NL9200731A - Werkwijze en inrichting voor het niet-invasief bewaken van de concentratie van stoffen in bloed. - Google Patents

Description

Korte aanduiding: Werkwijze en inrichting voor het niet--invasief bewaken van de concentratie van stoffen in bloed.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze volgens de aanhef van conclusie 1.

Een dergelijke werkwijze is bekend uit de Japanse octrooiaanvrage 61-25541. Deze bekende werkwijze is bestemd voor het meten van de glucose-concentratie in het bloed, in het bijzonder bij patiënten met suikerziekte.

Opgemerkt wordt, dat in het navolgende onder het begrip "patiënt" wordt wordt verstaan: een mens of een dier in het algemeen, ongeacht of deze resp. dit ziek of gezond is.

Als membraan wordt daarbij een cellulose-membraan toegepast met een goede doorlatendheid voor water en daarin op-geloste stoffen. Direct achter het cellulose-membraan wordt een glucoseoxidase-enzym gefixeerd, daarachter wordt een limiterend membraan aangebracht, dat gereduceerde stoffen tegenhoudt, maar water, waterstofperoxyde en zouten doorlaat, achter dit membraan wordt waterstofperoxide gedetecteerd met een platina elektrode.

Het glucoseoxidase-enzym produceert waterstofperoxyde en een zuur in afhankelijkheid van de hoeveelheid door het cellulose -membraan gedrongen glucose. Het zuur wordt door het limiterende membraan tegengehouden, maar het waterstofperoxyde wordt doorgelaten. Door de elektrode loopt een elektrische stroom die afhankelijk is van de hoeveelheid, in de vloeistof gedrongen, waterstofperoxyde. Aldus kan aan de hand van de gemeten stroomsterkte de hoeveelheid door het cellulose-membraan gedrongen glucose worden bepaald. De hoeveelheid door het cellulose -membraan gedrongen glucose is op zijn beurt weer afhankelijk van de glucose-concentratie in het bloed, zodat deze concentratie voortdurend en zonder invasief onderzoek bewaakt kan worden.

Een bezwaar van deze bekende werkwijze is, dat deze slechts geschikt is voor het bewaken van de glucose-concentratie.

De uitvinding heeft als doel een werkwijze te verschaffen, die geschikt is voor het op non-invasieve wijze bewaken van de concentratie van diverse klein moleculaire, in water oplosbare stoffen.

Dit doel wordt volgens de onderhavige uitvinding bereikt, door bij een werkwijze van de in de aanhef beschreven soort de kenmerkende maatregelen volgens conclusie 1 toe te passen.

Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt accumulatie in de vloeistof van door het membraan gedrongen stoffen vermeden of althans beperkt, doordat deze regelmatig wordt ververst. Hierdoor zal, ongeacht de duur van de bewaking, zolang de concentratie van de desbetreffende stof in het bloed binnen een bepaald bereik blijft, de concentratie in de vloeistof van de stof, waarvan de concentratie in het bloed dient te worden bewaakt, binnen een corresponderend, relatief beperkt bereik blijven. Dit bereik kan bovendien beïnvloed worden door de ver-vangingssnelheid van de vloeistof in de .holte geschikt te kiezen. Hierdoor kan bewerkstelligt worden, dat de concentratie van de bedoelde stof in de vloeistof binnen een bereik blijft, waarbinnen deze goed te meten is.

Voorts is de concentratie van de desbetreffende stof in de vloeistof telkens in sterke mate recht evenredig met de concentratie van die stof in het bloed. Hierdoor geeft het verloop van de concentratie van de stof in de vloeistof op eenvoudige wijze een indicatie van het verloop van de concentratie van die stof in het bloed, onderbrekingen van de metingen of onbetrouwbaar geachte periodes· binnen de tijdsduur van de bewaking hebben geen of nauwelijks negatieve invloed op de betrouwbaarheid van de na die onderbreking of onbetrouwbare periode verkregen resultaten. Bij meting van de concentratie geaccumuleerde stof is een onderbreking van de metingen of een onbetrouwbaar geachte periode binnen de tijdsduur van de bewaking desastreus voor de betrouwbaarheid van de na die onderbreking of onbetrouwbare periode verkregen resultaten.

De werkwijze volgens de uitvinding is onder andere geschikt voor het bewaken van de concentratie in het bloed van stoffen, die bij het meten niet uit de vloeistof worden verwijderd. In principe kan de concentratie in het bloed van elke klein moleculaire stof worden bewaakt en kan de werkwijze volgens de uitvinding worden gebruikt voor het bewaken van de concentratie van zowel metabolische stoffen, als van als medicament toegediende stoffen.

Behalve voor het meten van de concentratie van stoffen in het bloed is de werkwijze volgens de uitvinding ook geschikt voor het meten van de concnetratie in andere vloeistoffen in het lichaam of afgescheiden door het lichaam, zoals zweet of epidermaal vocht.

Een verder voordeel van de werkwijze volgens de uitvinding is, dat daarbij veelal kan worden volstaan met een enkel membraan, waarbij de te meten stof zelf in de vloeistof doordringt. Hierdoor is een vertragende, verstorende en complicerende tussen geschakelde omzettingsstap - zoals de bij de bekende werkwijze gebruikte stap van produktie van waterstofperoxide door het glucoseoxidase-enzym - veelal overbodig.

De uitvinding kan tevens zijn belichaamd in een instrument aangepast voor toepassing van de werkwijze volgens de uitvinding alsmede in een opnemer voor toepassing in een inrichting volgens de uitvinding.

Navolgend wordt de uitvinding nader toegelicht aan de hand van een op dit moment de meeste voorkeur genietend uitvoe-ringsvoorbeeld van de uitvinding, waarbij wordt verwezen naar de tekening. Deze toont een schematisch aanzicht in doorsnede van een opnemer voor toepassing in een instrument volgens de uitvinding.

Het in de tekening weergegeven uitvoeringsvoorbeeld van een opnemer voor toepassing in een instrument voor het uit-voeren van de werkwijze volgens de uitvinding omvat een membraan 1 en een behuizing 2 met een door het membraan 1 afgesloten holte 3. Voor het afvoeren van zich achter het membraan 1 bevindende vloeistof en voor het toevoeren van nieuwe vloeistof achter het membraan 1 is de opnemer voorzien van een toevoer-kanaal 4 resp. een afvoerkanaal 5. Middelen voor het meten van de concentratie van een stof in van achter het membraan 1 afgevoerde vloeistof zijn niet weergegeven. Deze kunnen bijvoorbeeld op afstand van de opnemer in het afvoerkanaal 5 zijn aangebracht.

Voor het uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding wordt het membraan 1 van de opnemer tegen de huid van een patiënt geplaatst en gehouden. Verschillende stoffen dringen zowel door de huid van de patiënt als door het membraan 1 en lossen op in de vloeistof in de holte 3 achter het membraan 1. De vloeistof wordt van achter het membraan 1 afgevoerd en nieuwe vloeistof wordt toegevoerd, waarin op overeenkomstige wijze uit het bloed afkomstige stoffen doordringen en oplossen. De concentratie van de stof of stoffen, waarvan men de concentratie in het bloed wil bewaken wordt steeds in de afgevoerde vloeistof gemeten.

Doordat bij de werkwijze volgens de uitvinding de vloeistof achter het membraan 1 regelmatig wordt vervangen, treedt ook bij een lange bewakingsduur in de vloeistof geen overmatige accumulatie op van door het membraan 1 gedrongen stoffen. Hierdoor zal, ongeacht de duur van de bewaking, zolang de concentratie van de desbetreffende stof in het bloed binnen een bepaald te verwachten bereik blijft, de concentratie in de vloeistof van de stof, waarvan de concentratie in het bloed dient te worden bewaakt, binnen een dienovereenkomstig, relatief beperkt bereik blijven. Dit bereik kan bovendien beïnvloed worden door de vervangingssnelheid van de vloeistof achter het membraan 1 in relatie tot het werkzame oppervlak van het membraan 1 geschikt te kiezen. Hierdoor kan bewerkstelligd worden, dat de concentratie van de bedoelde stof in de vloeistof binnen een bereik blijft, waarbinnen deze goed te meten is.

Doordat accumulatie van stoffen achter het membraan wordt beperkt, is de werkwijze volgens de uitvinding geschikt voor het bewaken van de concentratie in het bloed van stoffen, die bij het meten niet uit de vloeistof worden verwijderd. Bo vendien is het mogelijk, onder gebruikmaking van een enkele opnemer, de concentratie van meerdere stoffen tegelijk te meten, door de concentratie van meerdere stoffen in de vloeistof te meten. Hiertoe kunnen bijvoorbeeld in het afvoerkanaal 5 sensoren van meerdere meetorganen zijn aangebracht. Ruimteproblemen, welke zich bij plaatsing in de holte 3 voor zouden doen, doen zich bij plaatsing van de sensoren in het afvoerkanaal in veel mindere mate voor.

De gemeten concentratie van de stof in de vloeistof is telkens in sterke mate evenredig met de concentratie van die stof in het bloed, enige tijd voorafgaand aan het moment van meting van de concentratie van die stof in de vloeistof. De duur van die tijd wordt bepaald door de gemiddelde tijd, waarin een deeltje van die stof vanuit de bloedbaan de middelen voor het bepalen van de concentratie in de afgevoerde vloeistof bereikt.

Doordat de vloeistof achter het membraan regelmatig wordt ververst en de concentratie in deze vloeistof wordt gemeten nadat deze is afgevoerd, wordt de betrouwbaarheid van meetresultaten weinig dan wel in het geheel niet beïnvloed door onderbrekingen van het meten of tijdelijk onbetrouwbare periodes gedurende de periode van de bewaking.

Een verder voordeel van de werkwijze volgens de uitvinding is, dat daarbij veelal een enkel membraan kan worden toegepast. Door dit enkele membraan kan de te meten stof zelf in de vloeistof doordringen, waarna die vloeistof wordt afgevoerd en de concentratie van die stof in de afgevoerde vloeistof wordt gemeten. Hierdoor wordt een mogelijk vertragende, verstorende en complicerende tussen geschakelde omzettingsstap veelal overbodig. De concentratie in de vloeistof van lactaat, ethanol en glucose kan bijvoorbeeld worden gemeten door middel van voor microdialyse op zich bekende meetmethodes, zoals lactografie voor het volgen van de lactaat-concentratie, het detecteren van door enzymen geproduceerd NADH of NADPH voor het volgen van de concentratie van ethanol resp. glucose en het detecteren van H2O2 voor het volgen van de choline- concentratie. Dergelijke meetmethodes zijn bijvoorbeeld bekend uit "On-line real time monitoring of extracellular lactate, ethanol, glucose and choline, using microdialysis and enzyme reactors" door Korf et al. (1991) in "Microdialysis in the Neuroschiences" T.E. Robinson and J.B. Justice (eds.), Elsevier Science Publishers B.v. 1991 en in "Continuous monitoring of the extracellular lactate concentration by microdialysis for the study of rat muscle metabolism in vivo", door De Boer et al. (1991) in het European Journal of Physiology, 419: 1-6, naar welke publicaties hierbij wordt verwezen. De concentratie van sommige stoffen kan op directe wijze op electrochemische wijze worden bewaakt.

Doordat de middelen voor het toe- en afvoeren van de vloeistof zijn uitgevoerd als op de holte 3 aansluitende toevoer- en een afvoerkanalen 4 en 5, kan op eenvoudige wijze en desgewenst continu vloeistof langs het membraan 1 worden gevoerd. De concentratie van een stof kan daarbij in de afgevoerde vloeistof worden gemeten, door het meten stroomafwaarts van het membraan 1 uit te voeren.

De vloeistof wordt bij voorkeur continu langs het membraan gevoerd. Daardoor kan de concentratie van een stof continu bewaakt worden, zonder dat extra vertraging van de waarneming op kan treden doordat eerst de afloop van een meet-interval afgewacht moet worden. Een verder voordeel van het continu langs het membraan voeren van de vloeistof is, dat de vloeistof achter het membraan continu in beweging wordt gehouden, waardoor de menging van de door het membraan 1 gedrongen stoffen in de vloeistof wordt verbeterd.

De holte 3 is uitgevoerd als een groef in de behuizing 2 en vormt in door het membraan 1 afgesloten toestand een kanaal, waarvan één uiteinde aansluit op het toevoerkanaal 4 en het andere uiteinde aansluit op het afvoerkanaal 5. De behuizing 2 met holte 3 kan hierdoor eenvoudig worden vervaardigd. Voorts heeft de holte hierdoor een kleine inhoud, hetgeen op zijn beurt voordelig is voor een snelle reactie van de concentratie in de vloeistof op de aanvoer van stoffen door het mem braan 1. Doordat het kanaal in transportrichting langwerpig is, treedt verhoudingsgewijs weinig menging in stroomrichting op, hetgeen voordelig is voor de meetgevoeligheid.

De groef van de holte 3 heeft bij voorkeur een breedte die groter is dan de diepte. Hierdoor wordt een relatief groot werkzaam membraanoppervlak verkregen en is weinig menging van de vloeistof nodig teneinde een over de doorsnede van de kanaalvormige holte 3 homogene verdeling van door het membraan 1 gedrongen stoffen in de vloeistof te verkrijgen.

De middelen voor het meten van de concentratie van een stof in van achter het membraan 1 afgevoerde vloeistof, zijn bij voorkeur aangebracht voor het meten van de concentratie in het afvoerkanaal 5. Hierdoor wordt een snelle reactie van de gemeten waarde op veranderingen van de concentratie in de vloeistof verkregen. Bovendien kunnen hierdoor de meetmethodes als hiervoor beschreven worden toegepast, welke methodes bijzonder geschikt zijn voor het continu meten van concentraties in een stromende vloeistof.

De behuizing 2 omvat een basislichaam 6 en een kap 7, waarbij het membraan 1 tussen het basislichaam 6 en de kap 7 ingeklemd is. Hierdoor zijn op eenvoudige wijze voorzieningen geschapen voor het fixeren van het membraan 1. Het membraan kan eenvoudig verwijderd worden, teneinde dit door een nieuw membraan te vervangen. Vervanging van het membraan na elk gebruik is gewenst, omdat door langdurige intensieve contact van het membraan met de huid van opeenvolgende patiënten een grote kans op besmetting van een patiënt door een voorgaande patiënt bestaat.

Aan de tegenover het membraan 1 gelegen zijde is de opnemer voorzien van een afdekkap 10 met openingen voor het toevoer- en het afvoerkanaal (4 resp. 5).

De kap 7 en het basislichaam 6 zijn goed te reinigen en desgewenst te steriliseren. Het basislichaam 6 is voorzien van een omlopende groef, waarin een O-ring 8 rust. Wanneer de kap 7 over het basislichaam 6 is aangebracht zorgt deze O-ring 8 voor een afdichting tussen de kap 7 en het basislichaam 6. De kap 7 is voorzien van een opening, waardoor een de holte 3 bevattend gedeelte van het basislichaam 6 uitsteekt. Tegen onder meer dit gedeelte van het basislichaam 6 rust het membraan 1, zodat het gedeelte van het membraan 1 dat voor de holte 3 is gelegen in gebruik betrouwbaar tegen de huid wordt gedrukt.

De opnemer is voorzien van een thermostatisch geregelde warmtebron 9. De warmtebron 9 kan bijvoorbeeld een resis-tor als energieomzetter en een temperatuursafhankelijke halfgeleider als thermostaat omvatten. Het basislichaam 6 is bij voorkeur vervaardigd uit een goed warmtegeleidend materiaal, zoals aluminium of zilver. Voor andere delen van de behuizing 2 zijn bijvoorbeeld kunststof of aluminium geschikte materialen.

Door middel van de warmtebron 9 kan de huid in het gebied van het membraan 1 worden verwarmd tot een constante temperatuur. Naarmate de huid warmer is, openen capillaire lus-sen onder de huid zich verder en stroomt daardoor meer arte· rieel bloed, hetgeen het doordringen van stoffen uit het arte-riéle bloed door de huid bevorderd. Door verwarming van de huid tot een constante temperatuur kan dit effect bevorderd en beheerst worden, waardoor de betrouwbaarheid van de relatie door de huid dringende stoffen en de concentraties daarvan in het arteriële bloed wordt bevorderd.

Teneinde enerzijds een goede doorbloeding te verkrijgen en anderzijds brandwonden te vermijden, wordt de huid in het gebied van het membraan bij voorkeur verwarmd tot een temperatuur tussen de 40 en 45 °C. Een temperatuur van 42 °C biedt in de meeste gevallen het beste compromis.

Voor het meten van de concentratie van een zuur, zoals lactaat, wordt de vloeistof bij voorkeur met een doorstroming tussen 0,025 en 15 μΐ/min per mm2 de holte begrenzend membraan, langs het membraan wordt gevoerd. Goede resultaten worden bijvoorbeeld verkregen wanneer een holte met een diepte van 0,1 tot 0,2 mm, een breedte van 0,5 mm en een lengte van 8 mm wordt toegepast en de doorstroming aan langs het membraan gevoerde vloeistof ca. 10 μΐ/min bedraagt. Doordat de holte breder dan diep is, wordt bij een bepaald volume van de holte een relatief groot werkzaam membraanoppervlak verkregen en is voor het verkrijgen van een homogene verdeling van door het membraan gedrongen stoffen in de vloeistof relatief weinig menging van die vloeistof nodig.

Een zelfde doorstroming als voor het meten van de concentratie van een zuur, zoals lactaat, heeft de voorkeur voor het meten van de concentratie van een meer lipofiele substantie, zoals ethanol.

Voor het meten van de concentratie van een hydrofiele substantie, zoals glucose, wordt de vloeistof bij voorkeur met een lagere doorstroming, namelijk tussen 0,025 en 15 μΐ/min per mm2 de holte begrenzend membraan, langs het membraan gevoerd. Bij een opnemer met een werkzaam membraanoppervlak als hiervoor beschreven bedraagt een zeer geschikte doorstroming bijvoorbeeld 2,5 μΐ/min.

Bij voorkeur wordt voorafgaand aan het meten de huid behandeld door daarop ten minste één keer een klevend materiaal aan te brengen en dit vervolgens van de huid af te trekken.

Deze techniek is bekend onder de aanduiding "cellulose strip-ping" en bijvoorbeeld beschreven in "Transepidermal potassium ion, chloride ion and water flux across delipidized and cellop-hane tape stripped skin" door Lo et al. in Dermatologica, 1990. naar welke publicatie hierbij verwezen wordt.

Bij toepassing van deze techniek wordt het stratum corneum van de huid gedeeltelijk verwijderd, waardoor de barrière -werking van de huid wordt gereduceerd. Hierdoor wordt voor bijvoorbeeld glucose en alcohol een vergroting van de stroom door de huid dringende stoffen met een factor tussen 5 en 20 bereikt. Dit maakt het mogelijk bij een relatief klein werkzaam membraanoppervlak en een relatief hoge verversings-snelheid van de vloeistof concentraties van de te bewaken stof(fen) in de vloeistof te verkrijgen, die vallen binnen een bereik, waarin deze goed te meten zijn. Voorts wordt door de verlaagde barrièrewerking van de huid de invloed van deze werking op de hoeveelheden in de vloeistof doordringende stoffen beperkt, hetgeen voordelig is voor de voorspellende waarde van de gemeten concentratie(s) van die stof(fen) in de vloeistof.

Opgemerkt wordt, dat eventueel ook andere methoden voor het beperken van de barrière-werking van de huid toegepast kunnen worden, zoals het reinigen van de huid met behulp van een vet oplossende en/of schurende substantie dan wel door gebruik van penetratie-bevorderende middelen zoals Dimethyl Sul-foxide (ook wel aangeduid als DMSO) of Laurocapram (verkrijbaar onder de merknaam Azone.

De vloeistof die wordt gebruikt is bij voorkeur een fysiologische vloeistof. Dit biedt het voordeel, dat de concentratie van vrijwel elke stof die door de huid kan dringen daarin gemeten kan worden.

De opnemer kan bijvoorbeeld tegen een dorsaal gedeelte van de onderarm worden aangebracht. Al naar gelang het doel van de metingen kan het membraan uiteraard ook tegen een ander deel van het lichaam worden aangebracht. Voorafgaand aan het aanbrengen wordt een oppervlak van bijvoorbeeld 2 x 2 cm van de huid behandeld door het herhaald opplakken van een zelfklevend folie. In de opnemer kan bijvoorbeeld een cellulose membraan worden aangebracht met een dikte van 25 pm. Een dergelijk membraan is in de handel bijvoorbeeld verkrijgbaar bij A.H. Thomas Co. in Philadelphia, Pennsylvania, USA. De opnemer met het membraan wordt vervolgens tegen de huid aangebracht. Hiertoe kan bijvoorbeeld een dubbelzijdig zelfklevend band worden gebruikt. Dit is in de handel bijvoorbeeld verkrijgbaar bij Draeger in Zoetermeer, Nederland.

Na het aanbrengen wordt, zoals hiervoor beschreven, de opnemer, bij voorkeur verwarmd en wordt door de opnemer een fysiologische vloeistof gevoerd, waarbij stroomafwaarts van de opnemer de concentratie van één of meer stoffen in de vloeistof wordt gemeten. Indien behalve de variatie in de concentratie ook de absolute concentratie van een stof in het bloed bewaakt moet worden, wordt bij voorkeur de verhouding tussen de concentratie van die stof in de vloeistof en in het bloed nagegaan door het nemen van één of meer bloedmonsters en het bepalen van de concentratie van die stof in dat bloedmonster. Gebleken is namelijk, dat deze verhouding weliswaar voor de meeste stoffen in hoofdzaak constant is, maar van persoon tot persoon kan verschillen.

Indien de opnemer wordt verwarmd, dient deze bij voorkeur telkens na 6-8 uur te worden verplaatst, teneinde brandwonden op de huid te voorkomen.

De uitvinding kan bijvoorbeeld worden toegepast voor het bewaken van de lactaat-concentratie in het bloed van ernstig zieke patiënten, voor het vermijden van herhaalde ader-punctie bij het bewaken van de glucose-concentratie in het bloed van pasgeborenen in intensive care, of voor het niet-invasief bewaken van arteriële concentraties, zoals de lactaat concentratie in het kader van de sportfysiologie.

De uitvinding kan voorts worden toegepast voor het continu bewaken van de concentratie van een medicament in een patiënt. On-line bewaking maakt het zelfs mogelijk bij teruglopen van de concentratie automatisch medicament toe te dienen, teneinde de concentratie op een bepaald niveau te houden en tijdelijke overdosering met eventuele extra, schadelijke bijwerkingen, tot een minimum te beperken.

Claims (17)

1. Werkwijze voor het niet-invasief bewaken van de concentratie van een stof in een vloeistof aangemaakt door een mens of een dier onder gebruikmaking van een membraan (1) , waarbij het membraan tegen de huid wordt gehouden en de hoeveelheid door het membraan gedrongen stof wordt gemeten, met het kenmerk, dat vloeistof van achter het membraan wordt afgevoerd en nieuwe vloeistof achter het membraan wordt toegevoerd, waarbij de concentratie van de stof in de afgevoerde vloeistof wordt gemeten.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat continu vloeistof langs het membraan (1) door een'holte (3) begrensd door het membraan (1) wordt gevoerd en de concentratie in de genoemde vloeistof stroomafwaarts van het membraan wordt gemeten.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat voor het meten van de concentratie van een zuur, zoals lac-taat, de vloeistof met een doorstroming tussen 0,025 en 15 μΐ/min per mm2 de holte (3) begrenzend membraan (1), langs het membraan wordt gevoerd.

4. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat voor het meten van de concentratie van een lipofiele substantie, zoals ethanol, de vloeistof met een doorstroming tussen 0,025 en 15 μΐ/min per mm2 de holte (3) begrenzend membraan (1), langs het membraan wordt gevoerd.

5. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat voor het meten van de concentratie van een hydrofiele substantie, zoals glucose, de vloeistof met een doorstroming tussen 0,025 en 15 μΐ/min per mm2 de holte (3) begrenzend membraan (1), langs het membraan wordt gevoerd.

6. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat voorafgaand aan het meten de huid wordt behandeld door daarop ten minste één keer een klevend materiaal aan te brengen en dit vervolgens van de huid af te trekken.

7. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de huid in het gebied van het membraan wordt verwarmd tot een constante temperatuur.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de genoemde temperatuur tussen de 40 en 45 °C ligt.

9. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de vloeistof een fysiologische vloeistof is.

10. Instrument voor het uitvoeren van de werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, omvattende een opnemer met een membraan (1), een door het membraan afgesloten holte (3) , middelen (5) voor het afvoeren van zich achter het membraan bevindende vloeistof en middelen (4) voor het toevoeren van nieuwe vloeistof achter het membraan (1), en middelen voor het meten van de concentratie van een stof in van achter het membraan afgevoerde vloeistof.

11. Instrument volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat op de holte een toevoer- en een afvoerkanaal (4 resp. 5) aansluiten.

12. Instrument volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de holte (3) is uitgevoerd als een groef en in door het membraan (1) afgesloten toestand een kanaal vormt, waarvan één uiteinde aansluit op het toevoerkanaal (4) en het andere uiteinde aansluit op het afvoerkanaal (5).

13. Instrument volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de groef een breedte heeft die groter is dan de diepte.

14. Instrument volgens één der conclusies 11-13, met het kenmerk, dat de middelen voor het meten van de concentratie van een stof in van achter het membraan (1) afgevoerde vloeistof, zijn aangebracht voor het meten van de concentratie in het afvoerkanaal (5).

15. Instrument volgens één der conclusies 10-14, met het kenmerk, dat de opnemer een basislichaam (6) en een kap (7) omvat, waarbij het membraan (1) tussen het basislichaam (6) en de kap (7) ingeklemd is.

16. Instrument volgens één der conclusies 10-15, met het kenmerk, dat de opnemer is voorzien van een thermostatisch geregelde warmtebron (9).

17. Opnemer voor toepassing in een instrument volgens één der conclusies 10-16, gekenmerkt door een membraan (1), een door het membraan (1) afgesloten holte (3), middelen (5) voor het afvoeren van zich achter het membraan bevindende vloeistof en middelen (4) voor het toevoeren van nieuwe vloeistof achter het membraan (1).