid forms of tabernanthalog

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2786059A (en) * 1951-04-30 1957-03-19 Schenley Ind Inc Derivatives of 2-nu-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-gamma-carbolines
CH445508A (de) * 1964-12-03 1967-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
DK123775B (da) 1972-07-31
DK116290B (da) 1969-12-29
AT260257B (de) 1968-02-26
DE1545923A1 (de) 1970-04-02
SE314079B (no) 1969-09-01
ES320295A1 (es) 1966-06-01
CH445511A (de) 1967-10-31
ES320294A1 (es) 1966-06-01
CH445508A (de) 1967-10-31
SE314080B (no) 1969-09-01
CH445512A (de) 1967-10-31
ES320296A1 (es) 1966-06-01
US3529062A (en) 1970-09-15
FR1481050A (fr) 1967-05-19
SE314081B (no) 1969-09-01
FR5506M (no) 1967-11-06
CH445509A (de) 1967-10-31
US3419569A (en) 1968-12-31
GB1062840A (en) 1967-03-22
DK115119B (da) 1969-09-08
BR6575416D0 (pt) 1973-09-06
IL24717A (en) 1969-11-12
FR5105M (no) 1967-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO121783B (no)
Raymond et al. Synthesis of Some Iodo-sugar Derivatives1
Walker et al. Synthesis of new 3-(pyridylmethylene)-, 3-(pyridylmethyl)-, 3-(piperidylmethyl)-, and 3-(β-alkylaminoethyl)-2-indolinones. The reduction of isoindogenides, nitro compounds, and pyridines in a series of 2-indolinones
NO115660B (no)
US4056626A (en) Pharmaceutical composition containing benzofuran derivative
US4128666A (en) 4 AND 5-Halo substituted 2-indanamine compounds
Bailey et al. The Mannich Reaction with 1, 2-Dibenzoylethane1, 2
US3459767A (en) Aminomethylindoles
JPS6117827B2 (no)
US3518270A (en) 6,7,12,13 - tetrahydro - 6,12 - imino - 5h - benzo(5,6)cyclooct(1,2 - b)indole derivatives and process for their production
IL29024A (en) 2-pyridyl indole derivatives
US4464380A (en) Imidazolidinedione derivatives
Redemann et al. Characterization of certain alkaloids from Fagara coco
NO127920B (no)
US3971798A (en) Pyridine derivative, processes of preparation and pharmaceutical compositions
NO800725L (no) Polysubstituerte diazatricycler.
Wibaut et al. Syntheses of 3, 4‐dimethylpyridine, 2, 3‐dimethylpyridine and 2‐methyl‐3‐ethylpyridine
CARBON Synthesis of Some Imidazo [4, 5-d] pyridazines and Imidazo [4, 5-d] triazolo [4, 3-b] pyridazines
PL92384B1 (no)
US4960785A (en) Indolinone derivatives
US3983122A (en) Process for the preparation of quinolizinone derivatives
von Strandtmann et al. Acyltryptamines. II. Synthesis of Acyltryptamines, Indazoles, and Azepinoindoles from the Acylphenylhydrazones of 2, 3-Piperidinedione1
US3966761A (en) Novel amino-indazole compounds
Bloch et al. Allostrophanthidin
JPS6229428B2 (no)