NL9500641A - Method of preparing clavulanic acid - Google Patents
Method of preparing clavulanic acid Download PDFInfo
- Publication number
- NL9500641A NL9500641A NL9500641A NL9500641A NL9500641A NL 9500641 A NL9500641 A NL 9500641A NL 9500641 A NL9500641 A NL 9500641A NL 9500641 A NL9500641 A NL 9500641A NL 9500641 A NL9500641 A NL 9500641A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- salt
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Werkwijze voor de bereiding van clavulanzuur.Process for the preparation of clavulanic acid.
Deze uitvinding betreft een nieuwe werkwijze voor het bereiden van clavulanzuur met formule l van het formuleblad en de farmaceutisch aanvaardbare zouten en esters daarvan.This invention relates to a new process for preparing clavulanic acid of formula 1 of the formula sheet and its pharmaceutically acceptable salts and esters.
Clavulanzuur wordt normaliter bereid door fermentatie van een microörganisme dat clavulanzuur maakt, zoals diverse microörganismen van de stam Streptomyces, zoals S. clavuligerus NRRL 3585, S. jimoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 en Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804, die bijv. in JP Kokai 80-162993 beschreven zijn. De verkregen kweekfiltraten kunnen aan gebruikelijk zuiveren en concentreren onderworpen worden, bijvoorbeeld aan filtreren en chromatografische zuivering, zoals beschreven in GB 1.508.977 en JP Kokai 80-62993, voordat men de waterige oplossing met een organisch oplosmiddel uittrekt om een oplossing van ruw clavulanzuur in dat oplosmiddel te verkrijgen.Clavulanic acid is normally prepared by fermentation of a microorganism that makes clavulanic acid, such as various microorganisms of the strain Streptomyces, such as S. clavuligerus NRRL 3585, S. jimoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 and Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804, which are described, for example, in JP Kokai 80-162993. The culture filtrates obtained can be subjected to conventional purification and concentration, for example filtration and chromatographic purification, as described in GB 1,508,977 and JP Kokai 80-62993, before extracting the aqueous solution with an organic solvent to dissolve a solution of crude clavulanic acid in obtain that solvent.
GB 1.508.977 onthult onder meer dat zouten van clavulanzuur verkregen kunnen worden door het anion clavu-lanaat uit het kweekfiltraat aan een anionenwisselaar te absorberen en het daaruit met een elektrolyt te elueren, de dan verkregen oplossing te ontzouten, die ontzoute oplossing op een andere kolom anionenwisselaar te brengen, die andere kolom chromatografisch met een elektrolyt te elueren, de dan verkregen oplossing te ontzouten en er tenslotte het oplosmiddel uit te verwijderen. Die werkwijze kan toegepast worden en geeft aanvaardbare opbrengsten aan zuiver materiaal, maar het gebruik van kolommen ionenwisselaar betekent een aanzienlijke investering en dat kan beperkingen opleggen aan het bereiden op grote schaal. Het zou daarom wenselijk zijn over een andere werkwijze te beschikken waarbij men minder met ionenwisselaars te maken heeft.GB 1,508,977 discloses, inter alia, that salts of clavulanic acid can be obtained by absorbing the anion clavulanate from the culture filtrate on an anion exchanger and eluting it therefrom with an electrolyte, desalting the solution then obtained, desalting the solution on another column anion exchanger, eluting the other column chromatographically with an electrolyte, desalting the solution then obtained and finally removing the solvent therefrom. This method can be applied and gives acceptable yields of pure material, but the use of ion exchanger columns represents a significant investment and can impose limitations on large scale preparation. It would therefore be desirable to have a different method in which one has less to do with ion exchangers.
GB 1.543.563 beschrijft een werkwijze voor de bereiding van clavulanzuur-zouten via het neerslaan van lithiumclavulanaat. GB 1.578.739 beschrijft diverse amine-zouten van clavulanzuur als farmaceutische verbindingen.GB 1,543,563 describes a process for the preparation of clavulanic acid salts via the precipitation of lithium clavulanate. GB 1,578,739 describes various amine salts of clavulanic acid as pharmaceutical compounds.
EP 0.026.044 onthult het gebruik van het tert-butylammoni-um-zout van clavulanzuur als nuttig tussenprodukt bij de bereiding van clavulanzuur. Dat zout is in BE 862.211 genoemd, maar alleen als geschikt bestanddeel van farmaceutische preparaten. PT 94.908 beschrijft het gebruik van trialkylammonium-zouten en de dimethylanilinium-zouten van clavulanzuur bij het zuiveren van clavulanzuur, waarbij het triethylammonium-zout van clavulanzuur gevormd en dan in de disilyl-ester van clavulanzuur omgezet wordt. EP 0.887.178A onthult een werkwijze voor het zuiveren van clavulanzuur, waarbij de organische aminen gebruikt kunnen worden om uit een onzuivere oplossing het tussenprodukt ammonium-zout van clavulanzuur te vormen.EP 0 026 044 discloses the use of the tert-butylammonium salt of clavulanic acid as a useful intermediate in the preparation of clavulanic acid. This salt is mentioned in BE 862.211, but only as a suitable constituent of pharmaceutical preparations. PT 94.908 describes the use of trialkylammonium salts and the dimethylanilinium salts of clavulanic acid in the purification of clavulanic acid, whereby the triethylammonium salt of clavulanic acid is formed and then converted into the disilyl ester of clavulanic acid. EP 0887178A discloses a method of purifying clavulanic acid in which the organic amines can be used to form the intermediate ammonium salt of clavulanic acid from an impure solution.
Deze uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding en/of zuivering van clavulanzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan, omvattende i) het in een organisch oplosmiddel in contact brengen van onzuiver clavulanzuur of labiel derivaat daarvan met een amine volgens formule 2 waarin R1 een groep met algemene formule 3 is, waarin R4 en R5 onafhankelijk waterstof, alkyl, met amino gesubstitueerd alkyl of met een gesubstitueerde aminogroep gesubstitueerd alkyl zijn, en R2 en R3 onafhankelijk gekozen worden uit waterstof, alkyl, met amino of hydroxy gesubstitueerd alkyl of met een gesubstitueerde aminogroep gesubstitueerd alkyl, en m nul of een geheel getal van tot 5 is ii) het isoleren van het gevormde zout van clavulanzuur met het amine volgens formule 2, en iii) het omzetten van het aldus gevormde zout in clavulanzuur of farmaceutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan.This invention relates to a process for the preparation and / or purification of clavulanic acid or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, comprising i) contacting crude clavulanic acid or labile derivative thereof with an amine of formula 2 in an organic solvent wherein R1 is a group of general formula 3, wherein R4 and R5 are independently hydrogen, alkyl, amino-substituted alkyl or substituted-amino-substituted alkyl, and R2 and R3 are independently selected from hydrogen, alkyl, amino or hydroxy-substituted alkyl or with a substituted amino group substituted alkyl, and m is zero or an integer of up to 5 ii) isolating the salt of clavulanic acid formed with the amine of formula 2, and iii) converting the salt thus formed into clavulanic acid or pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
Waar hier naar alkylgroepen of gesubstitueerde alkylgroepen verwezen wordt kunnen die, tenzij anders is aangegeven, geschikt 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylrest hebben. Geschikte substituenten aan aminogroepen zijn alkyl.Where reference is made herein to alkyl groups or substituted alkyl groups, unless otherwise indicated, they may conveniently have 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical. Suitable substituents on amino groups are alkyl.
R4 en R5 kunnen geschikt beide waterstof zijn en er kan ook één waterstof en de andere alkyl zijn. R2 en R3 zijn geschikt waterstof of alkyl. Voorbeelden van zulke aminen zijn ethyleendiamine, N,N-diethylethyleendiamine, Ν,Ν'-diisopropylethyleendiamine en triethyleentetramine.R4 and R5 may suitably both be hydrogen and there may also be one hydrogen and the other alkyl. R2 and R3 are suitably hydrogen or alkyl. Examples of such amines are ethylenediamine, N, N-diethylethylenediamine, Ν, Ν'-diisopropylethylenediamine and triethylenedetramine.
Indien het amine 2 meer dan één stikstofatoom bevat kan het clavulanzuur met één of meer van die stikstofatomen zout vormen, zoals bijvoorbeeld in het Ν,Ν'-di-isopropylethyleendiamine-diclavulanaat.If the amine 2 contains more than one nitrogen atom, the clavulanic acid may form salt with one or more of those nitrogen atoms, such as, for example, in the Ν, Ν'-di-isopropylethylenediamine diclavulanate.
Bij de werkwijze volgens deze uitvinding kan het zout van clavulanzuur met het amine 2 gebruikt worden om onzuiver clavulanzuur tijdens zijn bereiding te zuiveren. Daarom kan het gevormde zout in oplossing (van clavulanzuur of labiel derivaat daarvan) verontreinigingen bevatten, en wordt het zout als afzonderlijke fase geïsoleerd, bijv. als vast neerslag, en blijven in de oplossing de onzuiverheden achter, waarna men het clavulanzuur weer doet ontstaan of men er een farmaceutisch aanvaardbaar zout of ester uit vormt.In the method of this invention, the salt of clavulanic acid with the amine 2 can be used to purify crude clavulanic acid during its preparation. Therefore, the salt formed in solution (of clavulanic acid or labile derivative thereof) may contain impurities, and the salt is isolated as a separate phase, e.g., as a solid precipitate, and impurities remain in the solution, after which the clavulanic acid is regenerated or it forms a pharmaceutically acceptable salt or ester.
Tot de geschikte labiele derivaten van het clavulanzuur behoren de zouten, bijv. alkalimetaal-zouten zoals die van lithium en natrium, en de clavulanaten of esters, zoals de silyl-esters. Tot de geschikte labiele derivaten van het amine 2 behoren zouten zoals het fosfaat, het bo-raat, het chloride, het chloraat, het perchloraat, het bromide, het tolueensulfonaat of de alkanoaten zoals acetaat en ethylhexanoaat. Geschikt wordt het amine 2 zelf in een organisch oplosmiddel met het onzuivere clavulanzuur in contact gebracht.Suitable labile derivatives of the clavulanic acid include the salts, e.g., alkali metal salts such as those of lithium and sodium, and the clavulanates or esters, such as the silyl esters. Suitable labile derivatives of the amine 2 include salts such as the phosphate, the borate, the chloride, the chlorate, the perchlorate, the bromide, the toluene sulfonate or the alkanoates such as acetate and ethyl hexanoate. Suitably, the amine 2 itself is contacted with the crude clavulanic acid in an organic solvent.
De beschreven werkwijze wordt geschikt in een organisch oplosmiddel uitgevoerd, dat - hoewel bij voorkeur in hoofdzaak droog, bijvoorbeeld minder dan 6 g/1 (dus 0,25-0,6 g/1) water, kan enig water bevatten ter bevochtiging van het clavulanzuur en het amine 2. Een geschikte droogte kan met gebruikelijke wijzen van ontwatering, zoals centrifugeren, bereikt worden. In het oplosmiddel aanwezig water kan in de vorm van druppeltjes aanwezig zijn, of als afzonderlijke fase.The described process is suitably carried out in an organic solvent, which - although preferably substantially dry, for example less than 6 g / l (i.e. 0.25-0.6 g / l) of water, may contain some water to moisten the clavulanic acid and the amine 2. A suitable dryness can be achieved by conventional means of dewatering, such as centrifugation. Water present in the solvent can be in the form of droplets or as a separate phase.
De oplossing van het clavulanzuur in een organisch oplosmiddel kan verkregen worden door extractie van een aangezuurde waterige oplossing van clavulanzuur, zoals het bovengenoemde kweekfiltraat. Als de oorspronkelijke bron van het clavulanzuur een kweekfiltraat is ten gevolge van de fermentatie van een clavulanzuur makend microörganisme, zoals de hierboven genoemde, dan kan het, voor het verkrijgen van een clavulanzuur-extract van geschikte concentratie, wenselijk zijn niet de kweek zelf te extraheren, maar er ten minste wat van de in gesuspendeerde stoffen uit te verwijderen, bijv. door vóór de extractie te filtreren. Ook kan het wenselijk zijn de bij fermentatie verkregen waterige clavulanzuur-oplossing vóór te concentreren, zodat de waterige clavulanzuur-oplossing bijvoorbeeld meerdere malen sterker is aan clavulanzuur dan de uitgangssoep, bijvoorbeeld voorgeconcentreerd tot een concentratie van ca 10-100 mg/ml, bijv. van 10-40 mg/ml, zoiets als 10-25 g/1 aan clavulanzuur.The solution of the clavulanic acid in an organic solvent can be obtained by extraction of an acidified aqueous solution of clavulanic acid, such as the above culture filtrate. If the original source of the clavulanic acid is a culture filtrate as a result of the fermentation of a clavulanic acid-making microorganism, such as those mentioned above, then to obtain a clavulanic acid extract of appropriate concentration, it may be desirable not to extract the culture itself but remove at least some of the in-suspended substances, e.g. by filtering before extraction. It may also be desirable to pre-concentrate the aqueous clavulanic acid solution obtained in fermentation, so that the aqueous clavulanic acid solution is, for example, several times stronger in clavulanic acid than the starting soup, e.g. pre-concentrated to a concentration of about 10-100 mg / ml, e.g. from 10-40 mg / ml, something like 10-25 g / 1 of clavulanic acid.
Tot de geschikte wijzen van voorconcentreren behoort het absorberen van het clavulanzuur aan een anionen-nenuitwisselend hars, gevolgd door elutie van het clavulanzuur met een waterige oplossing van een elektrolyt zoals natriumchloride, en het eventueel ontzouten. Ook heeft het de voorkeur de waterige oplossing, bijv. de soep of de voorgeconcentreerde waterige oplossing vóór die extractie aan te zuren, bijv. tot een pH tussen 1 en 3, bijv. van omstreeks 1,5 tot 2,5. Ook heeft het de voorkeur de organische oplossing vóór de vorming van het zout met het amine 2 te drogen of te ontwateren, bijv. tot minder dan 6 g/1 water. Bij voorkeur gebeurt de extractie bij een temperatuur tussen 5° en 15°C.Appropriate preconcentration methods include absorbing the clavulanic acid to an anion-exchange resin, followed by eluting the clavulanic acid with an aqueous solution of an electrolyte such as sodium chloride, and optionally desalting. It is also preferable to acidify the aqueous solution, e.g. the soup or the pre-concentrated aqueous solution, prior to that extraction, e.g. to a pH between 1 and 3, e.g. from about 1.5 to 2.5. It is also preferable to dry or dehydrate the organic solution with the amine 2 before formation of the salt, e.g. to less than 6 g / l water. The extraction preferably takes place at a temperature between 5 ° and 15 ° C.
Tot de geschikte organische oplosmiddelen waarin het onzuivere clavulanzuur met het amine 2 in contact gebracht kan worden behoren koolwaterstoffen zoals tolueen en hexaan, ethers zoals tetrahydrofuran, dioxaan en di-ethylether, halogeenkoolwaterstoffen zoals methyleenchlori-de en chloroform, ketonen zoals aceton en butanon, en esters zoals ethylacetaat. Tot de oplosmiddelen met een carbonyl-groep, bijv. tot die volgens formule 4waarvan R8 een C-^-alkyl-groep of een C1_s-alkoxy-groep en R9 een C^g-alkyl-groep is behoren eenvoudige organische ketonen en alkanoaten. Deze uitvinding omvat ook het gebruik van mengsels van zulke oplosmiddelen.Suitable organic solvents in which the crude clavulanic acid can be contacted with amine 2 include hydrocarbons such as toluene and hexane, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, halohydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ketones such as acetone and butanone, and esters such as ethyl acetate. Solvents with a carbonyl group, e.g., those of formula IV, of which R8 is a C1-8 alkyl group or a C1-8 alkoxy group and R9 is a C1-8 alkyl group include simple organic ketones and alkanoates. This invention also includes the use of mixtures of such solvents.
Het allerbeste is het organische oplosmiddel er één die direct gebruikt kan worden om de aangezuurde waterfase te extraheren, bijvoorbeeld organische esters, ketonen en bepaalde alifatische alkoholen of mengsels daarvan, zoals ethylacetaat, methylacetaat, propylacetaat, n-butylacetaat, butanon, 4-methylpentanon-2, tetrahydrofuran, butanol en mengsels van zulke oplosmiddelen. Daaronder blijken 4-methylpentanon-2, butanon en ethylacetaat nog het beste te zijn. Geschikte mengsels van oplosmiddelen zijn methylpentanon/butanon en tetrahydrofuran/methylpentanon. Een bevoorkeurd oplosmiddel is ethylacetaat.Best of all, the organic solvent is one that can be used directly to extract the acidified aqueous phase, for example, organic esters, ketones, and certain aliphatic alcohols or mixtures thereof, such as ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, n-butyl acetate, butanone, 4-methylpentanone- 2, tetrahydrofuran, butanol and mixtures of such solvents. Among these, 4-methylpentanone-2, butanone and ethyl acetate appear to be the best. Suitable solvent mixtures are methyl pentanone / butanone and tetrahydrofuran / methyl pentanone. A preferred solvent is ethyl acetate.
Tot de geschikte oplosmiddelen voor het amine 2 behoren de hierboven genoemde, waarin het clavulanzuur opgelost of waarmee het geëxtraheerd kan worden, bijvoorbeeld aceton, ethylacetaat, butanon en 4-methylpentanon-2.Suitable solvents for amine 2 include those mentioned above in which the clavulanic acid is dissolved or with which it can be extracted, for example acetone, ethyl acetate, butanone and 4-methylpentanone-2.
Het blijkt bijzonder wenselijk te zijn ketonen, zoals aceton, in het oplosmiddelsysteem op te nemen, daar die de vorming van het zout van clavulanzuur met het amine 2 als olie schijnen af te remmen.It has been found to be particularly desirable to include ketones, such as acetone, in the solvent system, since they seem to inhibit the formation of the salt of clavulanic acid with the amine 2 as an oil.
Bij het maken van het clavulanzuur-zout wordt in het algemeen één equivalent (2) of kleine overmaat daarvan per mol clavulanzuur gebruikt. Oplossingen van clavulanzuur en amine 2 kunnen bijvoorbeeld langzaam onder roeren gemengd worden en het mengen wordt nog enige tijd voortgezet nadat het toevoegen voltooid is. De reactie van clavulanzuur of labiel derivaat daarvan gebeurt geschikt bij een temperatuur beneden kamertemperatuur, bijvoorbeeld tussen 0° en 15°C, bijv. 0° en 10°C, zeg tussen 0° en 5°C. Een geschikte concentratie van het clavulanzuur of labiel derivaat daarvan is ten minste 1,0 g/1, bijvoorbeeld tussen 1,0 en 4,0 g/1 aan clavulanzuur. Het kan voordelig zijn het concentraat nog verder te concentreren tot een concentratie wat boven 20 g/1.Generally, one equivalent (2) or small excess thereof per mole of clavulanic acid is used in making the clavulanic acid salt. For example, solutions of clavulanic acid and amine 2 can be mixed slowly with stirring, and mixing is continued for some time after the addition is complete. The reaction of clavulanic acid or its labile derivative suitably takes place at a temperature below room temperature, for example between 0 ° and 15 ° C, for example 0 ° and 10 ° C, say between 0 ° and 5 ° C. A suitable concentration of the clavulanic acid or labile derivative thereof is at least 1.0 g / l, for example between 1.0 and 4.0 g / l, of clavulanic acid. It may be advantageous to concentrate the concentrate even further to a concentration slightly above 20 g / l.
Bijvoorbeeld kan in een andere procedure het amine 2 ingevoerd worden door dat te mengen met een stroom oplossing van clavulanzuur in dat oplosmiddel, zodat het zout in de stroom ontstaat, öf als oplossing, öf als deeltjes, of als gesuspendeerde druppeltjes. Het op die manier ingevoerde amine 2 kan als zodanig ingebracht worden, maar ook kan het er als oplossing in een vloeistof ingebracht worden, bijvoorbeeld in het zelfde oplosmiddel als waarin het clavulanzuur zit.For example, in another procedure, the amine 2 can be introduced by mixing it with a stream of solution of clavulanic acid in that solvent to form the salt in the stream, either as a solution, or as particles, or as suspended droplets. The amine 2 introduced in this way can be introduced as such, but it can also be introduced as a solution in a liquid, for instance in the same solvent in which the clavulanic acid is contained.
Het gewenste zout van clavulanzuur met het amine 2 kan dan geïsoleerd worden. Op die wijze wordt het zout van het clavulanzuur met het amine 2 van het meeste van de of alle verontreinigingen gescheiden. Het isoleren kan dan op gebruikelijke wijze gebeuren, bijvoorbeeld door centrifugeren of filtreren.The desired clavulanic acid salt with amine 2 can then be isolated. In this way, the salt of the clavulanic acid with the amine 2 is separated from most or all of the impurities. The isolation can then take place in the usual manner, for example by centrifugation or filtration.
Bij een alternatieve isoleringsprocedure kan het zout van het clavulanzuur met het amine 2 van het organische oplosmiddel gescheiden worden, als dat oplosmiddel ten minste geheel of gedeeltelijk met water niet mengbaar is, door het oplosmiddel met water in contact te brengen, zodat het zout, dat in oplossing of suspensie kan verkeren, uit het organische oplosmiddel geëxtraheerd wordt en dan een waterige oplossing van het zout geeft. Daar zouten van clavulanzuur met het amine 2 tamelijk goed in water oplosbaar zijn, kan zo'n waterige oplossing erg geconcentreerd zijn, bijv. tot omstreeks 20-30 gew.%.In an alternative isolation procedure, the salt of the clavulanic acid with the amine 2 of the organic solvent can be separated, if that solvent is at least wholly or partly immiscible with water, by contacting the solvent with water so that the salt, which may be in solution or suspension, extracted from the organic solvent and then give an aqueous solution of the salt. Since salts of clavulanic acid with the amine 2 are fairly soluble in water, such an aqueous solution can be very concentrated, e.g., up to about 20-30% by weight.
Op die wijze blijft de grote massa van de organische verontreinigingen in het organische oplosmiddel, terwijl het clavulanzuur in de vorm van zijn zout met het amine 2 in betrekkelijk zuivere toestand in de waterfase verkregen wordt. De waterige oplossing van het aldus gevormde clavulanzuur-zout kan dan aan gebruikelijk opwerken onderworpen worden, bijvoorbeeld zuivering of omzetting in clavulanzuur of farmaceutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan, zoals nog te beschrijven.In this way, the large mass of the organic impurities remains in the organic solvent, while the clavulanic acid in its salt form with the amine 2 is obtained in the aqueous phase in a relatively pure state. The aqueous solution of the clavulanic acid salt thus formed can then be subjected to conventional work-up, for example purification or conversion to clavulanic acid or pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, as will be described later.
Bij een andere alternatieve of aanvullende procedure kunnen het clavulanzuur en het amine opgelost in een eerste organische oplosmiddel met elkaar gemengd worden en kan men het zout dan uit die oplossing afscheiden door het toevoegen van een tweede organische oplosmiddel. Geschikt is het eerste organische oplosmiddel een organische ester zoals ethylacetaat en is het tweede oplosmiddel bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof zoals chloroform, een ether zoals diethylether, een koolwaterstof zoals tolueen, een alkohol zoals ethanol of een mengsel volgens de genoemde formule 4, zoals aceton of methylpentanon.In another alternative or additional procedure, the clavulanic acid and the amine dissolved in a first organic solvent can be mixed together and the salt can then be separated from that solution by adding a second organic solvent. Suitably, the first organic solvent is an organic ester such as ethyl acetate and the second solvent is, for example, a halohydrocarbon such as chloroform, an ether such as diethyl ether, a hydrocarbon such as toluene, an alcohol such as ethanol or a mixture of the aforementioned formula 4 such as acetone or methyl pentanone.
Van sommige der bovengenoemde zouten van clavulanzuur gelooft men dat ze nieuw zijn en als zodanig vormen ze een ander aspect van deze uitvinding, bijvoorbeeld de zouten van clavulanzuur met N,N1-diisopropylethyleendiami-ne.Some of the above clavulanic acid salts are believed to be new and as such constitute another aspect of this invention, for example, the clavulanic acid salts with N, N1-diisopropylethylenediamine.
Bij een uitvoeringsvorm van de uitvinding kan het zout van clavulanzuur met het amine 2 als solvaat met aceton gebruikt worden. Aceton-solvaten hebben in sommige gevallen voordelige stabiliteits- en zuiverheidseigenschap-pen, vergeleken met de zouten van clavulanzuur met de aminen zelf. Zulke solvaten zijn bij deze uitvinding bijzonder nuttig doordat ze vaak als zeer zuivere en stabiele kristallijne verbindingen geïsoleerd kunnen worden.In an embodiment of the invention, the salt of clavulanic acid with the amine 2 can be used as a solvate with acetone. Acetone solvates in some cases have advantageous stability and purity properties, compared to the salts of clavulanic acid with the amines themselves. Such solvates are particularly useful in this invention in that they can often be isolated as very pure and stable crystalline compounds.
Deze uitvinding verschaft dan ook zouten van clavulanzuur met het amine 2 in de vorm van een aceton-solvaat. Bij isoleren en/of drogen kan enig aceton verloren gaan daar de solvatering niet zo sterk kan zijn, maar de hoeveelheid aceton in het produkt is niet zo belangrijk.Therefore, this invention provides salts of clavulanic acid with the amine 2 in the form of an acetone solvate. Some acetone may be lost on isolation and / or drying since the solvation may not be as strong, but the amount of acetone in the product is not so important.
Het aceton-solvaat kan gevormd worden door het clavulanzuur in aanwezigheid van aceton met het amine 2 in aanraking te brengen. In het algemeen kan een clavulanzuur bevattende oplossing met ten minste evenveel aceton gemengd worden, samen met het amine 2, waarbij het zout neerslaat.The acetone solvate can be formed by contacting the clavulanic acid with amine 2 in the presence of acetone. Generally, a clavulanic acid-containing solution can be mixed with at least as much acetone along with amine 2 to precipitate the salt.
Het amine 2 kan in aceton opgelost en met een oplossing van clavulanzuur in een organisch oplosmiddel gemengd worden. Bevoorkeurde organische oplosmiddelen zijn ethylacetaat, tetrahydrofuran, butanon, methylpentanon en mengsels van zulke oplosmiddelen, met voorkeur voor ethylacetaat. Alternatief wordt een waterige oplossing van het zout van clavulanzuur met amine 2 verkregen door een hierboven geschetste extractie met water, en dan kan men dat zout met aceton mengen, zodat het solvaat ontstaat. Geschikt wordt een geconcentreerde waterige oplossing van het zout met overmaat aceton gemengd, waarbij het solvaat ontstaat.The amine 2 can be dissolved in acetone and mixed with a solution of clavulanic acid in an organic solvent. Preferred organic solvents are ethyl acetate, tetrahydrofuran, butanone, methyl pentanone and mixtures of such solvents, preferably ethyl acetate. Alternatively, an aqueous solution of the salt of clavulanic acid with amine 2 is obtained by an extraction with water outlined above, and then that salt can be mixed with acetone to form the solvate. Suitably, a concentrated aqueous solution of the salt is mixed with excess acetone to yield the solvate.
Herkristalliseren van het zout van clavulanzuur of het aceton-solvaat daarvan wordt met voordeel uitgevoerd om het gehalte aan verontreinigingen nog verder te verlagen. Een geschikt oplosmiddel voor het herkristalliseren is waterige aceton. Zulk herkristalliseren gebeurt op gebruikelijke wijze; bijvoorbeeld wordt het zout of het solvaat in water opgelost en met een klein beetje aceton behandeld, gefiltreerd en dan met grotere hoeveelheden aceton behandeld, eventueel onder roeren en/of koelen, om het herkris-talliseerde produkt te verkrijgen.Recrystallization of the clavulanic acid salt or its acetone solvate is advantageously carried out to further reduce the impurity content. A suitable solvent for recrystallization is aqueous acetone. Such recrystallization is done in the usual manner; for example, the salt or solvate is dissolved in water and treated with a small amount of acetone, filtered and then treated with larger amounts of acetone, optionally with stirring and / or cooling, to obtain the recrystallized product.
Een ander aspect van deze uitvinding betreft een werkwijze voor het bereiden van clavulanzuur of farmaceutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan, welke werkwijze het omzetten van het zout van clavulanzuur met een amine volgens formule 2 in clavulanzuur of farmaceutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan inhoudt.Another aspect of this invention pertains to a method of preparing clavulanic acid or pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, which method comprises converting the salt of clavulanic acid with an amine of formula 2 into clavulanic acid or pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
Tot de met de werkwijze volgens de uitvinding te bereiden farmaceutisch aanvaardbare zouten en esters van clavulanzuur behoren die die in GB 1.508.977 en 1.508.978 beschreven zijn, waarnaar hierbij verwezen wordt.The pharmaceutically acceptable salts and esters of clavulanic acid to be prepared by the process of the invention include those described in GB 1,508,977 and 1,508,978, to which reference is made herein.
Bijzonder geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaal- en aardalkalimetaal-zouten, bijvoorbeeld de natrium-, kalium-, calcium- en magnesium-zouten. Van die zouten zijn die van natrium en kalium het meest geschikt, en het kalium-zout heeft de voorkeur.Particularly suitable pharmaceutically acceptable salts are the pharmaceutically acceptable alkali and alkaline earth metal salts, for example the sodium, potassium, calcium and magnesium salts. Of those salts, those of sodium and potassium are most suitable, and the potassium salt is preferred.
Geschikte esters zijn die die met chemische methoden zoals hydrogenolyse, of met biologische methoden tot clavulanzuur of zout daarvan te splitsen zijn.Suitable esters are those which can be split by chemical methods such as hydrogenolysis or by biological methods into clavulanic acid or its salt.
Het zout van clavulanzuur met amine 2, eventueel in de vorm van een aceton-solvaat, kan in clavulanzuur of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of ester daarvan omgezet worden, bijvoorbeeld door ionenuiwisseling in het geval van het vrije zuur of de zouten, of door verestering.The salt of clavulanic acid with amine 2, optionally in the form of an acetone solvate, can be converted into clavulanic acid or its pharmaceutically acceptable salt or its ester, for example, by ion exchange in the case of the free acid or salts, or by esterification.
Ionenuitwisseling kan gebeuren met ionenuitwisse-lende harsen, bijvoorbeeld door een oplossing van het zout door een bed kationenuitwisselaar in natrium-, kalium- of calcium-vorm te leiden. Geschikte ionenwisselaars zijn Amberlite IR 120 en daarmee overeenkomstige harsen.Ion exchange can be done with ion exchange resins, for example, by passing a solution of the salt through a bed of cation exchanger in sodium, potassium or calcium form. Suitable ion exchangers are Amberlite IR 120 and corresponding resins.
Alternatief kan de ionenuitwisseling gerealiseerd worden door reactie van het kation (het geprotoneerde amine) met een voorloper van het zout, dat een base kan zijn, bijvoorbeeld een carbonaat, bicarbonaat of hydroxyde van een farmaceutisch aanvaardbaar alkalimetaal of aardalkalimetaal, of met een zout van een organisch carbonzuur met een farmaceutisch aanvaardbaar kation zoals een alkalimetaal of aardalkalimetaal, bijvoorbeeld met een zout van een alkaanzuur volgens formule 5, waarvan R10 een alkyl-groep is die bijvoorbeeld 1 tot 20 koolstofatomen heeft, bij voorkeur 1 tot 8 koolstofatomen. Voorbeelden van geschikte zouten zijn het acetaat, het propionaat en het ethylhexanoaat, met de meeste voorkeur voor kalium-2-ethyl-hexanoaat en natrium-2-ethylhexanoaat. In het typerende geval laat men het clavulanzuur-zout met amine 2 in oplossing reageren met een zout van een alkalimetaal met zuur 5, dat in een geschikt oplosmiddel opgelost of gesuspendeerd is, welk oplosmiddel bijvoorbeeld een organische vloeistof, water of een mengsel van water met organische vloeistof zoals isopropanol kan zijn. Geschikte oplossingen van zouten van clavulanzuur met amine 2 en van de voorloper van het zout kunnen gemengd worden, waarna men het farmaceutisch aanvaardbare zout laat kristalliseren. Geschikt kan de reactie uitgevoerd worden bij een lagere temperatuur dan kamertemperatuur, bijv. tussen 0° en 15°C, nog beter tussen 0° en 10°C en geschikt tussen 0° en 0,5°C. Als het zout van clavulanzuur met amine 2 in waterige oplossing gevormd was kan het neergeslagen worden door de waterige oplossing met overmaat aceton te mengen.Alternatively, the ion exchange can be accomplished by reacting the cation (the protonated amine) with a precursor of the salt, which may be a base, for example, a carbonate, bicarbonate or hydroxide of a pharmaceutically acceptable alkali or alkaline earth metal, or with a salt of a organic carboxylic acid with a pharmaceutically acceptable cation such as an alkali metal or alkaline earth metal, for example with a salt of an alkanoic acid of formula 5, of which R10 is an alkyl group having, for example, 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms. Examples of suitable salts are the acetate, the propionate and the ethyl hexanoate, most preferably for potassium 2-ethyl hexanoate and sodium 2-ethyl hexanoate. Typically, the clavulanic acid salt with amine 2 is reacted in solution with a salt of an alkali metal with acid 5, which is dissolved or suspended in a suitable solvent, which solvent is, for example, an organic liquid, water or a mixture of water with organic liquid such as isopropanol. Suitable solutions of salts of clavulanic acid with amine 2 and of the salt precursor can be mixed and the pharmaceutically acceptable salt is allowed to crystallize. Suitably, the reaction can be conducted at a temperature lower than room temperature, e.g., between 0 ° and 15 ° C, even better between 0 ° and 10 ° C, and suitably between 0 ° and 0.5 ° C. If the salt of clavulanic acid with amine 2 was formed in aqueous solution, it can be precipitated by mixing the aqueous solution with excess acetone.
Geschikte veresteringsmethoden zijn: a) de reactie van het zout van clavulanzuur met amine 2 met een verbinding volgens de formule Q-R11 waarvan Q een vervangbare groep en R11 een organische groep is, b) reactie van het zout van clavulanzuur met amine 2 met een alkohol of thiol in aanwezigheid van een condensa-tiemiddel zoals carbodiimide, en c) reactie van het zout van clavulanzuur met amine 2 met een diazo-verbinding.Suitable esterification methods are: a) the reaction of the salt of clavulanic acid with amine 2 with a compound of the formula Q-R11 of which Q is a replaceable group and R11 is an organic group, b) reaction of the salt of clavulanic acid with amine 2 with a alcohol or thiol in the presence of a condensation agent such as carbodiimide, and c) reaction of the salt of clavulanic acid with amine 2 with a diazo compound.
De bovengenoemde werkwijzen strekken zich uit over die uitvoeringsvormen waarbij het zout van clavulanzuur met amine 2 eerst in clavulanzuur of ander zout daarvan omgezet wordt en vervolgens in de gewenste ester. Verdere details van deze veresteringen zijn beschreven in GB 1.508.977 en 1.508.978. Toepassing van deze uitvinding maakt het mogelijk zouten en esters van clavulanzuur gemakkelijker in zuivere vorm te verkrijgen dan met de werkwijzen volgens GB 1.508.977 en 1.543.563.The above methods extend to those embodiments in which the salt of clavulanic acid with amine 2 is first converted into clavulanic acid or other salt thereof and then into the desired ester. Further details of these esterifications are described in GB 1,508,977 and 1,508,978. Use of this invention makes it possible to obtain salts and esters of clavulanic acid in pure form more easily than by the methods of GB 1,508,977 and 1,543,563.
De uitvinding wordt nu alleen maar bij wijze van voorbeeld verder toegelicht.The invention is now further explained by way of example only.
Voorbeeld IExample I
In al het nu volgende was de procedure het zelfde; het amine werd in oplossing in THF met clavulanzuur gemengd en men zag een snelle kristallisatie van het vaste zout.In all of the following, the procedure was the same; the amine was mixed in solution in THF with clavulanic acid and rapid crystallization of the solid salt was observed.
Voorbeeld IIExample II
Van een onzuivere clavulanzuur-oplossing in ethylacetaat (10,14 μg/ml), verkregen door extractie van een kweekfiltraat van S. clavuligerus met ethylacetaat en enige voorzuivering door ionenuitwisseling, werd l liter met 600 ml aceton gemengd en toen met 6,15 g benzathine in 55 ml ethylacetaat behandeld. Het mengsel begon te kristalliseren toen het toevoegen van benzathine bijna afgelopen was. Nu werd 200 ml 4-methylpentanon-2 toegevoegd, wat het neerslaan vollediger maakte. De kristallen werden afgefil- treerd en met 3 x 100 ml aceton uitgewassen. Opbrengst 11,5 9 (67,0 %).Impure clavulanic acid solution in ethyl acetate (10.14 μg / ml), obtained by extraction of a culture filtrate of S. clavuligerus with ethyl acetate and some ion exchange purification, was mixed 1 liter with 600 ml of acetone and then with 6.15 g Benzathine in 55 ml of ethyl acetate. The mixture started to crystallize when the addition of benzathine was almost over. Now 200 ml of 4-methylpentanone-2 was added, which made the precipitation more complete. The crystals were filtered and washed with 3 x 100 ml acetone. Yield 11.5 9 (67.0%).
Bovenstaande werkwijze werd herhaald, waarbij men een onzuivere, ca 1 % water bevattende clavulanzuur-oplos-sing in ethylacetaat gebruikte. Aan afzonderlijke porties van deze oplossing van 1 liter werden onder roeren overmaten van ethyleendiamine, N,N'-diethylethyleendiamine en N,N1-diisopropylethyleendiamine toegevoegd, steeds meer dan wat nodig was voor het vormen van een diammonium-zout van het clavulanzuur. Na voortdurend roeren vormde zich een neerslag van het zout. Nog meer kristallen werden verkregen door overmaat aceton toe te voegen. Het neergeslagen diammonium-zout werd afgefiltreerd en met aceton uitgewassen.The above procedure was repeated, using a crude clavulanic acid solution containing about 1% water in ethyl acetate. To individual portions of this 1 liter solution were added with stirring excesses of ethylenediamine, N, N'-diethylethylenediamine and N, N1-diisopropylethylenediamine, more than was necessary to form a diammonium salt of the clavulanic acid. After continuous stirring, a precipitate of the salt formed. Even more crystals were obtained by adding excess acetone. The precipitated diammonium salt was filtered off and washed with acetone.
De kristallen van al deze aldus gevormde diammoni-um-zouten werden in kaliumclavulanaat omgezet door het zout in de minimum hoeveelheid water op te lossen en er overmaat kalium-2-ethylhexanoaat in isopropanol aan toe te voegen. Na voortdurend roeren vormde zich een neerslag van kaliumclavulanaat dat afgefiltreerd, met isopropanol uitgewassen en gedroogd werd.The crystals of all these diammonium salts thus formed were converted to potassium clavulanate by dissolving the salt in the minimum amount of water and adding excess potassium 2-ethylhexanoate in isopropanol. After continuous stirring, a precipitate of potassium clavulanate formed which was filtered off, washed with isopropanol and dried.
Claims (20)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9500641A NL9500641A (en) | 1992-06-11 | 1995-04-28 | Method of preparing clavulanic acid |
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929212379A GB9212379D0 (en) | 1992-06-11 | 1992-06-11 | Novel process |
| GB9212379 | 1992-06-11 | ||
| GB9222841 | 1992-10-31 | ||
| GB929222841A GB9222841D0 (en) | 1992-10-31 | 1992-10-31 | Novel process |
| GB929226061A GB9226061D0 (en) | 1992-12-14 | 1992-12-14 | Novel process |
| GB9226061 | 1992-12-14 | ||
| GB929226282A GB9226282D0 (en) | 1992-12-17 | 1992-12-17 | Novel process |
| GB9226282 | 1992-12-17 | ||
| NL9320037 | 1993-06-07 | ||
| NL9320037A NL9320037A (en) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Process for the preparation of clavulanic acid. |
| NL9500641 | 1995-04-28 | ||
| NL9500641A NL9500641A (en) | 1992-06-11 | 1995-04-28 | Method of preparing clavulanic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9500641A true NL9500641A (en) | 1995-08-01 |
Family
ID=27517132
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9500640A NL9500640A (en) | 1992-06-11 | 1995-04-26 | Method of preparing clavulanic acid |
| NL9500641A NL9500641A (en) | 1992-06-11 | 1995-04-28 | Method of preparing clavulanic acid |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9500640A NL9500640A (en) | 1992-06-11 | 1995-04-26 | Method of preparing clavulanic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (2) | NL9500640A (en) |
-
1995
- 1995-04-26 NL NL9500640A patent/NL9500640A/en active Search and Examination
- 1995-04-28 NL NL9500641A patent/NL9500641A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL9500640A (en) | 1995-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP474A (en) | Process for the preparation of clavulanic acid. | |
| DE69615204T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING POTASSIUM CLAVULANATE | |
| SI9500074A (en) | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. | |
| NL9500641A (en) | Method of preparing clavulanic acid | |
| RU2088586C1 (en) | Method of preparing clavulanic acid or its pharmaceutically acceptable salts or esters | |
| CA2273021A1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| RU2105768C1 (en) | Method of preparing and/or purifying clavulanic acid or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof clavulanic acid salt with amino acid | |
| AT1447U1 (en) | NEW CLAVULANIC ACID SALTS | |
| AT475U1 (en) | METHOD FOR THE PRODUCTION OF CLAVULANIC ACID | |
| SI9500072A (en) | Process for the preparation and/or purification of clavulanic acid or its pharmaceutically acceptable salts or esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BI | The patent application has been withdrawn |