NO118911B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av anthélmintisk virk-Procedure for the production of anthelmintic

somme 5- eller 6- substituerte benzazoler.some 5- or 6-substituted benzazoles.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye benzimidazoler, benzoxazoler og benzothiazoler som i 5- eller 6-stilling har en aryl- eller substituert aryl-gruppe som substituent. The present invention relates to the production of new benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazoles which have an aryl or substituted aryl group as a substituent in the 5- or 6-position.

Infeksjonen kjent som helminthiasis innbefatter infeksjon med forskjellige arter av parasittormer i et dyrelegeme, særlig fordøyelseskanalen. Det er en vanlig, vidt utbredt og alvorlig sykdom og metodene for behandling og forhindring av den har ikke vært helt tilfredsstillende. Det er et mål ved foreliggende oppfinnelse å skaffe en fremgangsmåte ved fremstilling av nye forbindelser som innbefatter en gruppe substituerte benzimidazoler som er effektive ved behandling av helminthiasis. Nok et mål ved oppfinnelsen er å skaffe forbindelser som er særlig nyttig mot ascarider. The infection known as helminthiasis includes infection with various species of parasitic worms in an animal body, especially the digestive tract. It is a common, widespread and serious disease and the methods for treating and preventing it have not been entirely satisfactory. It is an aim of the present invention to provide a method for the preparation of new compounds which include a group of substituted benzimidazoles which are effective in the treatment of helminthiasis. Another object of the invention is to provide compounds which are particularly useful against ascarids.

Blant de helminthiske parasitter er nemotodene av slektene Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophago-stomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Capillaria, Heterakis og Ancylostoma de vanligste parasitter i husdyr. Sykdommene som kan tilskrives slike infeksjoner, såsom ascariasis, trichostrongylosis og gross parasitism, er vidt utbredt og alvorlige, idet den angrepne vert vanligvis lider av slike tilstander som underernæring, anemi og blødning. Mere fremskredne og ubehandlede tilfeller av helminthiasis kan føre Among the helminthic parasites, nematodes of the genera Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophago-stomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Capillaria, Heterakis and Ancylostoma are the most common parasites in livestock. The diseases attributable to such infections, such as ascariasis, trichostrongylosis and gross parasitism, are widespread and severe, with the attacked host usually suffering from such conditions as malnutrition, anemia and haemorrhage. More advanced and untreated cases of helminthiasis can result

til at dyret faller om og dør.until the animal falls over and dies.

I alminnelighet har forbindelsene ifølge oppfinnelsen en overraskende høy virksomhet mot den parasittiske rundorm, Ascaris lumbricoides var.Suum. Mange av disse forbindelser har oppvist en høyere grad av virksomhet mot ascarider enn kommersielt anvendte anthelmintica. De nevnte ascarider utgjør et alvorligøkono-misk problem i svineoppdrett, og død, nedsatt vekst og andre permanente skader på verten er vanlige følger av infeksjon. In general, the compounds according to the invention have a surprisingly high activity against the parasitic roundworm, Ascaris lumbricoides var.Suum. Many of these compounds have shown a higher degree of activity against ascarids than commercially used anthelmintics. The aforementioned ascarids pose a serious economic problem in pig farming, and death, reduced growth and other permanent damage to the host are common consequences of infection.

Den voksne orm holder til i tynntarmene på svinet. Et stort antall egg lagt daglig føres ut i avføringen fra det infiserte dyr og fortsetter å utvikle seg inntil de opptas. Larvene klekkes så, arbeider sin vei til blodstrømmen, migrerer til leveren, lunger og andre organer og finner igjen veien til tarmene hvor de vokser opp. Lever og nyrer kan oppvise store forandringer på grunn av passasjen av larver gjennom dem. The adult worm lives in the small intestines of the pig. A large number of eggs laid daily are passed in the faeces of the infected animal and continue to develop until they are ingested. The larvae then hatch, work their way into the bloodstream, migrate to the liver, lungs and other organs and find their way back to the intestines where they grow up. The liver and kidneys may show great changes due to the passage of larvae through them.

Det har vist seg at de nye forbindelser som fremstilles ifølge forbindelsen, og har formelen It has been found that the new compounds which are prepared according to the compound, and have the formula

hvor where

R er pyrryl, furyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, eller thiadiazolyl, A er oxygen, svovel eller NRj, hvor Rj er hydrogen eller R^, hvor R^ er lavere-alkyl eller aroyl, og den ene av substituentene R^ og R^er nafthyl, fenyl, halofenyl, lavere-alkylfenyl eller lavere-alkoxyfenyl, og den annen er hydrogen, og syreaddisjonssalter derav, har anthélmintisk aktivitet og at noen av dem har en overraskende virkningsgrad mot svineascarider. R is pyrryl, furyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, or thiadiazolyl, A is oxygen, sulfur or NRj, where Rj is hydrogen or R^, where R^ is lower-alkyl or aroyl, and one of the substituents R^ and R ^is naphthyl, phenyl, halophenyl, lower-alkylphenyl or lower-alkylphenyl, and the other is hydrogen, and acid addition salts thereof, have anthelmintic activity and that some of them have a surprising degree of effectiveness against pig ascarids.

De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har en arylsubstituent enten i 5- eller 6-stilling på benzazolringen. Blant disse foretrekkes forbindelsene med en monocyclisk arylsubstituent. Eksempler på aryl- og substituerte arylgrupper som kan være tilstede i 5- eller 6-stilling i benzazolene av formel I ovenfor, er fenyl, p-fluorfenyl, o-klorfenyl, o-fluorfenyl, p-bromfenyl, p-methoxyfenyl, m-methoxy fenyl, o-ethoxyfenyl, p-isopropoxyfenyl, p-tolyl, o-tolyl, p-ethylfenyl, o,p-difluorfenyl, o,p-dimethylfenyl og lignende. Når en substituent er tilstede i 5-fenyl- eller 6-fenyl-gruppen, er det fordelaktig at den er i parastilling i for-hold til forbindelsespunktet med benzazolringén. The new compounds produced according to the invention have an aryl substituent either in the 5- or 6-position on the benzazole ring. Among these, the compounds with a monocyclic aryl substituent are preferred. Examples of aryl and substituted aryl groups which may be present in the 5- or 6-position in the benzazoles of formula I above are phenyl, p-fluorophenyl, o-chlorophenyl, o-fluorophenyl, p-bromophenyl, p-methoxyphenyl, m- methoxy phenyl, o-ethoxyphenyl, p-isopropoxyphenyl, p-tolyl, o-tolyl, p-ethylphenyl, o,p-difluorophenyl, o,p-dimethylphenyl and the like. When a substituent is present in the 5-phenyl or 6-phenyl group, it is advantageous for it to be in the para position in relation to the point of connection with the benzazole ring.

Blant de substituenter som kan være tilstede i 5- eller 6-stilling på Among the substituents which may be present in the 5- or 6-position on

benzazolringén foretrekkes fenyl og parafluorfenyl.the benzazole ring is preferably phenyl and parafluorophenyl.

I 1-stilling på benzimidazolringen kan der være lavere alkyl eller aroyl. In the 1-position of the benzimidazole ring there may be lower alkyl or aroyl.

Blant lavere alkylgruppene foretrekkes methyl, ethyl, n-propyl og isopropyl, mens der blant aroylgruppene foretrekkes benzoyl og toluoyl. Among the lower alkyl groups, methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl are preferred, while among the aroyl groups, benzoyl and toluoyl are preferred.

Når begge nitrogenatomer på benzimidazolringen er usubstituert, vil hydrogenatomet som er bundet til et av de to nitrogenatomer i ringen, svinge mellom dem og gi et tautomert molekyl hvori 5- og 6-stillingene i ringen blir ekvivalente. Det er vanlig å beskrive disse spesielle forbindelser som f. eks. 5(6)-fenyl-benzimidazol eller et 5 (6)-(4'-fluorfenyl)-benzimidazol. When both nitrogen atoms on the benzimidazole ring are unsubstituted, the hydrogen atom that is bound to one of the two nitrogen atoms in the ring will oscillate between them and give a tautomeric molecule in which the 5- and 6-positions in the ring become equivalent. It is common to describe these special compounds as e.g. 5(6)-phenyl-benzimidazole or a 5(6)-(4'-fluorophenyl)-benzimidazole.

Som eksempler på de nye substituerte benzimidazoler, benzoxazoler og benzothiazoler som kommer innen rammen av oppfinnelsen og som kan fremstilles ved de her beskrevne fremgangsmåter kan nevnes 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-fenyl-benzimidazol, 2-(4'-isothiazolyl)-5(6)-fenyl-benzimidazol, 2-(2'-thiazolyl)-5(6)-fenylbenzimidazol, 2-(2'-furyl)-5(6) -fenyl-benzimidazol, 2-(4'-thienyl)-5(6)-fenyl-benzimidazol, 2-(2'-pyrryl)-5(6) -fenyl-benzimidazol, 2-(4'-thiazolyl) -5 (6) - (4'-fluorfenyl) -benzimidazol, 2- (4r-thiazolyl) -5-fenyl-benzoxazol, 2-(4'-pyrryl)-6-fenyl-benzoxazol, 2-(2'-thiazolyl)-5-fenyl-benzoxazol, 2-(4'-thienyl)-5-fenyl-benzoxazol, 2-(4f<->thiazolyl)-5-(4'-fluorfenyl)-benzoxazol, 2-(4'-thiazolyl)-5(6) -(4'-methoxyfenyl) -benzimidazol, 2-(2'-furyl)-6-fenyl-benzothiazol, l-benzoyl-2-(2'-thiazolyl)-5-fenyl-benzimidazol og lignende. As examples of the new substituted benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazoles which come within the scope of the invention and which can be prepared by the methods described here, mention can be made of 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-phenyl-benzimidazole, 2-(4 '-isothiazolyl)-5(6)-phenyl-benzimidazole, 2-(2'-thiazolyl)-5(6)-phenylbenzimidazole, 2-(2'-furyl)-5(6)-phenyl-benzimidazole, 2- (4'-thienyl)-5(6)-phenyl-benzimidazole, 2-(2'-pyrryl)-5(6)-phenyl-benzimidazole, 2-(4'-thiazolyl)-5 (6) - (4 '-fluorophenyl)-benzimidazole, 2-(4r-thiazolyl)-5-phenyl-benzoxazole, 2-(4'-pyrryl)-6-phenyl-benzoxazole, 2-(2'-thiazolyl)-5-phenyl-benzoxazole , 2-(4'-thienyl)-5-phenyl-benzoxazole, 2-(4f<->thiazolyl)-5-(4'-fluorophenyl)-benzoxazole, 2-(4'-thiazolyl)-5(6) -(4'-methoxyphenyl)-benzimidazole, 2-(2'-furyl)-6-phenyl-benzothiazole, 1-benzoyl-2-(2'-thiazolyl)-5-phenyl-benzimidazole and the like.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles de anthelmintiske forbindelser av formel I ved at enten According to the invention, the anthelmintic compounds of formula I are prepared by either

A. en forbindelse av den generelle formel:A. a compound of the general formula:

hvor where

R5er hydroxy, mercapto eller -NHRj, og R^, Rg og R^er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av den generelle formel R-D^, hvor R er som ovenfor angitt, og Dj er carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano, halogenformyl eller halogen, i et reaksjonsmedium inneholdende polyfosforsyre under oppvarmning, eller R5 is hydroxy, mercapto or -NHRj, and R^, Rg and R^ are as indicated above, reacted with a compound of the general formula R-D^, where R is as indicated above, and Dj is carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano, haloformyl or halogen, in a reaction medium containing polyphosphoric acid under heating, or

B. ved fremstilling av benzimidazoler av formel I:B. in the preparation of benzimidazoles of formula I:

a) en forbindelse av den generelle formel:a) a compound of the general formula:

hvor where

R, R «5 og R". er som ovenfor angitt nitreres, nitrogruppen reduseres til en aminogruppe og den erholdte forbindelse ringsluttes ved behandling med syre, eller R, R "5 and R". are, as stated above, nitrated, the nitro group is reduced to an amino group and the resulting compound is ring-closed by treatment with acid, or

b) en forbindelse av den generelle formel:b) a compound of the general formula:

hvor where

R og R er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av den generelle R and R are, as indicated above, reacted with a compound of the general

formel: R-!^» hvor R er som ovenfor angitt, og Dg er carboxy, alkoxycarbonyl, halogenformyl eller halogen, i et inert oppløsningsmiddel, nitrogruppen reduseres , idet det erholdte o-fenylendiamin ringsluttes. samtidig eller eventuelt ved behandling med syre, og det erholdte syreaddisjonssalt eventuelt hydrolyseres til den frie base, eller formula: R-!^» where R is as stated above, and Dg is carboxy, alkoxycarbonyl, haloformyl or halogen, in an inert solvent, the nitro group is reduced, the obtained o-phenylenediamine being ring-closed. simultaneously or optionally by treatment with acid, and the resulting acid addition salt is optionally hydrolysed to the free base, or

c) en forbindelse av den generelle formel:c) a compound of the general formula:

nvoj. nvoj.

Rg og R^ er som ovenfor angitt, kondenseres med en forbindelse av den generelle formel R - CHO, hvor R er som ovenfor angitt, fortrinnsvis i et oppløsnings-middel,. og den dannede Schiff-base ringsluttes med et egnet oxydasjonsmiddel, og et eventuelt dannet salt overføres til den frie benzimidazol på i og for seg Rg and R^ are as indicated above, condensed with a compound of the general formula R - CHO, where R is as indicated above, preferably in a solvent. and the formed Schiff base is ring-closed with a suitable oxidizing agent, and any salt formed is transferred to the free benzimidazole in and of itself

kjent vis, ellerknown way, or

d) en forbindelse av den generelle formel: d) a compound of the general formula:

omsettes med et positivt halogeneringsmiddel som er istand til å halogenere nitrogenatomet i amidingruppen, eventuelt under tilsetning av en base, hvorpå det dannede N-halogen-N'-fenyl-amidin omsettes med en base, eller C. ved fremstilling av benzoxazoler og bezothiazoler av formel I: reacted with a positive halogenating agent which is able to halogenate the nitrogen atom in the amidine group, possibly with the addition of a base, whereupon the formed N-halogen-N'-phenyl-amidine is reacted with a base, or C. in the production of benzoxazoles and bezothiazoles from formula I:

a) en forbindelse av den generelle formel:a) a compound of the general formula:

hvor where

Rg og R^er som ovenfor angitt, og R,_ er hydroxy eller mercapto, omsettes med en forbindelse av den generelle formel: R - D^, hvor R og Dj er som ovenfor angitt, under oppvarmning, eventuelt i nærvær av en syre, fortrinnsvis i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, eller Rg and R^ are as indicated above, and R,_ is hydroxy or mercapto, is reacted with a compound of the general formula: R - D^, where R and Dj are as indicated above, under heating, possibly in the presence of an acid , preferably in the presence of an organic solvent, or

b) en forbindelse med den generelle formel VII omsettes med en forbindelse av den generelle formel: R - CHO, hvor R er som ovenfor angitt, i et oppløsnings-middel, hvorpå den dannede forbindelse oxyderes til en forbindelse av den generelle formel I, og D. når R^ i de under A, B og C fremstilte forbindelser er hydrogen, omsettes eventuelt den dannede forbindelse med et alkalimetallhydrid og derpå med en forbindelse av den generelle formel: Rg-halogen, hvor B.^er som ovenfor angitt, i et inert oppløsningsmiddel, og/eller de dannede forbindelser overføres eventuelt til syreaddisjonssalter på i og for seg kjent vis. b) a compound of the general formula VII is reacted with a compound of the general formula: R - CHO, where R is as indicated above, in a solvent, whereupon the compound formed is oxidized to a compound of the general formula I, and D. when R^ in the compounds prepared under A, B and C is hydrogen, optionally the compound formed is reacted with an alkali metal hydride and then with a compound of the general formula: Rg-halogen, where B.^ is as indicated above, in an inert solvent, and/or the compounds formed are optionally transferred to acid addition salts in a manner known per se.

Ved alternativ A utføres ved fremstilling av benzimidazolene reaksjonen fortrinnsvis ved en temperatur på 175 - 275°C i 2 - 6 timer. Ved benzoxazolene og benzothiazolene anvendes der en temperatur på 150 - 215°C, fortrinnsvis 180 - 200°C, i 2 - 4 timer. Denne prosess er særlig tilfredsstillende ved syntetisering av benzothiazoler og utføres fortrinnsvis ved å bringe omtrent ekvimolare mengder av reaktantene i intim kontakt i et medium innbefattende 5-20 vektdeler polyfosforsyre pr. del carboxylsyre eller dettes derivater. Benzothiazolene isoleres så ved bråkjøling av den avkjølte reaksjonsblanding med vann og nøytralisering av syren med en base såsom calciumcarbonat, et alkalimetallhydroxyd eller -carbonat eller ammoniumhydroxyd. Denne metode betraktes som mindre tilfredsstillende ved fremstilling av benzoxazolforbindelsene enn den tidligere beskrevne, da benzoxazolene er mindre stabile i nærvær av varm mineralsyre enn de tilsvarende benzothiazoler. In the case of alternative A, when producing the benzimidazoles, the reaction is preferably carried out at a temperature of 175 - 275°C for 2 - 6 hours. With the benzoxazoles and benzothiazoles, a temperature of 150 - 215°C, preferably 180 - 200°C, is used there for 2 - 4 hours. This process is particularly satisfactory in synthesizing benzothiazoles and is preferably carried out by bringing approximately equimolar amounts of the reactants into intimate contact in a medium containing 5-20 parts by weight of polyphosphoric acid per part carboxylic acid or its derivatives. The benzothiazoles are then isolated by quenching the cooled reaction mixture with water and neutralizing the acid with a base such as calcium carbonate, an alkali metal hydroxide or carbonate or ammonium hydroxide. This method is considered less satisfactory for the preparation of the benzoxazole compounds than the one previously described, as the benzoxazoles are less stable in the presence of hot mineral acid than the corresponding benzothiazoles.

Ved fremgangsmåten ifølge alternativ B. b) ved fremstilling av de 5- eller 6-substituerte benzimidazoler kan de nye forbindelser syntetiseres ved omsetning av et passende substituert o-nitroanilin med en heterocyclisk carboxylsyre eller den tilsvarende ester eller syrehalogenidet derav, i et passende inert oppløsningsmiddel såsom pyridin, benzen og lignende. Nitrogruppen i det dannede anilid reduseres så ved å behandle anilidet med et reduserende system, såsom zink-saltsyre, zink-eddiksyre, jernsaltsyre og lignende eller ved katalytisk reduksjon, idet ringslutning enten foregår samtidig, eller i noen tilfelle kreves der en syrebehandling for å kata-lysere ringslutningen, se eksempel 4, 5 og 7. In the method according to alternative B. b) in the preparation of the 5- or 6-substituted benzimidazoles, the new compounds can be synthesized by reacting a suitable substituted o-nitroaniline with a heterocyclic carboxylic acid or the corresponding ester or acid halide thereof, in a suitable inert solvent such as pyridine, benzene and the like. The nitro group in the anilide formed is then reduced by treating the anilide with a reducing system, such as zinc-hydrochloric acid, zinc-acetic acid, ferric hydrochloric acid and the like or by catalytic reduction, with ring closure either taking place simultaneously, or in some cases where an acid treatment is required to catalyze -clarify the circular conclusion, see examples 4, 5 and 7.

Dessuten kan et passende substituert anilin, som m-fenylanilin, omsettes med en carboxylsyre eller et derivat derav og derpå nitreres og reduseres for å få en annen aminosubstituent. Det dannede o-fenylendiamin kan så overføres til det ønskede benzimidazol som ovenfor beskrevet. Also, an appropriately substituted aniline, such as m-phenylaniline, can be reacted with a carboxylic acid or derivative thereof and then nitrated and reduced to obtain another amino substituent. The o-phenylenediamine formed can then be transferred to the desired benzimidazole as described above.

Ved utførelsesformen ifølge alternativ B. c) av oppfinnelsen fremstilles de nye 2-heterocycliske benzimidazoler ved kondensasjon av et heterocyclisk aldehyd med et passende substituert o-fenylendiamin. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et passende oppløsningsmiddel såsom en lavere-alkanol. Mellomproduktet er Schiff-basen av aldehydet og aminet. Vanligvis isoleres ikke dette, men overføres isteden til benzimidazolen. Ringslutningen av Schiff-basen til benzimidazol bevirkes med et egnet oxydasjonsmiddel såsom cupriacetat, blytetraacetat, mercuriacetat, luft og lignende. In the embodiment according to alternative B. c) of the invention, the new 2-heterocyclic benzimidazoles are prepared by condensation of a heterocyclic aldehyde with a suitably substituted o-phenylenediamine. The reaction is preferably carried out in a suitable solvent such as a lower alkanol. The intermediate is the Schiff base of the aldehyde and the amine. Usually this is not isolated, but instead transferred to the benzimidazole. The cyclization of the Schiff base to benzimidazole is effected with a suitable oxidizing agent such as cupric acetate, lead tetraacetate, mercuric acetate, air and the like.

Når et tungmetallreagens anvendes for å bevirke benzimidazoldannelsen fra et o-fenylendiamin ved ovenstående fremgangsmåte, dannes der et uoppløselig tung-metallsalt av den 2-heterocycliske benzimidazol. Dette materiale overføres lett til den frie benzimidazol ved å fjerne tungmetallsaltet med reagenser som er egnet for dette formål, såsom hydrogensulfid, ammoniumpolysulfid, ammoniumhydroxyd og lignende. When a heavy metal reagent is used to effect benzimidazole formation from an o-phenylenediamine by the above method, an insoluble heavy metal salt of the 2-heterocyclic benzimidazole is formed. This material is easily transferred to the free benzimidazole by removing the heavy metal salt with reagents suitable for this purpose, such as hydrogen sulfide, ammonium polysulfide, ammonium hydroxide, and the like.

Fremgangsmåten ifølge alternativ B. d) ved fremstilling av benzimidazoler er en prosess ved hvilken et N'-fenylamidinderivat av den ønskede heterocycliske forbindelse kloreres eller bromeres til et N-klor- eller N-brom-N'-fenylamidin. Denne halogenering utfores ved å omsette N'-fenylamidinet med et positivt halogeneringsmiddel som er istand til å halogenere nitrogenatomet i amidingruppen. Passende reagenser for dette formål er N-haloamider eller N-haloimider, f. eks. N-klorsuc-cinimid, N-bromacetamid og lignende. Når et N-haloamid eller N-haloimid anvendes, anvendes der en base i en tilstrekkelig mengde til å nøytralisere syreaddisjonssaltet av N'-fenylamidinet. Passende for dette formål et et alkalimetallcarbonat eller -hydroxyd. The method according to alternative B. d) in the preparation of benzimidazoles is a process in which an N'-phenylamidine derivative of the desired heterocyclic compound is chlorinated or brominated to an N-chloro- or N-bromo-N'-phenylamidine. This halogenation is carried out by reacting the N'-phenylamidine with a positive halogenating agent which is able to halogenate the nitrogen atom in the amidine group. Suitable reagents for this purpose are N-haloamides or N-haloimides, e.g. N-chlorosuccinimide, N-bromoacetamide and the like. When an N-haloamide or N-haloimide is used, a base is used in a sufficient amount to neutralize the acid addition salt of the N'-phenylamidine. Suitable for this purpose is an alkali metal carbonate or hydroxide.

De foretrukne halogeneringsmidler er imidlertid underklorsyrling og under-bromsyrling. Disse dannes bekvemt in situ ved tilsetning av et alkali- eller jord-alkalimetallhypohalogenit til en oppløsning av N'-fenylamidin-syreaddisjonssaltet, hvorved nøytralisasjon av syreaddisjonssaltet og dannelse av halogeneringsmidlet inntrer samtidig. Typiske hypohalogeniter som er nyttige for dette formål er natrium - eller kaliumhypoklorit, natriumhypobromit og calciumhypobromit. However, the preferred halogenating agents are hypochloric acidification and hypobromic acidification. These are conveniently formed in situ by adding an alkali or alkaline earth metal hypohalide to a solution of the N'-phenylamidine acid addition salt, whereby neutralization of the acid addition salt and formation of the halogenating agent occur simultaneously. Typical hypohalogenites useful for this purpose are sodium or potassium hypochlorite, sodium hypobromite and calcium hypobromite.

Det N-halogen-N'-fenylamidin som dannes ved ovenstående halogenering, overføres til benzimidazolet ved behandling med en base, som et alkali-eller jord-alkalimetallhydroxyd, som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd eller calciumhydroxyd. The N-halo-N'-phenylamidine formed by the above halogenation is converted to the benzimidazole by treatment with a base, such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide.

Ved alternativ D ifølge foreliggende fremgangsmåte fåes den 1-substituerte benzimidazol av den generelle formel I ved å overføre den ikke-l-substituerte forbindelse til et alkalimetallsalt, fortrinnsvis natriumsaltet, ved å bringe forbindelsen i intim kontakt med natriumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel. Et lite molart overskudd av natriumhydrid gir tilfredsstillende resultater og ekvimolare mengder av benzimidazol og natriumhydrid kan også anvendes omønskes. Reaksjonen bevirkes bekvemt ved oppvarmning av reaktantene til litt forhøyede temperaturer, men værelsetemperatur gir tilfredsstillende resultater. In alternative D according to the present method, the 1-substituted benzimidazole of the general formula I is obtained by transferring the non-1-substituted compound to an alkali metal salt, preferably the sodium salt, by bringing the compound into intimate contact with sodium hydride in a suitable solvent. A small molar excess of sodium hydride gives satisfactory results and equimolar amounts of benzimidazole and sodium hydride can also be used if desired. The reaction is conveniently effected by heating the reactants to slightly elevated temperatures, but room temperature gives satisfactory results.

En 1-substituert benzimidazol kan så fåes ved å bringe benzimidazol-alkali-metallsaltet i kontakt med et lavere alkylhalogenid, som methylklorid, ethylklorid, methylbromid og lignende, eller et aroylhalogenid som benzoylklorid. A 1-substituted benzimidazole can then be obtained by contacting the benzimidazole alkali metal salt with a lower alkyl halide, such as methyl chloride, ethyl chloride, methyl bromide and the like, or an aroyl halide such as benzoyl chloride.

Vanligvis tilsettes alkyl- eller aroylhalogenidet direkte til en oppløsning eller suspensjon av benzimidazolsaltet i et inert oppløsningsmiddel og reaksjonen får fore-gå ved en temperatur fra ca. værelsetemperatur opp til 100°C. Reaksjonstempera-turer i området 50 - 75°C foretrekkes. Oppløsningsmidlet som anvendes som reaksjonsmedium, er fortrinnsvis et hydrocarbonoppløsningsmiddel, som benzen, toluen, xylen, petrolether og lignende, enten alene eller i blanding med andre oppløsnings-midler som er blandbare dermed, somdimethylformamid. Usually, the alkyl or aroyl halide is added directly to a solution or suspension of the benzimidazole salt in an inert solvent and the reaction is allowed to take place at a temperature from approx. room temperature up to 100°C. Reaction temperatures in the range 50 - 75°C are preferred. The solvent used as reaction medium is preferably a hydrocarbon solvent, such as benzene, toluene, xylene, petroleum ether and the like, either alone or in a mixture with other solvents which are miscible with it, such as dimethylformamide.

De 5- og 6-substituerte benzoxazoler og benzothiazoler ifølge oppfinnelsen fåes på en rekke måter. En metode, alternativ C. a), innbefatter reaksjon av en passende substituert o-aminofenol eller o-aminothiofenol med en heterocyclisk carboxyl syre eller et derivat derav, såsom et syrehalogenid, en ester, et amid eller et nitril. Reaksjonen utføres ved å bringe de to materialer i intim kontakt i praktisk talt ekvimolare mengder ved forhøyede temperaturer. Benzoxazolen eller benzothiazolen fåes ved å sammensmelte reaktantene enten i eller i fravær av et organisk oppløsningsmid-del. Nærvær av et oppløsningsmiddel foretrekkes. Et aromatisk hydrocarbon, såsom benzen, toluen eller xylen, er tilfredsstillende for dette formål. Prosessen utføres bekvemt ved en temperatur fra ca. 70 - 120°C. Når dannelsen av denønskede benzothiazol eller benzoxazol er fullstendig, kan produktet isoleres og renses ved kjente metoder, såsom ved fjernelse av oppløsningsmiddel under nedsatt trykk og enten omkrystallisasjon eller sublimasjon av den ønskede forbindelse. The 5- and 6-substituted benzoxazoles and benzothiazoles according to the invention are obtained in a number of ways. One method, alternative C. a), involves reaction of a suitably substituted o-aminophenol or o-aminothiophenol with a heterocyclic carboxylic acid or a derivative thereof, such as an acid halide, an ester, an amide or a nitrile. The reaction is carried out by bringing the two materials into intimate contact in practically equimolar amounts at elevated temperatures. The benzoxazole or benzothiazole is obtained by fusing the reactants either in or in the absence of an organic solvent. The presence of a solvent is preferred. An aromatic hydrocarbon, such as benzene, toluene or xylene, is satisfactory for this purpose. The process is conveniently carried out at a temperature from approx. 70 - 120°C. When the formation of the desired benzothiazole or benzoxazole is complete, the product can be isolated and purified by known methods, such as by removal of solvent under reduced pressure and either recrystallization or sublimation of the desired compound.

Fremgangsmåten ifølge alternativ C. b) for syntetisering av benzoxazoleneThe method according to alternative C. b) for synthesizing the benzoxazoles

og benzothiazolene innbefatter omsetning av en passende substituert o-aminofenol eller o-aminothiofenol med et heterocyclisk aldehyd i et oppløsningsmiddel såsom en lavere-alkanol. Reaksjonen forløper under dannelse av det tilsvarende benzoxazol in eller benzothiazolin, som så overføres til benzoxazolen eller benzothiazolen ved oxydasjon med ferriklorid, blytetraacetat, cupriacetat, mercuriacetat og lignende. and the benzothiazoles involve reacting an appropriately substituted o-aminophenol or o-aminothiophenol with a heterocyclic aldehyde in a solvent such as a lower alkanol. The reaction proceeds with the formation of the corresponding benzoxazoline or benzothiazoline, which is then transferred to the benzoxazole or benzothiazole by oxidation with ferric chloride, lead tetraacetate, cupriacetate, mercuric acetate and the like.

De substituerte benzimidazoler, benzoxazoler og benzothiazoler beskrevet ovenfor er nyttige ved behandling og/eller forhindring av helminthiasis i husdyr. For dette formål kan de tilføres oralt som en bestanddel av dyreforet, i drikkevannet, i saltblokker og i enhetsdoser såsom boluser, inngivning med makt. Mengden av aktiv bestanddel som kreves for optimal motvirkning av helminthiasis varierer selvsagt med slike faktorer som den spesielle forbindelse som anvendes, typen av dyr som behandles, typen av det infiserte parasitt, graden av infeksjon og enten forbindelsen anvendes terapeutisk eller profylaktisk. I alminnelighet har visse klasser av forbindelser ifølge oppfinnelsen aktiviteter som skiller seg fra dem i andre klasser. Eksem-pelvis oppviser benzimidazolen fremstilt ifølge oppfinnelsen sterkere aktivitet enn de tilsvarende benzoxazoler og benzothiazoler. Generelt er de her beskrevne forbindelser, når de inngis oralt i husdyr i dagsdoser på fra ca. 0.1 mg til ca. 500 mg pr. kg av dyrets vekt, meget effektive til å motvirke helminthiasis uten utålbar giftvirkning. Nar forbindelsene anvendes som terapeutiske midler, fåes gode resultater når dyrene gis en daglig dose på ca. 5 mg til ca. 500 mg, og fortrinnsvis 15 mg til 250 mg pr. kg legemsvekt. Innføringen kan være i en enkelt dose eller fordelt over en rekke mindre doser i løpet av 24 timer. Når profylaktisk behandlingønskes og forbindelsene tilføres kontinuerlig, fåes tilfredsstillende resultater når dyrene inntar daglige doser på fra 0.1 mg til 100 mg pr. kg legemsvekt. The substituted benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazoles described above are useful in the treatment and/or prevention of helminthiasis in livestock. For this purpose, they can be administered orally as a component of the animal feed, in the drinking water, in salt blocks and in unit doses such as boluses, administration by force. The amount of active ingredient required for optimal control of helminthiasis varies of course with such factors as the particular compound used, the type of animal treated, the type of infected parasite, the degree of infection and whether the compound is used therapeutically or prophylactically. In general, certain classes of compounds of the invention have activities that differ from those of other classes. For example, the benzimidazole produced according to the invention exhibits stronger activity than the corresponding benzoxazoles and benzothiazoles. In general, the compounds described here, when administered orally to domestic animals in daily doses of from approx. 0.1 mg to approx. 500 mg per kg of the animal's weight, very effective in counteracting helminthiasis without an intolerable toxic effect. When the compounds are used as therapeutic agents, good results are obtained when the animals are given a daily dose of approx. 5 mg to approx. 500 mg, and preferably 15 mg to 250 mg per kg body weight. The introduction can be in a single dose or distributed over a number of smaller doses over the course of 24 hours. When prophylactic treatment is desired and the compounds are administered continuously, satisfactory results are obtained when the animals consume daily doses of from 0.1 mg to 100 mg per kg body weight.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan når de fremstilles i form av en enhetsdose som kapsel, tablett, bolus, tvangsinnføringsporsjon og lignende, blandes med en eller flere uskadelige, oralt inntagbare bestanddeler, innbefattende fortyn-ningsmidler, fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, desintegreringsmidler, suspensjonsmidler, fuktemidler og lignende. Suspensjonsmidler er særlig verdifulle når et tvangsinnføringsmiddel ønskes og bør anvendes i en slik mengde at man får en jevn suspensjon av den aktive bestanddel i vann. Den nøyaktige mengde av suspensjonsmiddel som må anvendes, vil avhenge av kondensasjonen av den aktive anthelmintiske bestanddel og det spesielle suspensjonsmiddel som anvendes. The compounds produced according to the invention can, when produced in the form of a unit dose such as capsule, tablet, bolus, forced introduction portion and the like, be mixed with one or more harmless, orally ingestible components, including diluents, fillers, binders, lubricants, disintegrants, suspending agents, moisturizers and the like. Suspension agents are particularly valuable when a forced introduction agent is desired and should be used in such a quantity that a uniform suspension of the active ingredient in water is obtained. The exact amount of suspending agent that must be used will depend on the condensation of the active anthelmintic ingredient and the particular suspending agent used.

Enhetsdoseringsformene kan lett fremstilles ved konvensjonell formulerings-teknikk og er særlig nyttige når tilførselen gis i en enkelt dose eller i oppdelte doser i løpet av 24 timer. Foruten de tidligere nevnte bestanddeler kan det faste preparat også inneholde et materiale, som når det er sammen med den aktive bestanddel, holder den aktive bestanddel i inert eller uvirksom form så lenge som preparatet forblir i den sure mavesekk, men som frigjør den aktive bestanddel når preparatet når tarmene. Slike preparater er, på grunn av at de er virksomme i tarmene, særlig nyttige ved behandling av dyr som lider av alvorlig helminthisk infeksjon i for-døyelseskanalen. Frembringelse av en slik tarmvirksom egenskap kan f. eks. opp-nåes ved å belegge tablettene og bolusene på konvensjonelt vis med et eller flere vanlig anvendte tarm-virksomme belegg såsom de som innbefatter fettsyrer, har-pikser, voks, syntetiske polymerer og lignende. The unit dosage forms can be easily prepared by conventional formulation techniques and are particularly useful when the supply is given in a single dose or in divided doses over the course of 24 hours. In addition to the previously mentioned ingredients, the solid preparation may also contain a material which, when together with the active ingredient, keeps the active ingredient in an inert or inactive form as long as the preparation remains in the acidic stomach, but which releases the active ingredient when the preparation reaches the intestines. Such preparations are, because they are effective in the intestines, particularly useful in the treatment of animals suffering from severe helminthic infection in the digestive tract. Producing such an intestinal effect can e.g. is achieved by coating the tablets and boluses in a conventional manner with one or more commonly used intestinal-active coatings such as those which include fatty acids, resins, waxes, synthetic polymers and the like.

De følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen.The following examples are given to illustrate the invention.

Eksempel 1Example 1

2-( 4f- THIAZOLYL) - 5 ( 6) - ( 4 '- FLUORFENYL) - BENZIMIDAZOL2-( 4f- THIAZOLYL) - 5 ( 6) - ( 4 '- FLUORPHENYL) - BENZIMIDAZOLE

En blanding av 2,56 g (0.02 mol) thiazol-4-carboxylsyre, 100 ml toluen og 3,2 g (0,027 mol) thionylklorid ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Det ble så tilsatt til en oppløsning av 3,26 g (0.02 mol) 4-amino-4'-fluorbifenyl i 100 ml toluen og 100 ml pyridin. Denne blanding ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer og helt på knust is inneholdende et overskudd av saltsyre. Benzen ble tilsatt for å opp-løse det faste stoff som ble dannet. Lagene ble skilt og den organiske fase ble vasket med en vanlig oppløsning av natriumbicarbonat, tørret og konsentrert til ca. A mixture of 2.56 g (0.02 mol) thiazole-4-carboxylic acid, 100 ml toluene and 3.2 g (0.027 mol) thionyl chloride was refluxed for 2 hours. It was then added to a solution of 3.26 g (0.02 mol) of 4-amino-4'-fluorobiphenyl in 100 ml of toluene and 100 ml of pyridine. This mixture was stirred and refluxed for 2 hours and poured onto crushed ice containing an excess of hydrochloric acid. Benzene was added to dissolve the solid that formed. The layers were separated and the organic phase was washed with a standard solution of sodium bicarbonate, dried and concentrated to approx.

200 ml. Residuet ble fortynnet med ca. 1,5 1 petroleumsbenzin og bunnfallet ble filtrert. Utbyttet var 4,3 g (72%) 4-fluorfenyl-N-4'-thiazolcarbonylanilid med smeltepunkt 212 - 213°C. 200 ml. The residue was diluted with approx. 1.5 1 petroleum benzine and the precipitate was filtered. The yield was 4.3 g (72%) of 4-fluorophenyl-N-4'-thiazolecarbonylanilide with a melting point of 212 - 213°C.

En oppløsning av 6,8 g (0.0225 mol) p-fluorfenyl-N-4'-thiazolcarbonylanilidA solution of 6.8 g (0.0225 mol) p-fluorophenyl-N-4'-thiazolecarbonylanilide

i 250 ml iseddik og 125 ml eddiksyreanhydrid ble behandlet ved 50°C med 3,1 g (0.045 mol) rykende salpetersyre. På et par minutter begynte produktet å skilles ut som et gult, fast stoff. Temperaturen ble holdt ved 50°C i en time og blandingen fikk in 250 ml of glacial acetic acid and 125 ml of acetic anhydride was treated at 50°C with 3.1 g (0.045 mol) of fuming nitric acid. In a couple of minutes, the product began to separate as a yellow solid. The temperature was kept at 50°C for one hour and the mixture gave

så lov til å avkjøle til værelsetemperatur. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket og tørret. Utbyttet var 6,7 g (86%) o-nitro-4-fluorfenyl-N-4'-thiazolcarbonylanilid med smeltepunkt 279°C (bestemt under mikroskop). then allowed to cool to room temperature. The solid was filtered off, washed and dried. The yield was 6.7 g (86%) of o-nitro-4-fluorophenyl-N-4'-thiazolecarbonylanilide with a melting point of 279°C (determined under a microscope).

En suspensjon av 380 mg (0,0011 mol) o-nitro-p-fluorfenyl-N-4'-thiazol-carbonylanilid i 100 ml iseddik ble redusert med hydrogen ved værelsetemperatur og 2,8 kg/cm 2med 0,4 g 5% palladium på "Darco" som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert til tørrhet ved værelsetemperatur. Det oljeaktige residuum ble behandlet med ether og petrolether, hvorpå p-(4-fluorfenyl)-Nj-(4-thiazolcarbonyl)-o-fenylendiamin krystalliserte. A suspension of 380 mg (0.0011 mol) o-nitro-p-fluorophenyl-N-4'-thiazole-carbonylanilide in 100 ml glacial acetic acid was reduced with hydrogen at room temperature and 2.8 kg/cm 2 with 0.4 g 5 % palladium on "Darco" as catalyst. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated to dryness at room temperature. The oily residue was treated with ether and petroleum ether, whereupon p-(4-fluorophenyl)-Nj-(4-thiazolecarbonyl)-o-phenylenediamine crystallized.

En oppløsning av det ovenfor erholdte p-(4'-fluorfenyl)-N^-(4'-thiazolcarbo-nyl) -o-fenylendiamin i 30 ml ethanol, 5 ml vann og 0,6 ml konsentrert saltsyre ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Den avkjølte oppløsning ble nøytralisert til pH 8 ved ammoniakkvann og 35 - 40 ml vann ble tilsatt. Det faste stoff som dannet seg, ble A solution of the p-(4'-fluorophenyl)-N^-(4'-thiazolecarbonyl)-o-phenylenediamine obtained above in 30 ml of ethanol, 5 ml of water and 0.6 ml of concentrated hydrochloric acid was refluxed in 4 hours. The cooled solution was neutralized to pH 8 with ammonia water and 35-40 ml of water was added. The solid that formed became

frafiltrert, vasket og tørret. Utbyttet var 200 mg (61%) 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-(4f<->fluor f enyl)-benzimidazol med smeltepunkt 200°C med en overgang ved 100°C. filtered off, washed and dried. The yield was 200 mg (61%) of 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-(4f<->fluorophenyl)-benzimidazole with a melting point of 200°C with a transition at 100°C.

Eksempel 2Example 2

2-( 4'- THIAZOLYL)- 5( 6)- FENYL- BENZIMIDAZOL2-( 4'- THIAZOLYL)- 5( 6)- PHENYL- BENZIMIDAZOLE

18,6 g thiazol-4-carboxylsyre ble kokt under tilbakeløp med 80 ml thionylklorid inntil saltsyreutviklingen opphørte. Blandingen ble så inndampet til tørrhet i vakuum, og 4-thiazol-carboxylsyrekloridet tilsatt porsjonsvis, i fast form, til en oppløsning av 30,9 g 3-nitro-4-aminobifenyl i 150 ml tørr pyridin ved værelsetemperatur. Blandingen ble så oppvarmet på dampbad under omrøring i ca. en time. Den mørke, homogene oppløsning ble helt på is. Det dannede bunnfall ble frafiltrert og vasket med vann, 2,5 N saltsyre, vann, mettet natriumbicarbonat-oppløsning og tilslutt med friskt vann. Det faste stoff ble omkrystallisert fra aceton, hvorved man fikk N-(2-nitro-4-bifenyl)-4-thiazol-carboxamid med smeltepunkt 215 - 217°C. 18.6 g of thiazole-4-carboxylic acid was refluxed with 80 ml of thionyl chloride until the evolution of hydrochloric acid ceased. The mixture was then evaporated to dryness in vacuo, and the 4-thiazole carboxylic acid chloride added portionwise, in solid form, to a solution of 30.9 g of 3-nitro-4-aminobiphenyl in 150 ml of dry pyridine at room temperature. The mixture was then heated on a steam bath with stirring for approx. one hour. The dark, homogeneous solution was poured onto ice. The formed precipitate was filtered off and washed with water, 2.5 N hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate solution and finally with fresh water. The solid was recrystallized from acetone, whereby N-(2-nitro-4-biphenyl)-4-thiazole-carboxamide with a melting point of 215 - 217°C was obtained.

14,3 g N-(2-nitro-4-bifenyl)-4'-thiazol-carboxamid i 250 ml ethanol ble redusert med hydrogen ved 50°C under anvendelse av 3 g 5% palladium på trekullkatalysa-tor. Katalysatoren ble så filtrert fra og vasket godt med overskudd av kokende ethanol. De forenede ethanoloppløsninger ble konsentrert i vakuum til et volum på ca. 500 ml. Til denne oppløsning ble tilsatt 250 ml konsentrert saltsyre. Et fast stoff 14.3 g of N-(2-nitro-4-biphenyl)-4'-thiazole-carboxamide in 250 ml of ethanol was reduced with hydrogen at 50°C using 3 g of 5% palladium on charcoal catalyst. The catalyst was then filtered off and washed well with an excess of boiling ethanol. The combined ethanol solutions were concentrated in vacuo to a volume of approx. 500 ml. 250 ml of concentrated hydrochloric acid was added to this solution. A solid substance

feltes ut. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 6 timer og fikk så kjøle til værelsetemperatur. Det utfelte faste 2-(4T<->thiazolyl)-5(6)-fenyl-benzimidazol-hydroklorid ble filtrert fra og suspendert i ethanol. Et overskudd av konsentrert ammoniumhydroxyd ble tilsatt. Et bunnfall ble dannet. Ethanol ble tilsatt inntil der ble dannet en homogen oppløsning. Oppløsningen ble behandlet med avfarvede trekull og filtrert over i et stort volum vann. Et mørkt gummiaktig bunnfall som ble dannet ble omkrystallisert is fielded. The mixture was refluxed for 6 hours and then allowed to cool to room temperature. The precipitated solid 2-(4T<->thiazolyl)-5(6)-phenyl-benzimidazole hydrochloride was filtered off and suspended in ethanol. An excess of concentrated ammonium hydroxide was added. A precipitate was formed. Ethanol was added until a homogeneous solution was formed. The solution was treated with decolorized charcoal and filtered into a large volume of water. A dark gummy precipitate which formed was recrystallized

fra ethylacetat hvorved man fikk 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-fenyl-benzimidazol med smeltepunkt 216 - 217°C. from ethyl acetate whereby 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-phenyl-benzimidazole with melting point 216 - 217°C was obtained.

Eksempel 3Example 3

1- BENZOYL- 2-( 4'- THIAZOLYL)- 5- FENYL- BENZIMIDAZOL1- BENZOYL- 2-( 4'- THIAZOLYL)- 5- PHENYL- BENZIMIDAZOLE

Til 14 g (0,05 mol) 2-(4'-thiazolyl)-5-(6)-fenyl-benzimidazol ble tilsatt tilstrekkelig 1:1 benzendimethylformamidblanding til å gi praktisk talt oppløsning ved forsiktig tilbakeløpskokning. Noen få ml benzen ble så destillert av for å tørre blandingen. 0,055 mol natriumhydrid ble så tilsatt til reaksjonskolben som en suspensjon i tørr benzen. Mens reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, ble hydrogengass utviklet og natriumsaltet ble dannet. 7,7 g (0.55 mol) benzoylklorid i 10 ml tørr benzen ble tilsatt dråpevis til natriumsaltet. Etter 30 minutters røring ved forsiktig tilbakeløpskokning ble reaksjonsblandingen avkjølt, fortynnet med to volum toluen og det organiske skikt ble vasket med små porsjoner koldt vann. Den organiske opp-løsningsmiddeloppløsning ble så tørret over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å utvinne det ønskede l-benzoyl-2-(4'-thiazolyl)-5-fenyl-benzimidazol. To 14 g (0.05 mol) of 2-(4'-thiazolyl)-5-(6)-phenyl-benzimidazole was added sufficient 1:1 benzenedimethylformamide mixture to practically dissolve by gentle reflux. A few ml of benzene were then distilled off to dry the mixture. 0.055 mole of sodium hydride was then added to the reaction flask as a suspension in dry benzene. While the reaction mixture was stirred for 30 minutes, hydrogen gas was evolved and the sodium salt was formed. 7.7 g (0.55 mol) of benzoyl chloride in 10 ml of dry benzene was added dropwise to the sodium salt. After stirring for 30 minutes at gentle reflux, the reaction mixture was cooled, diluted with two volumes of toluene and the organic layer was washed with small portions of cold water. The organic solvent solution was then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to recover the desired 1-benzoyl-2-(4'-thiazolyl)-5-phenyl-benzimidazole.

Eksempel 4Example 4

2- ( 4'- THIAZOLYL)- 5 ( 6)-( 4'- METHOXYFENYL)- BENZIMIDAZOL2-( 4'- THIAZOLYL)- 5 ( 6)-( 4'- METHOXYPHENYL)- BENZIMIDAZOLE

En blanding av 2,56 g (0,02 mol) thiazol-4-carboxylsyre, 100 ml toluen ogA mixture of 2.56 g (0.02 mol) thiazole-4-carboxylic acid, 100 ml toluene and

2,4 g (0,02 mol) thionylklorid ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Til denne blanding ble tilsatt 4,9 g (0,02 mol) p-(4'-methoxyfenyl)-o-nitroanilin, 100 ml toluen og 40 ml pyridin. Kokningen under tilbakeløp ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i is og vann inneholdende et overskudd av saltsyre. Blandingen ble fortynnet med benzen for å oppløse det utfelte, faste materiale. Skiktene ble skilt og den organiske fase vasket etter hverandre med fortynnet saltsyre og vandig natriumbicarbonatopp-løsning. Oppløsningen ble tørret og konsentrert til 200 ml, og residuet fortynnet med et stort volum "Skelly Solve B". Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra 350 ml methylethylketon. Utbyttet var 4,1 g (56%) p-(4'-methoxyfenyl)-o-nitro-N-thiazol-carbonylanilid med smeltepunkt 205 - 207°C. 2.4 g (0.02 mol) of thionyl chloride was refluxed for 2 hours. To this mixture were added 4.9 g (0.02 mol) of p-(4'-methoxyphenyl)-o-nitroaniline, 100 ml of toluene and 40 ml of pyridine. Boiling under reflux was continued for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice and water containing an excess of hydrochloric acid. The mixture was diluted with benzene to dissolve the precipitated solid. The layers were separated and the organic phase washed successively with dilute hydrochloric acid and aqueous sodium bicarbonate solution. The solution was dried and concentrated to 200 ml, and the residue diluted with a large volume of "Skelly Solve B". The precipitate was filtered off and recrystallized from 350 ml of methyl ethyl ketone. The yield was 4.1 g (56%) of p-(4'-methoxyphenyl)-o-nitro-N-thiazole-carbonylanilide with melting point 205-207°C.

En blanding av 0,57 g (0,0016 mol) o-nitro-p-(4'-methoxyfenyl)-N-4r<->thiazol-carbonylanilid, 50 ml methanol, 0,16 ml (0,0016 mol) konsentrert saltsyre og 0,2 g 5% palladium på "Darco" katalysator ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved 2,8 kg/ cm 2ved værelsetemperatur. Da reaksjonen var fullstendig, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet konsentrert til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet ble så anvendt uten videre behandling. A mixture of 0.57 g (0.0016 mol) o-nitro-p-(4'-methoxyphenyl)-N-4r<->thiazole-carbonylanilide, 50 ml methanol, 0.16 ml (0.0016 mol) concentrated hydrochloric acid and 0.2 g of 5% palladium on "Darco" catalyst were stirred in a hydrogen atmosphere at 2.8 kg/cm 2 at room temperature. When the reaction was complete, the catalyst was filtered off and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was then used without further treatment.

En oppløsning av ca. 0,5 g p-(4'-methoxyfenyl)-N^-(4-thiazolcarbonyl)-o-fenylendiamin-hydroklorid i 40 ml ethanol, 6 ml vann og 0,6 ml konsentrert saltsyre ble kokt under tilbakeløp i 4 timer og fikk lov å avkjøle. Utbyttet var 0,3 g (55%) 2-(4'-thiazolyl)-5(6) -(4'-methoxyfenyl)-benzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt (i kapillarrør) over 250°C og smeltepunkt under mikroskopet var 210 - 215°C. A resolution of approx. 0.5 g of p-(4'-methoxyphenyl)-N^-(4-thiazolecarbonyl)-o-phenylenediamine hydrochloride in 40 ml of ethanol, 6 ml of water and 0.6 ml of concentrated hydrochloric acid was refluxed for 4 hours and allowed to cool. The yield was 0.3 g (55%) of 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-(4'-methoxyphenyl)-benzimidazole hydrochloride with a melting point (in a capillary tube) above 250°C and a melting point under the microscope of 210 - 215°C.

Eksempel 5Example 5

2-( 2'- FURYL) - 5 ( 6) - FENYL- BENZIMIDAZOL2-( 2'- FURYL) - 5 ( 6) - PHENYL- BENZIMIDAZOLE

30 g 3-nitro-4-aminobifenyl ble suspendert i 300 ml benzen og 50 ml pyridin. Omrøring i ca. 15 minutter ga ikke fullstendig oppløsning. En oppløsning av 25 g 30 g of 3-nitro-4-aminobiphenyl was suspended in 300 ml of benzene and 50 ml of pyridine. Stirring for approx. 15 minutes did not provide complete resolution. A solution of 25 g

rått furoylklorid i 50 ml benzen ble tilsatt hurtig under omrøring. Blandingen ble oppvarmet under omrøring på dampspiral i ca. 30 minutter. crude furoyl chloride in 50 ml of benzene was added rapidly with stirring. The mixture was heated with stirring on a steam coil for approx. 30 minutes.

Blandingen ble fortynnet med kloroform inntil den ble homogen. Denne opp-løsning ble vasket med vann, fortynnet saltsyre og filtrert. Filtratet ble vasket med vann og med 10%ig natriumbicarbonat. Den ble så tørret over magnesiumsulfat og konsentrert til et residuum som krystalliserte. Produktet ble omkrystallisert fra benzen- "Skelly Sol ve B", hvorved man fikk to porsjoner med en samlet vekt på 38 g (88%) og med smeltepunkt 156 - 158°C. 38 g av det dannede anilid ble hydrogenert over natten i 4 1 ethanol (2 BA) i nærvær av 10 g 5% palladium på "Darco". Trykkfallet var 0,91 kg/cm (beregnet 0,79). Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert til ca. 1500 ml. 500 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt og oppløsningen ble behandlet på dampspiral i 2 timer. Den ble avkjølt og nøytralisert med 500 ml konsentrert ammoniakk. Etter fortynning med vann og avkjøling, dannet det seg et bunnfall som ble frafiltrert og vasket med vann. Det fuktige produkt veide 36 g. Produktet ble igjen oppløst i ethanol, gjort opp til 4 N saltsyre, og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter nøytralisasjon og bunn-felning ble produktet ekstrahert med kloroform og oppløsningen tørret over magnesiumsulfat. En aliquot del ble inndampet, hvorved man fikk et råprodukt. En kolonne på 600 g aluminiumoxyd ble fremstilt i aceton og renset med "Skelly Solve B". Kloro-formoppløsningen ble ført gjennom kolonnen og eluering med kloroform ga en tilfredsstillende adskillelse. The mixture was diluted with chloroform until it became homogeneous. This solution was washed with water, dilute hydrochloric acid and filtered. The filtrate was washed with water and with 10% sodium bicarbonate. It was then dried over magnesium sulfate and concentrated to a residue which crystallized. The product was recrystallized from benzene "Skelly Sol ve B", whereby two portions were obtained with a total weight of 38 g (88%) and with a melting point of 156 - 158°C. 38 g of the anilide formed was hydrogenated overnight in 4 L of ethanol (2 BA) in the presence of 10 g of 5% palladium on "Darco". The pressure drop was 0.91 kg/cm (calculated 0.79). The catalyst was filtered off and the filtrate concentrated to approx. 1500 ml. 500 ml of concentrated hydrochloric acid was added and the solution was treated on a steam coil for 2 hours. It was cooled and neutralized with 500 ml of concentrated ammonia. After dilution with water and cooling, a precipitate formed which was filtered off and washed with water. The moist product weighed 36 g. The product was again dissolved in ethanol, made up to 4 N hydrochloric acid, and boiled under reflux for 2 hours. After neutralization and precipitation, the product was extracted with chloroform and the solution dried over magnesium sulfate. An aliquot was evaporated, whereby a crude product was obtained. A column of 600 g of aluminum oxide was prepared in acetone and cleaned with "Skelly Solve B". The chloroform solution was passed through the column and elution with chloroform gave a satisfactory separation.

De tidligere fraksjoner ga en farvet olje som ikke krystalliserte. Midtfrak-sjonene ga ved fordampning og behandling med litt ether 8,5 g av det ønskede benzimidazol (26,5%) med smeltepunkt 185 - 187°C. The earlier fractions gave a colored oil which did not crystallize. The middle fractions gave, by evaporation and treatment with a little ether, 8.5 g of the desired benzimidazole (26.5%) with a melting point of 185 - 187°C.

Eksempel 6Example 6

2-( 2'- PYRRYL)- 5 ( 6)- FENYL- BENZIMIDAZOL2-( 2'- PYRRYL)- 5 ( 6)- PHENYL- BENZIMIDAZOLE

10,7 g (0,05 mol) 3-nitro-4-aminobifenyl i 250 ml ethanol ble tilsatt 2 g 5% palladium på "Darco" og ble redusert ved 2,8 kg/cm 2. Katalysatoren ble frafiltrert og det mørke filtrat ble tilsatt under omrøring til 5 g (0,05 mol) pyrryl-2-aldehyd i 10 ml ethanol. Oppløsningen ble omrørt i 20 minutter ved værelsetemperatur, derpå 10.7 g (0.05 mol) of 3-nitro-4-aminobiphenyl in 250 ml of ethanol was added to 2 g of 5% palladium on "Darco" and was reduced at 2.8 kg/cm 2 . The catalyst was filtered off and the dark filtrate was added with stirring to 5 g (0.05 mol) of pyrryl-2-aldehyde in 10 ml of ethanol. The solution was stirred for 20 minutes at room temperature, then

oppvarmet til 50°C, hvorpå 10 g cupriacetathydrat i vann blé tilsatt. Den mørke suspensjon ble kokt under tilbakeløp under omrøring i 2 timer. Etter henstand over natten ble det mørkegrønne kobbersalt-bunnfall frafiltrert, vasket med vann og derpå suspendert i 500 ml ethanol. Etter metning med hydrogensulfid ble det sterkt farvede filtrat behandlet med "Darco", derpå filtrert og konsentrert, hvorved man fikk en brun gummi som så ble oppløst i ca. 100 ml ethylacetat<p>g ført over 150 g syrevasket aluminiumoxyd. En brun olje fåes i den annen 150 ml porsjon ethylacetat, og denne olje krystalliserer sakte ved henstand, og gir 4,9 g av materialet. Omkrystallisasjon fra benzen-petrolether ga et materiale med smeltepunkt 190°C. heated to 50°C, whereupon 10 g of cupric acetate hydrate in water were added. The dark suspension was refluxed with stirring for 2 hours. After standing overnight, the dark green copper salt precipitate was filtered off, washed with water and then suspended in 500 ml of ethanol. After saturation with hydrogen sulphide, the strongly colored filtrate was treated with "Darco", then filtered and concentrated, whereby a brown gum was obtained which was then dissolved in approx. 100 ml ethyl acetate<p>g passed over 150 g acid-washed aluminum oxide. A brown oil is obtained in the second 150 ml portion of ethyl acetate, and this oil crystallizes slowly on standing, giving 4.9 g of the material. Recrystallization from benzene-petroleum ether gave a material with a melting point of 190°C.

En 3,2 g porsjon av dette materiale ble oppløst i 50 ml ethylacetat fortynnet med 100 ml ether og ført gjennom en kolonne inneholdende 150 g syrevasket aluminiumoxyd. Seks 200 ml fraksjoner ether fjernet bare spormengder av en brun gummi. Et elueringsmiddel bestående av tre deler ether og en del kloroform ga et lysegul-brunt glass. De forenede fraksjoner av fire 200 ml eluater ble overført til hydro-kloridsaltet. Omkrystallisasjonen fra alkohol-ether ga 2-(2'-pyrryl)-5(6)fenyl-benzimidazol med et smeltepunkt på 265 - 280°C, idet det brede området skyldtes tap av saltsyre som lett inntrer over 250°C. A 3.2 g portion of this material was dissolved in 50 ml of ethyl acetate diluted with 100 ml of ether and passed through a column containing 150 g of acid-washed aluminum oxide. Six 200 ml fractions of ether removed only trace amounts of a brown gum. An eluent consisting of three parts ether and one part chloroform gave a pale yellow-brown glass. The combined fractions of four 200 ml eluates were transferred to the hydrochloride salt. The recrystallization from alcohol-ether gave 2-(2'-pyrryl)-5(6)phenyl-benzimidazole with a melting point of 265 - 280°C, the wide range being due to loss of hydrochloric acid which readily occurs above 250°C.

Eksempel 7Example 7

2-.( 2,- FURYL)- 5 ( 6)- FENYL- BENZIMIDAZOL2-.( 2,- FURYL)- 5 ( 6)- PHENYL- BENZIMIDAZOLE

En oppløsning av 5,00 g (1,0 mol) 3-nitro-4-aminobifenyl og 3,35 g (l.lmol) friskt destillert furoylklorid i 20 ml pyridin ble kokt under tilbakeløp i 15 minutter og derpå helt i et overskudd av koldt vann. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vandig 5%ig natriumcarbonat og derpå med vann inntil nøytralt. Etter tørring under vakuum, ble produktet erholdt som et gult pulver i en mengde av 7,18 g (99%) og med et smeltepunkt på 154 - 157°C. Krystallisasjon fra ethanol ga 6,33 g gule dun-aktige nåler med smeltepunkt 157 - 160°C. Kromatografi og videre krystallisasjon av en liten mengde hevet smeltepunktet til 161 - 161,5°C. 6,13 g av denne forbindelse ble hydrogenert over 3 g 5% palladium på kull-katalysator i 800 ml ethanolopp-løsning ved 70°C og 2,8 kg/cm . Materialet ble så filtrert med "Supercel" og den klare, lysegule oppløsning ble gjort ca. 2 N i saltsyre ved tilsetning av 200 ml vandig konsentrert saltsyre. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i tre timer, derpå gjort alkalisk med et overskudd av vandig, konsentrert ammoniakk og ethanolen ble for-dampet på dampbad under nedsatt trykk. En brun gummi utskiltes og ble tørret til et skum (6,13 g) som ble kromatografert i kloroform over aluminiumoxyd. Kloro-formeluatet ga et blekt, brunt skum (3,80 g) med smeltepunkt 103 - 105°C med skum-ming etterfulgt av delvis gjenkrystallisering ved ca. 150°C og smelting ved omtrent 180°C. Dette produkt ble smeltet ved ca. 180°C i løpet av ca. 30 sekunder og det krystallinske residuum (3,48 g) ble omkrystallisert fra 15 ml ethylacetat og ga et hvitaktig pulver, 2-(2'-furyl)-5(6)-fenyl-benzimidazol i en mengde av 3,11 g (59%) med smeltepunkt 188°C. A solution of 5.00 g (1.0 mol) of 3-nitro-4-aminobiphenyl and 3.35 g (1.1 mol) of freshly distilled furoyl chloride in 20 ml of pyridine was refluxed for 15 minutes and then completely in an excess of cold water. The precipitate was filtered off, washed with aqueous 5% sodium carbonate and then with water until neutral. After drying under vacuum, the product was obtained as a yellow powder in an amount of 7.18 g (99%) and with a melting point of 154-157°C. Crystallization from ethanol gave 6.33 g of yellow down-like needles with a melting point of 157 - 160°C. Chromatography and further crystallization of a small amount raised the melting point to 161 - 161.5°C. 6.13 g of this compound was hydrogenated over 3 g of 5% palladium on charcoal catalyst in 800 ml of ethanol solution at 70°C and 2.8 kg/cm . The material was then filtered with "Supercel" and the clear, pale yellow solution was made approx. 2 N in hydrochloric acid by adding 200 ml of aqueous concentrated hydrochloric acid. The solution was boiled under reflux for three hours, then made alkaline with an excess of aqueous, concentrated ammonia and the ethanol was evaporated on a steam bath under reduced pressure. A brown gum separated and was dried to a foam (6.13 g) which was chromatographed in chloroform over aluminum oxide. The chloroformuleate gave a pale brown foam (3.80 g) mp 103-105°C with foaming followed by partial recrystallization at ca. 150°C and melting at approximately 180°C. This product was melted at approx. 180°C during approx. 30 seconds and the crystalline residue (3.48 g) was recrystallized from 15 ml of ethyl acetate to give a whitish powder, 2-(2'-furyl)-5(6)-phenyl-benzimidazole in an amount of 3.11 g ( 59%) with melting point 188°C.

Eksempel 8Example 8

2-( 2,- FURYL)- 5( 6)-( 4f- METHOXYFENYL)- BENZIMIDAZOL2-( 2,- FURYL)- 5( 6)-( 4f- METHOXYPHENYL)- BENZIMIDAZOLE

En oppløsning av 1 g 4-(4'-methoxyfenyl)-acetanilid i 6 ml iseddik og 6 ml eddiksyreanhydrid ble behandlet ved 50°C med en oppløsning av 0,35 g rykende salpetersyre i 3 ml iseddik i 15 - 20 minutter. Temperaturen ble holdt ved 50°C i nok 15 minutter og oppløsningen ble så helt i 150 ml vann. Det rå produkt, 1 g (84%), A solution of 1 g of 4-(4'-methoxyphenyl)-acetanilide in 6 ml of glacial acetic acid and 6 ml of acetic anhydride was treated at 50°C with a solution of 0.35 g of fuming nitric acid in 3 ml of glacial acetic acid for 15-20 minutes. The temperature was kept at 50°C for another 15 minutes and the solution was then poured into 150 ml of water. The crude product, 1 g (84%),

med smeltepunkt 120 - 130°C, ble erholdt ved filtrering. Produktet ble omkrystallisert fra 50 ml ethanol og smeltet ved 136 - 137°C. with melting point 120 - 130°C, was obtained by filtration. The product was recrystallized from 50 ml of ethanol and melted at 136-137°C.

En blanding av 0,53 g 4-(4'-methoxyfenyl)-3-nitroacetanilid, 10 ml ethanolA mixture of 0.53 g of 4-(4'-methoxyphenyl)-3-nitroacetanilide, 10 ml of ethanol

og 5 ml konsentrert saltsyre ble kokt under tilbakeløp i 10 minutter. Stoffet gikk i oppløsning og produktet begynte så å utskilles. Det ble filtrert, vasket og tørret. Utbyttet var 0,42 g (93%) 4-(4'-methoxyfenyl)-3-nitroanilin med smeltepunkt 166 - 168°C. Etter omkrystallisasjon fra 30 ml ethanol smeltet produktet ved 167,5 - 168,5°C. and 5 ml of concentrated hydrochloric acid was refluxed for 10 minutes. The substance dissolved and the product then began to be excreted. It was filtered, washed and dried. The yield was 0.42 g (93%) of 4-(4'-methoxyphenyl)-3-nitroaniline with melting point 166-168°C. After recrystallization from 30 ml of ethanol, the product melted at 167.5 - 168.5°C.

En blanding av 0,31 g 4-(4'-methoxyfenyl)-3-nitroanilin, 10 ml toluen, 2 ml pyridin og 0,18 g furoyl-klorid ble omrørt og kokt under tilbakeløp i to timer. Den avkjølte blanding ble vasket fri lor pyridin med fortynnet saltsyre, og toluenfasen ble tørret og fortynnet med 8 - 9 volum petroleum-benzen. Utbyttet var 0,37 g 4-(4'-methoxyfenyl)-3-nitro-N-furoylanilid med smeltepunkt 160 - 166°C. En omkrystallisasjon fra ethanol hevet smeltepunktet av produktet til 171 - 172°C. A mixture of 0.31 g of 4-(4'-methoxyphenyl)-3-nitroaniline, 10 ml of toluene, 2 ml of pyridine and 0.18 g of furoyl chloride was stirred and refluxed for two hours. The cooled mixture was washed free of pyridine with dilute hydrochloric acid, and the toluene phase was dried and diluted with 8-9 volumes of petroleum benzene. The yield was 0.37 g of 4-(4'-methoxyphenyl)-3-nitro-N-furoylanilide with melting point 160-166°C. A recrystallization from ethanol raised the melting point of the product to 171 - 172°C.

En oppløsning av 250 mg 4-(4'-methoxyfenyl)-3-nitro-N-furoylanilid, 25 ml methanol, 0,07 ml konsentrert saltsyre og 0,1 g 5% palladium over "Darco" katalysator ble redusert med hydrogen ved 2,8 kg/cm<2>ved værelsetemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert til tørrhet. Utbyttet var 230 mg 4-(4'-methoxyfenyl)-N^-(2-furoyl)-3-fenylendiamin-hydroklorid med smeltepunkt 195 - 197°C. A solution of 250 mg of 4-(4'-methoxyphenyl)-3-nitro-N-furoylanilide, 25 ml of methanol, 0.07 ml of concentrated hydrochloric acid and 0.1 g of 5% palladium over "Darco" catalyst was reduced with hydrogen at 2.8 kg/cm<2>at room temperature. The catalyst was filtered off and the filtrate concentrated to dryness. The yield was 230 mg of 4-(4'-methoxyphenyl)-N^-(2-furoyl)-3-phenylenediamine hydrochloride with a melting point of 195-197°C.

En oppløsning av 200 mg 4-(4'-methoxyfenyl)-N1-(2-furoyl)-3-fenylendiamin-hydroklorid i 3 ml ethanol, 3 ml vann og 0,3 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Oppløsningen ble filtrert og fikk avkjøle, hvorpå 100 mg 2-(2'-furyl)-5(6)-(4'-methoxyfenyl)-benzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt over 250°C, ble erholdt. Smeltepunktet ved mikroskopbestemmelse var 215 - 220°C. A solution of 200 mg of 4-(4'-methoxyphenyl)-N1-(2-furoyl)-3-phenylenediamine hydrochloride in 3 ml of ethanol, 3 ml of water and 0.3 ml of concentrated hydrochloric acid was heated under reflux for 2.5 hours. The solution was filtered and allowed to cool, whereupon 100 mg of 2-(2'-furyl)-5(6)-(4'-methoxyphenyl)-benzimidazole hydrochloride with a melting point above 250°C was obtained. The melting point by microscope determination was 215 - 220°C.

Eksempel 9Example 9

2-( 4r- THIAZOLYL- 5- FENYL- BENZOXAZOL2-( 4r- THIAZOLYL- 5- PHENYL- BENZOXAZOLE

En oppløsning av 4,6 g (0,025 mol) 2-amino-4-fenylfenol i 50 ml pyridin ogA solution of 4.6 g (0.025 mol) of 2-amino-4-phenylphenol in 50 ml of pyridine and

3,4 g (0,026 mol) thiazol-4-carboxylsyre ble blandet og oppvarmet til 60°C under kontinuerlig omrøring i en time. Den mørkegrønne, homogene blanding ble så av-kjølt ved å helles på knust is. De hvite krystaller som ble dannet ved henstand, ble frafiltrert, vasket med vann, vasket med 5%ig natriumbicarbonat og vasket igjen med vann. Det rå materiale smeltet ved 225 - 227°C. Omkrystallisasjon fra ethylalkohol ga 3,9 g av materialet med smeltepunkt 239 - 241°C. 3.4 g (0.026 mol) of thiazole-4-carboxylic acid was mixed and heated to 60°C with continuous stirring for one hour. The dark green, homogeneous mixture was then cooled by pouring onto crushed ice. The white crystals which formed on standing were filtered off, washed with water, washed with 5% sodium bicarbonate and washed again with water. The crude material melted at 225 - 227°C. Recrystallization from ethyl alcohol gave 3.9 g of the material with a melting point of 239 - 241°C.

Det erholdte anilid ble tilsatt 4 g toluen og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløpskokning og holdt ved dette i 8 timer, hvorunder vannet ble fjernet. Opp-løsningsmidlet ble så fjernet ved konsentrering i vakuum og residuet ble vasket med 10%ig natriumbicarbonat. Residuet ble så triturert med benzen og benzenoppløsning-en ble tørret over natrium sulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet. Omkrystallisasjon fra ethylacetat ga 2-(4'-thiazolyl)-5-fenyl-benzoxazol med smeltepunkt 159 - 160°C. Når denne fremgangsmåte ble utført under anvendelse av thiazol-2-carboxylsyre istedenfor thiazol-4-carboxylsyre, fikk man 2-(2'-thiazolyl)-5-fenyl-benzoxazol. The anilide obtained was added to 4 g of toluene and the mixture was heated to reflux and kept at this for 8 hours, during which time the water was removed. The solvent was then removed by concentration in vacuo and the residue was washed with 10% sodium bicarbonate. The residue was then triturated with benzene and the benzene solution was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. Recrystallization from ethyl acetate gave 2-(4'-thiazolyl)-5-phenyl-benzoxazole with melting point 159 - 160°C. When this process was carried out using thiazole-2-carboxylic acid instead of thiazole-4-carboxylic acid, 2-(2'-thiazolyl)-5-phenyl-benzoxazole was obtained.

Eksempel 10Example 10

2-( 4r- THIAZOLYL)- 6- FENYL- BENZOXAZOL2-( 4r- THIAZOLYL)- 6- PHENYL- BENZOXAZOLE

En oppløsning av 2,5 g 2-amino-5-fenylfenol i 20 ml pyridin ble behandlet med thiazolylklorid fremstilt fra 1,8 g thiazol-4-carboxylsyre. Blandingen ble oppvarmet på dampbad i en halv time, avkjølt og helt i vann. Produktet ble ekstrahert med benzen. Ekstraktene ble forenet og vasket med fortynnet saltsyre og derpå med vann. På dette tidspunkt begynte krystallisasjonen. Avkjøling og filtrering ga 2,4 g materiale som smeltet ved 233 - 234°C. Inndampning av morluten ga et residuum som veide 0,9 g og smeltet ved 194 - 200°C. A solution of 2.5 g of 2-amino-5-phenylphenol in 20 ml of pyridine was treated with thiazolyl chloride prepared from 1.8 g of thiazole-4-carboxylic acid. The mixture was heated on a steam bath for half an hour, cooled and poured into water. The product was extracted with benzene. The extracts were combined and washed with dilute hydrochloric acid and then with water. At this point, crystallization began. Cooling and filtration gave 2.4 g of material melting at 233-234°C. Evaporation of the mother liquor gave a residue weighing 0.9 g and melting at 194-200°C.

1,5 g thiazolyl-aminofenol ble suspendert i 150 ml xylen og en like stor mengde p-toluensulfonsyre ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp og ble snart homogen. Etter fem timer ble blandingen avkjølt og vasket med 10%ig natriumbicarbonat. Oppløsningen ble så tørret over magnesiumsulfat og inndampet til et residuum under vakuum. Residuet ble kokt i kort tid i "Skelly Solve B" og derpå filtrert, hvorved man fikk 950 mg produkt som smeltet ved 165 - 171°C, Det ble omkrystallisert fra aceton, hvorved man fikk 400 mg 2-(4'-thiazolyl)-6-fenyl-benzoxazol som smeltet ved 174 - 175°C. 1.5 g of thiazolyl-aminophenol was suspended in 150 ml of xylene and an equal amount of p-toluenesulfonic acid was added. The mixture was heated under reflux and soon became homogeneous. After five hours, the mixture was cooled and washed with 10% sodium bicarbonate. The solution was then dried over magnesium sulfate and evaporated to a residue under vacuum. The residue was boiled for a short time in "Skelly Solve B" and then filtered, whereby 950 mg of product was obtained which melted at 165 - 171°C. It was recrystallized from acetone, whereby 400 mg of 2-(4'-thiazolyl) was obtained -6-phenyl-benzoxazole which melted at 174 - 175°C.

Eksempel 11Example 11

2-( 2,- THIENYL)- 6- FENYL- BENZOXAZOL2-( 2,- THIENYL)- 6- PHENYL- BENZOXAZOLE

Til 5 g (0,023 mol) 2-nitro-5-fenylfenol i 50 ml pyridin ble tilsatt 0,039 mol 2-thenoylklorid. Blandingen ble oppvarmet pa vannbad, omrørt i en time, avkjølt og fortynnet med vann. Produktet krystalliserte og ble frafiltrert. Ved omkrystallisasjon fra ethylacetat-petrolether fikk man 7,1 g (94%) 0-(2'-thenoyl)-2'-nitro-5-fenylfenol med smeltepunkt 127 - 128°C. To 5 g (0.023 mol) of 2-nitro-5-phenylphenol in 50 ml of pyridine was added 0.039 mol of 2-thenoyl chloride. The mixture was heated on a water bath, stirred for one hour, cooled and diluted with water. The product crystallized and was filtered off. Recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether gave 7.1 g (94%) of 0-(2'-thenoyl)-2'-nitro-5-phenylphenol with melting point 127 - 128°C.

Dette produkt ble så oppløst i 140 ml iseddik og fortynnet med 21 ml vann og 14 ml konsentrert saltsyre. 21 g zinkstøv ble så forsiktig tilsatt. Ved oppvarmning fikk man en mørk oppløsning. Etter ca. en halv time på dampbad ble oppløsningen lyst farvet. Zinken ble frafiltrert, vasket med eddiksyre og filtratet ble fortynnet med vann. Produktet, N-(2'-thenoyl)-2-amino-5-fenylfenol, krystalliserte. Ved omkrystallisasjon fra ethylacetat-vann fikk man 5,2 g (80%) av produktet. 4 g N-thenoyl-fenylfenol ble oppløst i 300 ml xylen og 4 g p-toluensulfonsyre ble så tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt, vasket med 10%ig natriumbicarbonat, tørret over magnesium sulfat og konsentrert. Residuet ble oppløst i benzen og kromatografert på en aluminiumoxydkolonne. Eluering med benzen ga fraksjoner med krystaller. Ved fordampning av oppløsningmidlet, omkrystallisasjon fra "Skelly Solve B" og ethanol fikk man 2,1 g (56%) 2-(2'-thienyl)-6-fenyl-benzoxazol med smeltepunkt 108 - 109,5°C. This product was then dissolved in 140 ml of glacial acetic acid and diluted with 21 ml of water and 14 ml of concentrated hydrochloric acid. 21 g of zinc dust was then carefully added. On heating, a dark solution was obtained. After approx. after half an hour on a steam bath, the solution became brightly colored. The zinc was filtered off, washed with acetic acid and the filtrate was diluted with water. The product, N-(2'-thenoyl)-2-amino-5-phenylphenol, crystallized. Recrystallization from ethyl acetate-water gave 5.2 g (80%) of the product. 4 g of N-thenoyl-phenylphenol was dissolved in 300 ml of xylene and 4 g of p-toluenesulfonic acid was then added. The mixture was refluxed for 3 hours, cooled, washed with 10% sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in benzene and chromatographed on an aluminum oxide column. Elution with benzene gave fractions with crystals. Evaporation of the solvent, recrystallization from "Skelly Solve B" and ethanol yielded 2.1 g (56%) of 2-(2'-thienyl)-6-phenyl-benzoxazole with melting point 108 - 109.5°C.

Eksempel 12Example 12

2-( 4'- ISOTHIAZOLYL)- 5- FENYL- BENZOXAZOL2-( 4'- ISOTHIAZOLYL)- 5- PHENYL- BENZOXAZOLE

40 g (0,3 mol) isothiazol-4-carboxylsyre ble overført til syrekloridet ved oppvarmning med thionylklorid. Det rå syreklorid ble så blandet med 50 g (0,25 mol) 4-fenyl-o-aminofenol i 100 ml polyfosforsyre og oppvarmet under omrøring ved 175°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt i 500 ml vann. Produktet ble fraskilt ved filtrering, vasket med natriumhydroxydoppløsning til nøytralitet og tilslutt ble 2- (4'-isothiazolyl)-5-fenyl-benzoxazolen omkrystallisert fra ethylacetat. 40 g (0.3 mol) of isothiazole-4-carboxylic acid was transferred to the acid chloride by heating with thionyl chloride. The crude acid chloride was then mixed with 50 g (0.25 mol) of 4-phenyl-o-aminophenol in 100 ml of polyphosphoric acid and heated with stirring at 175°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched in 500 ml of water. The product was separated by filtration, washed with sodium hydroxide solution to neutrality and finally the 2-(4'-isothiazolyl)-5-phenyl-benzoxazole was recrystallized from ethyl acetate.

Eksempel 13Example 13

2-( 2'- FURYL)- 5- FENYL- BENZOXAZOL2-( 2'- FURYL)- 5- PHENYL- BENZOXAZOLE

4,6 g 2-amino-4-fenylfenol og 4 ml furoylklorid ble oppvarmet sammen uten oppløsningsmiddel i et oljebad ved 200°C og atmosfæretrykk. Etter 30 minutter ble overskudd av furoylklorid gjernet i vakuum. Det sorte residuum ble så oppvarmet i vakuum med fri flamme i 10 minutter. Det sorte residuum ble så kromatografert på 150 g syrevasket aluminiumoxyd og eluert med ether. To 250 ml porsjoner fjernet 3,2 g av materialet, med smeltepunkt 105°C. Disse fraksjoner ble forenet og omkrystallisert fra ethylacetat-petrolether, hvorved man fikk et materiale med smeltepunkt 107 - 108°C. 4.6 g of 2-amino-4-phenylphenol and 4 ml of furoyl chloride were heated together without solvent in an oil bath at 200°C and atmospheric pressure. After 30 minutes, excess furoyl chloride was removed in vacuo. The black residue was then heated in vacuum with a free flame for 10 minutes. The black residue was then chromatographed on 150 g of acid-washed aluminum oxide and eluted with ether. Two 250 ml portions removed 3.2 g of the material, melting at 105°C. These fractions were combined and recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether, whereby a material with a melting point of 107 - 108°C was obtained.

Eksempel 14Example 14

2-( 4'- THIAZOLYL)- 6- FENYL- BENZOTHIAZOL2-( 4'- THIAZOLYL)- 6- PHENYL- BENZOTHIAZOLE

20,1 g (0,1 mol) 2-mercapto-4-fenylanilin (ekvivalentvekten av natriumsaltet kan også anvendes i 50 ml tørr pyridin), ble behandlet under avkjøling med 15 g thiazol-4-carboxylsyreklorid. Etter den første reaksjon, ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i en time. Overskudd av oppløsningsmiddel ble så fjernet i vakuum, og residuet ble oppvarmet til 150°C i 5 vektdeler polyfosforsyre. Etter avkjøling ble oppløsningen bråkjølt i vann, det filtrerte produkt ble nøytralisert med vandig natriumhydroxyd, vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra ethanol. En farve-løs krystallinsk porsjon 2-(4'-thiazolyl)-6-fenyl-benzothiazol ble erholdt, smeltepunkt 186 - 187°C. 20.1 g (0.1 mol) of 2-mercapto-4-phenylaniline (the equivalent weight of the sodium salt can also be used in 50 ml of dry pyridine), was treated under cooling with 15 g of thiazole-4-carboxylic acid chloride. After the first reaction, the mixture was heated under reflux for one hour. Excess solvent was then removed in vacuo, and the residue was heated to 150°C in 5 parts by weight of polyphosphoric acid. After cooling, the solution was quenched in water, the filtered product was neutralized with aqueous sodium hydroxide, washed with water, dried and recrystallized from ethanol. A colorless crystalline portion of 2-(4'-thiazolyl)-6-phenyl-benzothiazole was obtained, melting point 186-187°C.

Eksempel 15Example 15

2-( 4'- THIAZOLYL)- 6- FENYL- BENZOTHIAZOL2-( 4'- THIAZOLYL)- 6- PHENYL- BENZOTHIAZOLE

2 g thiazol-4-carboxylsyre og 4 g av zinksaltet av 2-mercapto-4-fenylani-2 g of thiazole-4-carboxylic acid and 4 g of the zinc salt of 2-mercapto-4-phenylani-

lin ble tilsatt til 40 g polyfosforsyre. Denne blanding ble oppvarmet til 180°C under omrøring i en nitrogenatmostfære i 2 timer. Den ble homogen og mørk. Etter å være helt i noen få hundre ml isvann og omrørt, ga reaksjonsblandingen et brungult bunnfall. Dette ble filtrert og vasket med vann og med 5%ig natriumcarbonat. lin was added to 40 g of polyphosphoric acid. This mixture was heated to 180°C with stirring in a nitrogen atmosphere for 2 hours. It became homogeneous and dark. After being poured into a few hundred mL of ice water and stirred, the reaction mixture gave a brown-yellow precipitate. This was filtered and washed with water and with 5% sodium carbonate.

Produktet ble oppløst i benzen og oppløsningen ble tørret og behandlet med trekull. Oppløsningen, som fremdeles var farvet, ble ført igjennom en kort kolonne aluminiumoxyd og ble eluert med benzen, ether og kloroform. Ved fordampning av benzenen og etheren fikk man et residuum inneholdende benzothiazolen. Residuet ble forenet og kokt i tre etter hverandre følgende porsjoner "Skelly Solve B). Inndampning av de erholdte oppløsninger ga fremdeles et urent residuum. The product was dissolved in benzene and the solution was dried and treated with charcoal. The solution, which was still colored, was passed through a short column of aluminum oxide and was eluted with benzene, ether and chloroform. Evaporation of the benzene and ether gave a residue containing the benzothiazole. The residue was combined and boiled in three successive portions "Skelly Solve B). Evaporation of the solutions obtained still gave an impure residue.

Hele residuet (tilsammen 1100 mg) ble oppløst i benzen og oppløsningen ble fortynnet til 75% med petrolether. Dette ble ført gjennom en kolonne av basisk aluminiumoxyd som så ble eluert med etter hverandre følgende blandinger av benzen-petrolether inneholdende fra 75% til 100% benzen. 80% benzen-petrolether fjernet 160 mg av et materiale som smeltet ved 222 - 223°C. Dette ble etterfulgt av senere fraksjoner med 690 mg 2-(4'-thiazolyl)-6-fenyl-benzothiazol ved 186 - 187°C. The entire residue (total 1100 mg) was dissolved in benzene and the solution was diluted to 75% with petroleum ether. This was passed through a column of basic aluminum oxide which was then eluted with successive mixtures of benzene-petroleum ether containing from 75% to 100% benzene. 80% benzene-petroleum ether removed 160 mg of a material melting at 222-223°C. This was followed by later fractions with 690 mg of 2-(4'-thiazolyl)-6-phenyl-benzothiazole at 186 - 187°C.

Den lille produktmengde med smeltepunkt 222 - 223°C er et monoklorderivat som ble identifisert som 2-(4'-thiazolyl-4-klor-6-fenyl-benzothiazol. The small amount of product with melting point 222 - 223°C is a monochloro derivative which was identified as 2-(4'-thiazolyl-4-chloro-6-phenyl-benzothiazole).

Eksempel 16Example 16

2- ( 2'- FURYL) - 6- FENYL- BENZOTHIAZO LYL2- ( 2'- FURYL) - 6- PHENYL- BENZOTHIAZO LYL

100 g (0,5 mol) 4-fenyl-o-aminobenzenthiol i 150 ml pyridin ble blandet med 50 g (ca. 0,5 mol) furfural. Den omrørte blanding ble oppvarmet ved 90°C i en time. 100 g (0.5 mol) of 4-phenyl-o-aminobenzenethiol in 150 ml of pyridine was mixed with 50 g (about 0.5 mol) of furfural. The stirred mixture was heated at 90°C for one hour.

Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt under omrøring til 800 ml 3 N saltsyre. Det rå benzothiazolinderivat ble fjernet ved filtrering, vasket og derpå suspendert i alkohol. En oppløsning av 50 g ferriklorid i 100 ml alkohol ble i løpet av en halv time 1 små porsjoner tilsatt til den omrørte oppløsning som kokte under tilbakeløp. Etter ytterligere 30 minutter ble den fortynnet med et like stort volum vann og avkjølt i is. Råproduktet ble filtrert, vasket med vann og omkrystallisert fra alkohol. Smeltepunkt 118 - 119°C.. After cooling, the reaction mixture was added with stirring to 800 ml of 3 N hydrochloric acid. The crude benzothiazoline derivative was removed by filtration, washed and then suspended in alcohol. A solution of 50 g of ferric chloride in 100 ml of alcohol was added in small portions over the course of half an hour to the stirred solution which boiled under reflux. After another 30 minutes, it was diluted with an equal volume of water and cooled in ice. The crude product was filtered, washed with water and recrystallized from alcohol. Melting point 118 - 119°C..

Eksempel 17 Example 17

2-( 4'- THIAZOLYL)- 5( 0)-( 2t- FLUORFENYL)- BENZIMIDAZOL- HYDROKLORID2-( 4'- THIAZOLYL)- 5( 0)-( 2t- FLUOROPHENYL)- BENZIMIDAZOLE- HYDROCHLORIDE

Til en oppløsning av 0,68 g (0,004 mol) 2-fluorbifenyl i 10 ml iseddik ble tilsatt 5 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen ble avkjølt til 30°C og 0,7 g (0,07 mol) rykende salpetersyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket, tørret og konsentrert, hvorved man fikk 0,9 g av et oljeaktig residuum. Denne olje ble kromatografert på 40 g basisk aluminiumoxyd. Eluatet som fjernet den ønskede forbindelse ble konsentrert og residuet krys-tallisert to ganger fra en alkohol-vannblanding, hvorved man fikk 150 mg 2-fluor-4'-nitrobifenyl med smeltepunkt 82 - 82,5°C. To a solution of 0.68 g (0.004 mol) of 2-fluorobiphenyl in 10 ml of glacial acetic acid, 5 ml of concentrated sulfuric acid was added. The mixture was cooled to 30°C and 0.7 g (0.07 mol) fuming nitric acid was added. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ether. The ether extract was washed, dried and concentrated, whereby 0.9 g of an oily residue was obtained. This oil was chromatographed on 40 g of basic aluminum oxide. The eluate which removed the desired compound was concentrated and the residue crystallized twice from an alcohol-water mixture, whereby 150 mg of 2-fluoro-4'-nitrobiphenyl with a melting point of 82 - 82.5°C was obtained.

En oppløsning av 2,6 g av nitrobifenylet i 50 ml methanol ble redusert ved 2,8 kg/cm 2 og værelsetemperatur med 0,5 g 5% palladium på "Darco" som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert til tørrhet ved nedsatt trykk, hvorved man fikk 2 - 3 g 2-fluor-4'-aminobifenyl som et oljeaktig residuum. A solution of 2.6 g of the nitrobiphenyl in 50 ml of methanol was reduced at 2.8 kg/cm 2 and room temperature with 0.5 g of 5% palladium on "Darco" as catalyst. The catalyst was filtered off and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure, whereby 2-3 g of 2-fluoro-4'-aminobiphenyl was obtained as an oily residue.

En blanding av 2,27 g (0,012 mol) 2-fluor-4'-aminobifenyl, 1,32 g (0,012 mol) 4-cyanothiazol i 1,62 g (0,0012 mol) vannfritt aluminiumklorid i 30 ml tørr tetraklorethan ble omrørt og helt i en kold oppløsning av 10 g natriumhydroxyd og 150 ml vann. Skiktene ble skilt og vannfasen ekstrahert med methylenklorid. De forenede organiske faser ble vasket, tørret og konsentrert hvorved man fikk et oljeaktig residuum som ble oppløst i en liten mengde methanol, og fortynnet med vann. Denne blanding ble ekstrahert med ether-aceton og ekstraktet ble tørret og konsentrert, hvorved man fikk 2,5 g rått N-2-fluorbifenyl-(thiazol)-4-amidin med smeltepunkt 120 - 124°C. Etter omkrystallisasjon fra en blanding av ethanol og vann, smeltet materialet ved 151 - 152°C. En suspensjon av 1,7 g av amidinet i 50 ml methanol ble bragt i oppløsning ved pH 3,5 - 4 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Til opp-løsningen ble tilsatt 2,0 ml 3 M natriumhypokloritt. Etter 3 minutter ved værelsetemperatur ble en oppløsning av 0,35 g natriumhydroxyd i 2 ml vann tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløp i 10 minutter. Oppløsningen ble avkjølt og innstilt på pH A mixture of 2.27 g (0.012 mol) of 2-fluoro-4'-aminobiphenyl, 1.32 g (0.012 mol) of 4-cyanothiazole in 1.62 g (0.0012 mol) of anhydrous aluminum chloride in 30 ml of dry tetrachloroethane was stirred and poured into a cold solution of 10 g of sodium hydroxide and 150 ml of water. The layers were separated and the aqueous phase extracted with methylene chloride. The combined organic phases were washed, dried and concentrated whereby an oily residue was obtained which was dissolved in a small amount of methanol and diluted with water. This mixture was extracted with ether-acetone and the extract was dried and concentrated, thereby obtaining 2.5 g of crude N-2-fluorobiphenyl-(thiazole)-4-amidine with a melting point of 120 - 124°C. After recrystallization from a mixture of ethanol and water, the material melted at 151 - 152°C. A suspension of 1.7 g of the amidine in 50 ml of methanol was dissolved at pH 3.5-4 by the addition of concentrated hydrochloric acid. 2.0 ml of 3 M sodium hypochlorite was added to the solution. After 3 minutes at room temperature, a solution of 0.35 g of sodium hydroxide in 2 ml of water was added and the mixture was refluxed for 10 minutes. The solution was cooled and adjusted to pH

2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Produktet begynte så å krystallisere og man fikk 0,85 g (45%) 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-(2'-fluorfenyl)-benzimidazolhydroklorid med 2 by adding concentrated hydrochloric acid. The product then began to crystallize and 0.85 g (45%) of 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-(2'-fluorophenyl)-benzimidazole hydrochloride was obtained with

smeltepunkt 245°C og omvandlingspunkt 145°C.melting point 245°C and transformation point 145°C.

Eksempel 18 Example 18

2- ( 4 '- THIAZOLYL) - 5 ( 6) - ( 4 '- KLORFENYL) - BENZIMIDAZO L- IIYDROKLORID2- ( 4 '- THIAZOLYL) - 5 ( 6) - ( 4 '- CHLOROPHENYL) - BENZIMIDAZO L- II HYDROCHLORIDE

En blanding av 4,1 g (0,02 mol) 4-amino-4'-klorbifenyl, 2,2 g (0,02 mol) 4-cyanothiazol og 2,7 g (0,02 mol) vannfritt aluminiumklorid i 50 ml tetraklorethan ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 minutter og fikk så avkjøle. Oppløsnings-midlet ble dekantert og det gummiaktige residuum oppløst i 60 - 70 ml methanol. Oppløsningen ble tilsatt til 20 g natriumhydroxyd i 300 ml vann. Utbyttet var 5,2 g ( 837c) N-(4-klorbifenyl)-(thiazol-4-amidin) med smeltepunkt 188 - 191°C. A mixture of 4.1 g (0.02 mol) 4-amino-4'-chlorobiphenyl, 2.2 g (0.02 mol) 4-cyanothiazole and 2.7 g (0.02 mol) anhydrous aluminum chloride in 50 ml of tetrachloroethane was stirred and refluxed for 20 minutes and then allowed to cool. The solvent was decanted and the gummy residue dissolved in 60-70 ml of methanol. The solution was added to 20 g of sodium hydroxide in 300 ml of water. The yield was 5.2 g (837c) N-(4-chlorobiphenyl)-(thiazol-4-amidine) with melting point 188-191°C.

En suspensjon av 1,37 g (0,0043 mol) N-(4'-klorbifenyl)-(thiazol-4-amidin)A suspension of 1.37 g (0.0043 mol) N-(4'-chlorobiphenyl)-(thiazol-4-amidine)

i 50 ml methanol ble bragt i oppløsning ved pH 3,5 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Til denne oppløsning ble tilsatt 1,6 ml (0,0043 mol) 2,8 M natriumhypokloritt. Oppløsningen fikk stå i 3 minutter ved værelsetemperatur. 0,3 g natriumhydroxyd i 1 ml vann ble tilsatt og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 10 minutter, avkjølt og syret med saltsyre. Den ble så oppvarmet og filtrert fra en liten mengde gummiaktig materiale. Ved avkjøling avsatte filtratet 1,35 g 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-(4'-klorfenyl)-benzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt over 250°C. in 50 ml of methanol was dissolved at pH 3.5 by the addition of concentrated hydrochloric acid. To this solution was added 1.6 ml (0.0043 mol) of 2.8 M sodium hypochlorite. The solution was allowed to stand for 3 minutes at room temperature. 0.3 g of sodium hydroxide in 1 ml of water was added and the solution was refluxed for 10 minutes, cooled and acidified with hydrochloric acid. It was then heated and filtered from a small amount of gummy material. On cooling, the filtrate deposited 1.35 g of 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-(4'-chlorophenyl)-benzimidazole hydrochloride with a melting point above 250°C.

Eksempel 19 Example 19

2-( 4'- THIAZOLYL)- 5( 6)-( 4'- FLUORFENYL)- BENZIMIDAZOL- HYDROkLORID2-( 4'- THIAZOLYL)- 5( 6)-( 4'- FLUORPHENYL)- BENZIMIDAZOLE- HYDROCHLORIDE

En blanding av 10,0 g (0,053 mol) 4-fluor-4'-aminobifenyl, 5,8 g (0,053 mol) 4-cyanothiazol og 7,2 g (0,053 mol) vannfritt aluminiumklorid 1 100 ml tørr tetra-klorid ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt og den ovenstående veske dekantert. Residuet ble oppløst i 150 ml methanol og denne opp-løsning tilsatt til en oppløsning av 50 g natriumhydroxyd i 750 ml vann. Produktet ble ekstrahert med ether, ekstraktet ble vasket med vann, tørret og konsentrert, hvorved man fikk 7,4 g (47%) rått amidin. Omkrystallisasjon av en prøve av amidinet fra ethanol hevet smeltepunktet til 157°C. A mixture of 10.0 g (0.053 mol) 4-fluoro-4'-aminobiphenyl, 5.8 g (0.053 mol) 4-cyanothiazole and 7.2 g (0.053 mol) anhydrous aluminum chloride 1 100 ml dry tetrachloride was stirred and boiled under reflux for 15 minutes. The mixture was cooled and the supernatant decanted. The residue was dissolved in 150 ml of methanol and this solution added to a solution of 50 g of sodium hydroxide in 750 ml of water. The product was extracted with ether, the extract was washed with water, dried and concentrated to give 7.4 g (47%) of crude amidine. Recrystallization of a sample of the amidine from ethanol raised the melting point to 157°C.

En blanding av 1,3 g (0,0044 mol) N-p-fluorbifenyl-(thiazol-4-amidin) i 20 ml methanol ble innstilt på pH 4,5 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Til oppløsningen ble tilsatt 2,8 ml (0,0044 mol) 1,57 M natriumhypoklorittoppløsning. Etter ca. 3 minutter ble en oppløsning av 0,3 g natriumhydroxyd i 3 ml vann tilsatt og blandingen omrørt og kokt under tilbakeløp i 15 minutter. Blandingen ble innstilt på pH 3 ved tilsetning av konsentrert saltsyre, hvorpå produktet begynte å utskilles. Utbyttet var 1,2 g (80%) 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-(4'-fluorfenyl)-benzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt ca. 200°C med en omvandling ved 145°C. A mixture of 1.3 g (0.0044 mol) of N-p-fluorobiphenyl-(thiazol-4-amidine) in 20 ml of methanol was adjusted to pH 4.5 by the addition of concentrated hydrochloric acid. To the solution was added 2.8 ml (0.0044 mol) of 1.57 M sodium hypochlorite solution. After approx. After 3 minutes, a solution of 0.3 g of sodium hydroxide in 3 ml of water was added and the mixture was stirred and refluxed for 15 minutes. The mixture was adjusted to pH 3 by the addition of concentrated hydrochloric acid, whereupon the product began to separate. The yield was 1.2 g (80%) of 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-(4'-fluorophenyl)-benzimidazole hydrochloride with a melting point of approx. 200°C with a conversion at 145°C.

Eksempel 20Example 20

2-( 4'- THIAZOLYL)- 5( 6)-( 2'- NAFTHYL)- BENZIMIDAZOL2-( 4'- THIAZOLYL)- 5( 6)-( 2'- NAPHTHYL)- BENZIMIDAZOLE

Til en oppløsning av 0,58 g 2-(p-aminofenyl)-nafthylen og 0,29 g 4-cyanothiazol ble tilsatt 0,35 g aluminiumklorid under kraftig omrøring. Den mørke blanding ble oppvarmet i 20 minutter under tilbakeløp, fikk avkjøle og den ovenstående væske ble dekantert og det gjenværende faste stoff oppløst i methanol. Methanolopp-løsningen ble tilsatt sakte til 75 ml omrørt 4 N natriumhydroxyd og det gulbrune, faste stoff som ble dannet, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med ether, benzen og vann og tørret i vakuum. Produktet (0,26 g) hadde et smeltepunkt over 300°C. To a solution of 0.58 g of 2-(p-aminophenyl)-naphthylene and 0.29 g of 4-cyanothiazole, 0.35 g of aluminum chloride was added with vigorous stirring. The dark mixture was heated for 20 minutes under reflux, allowed to cool and the supernatant decanted and the remaining solid dissolved in methanol. The methanol solution was added slowly to 75 ml of stirred 4 N sodium hydroxide and the tan solid that formed was collected by filtration, washed with ether, benzene and water and dried in vacuo. The product (0.26 g) had a melting point above 300°C.

Til en suspensjon av 170 mg av det ovenfor fremstilte amidin i 15 ml 50%ig methylalkohol-vann, ble tilsatt saltsyre inntil pH var 4,5. Til den omrørte oppløs-ning ble tilsatt 0,38 ml 1,35 N natriumhypokloritt. Den dannede oppløsning ble om-rørt i 3 minutter og derpå ble 1 ml vann inneholdende 25 mg natriumhydroxyd tilsatt. Blandingen ble så oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter og fikk avkjøle til værelsetemperatur. Inndampning i vakuum ble utført inntil methanolen var fjernet etterlat-ende et brunt, fast stoff suspendert i vannet. Dette faste stoff ble så sentrifugert og tørret, hvorved man fikk 150 mg materiale som hadde et smeltepunkt på 150°C. To a suspension of 170 mg of the amidine prepared above in 15 ml of 50% methyl alcohol-water, hydrochloric acid was added until the pH was 4.5. To the stirred solution was added 0.38 ml of 1.35 N sodium hypochlorite. The resulting solution was stirred for 3 minutes and then 1 ml of water containing 25 mg of sodium hydroxide was added. The mixture was then heated under reflux for 20 minutes and allowed to cool to room temperature. Evaporation in vacuo was carried out until the methanol was removed leaving a brown solid suspended in the water. This solid was then centrifuged and dried, whereby 150 mg of material was obtained which had a melting point of 150°C.

Eksempel 21Example 21

SyreaddisjonssalterAcid addition salts

Når benzimidazolene beskrevet heri isoleres som de frie baser, kan de lett overføres til syreaddisjonssaltene ved behandling med syre. Typiske salter som kan dannes på denne måte er mineralsyresaltene, såsom hydrohalogenidene, f. eks. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfater, nitrater, fosfater og lignende, alifatiske syresalter såsom acetatet, trimethylacetatet og propionatet, salter av polycarboxyl-syrer, såsom citratet, oxalatet, succinatet og lignende, og salter av andre uoppløse-lige organiske syrer såsom pamoat-, embonat- og hydroxynafthonat-saltene. Noen av disse salter er mere vannoppløselige og noen mindre vannoppløselige enn de frie baser. Det vil derfor sees at oppløselighetsegenskapene av en spesiell benzimidazol i alminnelighet kan avpasses ved passende valg av salt. Når benzimidazolene ifølge oppfinnelsen anvendes i saltform som anthelmintica, er detønskelig, at den spesielle syre som anvendes er spiselig og ikke-giftig. When the benzimidazoles described herein are isolated as the free bases, they can be readily converted to the acid addition salts by treatment with acid. Typical salts that can be formed in this way are the mineral acid salts, such as the hydrohalides, e.g. hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulphates, nitrates, phosphates and the like, aliphatic acid salts such as the acetate, trimethylacetate and propionate, salts of polycarboxylic acids such as the citrate, oxalate, succinate and the like, and salts of other insoluble organic acids such as pamoate , the embonate and hydroxynaphthonate salts. Some of these salts are more water-soluble and some less water-soluble than the free bases. It will therefore be seen that the solubility properties of a particular benzimidazole can generally be tailored by appropriate choice of salt. When the benzimidazoles according to the invention are used in salt form as anthelmintics, it is desirable that the particular acid used is edible and non-toxic.

Når 2-(4'-thiazolyl)-5 (6)-fenyl-benzimidazol oppløses i ethanol og et overskudd av ethanolisk hydrogenklorid og ethylether tilsettes, gir avkjøling og filtrering av blandingen krystaller av hydroklorid-syreaddisjonsaltet av benzimidazolen. When 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-phenyl-benzimidazole is dissolved in ethanol and an excess of ethanolic hydrogen chloride and ethyl ether is added, cooling and filtering the mixture gives crystals of the hydrochloride acid addition salt of the benzimidazole.

Forbindelsene ble undersøkt på effektivitet mot ascarider ved å fore grupper på 10 mus hver på dietter inneholdende 0,3 vekt% henholdsvis varierende mengder, The compounds were examined for effectiveness against ascarids by feeding groups of 10 mice each on diets containing 0.3% by weight respectively varying amounts,

av den forbindelse som skulle prøves. Efter én dag på dietter inneholdende den aktive of the connection to be tested. After one day on diets containing the active

forbindelse ble musene inokulert oralt med 40.000 larvale egg av Ascaris lumbricoides va. Suum. Tilførselen av aktiv forbindelse ble så fortsatt i ytterligere ni dager hvorpå prøvedyrene ble avlivet og deres lunger undersøkt på tegn på blødnings-skader frembragt av migrerende ascaridlarver. Resultatet av prøvene var som følger: connection, the mice were inoculated orally with 40,000 larval eggs of Ascaris lumbricoides va. Suum. The supply of active compound was then continued for a further nine days, after which the test animals were sacrificed and their lungs examined for signs of haemorrhagic lesions produced by migrating ascarid larvae. The results of the tests were as follows:

2-(2'-thienyl)-6-fenyl-benzoxazol viste i en mengde på 0,0125% i f6ret, en betrakte-lig nedsettelse i lungeskadene på mus. 2-(2'-thienyl)-6-phenyl-benzoxazole showed, in an amount of 0.0125% in the feed, a considerable reduction in lung damage in mice.

Som det sees av ovenstående tall har fremgangsmåteforbindelsene opptil :34% av den aktivitet mot ascarider som utvises av det vellykkede kommersielle produkt "thiabendazol". Ingen av disse forbindelser var giftige overfor forsøksdyrene. As can be seen from the above figures, the process compounds have up to :34% of the activity against ascarids exhibited by the successful commercial product "thiabendazole". None of these compounds were toxic to the experimental animals.

Claims (1)

Fremgangsmåte ved fremstilling av anthélmintisk virksomme forbindelser av den generelle formel:Procedure for the preparation of anthelminthically active compounds of the general formula: hvor R er pyrryl, furyl, thienyl, thiazolyl eller isothiazolyl, A er oxygen, svovel eller NRj , hvor Rj er hydrogen eller R^ , hvor R^ er lavere-alkyl eller aroyl, og den ene av substituentene Rg og R^ er nafthyl, fenyl, halofenyl, lavere-alkylfenyl, eller lavere-alkoxyfenyl, og den annen er hydrogen, eller syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at entenA. en forbindelse av den generelle formel: where R is pyrryl, furyl, thienyl, thiazolyl or isothiazolyl, A is oxygen, sulfur or NRj , where Rj is hydrogen or R^ , where R^ is lower alkyl or aroyl, and one of the substituents Rg and R^ is naphthyl, phenyl, halophenyl, lower-alkylphenyl, or lower-alkylphenyl, and the other is hydrogen, or acid addition salts thereof, characterized in that eitherA. a compound of the general formula: hvor Rj. er hydroxy, mercapto eller <-> NHRj , og R^ , R^ og R4 er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av den generelle formel R-Dj, hvor R er som ovenfor angitt, og Dj er carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyuno, halogenformyl eller halogen, i et reaksjonsmedium inneholdende polyfosforsyre under oppvarmning, eller B. ved fremstilling av benzimidazoler av formel I:a) en forbindelse av den generelle formel: where Rj. is hydroxy, mercapto or <-> NHRj , and R^ , R^ and R 4 are as indicated above, is reacted with a compound of the general formula R-Dj, where R is as indicated above, and Dj is carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl , cyuno, haloformyl or halogen, in a reaction medium containing polyphosphoric acid under heating, or B. in the preparation of benzimidazoles of formula I: a) a compound of the general formula: hvor R, R og R^ er som ovenfor angitt, nitreres, nitrogruppen reduseres til en aminogruppe og den erholdte forbindelse ringsluttes ved behandling med syre, eller b) en forbindelse av den generelle formel:. where R, R and R^ are, as indicated above, nitrated, the nitro group is reduced to an amino group and the resulting compound is ring-closed by treatment with acid, or b) a compound of the general formula: hvor R og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av den generelle formel: R-Dg, hvor R er som ovenfor angitt, og D2 er carboxy, alkoxycarbonyl, halogenformyl oller halogen, i et inert oppløsningsmiddel, nitrogruppen reduseres, idet det erholdte o-fenylendiamin ringsluttes samtidig eller eventuelt ved behandling med syre, og det erholdte syreaddisjonssalt eventuelt hydrolyseres til den frie base, ellerc) en forbindelse av den generelle formel: where R and R^ are as indicated above, reacted with a compound of the general formula: R-Dg, where R is as indicated above, and D2 is carboxy, alkoxycarbonyl, haloformyl or halogen, in an inert solvent, the nitro group is reduced, as the obtained o-phenylenediamine is ring-closed at the same time or optionally by treatment with acid, and the obtained acid addition salt is optionally hydrolyzed to the free base, or c) a compound of the general formula: hvor R3 og R^ er som ovenfor angitt, kondenseres med en forbindelse av den generelle formel R - CIIO, hvor R er som ovenfor angitt, fortrinnsvis i et opplø sningsmiddel, og den dannede Schiff-base ringsluttes med et egnet oxydasjonsmiddel, og et eventuelt dannet salt overføres til den frie benzimidazol på i og lor seg kjent vis, eller d) en forbindelse av den generelle formel: where R 3 and R 3 are as indicated above, condensed with a compound of the general formula R - CIIO, where R is as indicated above, preferably in a solvent, and the formed Schiff base is ring-closed with a suitable oxidizing agent, and an optionally formed salt is transferred to the free benzimidazole of i and lor in a known manner, or d) a compound of the general formula: omsettes med et positivt halogeneringsmiddel som er istand til å halogenere nitrogenatomet i amidingruppen, eventuelt under tilsetning av en base, hvorpå det dannede N-halogen-N'-fenyl-amidin omsettes med en base, eller C. ved fremstilling av benzoxazoler og benzothiazoler av formel I:a) en forbindelse av den generelle formel: reacted with a positive halogenating agent which is capable of halogenating the nitrogen atom in the amidine group, optionally with the addition of a base, whereupon the formed N-halo-N'-phenyl-amidine is reacted with a base, or C. in the production of benzoxazoles and benzothiazoles from formula I:a) a compound of the general formula: hvor R„ og R er som ovenfor angitt, og R er hydroxy eller mercapto, omsettes med en forbindelse av den generelle formel: R - D^> hvor R og er som ovenfor angitt, under oppvarmning eventuelt i nærvær av en syre, og fortrinnsvis i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, eller b) en forbindelse med den generelle formel VII omsettes med en forbindelse av den generelle formel: R - CHO, hvor R er som ovenfor angitt, i et oppløsnings-middel, hvorpå den dannede forbindelse oxyderes til en forbindelse av den generelle formel I, og D. når R^ i de under A, B og C fremstilte forbindelser er hydrogen, omsettes eventuelt den dannede forbindelse med et alkalimetallhydrid og derpå med en forbindelse av den generelle formel: R LQ å -halogen, hvor R Ci er som ovenfor angitt, i et inert oppløsningsmiddel, og/eller de dannede forbindelser overfø res eventuelt til syreaddisjonssalter på i og for seg kjent vis.where R„ and R are as indicated above, and R is hydroxy or mercapto, react with a compound of the general formula: R - D^> where R and are as indicated above, under heating possibly in the presence of an acid, and preferably in the presence of a organic solvent, or b) a compound of the general formula VII is reacted with a compound of the general formula: R - CHO, where R is as indicated above, in a solvent, whereupon the compound formed is oxidized to a compound of the general formula I, and D. when R^ in the compounds prepared under A, B and C is hydrogen, optionally the compound formed is reacted with an alkali metal hydride and then with a compound of the general formula: R LQ to -halogen, where R Ci is as indicated above, in an inert solvent, and/or the compounds formed are optionally transferred to acid addition salts in a manner known per se.