NL9900009A - Beta, gamma-dihydropolyprenylalcoholderivaten en farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding bevat. - Google Patents

Description

Br/Bl/lh/22 yj,y-dihydropolyprenylalcoholderivaten en farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding bevat.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe ƒ3,γ-dihydropolyprenylalcoholderi vaten met de formule 1, eén werkwijze ter bereiding daarvan en een farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding met de formule 11, 12 of 13 of een andere polyprenylverbinding bevat, die bruikbaar is als een profylactisch therapeutisch middel voor humane en dierlijke immuno-deficientiekwalen en een fylactisch middel tegen infektieziekten bij mens en dier.

De nieuwe ƒ2 ,γ-dihydropolyprenylalcoholderivaten beantwoorden aan de formule 1, waarin n een geheel getal van 5-7 is en R een waterstofatoom, een kleine alkylgroep of een alifatische of aromatische acylgroep voorstelt.

In deze formule (1) geeft de kleine alkylgroep in de definitie van R een tot C^-alkylgroep met een rechte of vertakte keten aan, zoals methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert.butyl, n.pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl en n.hexyl.

De nieuwe verbinding met de formule 1 kunnen volgens diverse methoden worden bereid, waarvan enkele typische voorbeelden zullen worden gegeven.

Bereidingswijze 1 (a) De verbinding met de algemene formule 2, waarin n een geheel getal van 5-7 is, wordt bij aanwezigheid van een base omgezet met een alkylcyaanacetaat onder vorming van een verbinding met de algemene formule 3, waarin n een geheel getal van 5-7 is en R een kleine alkylgroep voorstelt.

(b) De verkregen verbinding met de formule 3 wordt onder toepassing van een reduktieraiddel, zoals natriumboorhydride, gereduceerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 4, waarin n en R de bovenstaande betekenis bezitten.

(c) De verkregen verbinding met de formule 4 wordt aan een ester- en nitrilhydrolyse onderworpen bij aanwezigheid van een sterk alkali, zoals kaliumhydroxide, voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 5, waarin n de bovenstaande betekenis heeft.

(d) De verkregen verbinding met de formule 5 wordt bijvoorbeeld bij aanwezigheid van pyridine/koper gedecarboxyleerd voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 6, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.

(e) De verkregen verbinding met de formule 6 wordt onder toepassing van een reduktiemiddel, zoals lithiumaluminiurahydride , vitriet, natrium-ibis (2-methoxyethoxy) aluminiumhydride en dergelijke, gereduceerd tot één van de beoogde verbindingen met de algemene formule 1, namelijk de verbinding met de formule la, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.

(f) De alcoholische hydroxylgroep van de verbinding met de formule la wordt in een actieve groep, zoals een tosyl- of mesylgroep, omgezet en de verbinding wordt dan met een betreffende alkylalcohol omgezet bij aanwezigheid van een base, zoals kaliumhydroxide, onder vorming van de alkylether hiervan. Een ester hiervan kan eveneens worden verkregen door omzetting van de verbinding met een betreffend alifatisch of aromatisch acylchloride of zuuranhydride.

Bereidingswijze 2

Een verbinding met de algemene formule 2, waarin n een geheel getal van 5-7 is, wordt te zamen met triethyl-fosforazijnzuur bij aanwezigheid van een base aan de Wittig-Homer reaktie onderworpen onder vorming van de verbinding met de algemene formule 7, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.

De verkregen verbinding met de formule 7 wordt onder toepassing van een base, zoals kaliumhydroxide, gehydrolyseerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 8, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.

De verbinding met de formule 8 wordt dan onder toepassing van metalliek natrium en dergelijke gereduceerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 6. De overeenkomstige alcohol en derivaten daarvan kunnen worden verkregen volgens de voorschriften van bereidingswijze 1.

Bereidingswijze 3

Een verbinding met de algemene formule 2, waarin n een geheel getal van 5-7 is, wordt te zamen met diethyl-fosfonoacetonitril bij aanwezigheid van een base aan de Wittig-Hormer-reaktie onderworpen voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 9, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.

De verkregen verbinding met de formule 9 wordt onder toepassing van een reduktiemiddel, zoals metalliek magnesium, in een oplosmiddelenmengsel, zoals methanol/THF, gereduceerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 10, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.

Vervolgens wordt de verbinding met de formule 10, bijvoorbeeld onder toepassing van kaliumhydroxide, gehydrolyseerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 6.

Daarna worden de voorschriften van bereidingswijze 1 gevolgd voor het verkrijgen van de overeenkomstige alcohol en de derivaten daarvan.

De uitvinding heeft verder betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat een farmaceutisch aanvaardbare drager en een farmaceutisch doeltreffende hoeveelheid van een polyprenylverbinding bevat, gekozen uit de groep van polyprenylverbindingen met de formule 11, waarin n een geheel getal van 5-7 is en R een kleine alkylgroep of een alifatische of aromatische acylgroep voorstelt, met de formule 12, waarin a en b elk waterstof zijn of a en b te zamen een binding vormen en n een geheel getal van 1 tot 10 is, met de formule 13, waarin a en b elk waterstof zijn of a en b te zamen een binding vormen en n een geheel getal van 1 tot 10 is, 3,7,11,15-tetramethylhexadeca- l-en-3-ol, 3,7,11,15-tetramethyl-l,6,10,14-hexadecatetraeen-3-ol, docosanol, fytol en isofytol.

Het bovenstaand gedefinieerde farmaceutische preparaat bevat met andere woorden als het werkzame bestanddeel een nieuw ƒ3 ,γ-dihydropolyprenylalcoholderivaat, zoals bovenstaand vermeld of een andere polyprenylverbinding.

Elk van de bovenste gedefinieerde farmaceutische preparaten is effektief als een profylactisch, therapeutisch middel voor humane en dierlijke immuno-deficientiekwalen. Meer in het bijzonder is een preparaat, dat de polyprenyl-verbinding met de formule 12 of 13 bevat bovendien bruikbaar als een fylactisch middel tegen infektieziekten bij mens en dier.

In de afgelopen jaren heeft immunologie een opmerkelijke vooruitgang geboekt en diverse ziekten vinden, naar nu wordt aangenomen, hun oorsprong in immuno-deficien-tie. Zo kunnen bijvoorbeeld kanker, microbisme, astma, rheumarthritis en autoimmuunziekte als ziekten worden genoemd, die het gevolg zijn van immuno-deficientie.

Behalve gewoon microbisme tengevolge van alleen een invasie van pathogene bacteriën is de toename van gecompliceerd microbism, dat diverse fundamentele moeilijkheden met zich meebrengt, een ernstig probleem geworden.

Het bijvoorbeeld door kanker veroorzaakte microbisme is één van de ernstige klinische problemen. Kanker werkt als een triggermechanisme bij het verlagen van de algemene en lokale weerstand en in deze gemakkelijk te besmetten toestand zouden complicerende en secondaire ziekten kunnen optreden. Infektie tengevolge van kanker neemt in het beginstadium meestal de vorm aan van een infektie via het ademhalingskanaal, het urinekanaal, via de placenta of via de huid en leidt in het laatste stadium meestal tot longontsteking en sepsis. Het mechanisme van de samenloop van infektie tengevolge van deze tumor volgt in het algemeen het volgende proces.

Met het voortgang vinden van leukemie, kwaadaardige lymfoma of kanker wordt de funktie van normale weefsels en cellen, in het bijzonder die van lymfatische cellen en granulocytcellen, verminderd, zodat een patient gemakkelijk wordt besmet en tegelijkertijd infektieziekten optreden. In een dergelijk geval leidt een dosis antibiotica niet tot een radicale genezing, maar meestal:tot problemen, zoals herhaalde infektie, microbiele substitutie of refractaire infektie. Een radicale genezing kan daarom bij toepassing van gebruikelijke antibiotica en chemo-therapeutica niet worden verwacht, omdat deze alleen kan worden genezen nadat een biofylactische funktie is verbeterd. Op de ontwikkeling van geneesmiddelen voor het verbeteren van de biofylactische funktie van het organisme wordt dan ook vurig gehoopt.

Anderzijds zijn antibiotica in de eerste plaats gebruikt voor het genezen van bacterieninfekties bij dieren, zoals veestapels en pluimvee, en diverse antibiotica hebben ook zeker het aantal soorten ernstige infektieziekten tengevolge van pathogene bacteriën verminderd. In de veefokkerij heeft het misbruik van antibiotica echter een ernstig sociaal probleem veroorzaakt, zoals geneesmiddel-rechten in diverse produkten, toename van tegen geneesmiddelen resistente bacteriën en microbiele substitutie.

Het fylactische vermogen van de gastheer wordt met andere woorden aanzienlijk verminderd en een herstelfunktie tegen infektieziekten wordt eveneens nadelig beïnvloed, zodat het microbisme moeilijk te genezen is en de gastheer het gevaar loopt om aan hernieuwde infektie te leiden. Verder verminderen spontane infektieziekten (oppertunistische infektie) de produktiviteit van de veefokkerij en de daardoor veroorzaakte verliezen zijn groot. De immunologische competentie van de gastheer en de biofylactische funktie moeten dan ook worden verbeterd.

Onder deze omstandigheden hebben de uitvinders van de onderhavige uitvinding uitgebreide onderzoekingen uitgevoerd bij het zoekemnaar geneesmiddelen, die een immunologische funktie normaliseren en een biofylactische funktie verbeteren en zij hebben daarbij onverwacht gevonden, dat een polyprenylverbinding, zoals bovenstaand gedefinieerd, effektief is als een profylactisch/therapeutisch middel voor humane en dierlijke immuno-deficientie-kwalen en in het bijzonder als een fylactisch middel tegen infektieziekten bij mens en dier.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn met andere woorden effektief bij het normaliseren van humane en dierlijke immunologische funkties en het verhogen van de weerstand tegen infektie. De verbindingen zijn daarom bruikbaar als een profylactisch/therapeutisch middel voor humane en dierlijke immuno-deficientiekwalen en als een fylactisch middel tegen diverse infektieziekten.

Bij de mens zijn de verbindingen volgens de uitvinding effektief voor rheumarth.fitis , autoimmuunziekte, kanker, astma, diverse infektieziekten, zoals sepsis, longontsteking, meningitis en andere virusinfektieziekten.

Bij dieren zijn de verbindingen volgens de uitvinding effektief tegen varkensdiarrhea, longontsteking (SEP, AR, Heamophilus, Pasteurella) en TGE, longontsteking bij vogels (mycoplasma, Heamophilus) en Marek's ziekten, en runderdiarrhea, longontsteking en mastitis.

Bij het genezen van infektieziekten bij mens en dier met de verbindingen volgens de uitvinding, kan het therapeutische effekt aanzienlijk worden verbeterd door het gebruik van de onderhavige verbindingen in combinatie met antibiotica. Dit is van groot belang, omdat het bovenvermelde sociale probleem van het misbruik van antibiotica eveneens kan worden toegepast.

In het geval van dieren, zoals veestapels en plufmvee, verhogen de verbindingen volgens de uitvinding de weerstand van het organisme tegen infektie en de verbindingen zijn dan ook effektief als een basaalgeneesmiddel voor jonge dieren. Verder zijn zij effektief voor het mitigeren van spanningen tengevolge van het fokken aan mass, vervoer en dergelijke en zijn zij eveneens bruikbaar voor het verbeteren van het vaccineringseffekt.

Een ander doel van de onderhavige uitvinding is daarom een nieuw profylactisch/therapeutisch preparaat voor humane en dierlijke immuno-deficientie te verschaffen.

Verder heeft de uitvinding ten doel een nieuw fylactisch preparaat te verschaffen tegen infektieziekten bij mens en dier.

De volgende verbindingen zijn typische voorbeelden van polyprenylalcoholen met de formules 11 en 12, maar hierbij moet worden opgemerkt, dat zij slechts ter toelichting dienen en op generlei wijze een beperking inhouden.

o 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-2,6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaoctaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonamethyl-2,6,10,14,18, 22.26.30.34- hexatriacontanonaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-2,6,10,14, 18.22.26.30.34.38- tetracontadecaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undecamethyl-2,6, 10,14,18,22,26,30,34,38,4 2-tetratetraconta-undecaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-2,6,10,14,18,22, 26-octacosaheptaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-2,6,10,14,18,22- tetracosahexaeen-l-ol o 3,7,11,15,19-pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosapen-taeen- l-ol o 3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen -l-ol o 3,7,ll-trimethyl-2,6,10-dodecatrieen-l-ol o 3,7-dimethyl-2,6-octadie: en-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonamethyl-6,10,14,18, 22.26.30.34- hexatriacontaoctaeèn-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyi-6,10,14, 18.22.26.30.34.38- tetracontanonaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undecamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-tetratetraconta-decaeen: -l-ol o 3,7,11,15,19-pentamethyl-6,10,14,18-eicosa-tetraeen-l-ol o 3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrieen-l-ol o 3,7, ll-trimethyl-6,10-dodecadie en- l-ol o 3,7-dimethyl-6-octeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22, 26-octacosahexaeen-l-ol o 3,7,ll,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22, 26,30-dotriacontaheptaeen-l-ol

De verbindingen met de formules 11 en 12 kunnen volgend diverse methoden worden bereid. Indien a en b in de algemene formule 12 te zamen een binding vorming, kunnen de verbindingen bijvoorbeeld worden bereid volgens de methoden, die beschreven zijn door Burrell c.s. in J. Chem. Soc. (C). , 1966, 2144 , Pop jak c.s. in J. Biol. Chem. 237, 56 (1962), O. Isler c.s. in Helv. Chim. Acta., 32, 2616 (1956), ter visie gelegde Japanse octrooiaanvrage no. 31610/1978 en ter visie gelegde Japanse octrooiaanvrage no. 55506/1979.

Indien a en b in de formule 12 beide waterstofatomen zijn kunnen de verbindingen alsmede de verbindingen met de formule 11 worden bereid volgens de methode beschreven in bijvoorbeeld de ter visie gelegde Japanse octrooiaanvrage no. 76829/1980. Deze methode zal meer in bijzonderheden worden beschreven.

(a) . Een verbinding met de formule 2 , waarin n een geheel getal van 1-10 is, wordt bij aanwezigheid van een base met een kleine alkylester van cyaanazijnzuur omgezet onder vorming van een verbinding met de formule 3, waarin n dezelfde betekenis als bovenstaand bezit en R een kleine alkylgroep voorstelt.

(b) De verkregen verbinding met de formule 3 wordt met een ref.duktiemiddel, zoals natriumboorhydride, gereduceerd voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 4, waarin n en R de bovengenoemde betekenis hebben.

(c) De verkregen verbinding met de formule 4 wordt bij aanwezigheid van een sterk alkali, zoals kalium-hydride, gedecarboxyleerd voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 10, waarin n dezelfde betekenis als bovenstaand heeft.

(d) De verkregen verbinding met de formule 10 wordt bij aanwezigheid van een sterk alkali, zoals kalium-hydroxide, gehydrolyseerd voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 6.

(e) De beoogde verbinding met de formule 11 of 12, waarin a en b waterstof voorstellen, kan worden bereid door de verkregen verbinding met de formule 6 te reduceren onder toepassing van een reduktiemiddel, zoals vitriet, lithiumaluminiumhydride en dergelijke onder vorming van de overeenkomstige verbinding met de formule la, waarin n een geheel getal van 1-10 is.

Ter toelichting van de verbindingen met de formule 13 kunnen de volgende voorbeelden worden genoemd: o 6,10,14-trimethyl-5,9,13-pentadecatrieen-2-on o 6,10,14,18-tetramethyl-5,9,13,17-nonadeca-tetraffin-2-on o 6,10,14,18,22-pentamethyl-5,9,13,17,21-tricosapentaeen-2-on o 6,10,14,18,26-hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaeen-2-on o 6,10,14,18,22,26,30-heptamethyl-5,9,13,17,21, 25,29-hentriacontaheptaeen-on o 6,10,14,18,22,26,30,34-octamethyl-5,9,13,17,21, 25,29,33-pentatriacontaoctaeen-2-on o 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonamethyl-5,9,13,17, 21,25,29,33,37-nonatriacontanonaeen-2-on o 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyl-5,9,13, 17,21,25,29,33,37,41-tritetracontadecaeen-2-on o 6,10-dimethyl-5,9-undecadieen-2-on o 6-methyl-5-hepteen-2-on o 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyltri-tetracontaan-2-on o 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonamethylnonatri-acontaan-2-on o 6,10,14,18,22,26,30,34-octamethylpentatri-acontaan-2-on o 6,10,14,18,22,26,30-heptamethylhentriacontaan-2-on o 6,10,14,18,22,26-hexaraethylheptacosaan-2-on o 6,10,14,18,22-pentamethyltricosapentaan-2-on o 6,10,14,18-tetramethylnonadecaan-2-on o 6,10,14-trimethylpentadecaan-2-on o 6,lO-dimethylundecaan-2-on o 6-methylheptaan-2-on

Hoewel de verbindingen met de formule 13 volgens diverse methoden kunnen worden bereid, vindt één van de meest gebruikelijke methoden plaats volgens het reaktie-schema van de figuur, waarin a, b en n elk de bovenstaand reeds vermelde befcekénis hebben en X een halogeenatoom voorstelt.

Hierbij worden met andere woorden een prenyl-halogenide met de algemene formule 14 en ethylacetylacetaat met de formule 15 bij aanwezigheid van een condensatie-middel, zoals metalliek natrium, metalliek kalium natrium-ethanolaat, natriumhydride en dergelijke, in een oplosmiddel, zoals ethanol, tert.butanol, dioxaan, benzeen en dergelijke, indien noodzakelijk, met elkaar tot condensatie gebracht. Het verkregen condensatieprodukt wordt in het algemeen met een alkalische reagens, zoals een verdunde natriumhydroxideoplossing, een verdunde kaliumhydroxide-oplossing en dergelijke, behandeld zonder het condensatieprodukt te isoleren teneinde een estersplitsing en decar-boxylering teweeg te brengen en zo de beoogde verbinding met de formule 13 te verkrijgen.

Onderstaand volgen bereidingsvoorbeelden van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding. Deze voorbeelden zijn echter alleen ter toelichting bedoeld en houden op generlei wijze een beperking in.

Voorbeeld I

3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22- tetracosapentaeen-ol 40 g 6,10,14,18,2 2,26-hexamethyl-5,9,13,17,21, 25-heptacosahexaeen-2-on, 15 g ethy1cyaanacetaat, 15 g azijnzuur en 500 ml aceton werden gemengd, bij 84-85°C onder terugvloeikoeling gekookt en onder roeren aan dehydro-generénde condensatie onderworpen. Na een reaktieperiode

Vein 7 uren werd het omzettingsprodukt met water gewassen en werd de organische laag geïsoleerd. Terwijl het residu met ijs werd gekoeld en geroerd, werd 100 ml van een ethanoloplossing toegevoegd, die 13 g natriumboorhydride bevatte. Nadat de reduktie was voltooid, werd de overmaat reduktiemiddel met 10%'s azijnzuur ontleed en werd met water gewassen en geconcentreerd. Het concentraat werd in 200 ml propyleenglycol opgelost. Nadat 26 g kaliumhydroxide was toegevoegd, werd de oplossing 3 uren bij 160°C geroerd. De reaktieoplossing werd met ijs gekoeld en nadat 100 ml 6N zoutzuur was toegevoegd, werd de oplossing met n.hexaan geextraheerd. Nadat de organische laag met water was gewassen en gedroogd, werd het produkt geconcentreerd.

42 g van het tuwe dicarbonzuur, dat als ruw omzettingsprodukt werd verkregen, werd in 200 ml pyridine opgelost. Nadat 1 g koperpoeder was toegevoegd, werd de oplossing gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt om de decarboxylering teweeg te brengen. Pyridine werd in vacuo afgedestilleerd en 100 ml water en 300 ml n.hexaan werden toegevoegd. Het koperpoeder werd in vacuo afgefiltreerd, waarna 200 ml IN HC1 bij het filtraat werd gevoegd. De organische laag werd met water gewassen, vervolgens gedroogd en daarna geconcentreerd.

Het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd tot een kleurloos olieachtig materiaal, waarbij 30 g 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14, 18,22-tetracosapentaeenzuur werd verkregen.

Onder afkoeling met ijs en roeren werd het produkt druppelsgewijs bij 300 ml van een ethersuspensie van 4 g lithiumaluminiumhydride gevoegd. Nadat de suspensie zonder onderbreking gedurende 30 min. was geroerd, werden achtereenvolgens 4 ml water met 4 ml van een 15%'s natrium-hydroxideoplossing en 12 ml water toegevoegd. Het geprecipiteerde kristallijne materiaal werd afgefiltreerd en tweemaal met 200 ml ether gewassen. Het filtraat werd geconcentreerd en het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd tot een kleurloze olieachtig materiaal, waarbij in de titel vermelde 3,7,11,15,19,23- hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaeen-ol werd verkregen. De fysisch-chemische eigenschappen van het produkt waren als volgt:

Elementair analyse: als C^qH^O

C H

Berekend (%) : 84,04 12 ,23

Gevonden (%) : 84,06 12 ,23

Infrarood absorptiespectrum (nujol) ; '^Inaxcin : 3300, 2930, 1650, 1450, 1380 NMR spectrum: 6(CDCl·^): 5,07 (m, 5H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 18H, 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H), 1,1 - 1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H) .

Massa (M/E): 428 Voorbeeld II

3,7,11,15,19,23,2 7-heptamethy1-6,10,14,18,22, 26-octacosahexaeen-ol 82 g 3,7,11,15,19,2 3,2 7-heptamethy 1-2 ,6,10,14 , ' 18,23,26-octacosaheptaeenzuur werd in 1 liter n.amylalcohol opgelost, waarna 74 g metalliek natrium in gedeelten werden toegevoegd, terwijl de oplossing krachtig werd geroerd. Nadat het metallieke natrium geheel was opgelost, werd de reaktieoplossing in ijswater uitgegoten en door toevoeging van 300 ml 6N zoutzuur op zure reaktie ingesteld. De oplossing werd daarna met 1 liter n.hexaan geextraheerd, met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Als ruw produkt werden 78 g kleurloos olieachtig 3,7,11,15,19,23, 27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaeenzuur verkregen. Het produkt werd daarna druppelsgewijs bij 500 ml van een ethersuspensie van 10 g lithiumaluminiumhydride gevoegd, terwijl met ijs werd gekoeld en geroerd. Nadat het roeren nog 30 min was voortgezet, werden achtereenvolgens 10 ml water met 10 ml van een 15%’s natriumhydroxideoplos-sing en 30 ml water toegevoegd. Het geprecipiteerde kristal-lijne materiaal werd afgefiltreerd en tweemaal met 200 ml ether gewassen. Het filtraat werd geconcentreerd en het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij het in de titel genoemde 3,7,11,15,19,23, 27-heptamethyl-6,10,14, 18,22,26-octacosahexaeen-ol als een kleurloos olieachtig materiaal werd verkregen.

De fysisch-chemische eigenschappen waren als volgt:

Elementair analyse: als C^H^qO

C H

Berekend (%) : 84,61 12,17

Gevonden (%) : 84,60 12,18

Infrarood absorptiespectrum (nujol) : \J maxcin 3300, 2930, 1650, 1450, 1380 NMR spectrum: 6 (CDCl^) 5,07 (m, 6H) , 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1,8 - 2,2 (m, 22H), 1,67 (s , 3H) , 1,59 (s, 18H) , 1,1 - 1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 1 Hz, 3H).

Massa (M/E): 496 Voorbeeld III

3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22, 26,30-dotriacontaheptaeen-ol 21 g 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-2,6,10,14 , 18.22.26.30- dotriacontaoctaeennitril werd in 250 ml methanol en 100 ml THF opgelost, waarna 24 g metalliek natrium werden toegevoegd. De reaktieoplossing werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd en werd met ijs gekoeld, toen schuimvorming en warmteontwikkeling werden vastgesteld.

Nadat de reaktieoplossing gedurende 2 uren tot omzetting was gebracht, werden 500 ml 6N zoutzuur toegevoegd en werd het omzettingsprodukt met 500 ml n.hexaan geextraheerd.

De organische laag werd geconcentreerd en het concentraat werd door kolomchroraatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij 16 g 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18, 22.26.30- dotriacontaheptaeennitril werden verkregen.

De verkregen verbinding werd in 100 ml propyleen-glycol opgelost en, nadat 12 g kaliumhydroxide werden toegevoegd, werd de oplossing gedurende 3 uren bij 160°C geroerd. De reaktieoplossing werd met ijs afgekoeld en nadat 100 ml 6N zoutzuur waren toegevoegd werd een extractie onder toepassing van n.hexaan uitgevoerd. De organische laag werd met water gewassen, gedroogd en vervolgens geconcentreerd, waarbij als ruw produkt 16 g 3,7,11,15,19, 2 3,27,31-octamethy1-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaeen-zuur werden verkregen. Het produkt werd druppelsgewijs bij 200 ml van een ethersuspensie van 2 g lithiumaluminium-hydride gevoegd. Nadat het roeren gedurende 30 min was voortgezet, werden achtereenvolgens 2 ml water met 2 ml van een 15%'s natriumhydroxideoplossing en 6 ml water toegevoegd. Het neergeslagen kristallijne materiaal werd afgefiltreerd en tweemaal met 100 ml ether gewassen.

Het filtraat werd geconcentreerd, waarna het concentraat door kolomchromatografie aan kiezelgel werd gezuiverd, waarbij 14 g van het in de titel genoemde 3,7,11,15,19,23, 27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaeen-ol in de vorm van een witte was werd verkregen.

De fysisch-chemische eigenschappen waren als volgt:

Elementair analyse: als C4qH68°

C H

Berekend (%) : 85 ,03 12,13

Gevonden (%) : 85 ,04 12 ,12

Infrarood absorptiespectrum (nujol) : V maxcin 1: 3300, 2930, 1650, 1450, 1380.

NMR spectrum: £ (CDCl^): 5,07 (m, 7H) , 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1,8 - 2,2 (m, 26H) , 1,67 (s, 3H) , 1,59 (s, 18H), 1,1 - 1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J - 7 Hz, 3H) .

Massa (M/E): 564 Voorbeeld IV

3,7,11,15,19,23,hexamethyl-6,10,14,18,22- tetracosapentaenylmethylether 4 g 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaeen-ol werd in 20 ml pyridine opgelost, waarna 10 g p.tolueensulfonylchloride werden toegevoegd.

De oplossing werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Hierna werden 20 g ijswater toegevoegd, waarna de oplossing gedurende 30 min werd geroerd. Vervolgens werd een extractie uitgevoerd onder toepassing van 100 ml n.hexaan. Het extract werd achtereenvolgens gewassen met IN zoutzuur en vervolgens water, gedroogd en geconcentreerd. Het concentraat werd in 20 ml dioxaan opgelost. Vervolgens werden 10 ml natriummethanolaat (een 28%'s oplossing in methanol) toegevoegd, waarna de oplossing gedurende 4 uren werd geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. De reaktie-oplossing werd met ijs afgekoeld, waarna 50 ml 6N zoutzuur werden toegevoegd. Hierna werd een extractie uitgevoerd onder toepassing van 200 ml n.hexaan. De organische laag werd met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij 3 g van de in de titel genoemde 3,7,11, 15,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenylmethyl-ether in de vorm van een kleurloze olie werden verkregen.

De fysisch-chemische eigenschappen waren als volgt:

Elementair analyse: als C^H^O

C H

Berekend (%) : 84,09 12 ,29

Gevonden (%) : 84,09 12 ,30

Infrarood absorptiespectrum (nujol) : ·*) maxCItl 2930, 2830, 1650, 1450, 1380 NMR spectrum: £ (CDC13) : 5.08 (m, 5H) , 3,37 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 1.8 - 2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H), 1,1 - 1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).

Massa (M/E): 442 Voorbeeld V

3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22, 26-octacosahexaenylacetaat 3,5 g 3,7,11,15,19 ,23,27-heptamethyl-6,10,14 , 18,22,26-octacosahexaeen-ol werden in 20 ml pyridine opgelost, waarna 10 ml azijnzuuranhydride werden toegevoegd. Nadat 20 g ijswater was toegevoegd, werd de oplossing gedurende 1 uur geroerd, waarna werd geextraheerd onder toegepassing van 100 ml n.hexaan. Het extract werd met IN zoutzuur en vervolgens met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij 3 g van het in de titel genoemde 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18, 22,26-octacosahexaenylacetaat in de vorm van een kleurloze olie werd verkregen.

De fysisch-chemische eigenschappen waren als volgt:

Elementair analyse: als ' 1 ' **- 37 62

C H

Berekend (%): 82,46 11,60

Gevonden (%) : 82,45 11,60

Infrarood absorptiespectrum (nujol) : ^ maxcrn : 2930, 1735, 1650, 1450, 1380.

NMR spectrum: S(CDCl^): 5.07 (m, 6H) , 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,02 (s , 3H) , 1.8 - 2,2 (m, 22H) , 1,67 (s, 3H) , 1,59 (s , 18H) , 1,1 - 1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).

Massa (M/E): 538 Voorbeeld VI

3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaheptaenylbenzoaat 3,2 g 3,7,11,15,19 ,23,27,31-octamethyl-6,10,14 18,22,26,30-dotriacontaheptaan-ol werden opgelost in 20 ml pyridine, waarna 5 g benzoylchloride werden toegevoegd.

De oplossing werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd een 20 g ijswater toegevoegd en werd de oplossing gedurende 30 min geroerd. Vervolgens werd geextraheerd onder toepassing van 100 ml n.hexaan.

Het extract werd met IN zoutzuur en vervolgens met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij 2,7 g van het in de titel genoemde 3,7,11,15,19, 23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaenyl-benzoaat in de vorm van een witte was werd verkregen. Elementair analyse: als C47H72C>2

C H

Berekend (%) : 84,37 10,85

Gevonden (%) : 84,38 10,83

Infrarood absorptiespectrum (nujol):^ maxcm 1: 3030, 2930, 1720, 1650, 1450, 1380.

NMR spectrum: ^(CDCl^) : 7,20 - 8,15 (m, 5H) , 5,07 (m, 7H) , 4,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 26H) , 1,67 (s, 3H), 1,59 .(s, 21H) , 1,1 - 1,8 (m, 5H) , 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H) . Massa (M/E): 668

Het effekt van de verbinding α volgens de onderhavige uitvinding zal nu in bijzonderheden worden beschreven aan de hand van de onderstaande proef voorbeelden .

Proe fvoorbeelden: 1. Fylactisch effekt (1) Proe fmethode

De volgende proefverbindingen werden intra-musculair in de in tabel A vermelde betreffende hoeveelheden toegediend aan mannelijke slc:ICR muizen (6-7 weken oud met een gewicht van 22-30 g) . Na 24 uren werd klinisch verkregen Escherichia coli subcutaan toegediend in een

O

hoeveelheid van 2,8 x 10 /muis. De overlevingsgraad werd bepaald uit het aantal overlevenden op de zevende dag na de infektie.

(2) Proefverbindingen Verbinding A:met de formule 17 3,7,ll-trimethyl-6,10-dodecadieen-l-ol.

Verbinding B:met de formule 18 3.7.11.15- tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraeen-l-ol. Verbinding C: met de formule 19 3.7.11.15- tetramethyl-6,10,14-hexadecatrieen-l-ol Verbinding D: met de formule 20 3,7,11,15 , l9-pentamethyl-6,10,14,18-eicosatetraeen-l-ol Verbinding E: met de formule 21 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-2,6,10,14,18,22,26- octacosaheptaeen-l-ol

Verbinding F: met de formule 22 3,7-dimethyl-2,6-octadieen-l-ol

Verbinding G: met de formule 23 3,7,11,15,19,23,27,31,35 ,-3 9-de came thy 1-2 ,6,10,14,18,22, 26,30,34,38-tetracontadecaeen-l-ol

Verbinding H; met de formule 24 3.7.11.15.19 ,2 3,27,31,35,39,43-undecamethy1-6,10,14,18 , 22,26,30,34,38,42-tetratetracontadecaeen-l-ol Verbinding I: met de formule 25 3,7,11,15,19,2 3-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapenta-een-l-ol

Verbinding J: met de formule 26 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10 ,14,18,22 ,26-octa- cosahexaeen-l-ol

Verbinding K: met de formule 27 3.7.11.15.19 ,23,2 7,31-octamethy1-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaeen-l-ol

Vergelijkende verbinding: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) (3) Resultaten

De resultaten zijn aangegeven in tabel A.

2. Fagocytose-begunstigend effekt van macrofaqe (1) Methode en resultaten van de proef

Elke proefverbinding werd intramusculair aan mannelijk slc:ICR muizen (8 weken oud, met een gewicht van 22-30 g) toegediend in een hoeveelheid van 100 mg/kg.

Na 24 uren werd de koolstofuitscheidingsproef uitgevoerd om het fagocytose-begunstigende effekt van macrofagen te meten. De koolstofuitscheidingsproef werd uitgevoerd volgens de methode beschreven door G. Biozzi, B. Benacerraf en B.N. Halpern in Brit. J. Exp. Path. , 2_4 , 441-457.

De resultaten zijn in tabel B aangegeven.

In tabel B geeft de waarde van de fagocytose-wijziging een relatieve waarde aan betrokken op de half-waardetijd van de kontrole, die op 100 wordt gesteld.

Uit tabel B blijkt, dat indien de fagocytose wordt begunstigd, de halfwaardetijd daalt. Bij 20 (%) of meer, dat wil zeggen indien de numerieke waarde ervan minder dan 80 is, wordt de fagocytose sterk begunstigd.

Van de verbindingen volgens de uitvinding bezitten verbindingen A, D, E, I, J en K daarom, zoals duidelijk is, een bijzonder sterk fagocytose-begunstigend effekt.

Uit de bovenbeschreven proefvoorbeelden is het duidelijk, dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding de immunologische funktie normaliseren en de weerstand tegen infektie verhogen.

De verbindingen met de formule 13 werden op dezelfde wijze als bovenstaand beschreven onderzocht.

Proef verbindingen

Verbinding L: met de formule 28 6 ,10,14,18,22 ,26-hexamethy1-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaeen-2-on

Verbinding M: met de formule 29 6.10.14.18.22 ,26,30,heptamethy1-5,9,13,17,21,25 ,2 9-hentria-contaheptaeen-2-on

Verbinding N: met de formule 30 6.10- dimethyl-5,9-undecadieen~2-on Verbinding O: met de formule 31 6.10.14.18.22 ,2 6,30,34,38,42-decamethyl~5,9,13,17,21,25, 29,33,37,41-tritetracontadecaeen-2-on

Verbinding P: met de formule 32 6.10- dimethylundecaan-2-on Verbinding Q: met de formule 33 6,10,l4-trimethylpentadecaan-2-on Verbinding R: met de formule 34 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyltritetracontaan-2-on Vergelijkende verbinding: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)

Proef re suit aten

De resultaten zijn in tabel C aangegeven.

Verbindingen L en M als typische voorbeelden van de onderhavige uitvinding bezitten dus een uitermate sterk effekt bij het begunstigen van fagocytose.

De volgende verbindingen S, T, U en V werden op dezelfde wijze onderzocht als bovenstaand beschreven. Proefverbinding

Verbinding S: met de formule 35 3.7.11.15- tetramethylhexadeca-l-eèn-3-ol Verbinding T: met de formule 36 3.7.11.15- tetramethyl-l,6,10,14-hexadecatetraeen-3-ol Verbinding U: met de formule 37

Docosanol

Verbinding V; met de formule 38 Fytol

Vergelijkende verbinding: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)

Proefresultaten

De resultaten zijn aan gegeven in tabel E.

Uit tabel F blijkt, dat, indien de fagocytose wordt verbeterd, de halfwaardetijd daalt. Bij 20 (%) of meer, dat wil zeggen indien de numerieke waarde ervan kleiner dan 80 is, wordt de fagocytose echter sterk begunstigd. Van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding vertoont daarom verbinding V een bijzonder sterk fagocytose-begunstigend effekt.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten een uitermate geringe toxiciteit en bijzonder grote veiligheid en kunnen daarom continu in doses worden toegediend gedurende een lange periode. In dit opzicht zijn de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding eveneens zeer waardevol.

Toen de bovenbeschreven verbindingen (A tot K) peroraal aan SD-ratten (met een gewicht van ongeveer 200 g) in een hoeveelheid van 500 mg/kg werden toegediend, werden in het geheel geen dode proefdieren en in het geheel geen nevenreakties waargenomen.

De dosering van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding als profylactisch/therapeutisch middel tegen humane immuno-deficientiekwalen of als een fylactisch middel tegen humane infektieziekten wisselt in aanzienlijke mate afhankelijk van het type en de ernst van de ziekte en afhankelijk van de aard van de verbindingen, en is niet bijzonder beperkend. In het algemeen wordt ongeveer 10 tot 4000 mg en bij voorkeur 50 tot 500 mg per volwassene per dag hetzijvperoraal hetzij parenteraal toegediend. Wanneer de verbindingen als een fylactisch middel tegen infektieziekten worden toegediend, kunnen zij natuurlijk gedoseerd in combinatie met antibiotica worden toegediend. Voorbeelden van doseringsvormen zijn poeders, fijne deeltjes, korrels, tabletten, capsules, injecties enz. Bij de bereiding van het preparaat wordt het geneesmiddel op een gebruikelijke wijze bereid onder toepassing van een gebruikelijke drager. Bij de bereiding van een vast preparaat voor perorale toediening worden bijvoorbeeld een excipients en, indien noodzakelijk, een bindmiddel, een desintegrerend middel, een glijmiddel, een kleurende stof, een smaakverbeterend middel en dergelijke aan het hoofdbestanddeel toegevoegd, waarna het mengsel op gebruikelijke wijze in de vorm van een tablet, bekleed tablet, korrels, poeder, capsule en dergelijke wordt gebracht.

Voorbeelden van excipientia zijn lactose, maïszetmeel, geraffineerde suiker, glucose, sorbitol, kristallijne cellulose en dergelijke. Voorbeelden van bindmiddelen zijn polyvinylalcohol, polyvinylether, ethyl-cellulose, methylcellulose, arabische gom, tragarcanth, gelatine, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-zetmeel, polyvinylpyrrolidon en dergelijke. Voorbeelden van desintegrerende middelen zijn zetmeel, agar, gelatine-poeder, kristallijne cellulose, calciumcarbonaat, natrium-waterstofcarbonaat, calciumcitraat, dextrine, pectine en dergelijke. Voorbeelden van glijmiddelen zijn magnesium-stearaat, talk, polyethyleenglycol, siliciumoxide, geharde plantaardige olie en dergelijke. Voorbeelden van kleurende stoffen zijn de stoffen, waarvan het gebruik voor farmaceutica officieel is toegelaten. Voorbeelden van smaak-verbeterende middelen zijn cacoapoeder, menthol, aromatiserende poeder, pepermuntolie, borneol,gepoederde kaneel-bast en dergelijke. Een suikerbekleding, gelatinebekleding en dergelijke kan op geschikte wijze op deze tabletten en korrels worden aangebracht.

Bij het bereiden van een injectiepreparaat worden, indien noodzakelijk, een pH-regelend middel, een buffer, een stabiliseermiddel, een conserveermiddel, een solubiliseermiddel en dergelijke aan het hoofdbestanddeel toegevoegd en wordt het injectiepreparaat voor subcutane , intramusculaire of intraveneuze injectie op gebruikelijke wijze bereid.

De geneesmiddelen volgens de onderhavige uitvinding kunnen eveneens hetzij peroraal hetzij parenteraal aan vee en pluimvee worden toegediend. De perorale toediening vindt in het algemeen plaats door het geneesmiddel uit voeder toe te voegen. Parenterale toediening kan plaatsvinden door op gebruikelijke wijze een injectie-preparaat te bereiden en het preparaat parenteraal, intra-musculair of intraveneus toe te dienen.

Onderstaand volgen voorbeelden van preparaten, waarin 3,7,11,15,19,23,27,3l-octamethyl-2,6,10,14,18,22,26, 30-dotriacontaoctaeen-l-ol (onderstaand aangeduid als het "hoofdbestanddeel") wordt gebruikt, dat ëén van de verbindingen van de onderhavige uitvinding is.

Preparaatvoorbeeld 1 (capsule) hoofdbestanddeel 5 g microcrystallijne cellulose 80 g maïszetmeel 20 g lactose 22 g polyvinylpyrrolidon 3 g

Totaal 130 g

De bestanddelen werden op gebruikelijke wijze gegranuleerd, waarna hiermee 1000 harde gelatinecapsules werd gevuld. Eén capsule bevatte 5 mg van het eigenlijke geneesmiddel.

Preparaatvoorbeeld 2 (poeder) hoofdbestanddeel 50 g microkristallijne cellulose 400 g maïszetmeel 550 g

Totaal 1000 g

Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose geadsorbeerd en daarna gedroogd. Vervolgens werd het met maïszetmeel gemengd en in een poedervorm van 20-voudige verdunning gebracht.

Preparaatvoorbeeld 3 (tabletten) hoofdbestanddeel 5 g maïszetmeel 10 g lactose 20 g calciumcarboxymethylcellulose 10 g microkristallijne cellulose 40 g polyvinylpyrrolidon 5 g talk 10 g

Totaal 100 g

Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost en daarna op microkristallijne cellulose geadsorbeerd en vervolgens gedroogd. Daarna werd het met maiszetraeel, lactose en calciumcarboxymethylcellulose gemengd en werd een waterige oplossing van polyvinylpyrrolidon als bindmiddel toegevoegd. De gemengde oplossing werd vervolgens op gebruikelijke wijze gegranuleerd. Nadat talk als glijmiddel was toegevoegd en gemengd, werden uit het mengsel tabletten van 100 mg bereid. Eén tablet bevatte 5 mg van het hoofdbestanddeel.

Preparaatvoorbeeld 4 (injectie) hoofdbestanddeel 10 g

Nikkol HCO-60 (produkt van Nikko

Chemical Co. ) 37 g sesamolie 2 g natriumchloride 9 g propyleenglycol 40 g fosfaatbuffer (0,1 M, pH 6,0) 100 ml

Gedestilleerd water q.s. tot 1000 ml

Het hoofdbestanddeel, Nikkol HCO-60, sesamolie en de helft van het propyleenglycol werden gemengd en door verwarming op ongeveer 80°C tot oplossing gebracht. Fosfaatbuffer en gedestilleerd water, waarin tevoren natriumchloride en propyleenglycol waren opgelost, werden tot ongeveer 80°C verwarmd en aan de bovenbeschreven oplossing toegevoegd voor het bereiden van 1000 ml van een waterige oplossing. De verkregen waterige oplossing werd verdeeld over ampullen van 2 ml. Na het thermisch dicht-lassen werden de ampullen thermisch gesteriliseerde Eén ampul bevatte 20 mg van het hoofdbestanddeel.

Onderstaand volgen voorbeelden van preparaten, waarin 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26, 30-dotriacontaheptaeen-l-ol (onderstaand aangeduid als het "hoofdbestanddeel") werd gebruikt, dat één van de verbindingen van de onderhavige uitvinding is. Preparaatvoorbeeld 5 (capsule) hoofdbestanddeel 5 g microkristallijne cellulose 80 g maïszetmeel 20 g lactose 22 g polyvinylpyrrolidon 3 g

Totaal 130 g

De bestanddelen werden op gebruikelijke wijze gegranuleerd en gebruikt voor het vullen van 1000 harde * gelatinecapsules. Eén capsule bevatte 500 mg van het hoofdbestanddeel.

Preparaatvoorbeeld 6 (poeder) hoofdbestanddeel 50 g microkristallijne cellulose 400 g maïszetmeel 550 g

Totaal 1000 g

Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose geadsorbeerd en daarna gedroogd. Het werd vervolgens met maïszetmeel gemengd en tot een poedervorm met een 20-voudige verdunning verwerkt.

Preparaatvoorbeeld 7 (tablet) hoofdbestanddeel 5 g maïszetmeel 10 g lactose 20 g calciumcarbo-xymethylcellulose 10 g microkristallijne cellulose 40 g polyvinylpyrrolidon 5 g talk 10 g

Totaal 100 g

Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose geadsorbeerd en daarna gedroogd. Het werd vervolgens met maïszetmeel, lactose en calciumcarboxymethylcellulose gemengd, waarna een waterige oplossing van polyvinylpyrro- lidon als bindmiddel werd toegevoegd. De gemengde oplossing werd daarna op gebruikelijke wijze gegranuleerd. Nadat talk als glijmiddel was toegevoegd en gemengd, werd het mengsel verwerkt tot tabletten van 100 mg. Eén tablet bevatte 5 mg van het hoofdbestanddeel.

Preparaatvoorbeeld 8 (injectie) hoofdbestanddeel 10 g

Nikkol HCO-60 (produkt van Nikko

Chemical Co.) 37 g sesamolie 2 g natriumchloride 9 g propyleenglycol 40 g fosforzuurbuffer (0,1 M, pH 6,0) 100 ml gedestilleerd water totaal lOOf) ml

Het hoofdbestanddeel, Nikkol HCO-60, sesamolie en de helft van het propyleenglycol werden gemengd en door verwarming op ongeveer 80°C tot oplossing gebracht. Fosfaatbuffer en gedestilleerd water, waarin tevoren natriumchloride en propyleenglycol waren opgelost, werden tot ongeveer 80°C verwarmd en aan de bovenbeschreven oplossing toegevoegd voor het bereiden van 1000 ml van een waterige oplossing. De verkregen waterige oplossing werd gebruikt voor het vullen van ampullen van 2 ml.

Na het thermisch dichtlassen werden de ampullen thermisch gesteriliseerd.

Eén ampul bevatte 20 mg van het hoofdbestanddeel.

Preparaten, waarin 6,10,14,18,22,26-hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaeen-2-on (onderstaand aangeduid als het "hoofdbest.ahddeel") werd gebruikt, volgen onderstaand. ' ...

Preparaatvoorbeeld 9 (capsule) hoofdbestanddeel 5 g microkristallijne cellulose 80 g maïszetmeel 20 g lactose 22 g polyvinylpyrrolidon 3 g

Totaal 130 g

Na het granuleren op gebruikelijke wijze werden deze bestanddelen gebruikt voor het vormen van 1000 harde gelatinecapsules. Elke capsule bevatte 5 mg van het hoofdbestanddeel.

Preparaatvoorbeeld 10 (poeder) hoofdbestanddeel 50 g microkristallijne cellulose 400 g maïszetmeel 550 g

Totaal 1000 g

Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose gead-sorbeer en daarna gedroogd. ·*

Nadat het gedroogde materiaal met maïszetmeel was gemengd, werd het mengsel op gebruikelijke wijze tot de poedervorm met een 20-voudige verdunning van het hoofdbestanddeel verwerkt.

Preparaatvoorbeeld 11 (tablet) hoofdbestanddeel 5 g maïszetmeel 10 g lactose 20 g calciumcarboxymethylcellulose 10 g microkristallijne cellulose 10 g polyvinylpyrrolidon 5 g talk 10 g

Totaal 100 g

Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose geadsorbeerd en daarna gedroogd. Vervolgens werden maïszetmeel, lactose en calciumcarboxymethylcellulose toegevoegd en met het gedroogde materiaal gemengd. Nadat een waterige waterige oplossing van polyvinylpyrrolidon als bindmiddel was toegevoegd, werd het mengsel op gebruikelijke wijze gegranuleerd. Na toevoeging van talk als glijmiddel werden tabletten van 100 mg vervaardigd. Elk tablet bevatte 5 mg van het hoofdbestanddeel.

Preparaatvoorbeeld 12 (injectie) hoofdbestanddeel· 10 g

Nikkol HCO-60 (produkt van Nikko

Chemical Co.) 37 g sesamolie 2 g natriumchloride 9 g propyleenglycol 40 g fosfaatbuffer (0,1 M, pH 6,0) 100 ml gedestileerd water q.s. tot 1000 ml

Het hoofdbestanddeel, Nikkol HCO-60, sesamolie en de helft van het propyleenglycol werden gemengd en door verwarming tot ongeveer 80°C tot oplossing gebracht. Fosfaatbuffer en gedestilleerd water, waarin tevoren natriumchloride en propyleenglycol waren opgelost, werden tot ongeveer 80°C verwarmd en aan de bovenbeschreven oplossing toegevoegd voor het bereiden van een waterige oplossing van 1000 ml. Met de verkregen waterige oplossing werden ampullen van 2 ml gevuld. Na het thermisch dicht-lassen werden de ampullen thermisch gesteriliseerd.

Eén ampul bevatte 20 mg van het hoofdbestanddeel.