NL9302059A - Werkwijze voor het bereiden van 4-hydroxyfenylglycine met verhoogde optische zuiverheid. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van 4-hydroxyfenylglycine met verhoogde optische zuiverheid. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9302059A NL9302059A NL9302059A NL9302059A NL9302059A NL 9302059 A NL9302059 A NL 9302059A NL 9302059 A NL9302059 A NL 9302059A NL 9302059 A NL9302059 A NL 9302059A NL 9302059 A NL9302059 A NL 9302059A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxyphenylglycine
- mixture
- optical purity
- amount
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
WERKWIJZE VOOR HET BEREIDEN VAN 4-HYDROXYFENYLGLYCINEMET VERHOOGDE OPTISCHE ZUIVERHEID
De uitvinding betreft een werkwijze voor hetbereiden van 4-hydroxyfenylglycine met verhoogde optischezuiverheid, waarbij een mengsel van D- enL-4-hydroxyfenylglycine in een geschikt oplosmiddel tenminste gedeeltelijk met behulp van een optisch aktiefsplitsingsmiddel wordt omgezet in een zout en waarna tenminste één van de enantiomeren van 4-hydroxyfenylglycinein de vorm van een diastereomeer zour wordt afgescheiden.
De afscheiding van één van de enantiomeren uiteen mengsel van enantiomeren (resolutie) via de vormingvan een diastereoisomeer zout met behulp van een optischaktief splitsingsmiddel is bekend. Er bestaan bijvoorbeeldvele publicaties waarin de resolutie vanD-4-hydroxyfenylglycine via de vorming van eendiastereoisomeer zout met behulp van 3-broomkamfer-8-sulfonzuur beschreven staat.
Een nadeel van de bekende werkwijzen is datgebruik moet worden gemaakt van procesvreemde optischaktieve splitsingsmiddelen, hetgeen in de praktijk extrahandelingen en bovendien vaak problemen met zichmeebrengt. Zo is bijvoorbeeld het bovengenoemde3-broomkamfer-8-sulfonzuur duur en schadelijk voor hetmilieu, terwijl het tevens niet erg stabiel is.
De uitvinding beoogt een eenvoudige werkwijze teverschaffen welke bovengenoemde nadelen niet heeft.
Dit wordt volgens de uitvinding bereikt doordathet mengsel van de D- en L-4-hydroxyfenylglycine,zwavelzuur in een hoeveelheid ten hoogste gelijk aan 1,3 mol per mol van het mengsel van D- en L-4-hydroxyfenylglycine en, als optisch aktiefsplitsingsmiddel ddt enantiomeer van 4-hydroxyfenylglycinewaarvan een verhoogde optische zuiverheid wordt beoogd, ineen hoeveelheid ten hoogste gelijk aan de hoeveelheid vandat enantiomeer aanwezig in het mengsel van D- en L-4-hydroxyfenylglycine, in willekeurige volgorde, met elkaarin contact worden gebracht.
Aanvraagster heeft namelijk gevonden dat hetmogelijk is om zonder gebruik te maken van eenprocesvreemd splitsingsmiddel één der beide enantiomerenuit een mengsel van enantiomeren af te scheiden. Dezeresolutie wordt beschouwd als een voorbeeld van 'ionogenezelfresolutie'. Het woord ionogeen heeft in dezeterminologie betrekking op de vorming van eendiastereoisomeer zout als een ionogene verbinding. Deaanduiding 'zelf' in zelfresolutie heeft betrekking op hetgebruik, als optisch aktief splitsingsmiddel bij deresolutie, van één der beide enantiomeren van de chiraleverbinding aanwezig in het uitgangsmengsel. Zonder zich tewillen binden aan enige uitleg, ziet aanvraagster als eenmogelijke verklaring dat de reaktie verloopt viaaangehecht reactieschema. Hierin wordt aangenomen dat hetmengsel van D- en L-4-hydroxyfenylglycine met zwavelzuurwordt omgezet in het overeenkomstige zure zout(waterstofsulfaat), waarna met behulp van het optischaktieve splitsingsmiddel (D- of L-4-hydroxyfenylglycine)als base, het diastereoisomere DD-respektievelijk LL-4-hydroxyfenylglycine-sulfaat wordt neergeslagen. Devolgorde van toevoeging van de reactanten ten opzichte vanelkaar bleek daarbij, verrassenderwijze, niet van invloed.Voorbeelden van ionogene zelfresolutie zijn niet in deliteratuur beschreven. Gebleken is verder dat met dewerkwijze volgens de uitvinding een hoge opbrengst perreaktievolume realiseerbaar is, vergeleken met de bekendeprocessen.
Opgemerkt zij dat in EP-A-450684 is beschreveneen werkwijze voor de bereiding van D- en/ofL-4-hydroxyfenylglycine via de vorming van een sulfaat. Dein EP-A-450684 beschreven werkwijze is echter eenvoorbeeld van selektieve kristallisatie door middel vanhet enten van een onverzadigde oplossing (entrainment)gebruik makend van entkristallen van het sulfaat van hetgewenste enantiomeer. Een nadeel van een dergelijkewerkwijze is dat voor een goede scheiding steeds uiterstzuivere entkristallen nodig zijn. In de werkwijze volgensde uitvinding is toevoegen van entkristallen niet nodig.
In EP-A-450684 wordt een ander mechanisme beschreven: Doortoevoegen van zwavelzuur in een equimolaire hoeveelheidt.o.v. de totale hoeveelheid 4-hydroxyfenylglycineaanwezig in het reaktiemengsel, wordt quantitatief het,oplosbare, D- en L-4-hydroxyfenylglycinewaterstofsulfaatgevormd. Door toevoegen van entkristallen van bijvoorbeeldD-4-hydroxyfenylglycinesulfaat, wordt vervolgensbewerkstelligd dat D-4-hydroxyfenylglycinesulfaat op deentkristallen neerslaat waarbij zwavelzuur vrijkomt. In dewerkwijze volgens de uitvinding wordt een ondermaatzwavelzuur toegepast t.o.v. de totale hoeveelheid4-hydroxyfenylglycine-enantiomeren in het reaktiemengsel,(dit is de hoeveelheid mengsel van D- enL-4-hydroxyfenylglycine vermeerderd met de hoeveelheidoptisch aktief 4-hydroxyfenylglycine toegepast alssplitsingsmiddel).
De hoeveelheid toe te passen zwavelzuur is bijvoorkeur een nagenoeg equimolaire hoeveelheid berekend tenopzichte van de hoeveelheid van het te splitsen mengselvan D- en L-4-hydroxyfenylglycine, bijvoorbeeld eenmolaire verhouding van 0,8-1,2. Om een maximale opbrengstte verkrijgen wordt een nagenoeg equimolaire hoeveelheidzwavelzuur ten opzichte van de het mengsel van D- enL-4-hydroxyfenylglycine, in het bijzonder een molaireverhouding van 0,9-1,1 toegepast.
Als mengsel van D- en L-4-hydroxyfenylglycinekan elk willekeurig mengsel van de enantiomeren van4-hydroxyfenylglycine worden toegepast. In de praktijk zalechter meestal worden uitgegaan van een nagenoeg racemischmengsel, waarbij de verhouding D- tot L-4-hydroxyfenylglycine dan zal liggen tussen 0,9:1,1 en1,1-0,9. Voor een racemisch mengsel is deze verhouding 1:1. Om een zo hoog raogelijke opbrengstte krijgen wordt, uitgaande van een racemisch mengsel vanD- en L-4-hydroxyfenylglycine, in de werkwijze volgens deuitvinding bij voorkeur, per mol racemisch mengsel, 0,9-1,1 mol zwavelzuur toegepast en 0,45-0,50 mol D- ofL-(afhankelijk van het gewenste enantiomeer) 4-hydroxy-fenylglycine als splitsingsmiddel. De beste resultatenworden verkregen wanneer per mol racemisch mengsel 1 molzwavelzuur en 0,50 mol splitsingsmiddel wordt toegepast.
De molaire verhouding zwavelzuur tot de totale hoeveelheid4-hydroxyfenylglycine aanwezig in het reaktiemengsel isdan 2:3.
Wanneer D-4-hydroxyfenylglycine met verhoogdeoptische zuiverheid wordt beoogd, wordt alssplitsingsmiddel D-4-hydroxyfenylglycine toegepast enwanneer L-4-hydroxyfenylglycine met verhoogde optischezuiverheid wordt beoogd, L-4-hydroxyfenylgycine. Deoptische zuiverheid van het splitsingsmiddel is bijvoorkeur zo hoog mogelijk, bijvoorbeeld heeft hetsplitsingsmiddel een e.e. groter dan 95%, bijvoorkeurgroter dan 99%. Met e.e. wordt hier bedoeld 'enantiomericexcess' welke grootheid is gedefinieerd als het verschilvan de hoeveelheden enantiomeren gedeeld door de som vandie hoeveelheden, welke guotiënt door vermenigvuldigingmet 100 als percentage wordt uitgedrukt.
Als oplosmiddel is geschikt elk met watermengbaar oplosmiddel dat niet reaktief is met de in hetreaktiemengsel aanwezige verbindingen, zoals bijvoorbeeldketonen, dioxaan, THF, acetonitril en azijnzuur. Bijvoorkeur wordt de reaktie uitgevoerd in een mengsel van water en aceton als oplosmiddel, bijvoorbeeld in eenvolumeverhouding water : aceton van 2 : 1 tot 1 : 4. Debeste resultaten worden verkregen bij een volume-verhouding water:aceton van 2:2,5 tot 2 : 3,5.
De druk waarbij de werkwijze volgens deuitvinding wordt uitgevoerd is niet kritisch en bedraagtbijvoorbeeld 0,01-5 MPa. Bij voorkeur wordt de werkwijzebij atmosferische druk uitgevoerd. De temperatuur kanbinnen wijde grenzen variëren en bedraagt in het algemeen0-120°C, bij voorkeur 20-70°C. De reaktietijd is meestal0,1-8 uur, bij voorkeur 0,2-2 uur.
De slurryconcentratie van de diastereoisomerezouten aan het einde van de reaktie is ongeveer 5-30gew.%, bij voorkeur 15-20 gew.%.
Het optisch aktieve 4-hydroxyfenylglycine kan opbekende wijze uit het afgescheiden diastereoisomere zoutworden verkregen, bijvoorbeeld door het zout op te lossenin een mengsel van water en de zuurgraad m.b.v. eengeschikte base in te stellen op een pH van 4-7, en dealdus verkregen suspensie te filtreren en te wassen.
De uitvinding wordt nu nader toegelicht aan dehand van de volgende voorbeelden, zonder daartoe te wordenbeperkt.
Voorbeeld I
Aan een suspensie van 50,1 gram (0,3 mol) D-4-hydroxyfenylglycine (D-FGH) in 135 ml water werd onderroeren achtereenvolgens 34 ml 96 gew.% zwavelzuur (0,6mol) en 90 ml aceton toegevoegd. Vervolgens werd onderroeren aan deze heldere oplossing 100,2 gram (0,6 mol)(racemisch) DL-4-hydroxyfenylglycine (DL-FGH) toegevoegd.Na verwarmen (62°C; 1/4 uur) onder roeren, werd deverkregen suspensie afgekoeld tot 25°C en gedurende 3 uurgeroerd bij deze temperatuur. Het gevormde DD-4-hydroxyfenylglycinesulfaat (D-FGH-sulfaat) werdgefiltreerd en op het glasfilter gewassen met 3 x 25 ml 50 vol % aceton-water en 2 x 25 ml aceton. De opbrengst nadrogen aan kleurloos D-FGH-sulfaat was 92,0 gram. Hetrendement (yield) bedroeg 71,0% (D-FGH-sulfaat bevat 21,0gram extra D-FGH).
De specifieke rotatie van D-FGH-sulfaat was: [cc]20d = -107,0° (C = 1,0; 1,0N HC1]
De optische zuiverheid van in het D-FGH-sulfaat aanwezigeD-FGH werd als volgt bepaald: een oplossing van 86,4 gram (0,20 mol) D-FGH-sulfaat in200 ml water werd bij een temperatuur van 70-80°C onderroeren geneutraliseerd m.b.v. 26 ml 2,5 gew.% ammonia toteen zuurgraad van pH = 5. Na afkoelen tot 25°C werd degevormde D-FGH gefiltreerd en op glasfilter gewassen met 2x 40 ml water. De opbrengst aan kleurloze D-FGH na drogenbedroeg 53,6 gram. Het rendement was 80,2%.
De specifieke rotatie van D-FGH was: [a]20D = -158,0° (C = 1,0? 1,0N HC1).
Voorbeelden II-VI
Voorbeeld I werd herhaald. De resultaten zijnweergegeven in de tabel.
TABEL
Claims (8)
1. Werkwijze voor het bereiden van 4-hydroxyfenylgycinemet verhoogde optische zuiverheid, waarbij een mengselvan D- en L-4-hydroxyfenylglycine in een geschiktoplosmiddel ten minste gedeeltelijk met behulp van eenoptisch aktief splitsingsmiddel wordt omgezet in eenzout en waarna ten minste één van de enantiomeren van4-hydroxyfenylglycine in de vorm van een diastereo-isomeer zout wordt afgescheiden, met het kenmerk, dathet mengsel van D- en L-4-hydroxyfenylglycine,zwavelzuur in een hoeveelheid ten hoogste gelijk aan1,3 mol per mol van het mengsel van D- en L-4-hydroxyfenylglycine en, als optisch aktiefsplitsingsmiddel dét enantiomeer van 4-hydroxyfenylglycine waarvan een verhoogde optischezuiverheid wordt beoogd, in een hoeveelheid ten hoogstegelijk aan de hoeveelheid van dat enantiomeer aanwezigin het mengsel van D- en L-4-hydroxyfenylglycine, inwillekeurige volgorde met elkaar in contact wordengebracht.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij wordt uitgegaanvan een racemisch mengsel van enantiomeren, per molracemisch mengsel een hoeveelheid optisch aktiefsplitsingsmiddel kleiner dan of gelijk aan 0,5 mol eneen hoeveelheid van 0,6-1,3 mol zwavelzuur wordttoegepast.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, waarbij alssplitsingsmiddel D- of L-4-hydroxyfenylglycine met eene.e. groter dan 99% wordt toegepast.
4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, waarbij demolaire verhouding zwavelzuur tot het mengsel van D- enL-4-hydroxyfenylglycine ligt tussen 0,9 en 1,1.
5. Werkwijze volgens een der conclusies 1-4, waarbij alsoplosmiddel een water-aceton mengsel wordt toegepast.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, waarbij de verhoudingwater tot aceton in het oplosmiddel ligt tussen 2:1 en1:4.
7. Werkwijze voor de bereiding van 4-hydroxyfenylglycinemet verhoogde optische zuiverheid zoals beschreven entoegelicht aan de hand van de voorbeelden.
8. Optisch aktief 4-hydroxyfenylglycine bereid met dewerkwijze volgens een der conclusies 1-7.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL9302059A NL9302059A (nl) | 1993-11-29 | 1993-11-29 | Werkwijze voor het bereiden van 4-hydroxyfenylglycine met verhoogde optische zuiverheid. |
AU12032/95A AU1203295A (en) | 1993-11-29 | 1994-11-28 | Process for the preparation of 4-hydroxyphenyl glycine with enhanced optical purity |
PCT/NL1994/000299 WO1995014656A1 (en) | 1993-11-29 | 1994-11-28 | Process for the preparation of 4-hydroxyphenyl glycine with enhanced optical purity |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL9302059 | 1993-11-29 | ||
NL9302059A NL9302059A (nl) | 1993-11-29 | 1993-11-29 | Werkwijze voor het bereiden van 4-hydroxyfenylglycine met verhoogde optische zuiverheid. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL9302059A true NL9302059A (nl) | 1995-06-16 |
Family
ID=19863196
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL9302059A NL9302059A (nl) | 1993-11-29 | 1993-11-29 | Werkwijze voor het bereiden van 4-hydroxyfenylglycine met verhoogde optische zuiverheid. |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU1203295A (nl) |
NL (1) | NL9302059A (nl) |
WO (1) | WO1995014656A1 (nl) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2334620B1 (en) * | 2008-09-05 | 2018-09-05 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Process for enantioseparation of chiral systems with compound formation using two subsequent crystallization steps |
CN103193663A (zh) * | 2012-01-06 | 2013-07-10 | 盐城纺织职业技术学院 | Dl-对羟基苯甘氨酸的合成新工艺 |
CN106631850B (zh) * | 2016-09-14 | 2019-05-24 | 山东汉兴医药科技有限公司 | 一种对羟基苯甘氨酸合成的后处理工艺 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2647666A1 (de) * | 1975-10-21 | 1977-04-28 | Stamicarbon | Verfahren zur herstellung von optisch aktivem phenylglycinamid |
EP0450684A1 (en) * | 1990-03-21 | 1991-10-09 | Gerard Kessels | A process for the preparation of D-(-)-4-hydroxyphenylglycine and L-(+)-4-hydroxyphenylglycine, starting from D.L.-4-hydroxyphenylglycine |
-
1993
- 1993-11-29 NL NL9302059A patent/NL9302059A/nl not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-11-28 AU AU12032/95A patent/AU1203295A/en not_active Abandoned
- 1994-11-28 WO PCT/NL1994/000299 patent/WO1995014656A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2647666A1 (de) * | 1975-10-21 | 1977-04-28 | Stamicarbon | Verfahren zur herstellung von optisch aktivem phenylglycinamid |
EP0450684A1 (en) * | 1990-03-21 | 1991-10-09 | Gerard Kessels | A process for the preparation of D-(-)-4-hydroxyphenylglycine and L-(+)-4-hydroxyphenylglycine, starting from D.L.-4-hydroxyphenylglycine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1995014656A1 (en) | 1995-06-01 |
AU1203295A (en) | 1995-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI94347B (fi) | Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi | |
CN102686568B (zh) | 麦角硫因及类似物的合成方法 | |
WO2007053730A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (ω -AMINOALKYLAMINO)ALKYL HALIDES AND CONVERSION TO AMIFOSTINE | |
NL9302059A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 4-hydroxyfenylglycine met verhoogde optische zuiverheid. | |
PL148361B1 (en) | Method of obtaining optically active carnitin nitrile chloride | |
US5118817A (en) | Process for production of 2-phosphated esters of ascorbic acid | |
CN1035293A (zh) | 制备n-膦酰基甲基亚氨基双乙酸的方法 | |
EP0211306B1 (en) | Process for producing iminoctadine tri-(alkylbenzenesulfonates) | |
CS199501B2 (en) | Process for preparing 2-deutero-3-fluor-dl-alanine | |
US5859289A (en) | Method for isolating N-phosphonomethylglycine | |
EP0755920A1 (en) | Process for producing a high purity 2,4' -dihydroxydiphenylsulfone | |
EP0158301B1 (en) | Process for producing optically active phenylalanine | |
EP0386697B1 (en) | Process for the preparation of lithium diphenylphosphinobenzene-m-monosulfonate | |
US4052451A (en) | Preparation of calcium pantothenate | |
CN111454312A (zh) | 一种p2y2受体激动剂地夸磷索四钠的制备方法 | |
EP0314959B1 (en) | Selective hydrolysis | |
JPS6127980A (ja) | オキシフラバン化合物の製造法 | |
US5097074A (en) | Process for purifying 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone | |
US4478762A (en) | Process for the preparation of the potassium salt of phosphoenolpyruvic acid | |
EP0806428A1 (en) | Method for isolating N-phosphonomethylglycine | |
US6344567B1 (en) | Process for producing ascorbic acid-2-phosphoric ester salts | |
JPS6210690B2 (nl) | ||
EP1072605B1 (en) | Process for producing ascorbic acid-2-phosphoric ester salts | |
CS212347B2 (en) | Method of preparation of the d-sesquisodium salt x diacid oxa- betha - lactane | |
US6172224B1 (en) | Process for isolating 2-amino-6-chloro-9-[(1'S,2'R)-1'2'-bis(hydroxymethyl)-cyclopropane-1'-YL]methylpurine and an optical isomer thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1B | A search report has been drawn up | ||
BV | The patent application has lapsed |