NL9301941A - Werkwijze voor het aanbrengen van een bekleding van een bioactief materiaal op implantaten. - Google Patents

Description

Titel: Werkwijze voor het aaiïbrengen van een bekleding vaneen bioactief materiaal op implantaten.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor hetaanbrengen van een bekleding van een bioactief materiaal opimplantaten die aan skeletdelen moeten worden verbonden.

Voorts betreft de werkwijze volgens de uitvinding een nieuwbekledingsmateriaal.

Chirurgische implantaten die een bioactief materiaalomvatten, zijn bekend voor het herstellen of versterken vanskeletdelen, zoals botten, gewrichten en tanden. Een bioactiefmateriaal is in dit verband een materiaal dat een specifiekebiologische respons aan het grensvlak tussen een implantaat eneen skeletdeel bewerkt. Meer in het bijzonder wordt eenbinding tussen het skeletweefsel en het implantaatmateriaalverkregen. Het spreekt voor zich dat het aangroeien van eenimplantaat aan skeletweef sel van groot voordeel is. Het is vangroot belang voor wat betreft de toename in clinische functie.

Zo is bekend, dat silicaatglas, specifieke ceramischeglassamenstellingen, alsmede silica-, titania- en zirconia-lagen bereid onder toepassing van de sol-gelmethode, in staatzijn om chemisch te binden aan botweefsel. Meer in hetbijzonder groeit in een fysiologische omgeving een apatietlaagaan op oppervlakken van deze materialen. Dit proces vindtzowel in vivo als in testsystemen, waarin gesimuleerdelichaamsvloeistoffen worden toegepast, plaats. Apatiet is eenbioactieve verbinding die zorgt voor een verbinding tussen degenoemde glasachtige materialen en levend skeletweefsel. Eenen ander is uitvoerig beschreven in Panjian Li, In vitro andIn vivo Calcium Phosphate Induction on Gel Oxides, PhD ThesisLeiden university, Offsetdrukkerij Haveka B.V., Alblasserdam,Nederland (1993) en in Panjian Li et al., J.Am.Ceram.Soc. 15(1992), 2094-2097.

. Voorts is bekend uit het overzichtsartikel "MedicalApplications of Calciumphosphate Bioceramics" van K. de Grootin Ceramics International 12. (1993), 363-366, dat ceramische voorwerpen vervaardigd uit calciumfosfaatzouten met succeskunnen worden toegepast voor het vervangen en versterken vanbeenweefsel. Het is bekend om zowel implantaten volledig uitdergelijke ceramische materialen te vervaardigen als eenbekleding uit een dergelijk materiaal aan te brengen op eensubstraat dat als implantaat wordt toegepast, bijvoorbeeldroestvrij staal.

Implantaten vervaardigd uit alleen bioceramiek enbioglas, bijvoorbeeld inqplantaten uit calciumfosfaatzouten,bezitten sterke compressie-eigenschappen, maar zijn zwak onderspanning en hebben een geringe vermoeidheidssterkte.

Dergelijke massieve implantaten kunnen derhalve clinischalleen worden toegepast op plaatsen waar geen hogetreksterkten optreden. Een voorbeeld van een clinischetoepassing van een implantaat uit alleen calciumfosfaten ishet vervangen van middenoorbeentjes.

Implantaten van een sterk materiaal die zijn bekleed methydroxyapatiet of andere bioactieve, aan calciumfosfaatgerelateerde verbindingen bezitten wel een hoge sterkte.Bekledingen uit calciumfosfaatzouten en in het bijzonder uithydroxyapatiet kunnen op verschillende wijzen worden aange¬bracht op substraten. In de bijdrage van Paul Serekian inHydroxylapatite Coatings in Orthopaedic Surgery, edited byR.G.T. Gees ink and M.T. Manley, Raven Press, Ltd., New York(1993), 81-87 worden de voor- en nadelen van onder andereplasmasproeien, vlamsproeien, dipcoating, elektroforese enmagnetronsputteren, besproken. De meest gebruikelijkebekledingsmethode is plasmasproeien. Een belangrijk nadeel vanal deze bekende methoden is dat de werkwijzen bewerkelijk engecompliceerd zijn. Er bestaat derhalve behoefte aan eeneenvoudige werkwijze voor het bekleden van geschikteimplantaatsubstraten.

Bioactieve verbindingen binden aan skeletdelen, omdatdeze verbindingen qua structuur sterk gelijken op de mineralefase van skeletweefsel. De laatste jaren is het calcium-fosfaatsysteem, en in het bijzonder hydroxyapatiet uitvoerig bestudeerd. Hydroxyapatxet xs een natuurlxjk voorkomendmineraal dat de belangrijkste mineraalcomponent vormt inbeenderen en in tandemaille. Daarnaast is ook het calcium-carbonaatsysteem en carbonaat-bevattend hydroxyapatxet in ditverband bestudeerd.

In hoofdzaak bestaan beendermineralen uit een complexmengsel van calcium-, fosfaat-, carbonaat- en hydroxylionen,terwijl eveneens kalium- en natriumionen aanwezig zijn. Menneemt aan dat een reeks zouten met de algemene formule

Cap (PO4) q (C03) r (OH) s waarbij p 2 l en q, r en s 2 0, en waarbij 2p = 3q + 2r + s,aan skeletdelen kunnen binden, wanneer deze zouten aanwezigzijn in de vorm van een vast implantaat of als een bekledings-materiaal voor andere, bijvoorbeeld metalen implantaten.Wanneer p=l0, q=6, r=0 en s=2 geeft de bovengenoemde formulede structuurformule van hydroxyapatxet; als p=l, q=0, r=i ens=0 wordt calciumcarbonaat weergegeven; en wanneer bijvoor¬beeld p=9, q=5, r=l en s=l wordt een carbonaatbevattendhydroxyapatxet verkregen.

Thans is een eenvoudige werkwijze gevonden, waarmee hetprobleem van de bekende bekledingswerkwijzen wordt opgelost.Deze eenvoudige werkwijze is gebaseerd op het simpelewelbekende feit dat hard water vaak neerslagen vormt. Dezeneerslagen vormen doorgaans een probleem. De gevormde neer¬slagen kunnen slechts moeilijk worden verwijderd door deuitstekende hechting aan de materialen waarop zij precipi¬teren. In het bijzonder wordt verwezen naar ketelsteenvormingin ketels en pannen, het optreden van kalkaanslag in bijvoor¬beeld wasmachines etc. De neerslagen bestaan voornamelijk uitcalciumcarbonaatcomplexen. Volgens de uitvinding wordt nu opinventieve wijze gebruik gemaakt van dit doorgaans nadeligeverschijnsel.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor hetbekleden van een implantaatsubstraat met een bioactiefmateriaal voorgesteld door de algemene formule (I)

Cap(PO4)q(C03)r(OH)s, waarbij p 2 1 en q, r en s 2 0, en waarbij 2p = 3q + 2r + s, waarbij genoemd substraat in eenoplossing wordt gebracht waarin ten minste calcium-, bijvoorkeur carbonaationen en eventueel fosfaationen en/of eenbron voor hydroxylionen aanwezig zijn, waarna het bioactievemateriaal uit de oplossing op het substraat wordt neerge¬slagen.

In de werkwijze volgens de uitvinding is de aanwezigheid 'van calciumionen in een oplosmiddel essentieel, in een aantalvoorkeursuitvoeringsvormen zal voorts voor de neerslagreactiegebruik worden gemaakt van de aanwezigheid van carbonaat- ofwaterstof carbonaationen.

Aan het oplosmiddel moet de eis worden gesteld, dathierin calcium-, carbonaat- en fosfaationen aanwezig kunnenzijn. In een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgensde uitvinding wordt als oplossing een waterige oplossingtoegepast, bij voorkeur water.

Normaliter zal bij de werkwijze volgens de uitvindingworden uitgegaan van een oplossing waarin calciumionenaanwezig zijn. Waterstofcarbonaationen kunnen aan dezeoplossing worden toegevoegd in de vorm van een oplosbaarwaterstofcarbonaatzout of in situ worden gevormd uit eenoplosbaar carbonaatzout of uit CC>2-gas dat wordt doorgeleid.

Zoals algemeen bekend wordt de hierboven ter sprakegekomen ketelsteen gevormd, wanneer hard water dat calcium¬ionen bevat in aanwezigheid van kooldioxide wordt gekookt.Kooldioxide vormt in water waterstofcarbonaationen. Door kokenvan het water treedt decompositie van (een gedeelte van) dezewaterstofcarbonaationen op, waarna het slecht oplosbarecalciumcarbonaat wordt gevormd.

In formulevorm verloopt deze reactie in bijvoorbeeldwater als volgt:

Ca(HC03)2 -(verhoogde temperatuur)-»· CaC03(4) + C02(T) + H20Waterstof carbonaat ionen geven in water een zwak zure pH. Doorhet ontsnappen van (een deel van het) kooldioxidegas zal de pHvan de overblijvende oplossing stijgen, of, met anderewoorden, zal de concentratie aan OH'-ionen stijgen.

Wanneer nu in een oplossing met calcium- en (waterstof)-carbonaationen eveneens fosfaationen aanwezig zijn, zullendeze bij een pH-stijging eveneens neerslaan. Dit kan doormiddel van de volgende (onvolledige) reactievergelijkingworden voorgesteld:

Ca2+ + HPO42- + H2PO4- + HCO3-— C02 (t) + Cap (PO4) q (C03) r (OH) g (4)

Afhankelijk van de ionenconcentraties en pH van deoplossing kan een neerslag worden verkregen van een verbindingmet formule (I) met elke gewenste waarde voor p, g, r en s.

Een deskundige kan op simpele wijze proefondervindelijk deprocesomstandigheden voor het doen neerslaan van een gewenstebekledingssamenstelling bepalen. Bij voorkeur wordt eenbioactief materiaal neergeslagen, waarin de verhouding p/qtussen 1 en 2 ligt.

Meer in het bijzonder zijn in de literatuur de oplosbaar-heidsprodukten van de diverse calcium-carbonaat-fosfaatzoutenbekend als functie van de temperatuur en pH (zie bijvoorbeeldF.C.M. Driessens, Formation and Stability of CalciumPhosphates in relation to the Phase Composition of the Mineralin Calcified Tissues, In Bioceramics of Calciumphosphate, K. de Groot editor, CRC Press, 1984). Daarnaast is algemeenbekend, dat naarmate de concentratie van ionen in eenoplossing toeneemt, de volgende omstandigheden zich voorkunnen doen: onderverzadiging; overzadiging ofwel de vormingvan een metastabiele toestand; en neerslagvorming. Deze driestadia kunnen ook worden gecreëerd door bijvoorbeeld detemperatuur en/of de pH te laten toenemen.

De wijze waarop de bekledingslaag uit een oplossing dieten minste calcium- en carbonaationen bevat, volgens deuitvinding wordt neergeslagen is niet kritisch. Wel is hetonder toepassing van de werkwijze volgens de uitvinding hetmeest effectief, wanneer de uitgangsoplossing zich in demetastabiele toestand bevindt. De gesimuleerde lichaams¬vloeistof beschreven in de bovengenoemde publikaties vanPanjian Li voldoet zeer goed. Deze gesimuleerde lichaams¬vloeistof heeft een ionensamenstelling die gelijkt op de ionensamenstelling van in het lichaam aanwezige vloeistoffen,zoals bloed en weefselvocht. In essentie kan uit eendergelijke metastabiele vloeistof een geschikt neerslag op eensubstraat worden afgezet door het substraat in deze oplossingte brengen en daarin gedurende enige tijd, bijvoorbeeld enigedagen te handhaven. De voorkeur wordt evenwel gegeven aanwerkwijzen waarbij door middel van een temperatuursverandering,of een pH-verandering een neerslag op een in de metastabieleoplossing gedeponeerd substraat wordt verkregen. Dergelijkewerkwijzen kunnen beter gestuurd, gereguleerd worden.

In één voorkeursuitvoeringsvorm wordt de oplossingverwarmd teneinde het bioactieve materiaal te laten neerslaanop het substraat. Hoewel een en ander afhankelijk is van deionenconcentraties in de (metastabiele) oplossing, zal in deregel een temperatuursverhoging met 50°C voldoende zijn om hetgewenste calciumzout te laten neerslaan. Deze werkwijze kanworden vergeleken met de vorming van ketelsteen in een ketel.

In een andere uitvoeringsvorm wordt het substraat dat(gedeeltelijk) is ondergedompeld in de oplossing, verhitteneinde het bioactieve materiaal daarop te laten neerslaan.Deze werkwijze kan worden vergeleken met de vorming vankalkaanslag op een verwarmingselement in bijvoorbeeld eenwasmachine. Afhankelijk van de ionenconcentraties in deoplossing, zal een temperatuursverschil tussen het substraaten de oplossing van ongeveer 50°C in de regel voldoende zijnvoor een gewenste neerslagvorming.

In weer een andere uitvoeringsvorm wordt aan de oplossingloog toegevoegd teneinde het bioactieve materiaal te latenneerslaan op het substraat. Deze uitvoeringsvorm is te verge¬lijken met békende werkwijzen voor het ontharden van(afval)water. In deze onthardingswerkwijzen, die bijvoorbeeldstaan beschreven in de publikatie Abscheidung vonCalciumphosphaten aus Abwasser durch Kristallisation imwirbelbett-reaktor van E. Eggers en J.C. van Dijk, welkepublikatie werd voorgedragen op 28 november 1986 op hetSymposium Entfernung von Phosphaten aus Abwassem und

Nutzbahrmachung vom Klarschlammen te Frankfurt/Neu -Isenburg 2,BRD, wordt in een stroom hard water loog geïnjecteerd. Hierbijontstaat een metastabiele oplossing, welke na doorleiding dooreen gefluïdiseerd bed van bijvoorbeeld zandkorrels wordtonthard. In de werkwijze volgens de uitvinding kan alsbasische oplossing in principe iedere basische verbindingworden toegevoegd. Zo kan bijvoorbeeld een natronloogoplossing,of een sodaoplossing worden geïnjecteerd. Bij voorkeur wordtechter een kalkwater-oplossing aan de oplossing die in dewerkwijze volgens de uitvinding wordt toegepast toegevoegd.

Nogmaals wordt benadrukt dat de werkwijze volgens deuitvinding gebruik maakt van processen die als ongewenstworden aangeduid - vorming van ketelsteen of kalkaanslag -ofwel van processen die worden toegepast om deze ongewensteprocessen te voorkomen - ontharden van water.

Uit het artikel Medical Applications of CalciumphosphateBioceramics van K. de Groot in Journal of the Ceramic Societyof Japan, ££ (1991), 943-953 blijkt dat de optimale dikte vooreen bekledingslaag op een implantaat aan de bovengrens bepaaldwordt door de sterkte, de brosheid van de bekledingslaag enaan de ondergrens door het feit dat een apat iet oppervlak inhet lichaam wordt afgebroken.

Er is aangetoond dat een dikkere bekleding brosser enminder sterk is dan een dunnere bekleding. Aangezien dunnerebekledingen voorts beter hechten aan een substraat, lijkt hetgewenst een zo dun mogelijke bekledingslaag aan te brengen.

Van de andere kant degraderen apatietoppervlakken echterin het lichaam. Er moet voor worden gezorgd dat de laag zo dikis dat skeletweefsel kan aangroeien. Het is bekend, dat in hetlichaam per jaar ongeveer 20 pm apatiet wordt afgebroken.Overigens is uit onderzoeken gebleken dat de rol van hydroxy-apatietbekledingen vooral in het eerste jaar en in hetbijzonder in de eerste maand na het aanbrengen van eenimplantaat essentieel is.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgensde uitvinding wordt een laag bioactief materiaal met een diktetussen 5 en 100, en bij voorkeur tussen 10 en 50 μιη afgezet.

Zoals boven reeds vermeld wordt bij voorkeur uitgegaanvan een waterige oplossing van calciumionen, waarin voorts tenminste {waterstof)carbonaationen en bij voorkeur ook fosfaat-ionen aanwezig zijn. In de regel zal deze waterige oplossingzwak zuur zijn. In een voorkeursuitvoeringsvorm zijn daarnaastfluoride-ionen aanwezig. Het is bekend dat fluorapatiet nietdegradeert onder fysiologische omstandigheden. Hoewel sporenvan andere elementen aanwezig mogen zijn, wordt de uitgangs-oplossing bij voorkeur bereid met zo zuiver mogelijkeuitgangsstoffen. Zo wordt voor een waterige oplossing in hetbijzonder uitgegaan van aquadest.

Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op een nieuwimplantaat omvattende een substraatmateriaal bekleed met eencarbonaatbevattende calciumfosfaatlaag. Bekende implantatendie zijn bekleed met bioactieve verbindingen worden bij devervaardiging steeds onderworpen aan een hittebehandeling(bijv. piasmavorming of calcineerstappen). Door de bekendehittebehandelingen zal steeds alle carbonaat in de vorm vanCO2 ontwijken. Volgens de werkwijze volgens de uitvinding ishet thans mogelijk carbonaatbevattende calciumfosfaat-bekledingen op implantaten aan te brengen.

Als substraat kunnen bekende implantaatmaterialen wordentoegepast. In het bijzonder worden uitstekende resultatenverkregen wanneer de bioactieve bekleding wordt aangebracht opmetalen implantaten. Geschikte materialen omvatten titaan,titaanlegeringen, roestvrij staal en chroom-nikkel-cobalt-legeringen. Daarnaast kan het concept van de werkwijze volgensde uitvinding eveneens worden aangewend voor de vervaardigingvan bioactief bulkmateriaal voor de vorming van kleineimplantaten, zoals middenoorprotheses, door een entmateriaalin de, bijvoorkeur metastabiele, oplossing te brengen.

Een van de grote voordelen van de werkwijze volgens deuitvinding ten opzichte van bekende werkwijzen is het ontbreken van een verhittmgsstap, waarbij temperaturen vanver boven 100°C worden bereikt (plasma-vorming of calcineer-stap). Hierdoor is het mogelijk ook kunststoffen substratenmet een bioactief calciumzout te bekleden, hetgeen tot nieuwei mogelijkheden in de toepassing van implantaten kan leiden.

Voorbeeldt.

Een waterige oplossing met 142 mM Na+, 5 mM K+, 2,5 mM Ca2+,147,8 mM Cl', 4,2 mM HCO3" en 1 mM HPO42" werd bereid door ingedestilleerd water op te lossen "reagent-grade" NaCl, NaHC03,1 KC1, K2HPO4 *3H2O en CaCl2. In deze oplossing werd een implantaat uit roestvrij staal gedompeld, waarna de oplossingtot 87°C werd verhit. Er werd een carbonaat-bevattendehydroxyapatietlaag afgezet met een dikte tussen l en 10 μιη.

Een en ander kan worden bevestigd met FT-IR reflectieanalyse; en SEM-opnames.

Voorbeeld 2

In de oplossing bereid in voorbeeld l, werd een roestvrijstalen implantaat gebracht. Vervolgens werd een 1 molairekalkwateroplossing continu in de oplossing gebracht. Hierbij1 bleek dat een carbonaat-bevattende hydroxyapatietlaag met eensnelheid van 2-3 pm/uur werd afgezet. De afgezette zoutlaagwas aanzienlijk gladder dan de laag die onder toepassing vande werkwijze volgens voorbeeld 1 werd verkregen.

Claims (9)

1. Werkwijze voor het bekleden van een implantaatsubstraatmet een bioactief materiaal voorgesteld door de algemeneformule Cap(P04)g(C03)r(OH)Si waarbij p > 1 en q, r en s > 0, en waarbij 2p = 3q + 2r + s, waarbij genoemd substraat in een ·oplossing wordt gebracht waarin ten minste calciumionen, bijvoorkeur carbonaationen en eventueel fosfaationen aanwezigzijn, waarna het bioactieve materiaal uit de oplossing op hetsubstraat wordt neergeslagen.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij een bioactiefmateriaal wordt neergeslagen, waarin de verhouding p/q tussen1 en 2 ligt.

3. Werkwijze volgens conclusie l of 2, waarbij als oplossingeen waterige oplossing wordt toegepast.

4. Werkwijze volgens een van de voorgaande conclusies,waarbij de oplossing wordt verwarmd teneinde het bioactievemateriaal te laten neerslaan op het substraat.

5. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-3, waarbij hetsubstraat wordt verhit teneinde het bioactieve materiaaldaarop te laten neerslaan.

6. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-3, waarbij aande oplossing een basische verbinding wordt toegevoegd teneindehet bioactieve materiaal te laten neerslaan op het substraat.

7. Werkwijze volgens een van de voorgaande conclusies,waarbij een laag bioactief materiaal met een dikte tussen 5 en100 Mm wordt afgezet.

8. Werkwijze volgens een van de voorgaande conclusies,waarbij tevens fluorideionen in de oplossing aanwezig zijn.

9. Implantaat omvattende een substraatmateriaal bekleed meteen carbonaatbevattende calciumfosfaatlaag.