NL9200481A - Farmaceutisch preparaat met plaatsgerichte afgifte. - Google Patents

Farmaceutisch preparaat met plaatsgerichte afgifte. Download PDF

Info

Publication number
NL9200481A
NL9200481A NL9200481A NL9200481A NL9200481A NL 9200481 A NL9200481 A NL 9200481A NL 9200481 A NL9200481 A NL 9200481A NL 9200481 A NL9200481 A NL 9200481A NL 9200481 A NL9200481 A NL 9200481A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
acid
carrier
active compound
preparation according
hydroxy acid
Prior art date
Application number
NL9200481A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Univ Groningen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Groningen filed Critical Univ Groningen
Priority to NL9200481A priority Critical patent/NL9200481A/nl
Priority to PCT/NL1993/000061 priority patent/WO1993017713A1/en
Priority to US08/302,749 priority patent/US5753611A/en
Priority to NZ251449A priority patent/NZ251449A/en
Priority to DE69316978T priority patent/DE69316978D1/de
Priority to EP93908149A priority patent/EP0630263B1/en
Priority to CA002131990A priority patent/CA2131990A1/en
Priority to JP5515557A priority patent/JPH07507272A/ja
Priority to AU39074/93A priority patent/AU666541B2/en
Priority to AT93908149T priority patent/ATE163133T1/de
Publication of NL9200481A publication Critical patent/NL9200481A/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
    • Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
    • Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
    • Y10S530/815—Carrier is a synthetic polymer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Farmaceutisch preparaat met plaatsgerichte afgifte.
De uitvinding betreft een farmaceutisch preparaat met plaatsgerichte in het bijzonder weefselgerichte afgifte, alsook een werkwijze voor het maken daarvan.
Farmaceutische preparaten met plaatsgerichte afgifte worden soms gemaakt door uit te gaan van een inaktieve variant ("prodrug") van een therapeutisch of diagnostisch werkzame stof, die pas na het bereiken van een bepaalde plaats in het lichaam, zoals een specifiek orgaan of weefsel, in de aktieve vorm wordt omgezet. Een andere mogelijkheid is dat men de aktieve stof combineert met een deeltjesvormige farmaceutische drager, zoals bijv. liposomen, of een oplosbare macromoleculaire drager, zoals bijv. polypeptiden, die een voorkeur voor een specifieke plaats van het menselijk of dierlijke lichaam hebben en daar de aktieve stof vrij geven.
In het geval dat een polypeptide of ander oplosbaar macromoleculair materiaal als drager voor de werkzame stof wordt gebruikt, geeft men er de voorkeur aan, deze drager door covalente bindingen met de werkzame stof te koppelen. Deze covalente bindingen dienen dan na aankomst op de gewenste plaats van het lichaam te worden verbroken en wel zodanig dat de werkzame stof wordt vrijgegeven. Hierbij kunnen zich echter problemen voordoen. Ondanks het feit dat vele macromoleculaire dragers biologisch afbreekbaar zijn, geven zij soms de werkzame stof niet in de juiste vorm of met de gewenste snelheid vrij. Ter ondervanging van dit probleem kunnen moleculen van een als afstandhouder dienende verbinding tussen de werkzame stof en de drager worden geschakeld, maar de selectie van een geschikte afstandhouder brengt op zijn beurt nieuwe problemen met zich mee. Ter wille van een efficiënte en/of beheerste ontkoppeling van de werkzame stof en de drager dient namelijk gelet te worden op de aard van de werkzame stof, het type covalente binding van de werkzame stof aan de afstandhouder en ook op de lengte en de vertakkingsgraad van de afstandhouder. Verder dienen de afstandhouder zelf en zijn afbraakprodukten niet-giftig te zijn.
Bij verder onderzoek is nu gebleken, dat a-hydroxy-zuren en poly-a-hydroxyzuren uitstekend bruikbaar zijn als afstandhouder tussen een werkzame stof en een oplosbare macromoleculaire drager, mits de werkzame stof een eindstan-dige carboxylgroep heeft. De α-hydroxyzuren kunnen namelijk door verestering (tussen de α-hydroxygroep van het a-hy-droxyzuur en de carboxylgroep van de werkzame stof) aan de werkzame stof worden gebonden en bovendien door een willekeurige covalente binding (tussen de carboxylgroep van het a-hydroxyzuur en een reactieve groep van de macromoleculaire drager) aan de oplosbare macromoleculaire drager worden gekoppeld. Beide soorten bindingen zijn normaliter bestand tegen de omstandigheden in de bloedbaan van een menselijk of dierlijk lichaam, maar na aankomst bij een weefsel waarop de macromoleculaire drager specifiek is gericht, zal de ester-binding tussen werkzame stof en afstandhouder gemakkelijk door enzymen (esterases) kunnen worden verbroken, zodat de werkzame stof in de oorspronkelijke (aktieve) vorm vrijkomt. Aangezien de α-hydroxyzuren en poly-a-hydroxyzuren niet giftig zijn en zich relatief gemakkelijk laten koppelen en ontkoppelen, vormen zij een aantrekkelijke mogelijkheid voor de selectie van een afstandhouder in farmaceutische preparaten van het aangegeven type. Bovendien is gebleken dat de snelheid van afgifte van de werkzame stof in de gewenste weefsels kan worden beheerst door variatie van het soort a-hydroxyzuur en ook door variatie van de lengte en/of de vertakkingsgraad van het poly-a-hydroxyzuur dat als afstandhouder in het farmaceutische preparaat wordt gebruikt.
De uitvinding verschaft derhalve een farmaceutisch preparaat met plaatsgerichte afgifte, omvattende: - tenminste één therapeutisch en/of diagnostisch werkzame verbinding, welke verbinding een eindstandige carboxylgroep heeft, - een oplosbare macromoleculaire farmaceutische drager, en - een als afstandhouder tussen werkzame verbinding en drager fungerend α-hydroxyzuur of poly-a-hydroxyzuur dat door een esterbinding met de werkzame verbinding en door een willekeurige covalente binding met de drager is gekoppeld.
De in het preparaat volgens de uitvinding te gebruiken afstandhouder is een α-hydroxyzuur of poly-a-hydroxy-zuur. Geschikte voorbeelden zijn éénbasische a-hydroxyzuren zoals glycolzuur en melkzuur, alsook tweebasische en drieba-sische α-hydroxyzuren zoals appelzuur, citramalinezuur, wijnsteenzuur en citroenzuur. Onder poly-a-hydroxyzuren worden verbindingen verstaan, die door aaneenschakeling (onderlinge verestering) vein twee of meer moleculen a-hy-droxyzuur zijn gevormd; een geschikt voorbeeld is tetra-L-melkzuur, dat uit vier aaneengeschakelde melkzuureenheden bestaat.
Elke therapeutisch en/of diagnostisch werkzame verbinding, die een eindstandige carboxylgroep heeft kan door middel van de α-hydroxyzuren of poly-a-hydroxyzuren aan een macromoleculaire farmaceutische drager worden gekoppeld. Bruikbaar zijn bijv. de stoffen die bekend staan als "niet-steroidale anti-inflammatore stoffen" (NSAID), met als geschikte voorbeelden acetylsalicylzuur, (S)-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleenazijnzuur en dergelijke.
Elke oplosbare macromoleculaire farmaceutische drager kan door de α-hydroxyzuren en poly-a-hydroxyzuren aan een therapeutisch en/of diagnostisch werkzame verbinding worden gekoppeld. In het algemeen zijn dit proteïnen, gly-coproteinen, polypeptiden en polyklonale of monoklonale antilichamen, die elk een selectieve gerichtheid op een bepaald weefseltype of een bepaald type weefselcellen kunnen vertonen. Zo zijn monoklonale antilichamen speciaal gericht op weefsels met een specifiek type antigeen, terwijl glycop-roteinen met eindstandige suikerresten vooral zijn gericht op specifieke typen levercellen. Goede resultaten zijn bereikt met een groep van polypeptiden die bekend staat als Laagmoleculaire Proteïnen (MWP) met als geschikte voorbeelden lysozyme, cytochrome c en aproteïne. Deze LMWP's zijn speciaal gericht op de nieren. Zij worden door glomerulaire filtratie snel uit de bloedstroom verwijderd en vervolgens kwantitatief gereabsorbeerd in de proximale tubulaire cel len, waarna zij door de lysosomen tot aminozuren worden afgebroken.
Goede resultaten zijn verkregen met een farmaceutisch preparaat, waarin de therapeutisch werkzame stof (S)-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleenazijnzuur via een a-hydroxy-zuur was gebonden aan lysozyme. Daarbij bleek dat het preparaat in de bloedbaan van proefdieren stabiel bleef maar in de nieren werd gesplitst, waarbij de therapeutisch werkzame stof in aktieve vorm vrijkwam. Tevens bleek daarbij, dat de esterbindingen in combinaties met L-melkzuur sneller worden gesplitst dan in combinaties met glycolzuur en dat ketenverlenging van de afstandhouder de esterbindingen nog beter toegankelijk maakt voor splitsing door enzymen. Dit wijst erop dat alle α-hydroxyzuren en poly-a-hydroxyzuren als afstandhouder bruikbaar zijn en schept tevens de mogelijkheid om door variatie van de soort α-hydroxyzuur en door variatie van de lengte en/of vertakkingsgraad van het a-hydroxyzuur of poly-a-hydroxyzuur tot een beheerste afgifte van de werkzame stof in de weefsels te komen.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen in het algemeen worden gemaakt door een α-hydroxyzuur of poly-a-hydroxyzuur enerzijds door verestering van de a-hydroxyl-groep daaruit te koppelen aan een therapeutisch of diagnostisch werkzame verbinding met een eindstandige carboxyl-groep, en anderzijds door covalente binding van zijn vrije carboxylgroep te koppelen aan een oplosbare macromoleculaire drager. Beide reakties kunnen op elke daarvoor gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. Zo kan men de verestering bijv. uitvoeren door een zuurchloride of ander reaktief derivaat van de werkzame verbinding direkt met het α-hydroxyzuur of poly-a-hydroxyzuur te laten reageren. Een andere mogelijkheid is dat men één der gebruikelijke methoden van de pepti-dechemie toepast, zoals een verestering onder invloed van dicydohexylcarbodiimide. in dat geval is het wenselijk om de carboxylgroep van het α-hydroxyzuur of poly-a-hydroxyzuur aanvankelijk te beschermen door het aanbrengen van een beschermende groep, en deze beschermdende groep na de veres- tering op gebruikelijke wijze te verwijderen, bijv. met trifluorazijnzuur en anisool.
Als de macromoleculaire drager uit een polypeptide bestaat, kan de carboxylgroep van het α-hydroxyzuur of poly-α-hydroxyzuur worden gekoppeld aan de aminogroep van een eindstandig aminozuur in dit polypeptide. Een dergelijke koppeling kan op een in de peptidechemie gebruikelijke wijze geschieden, bijv. met een carbodiimide-methode of een N-hydroxysuccinimide of N-hydroxysulfosuccinimide-methode. Bestaat de drager uit een proteine, glycoproteine of uit antilichamen, dan kunnen soortgelijke procedures worden gevolgd.
De verkregen koppelingsprodukten kunnen op gebruikelijke wijze worden gezuiverd. Ter wille van de farmaceutische toepassing kunnen zij worden gecompleteerd met gebruikelijke excipientia, verdunningsmiddelen en toeslagstoffen. Het verkregen preparaat zal doorgaans de vorm hebben van een injektiepreparaat, maar andere doseringsvormen worden niet uitgesloten. De te gebruiken dosering zal zich richten naar de werkzame stof die in het preparaat is opgenomen.
Thans volgens enkele bereidingsvoorbeelden en biologische proeven. Met de term "naproxen" wordt (S)-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleenazijnzuur bedoeld.
Voorbeeld I
Naproxen-L-melkzuur-lvsozvme 1) L-melkzuur-PMB. Een suspensie van L-melkzuur (1,5 g, 10 mmol) in dimethylformamide werd behandeld met triethy-lamine (20 mmol) en pentamethylbenzylchloride (PMBC1) (10 mmol). Het mengsel werd behoedzaam verwarmd ter verkrijging van een oplossing en 's nachts op kamertemperatuur gehouden. Daarna werd een overmaat 1M NaHC03 toegevoegd. Binnen enkele minuten scheidde de ester zich in kristallijne vorm af. Het produkt werd verzameld, met water gewassen en onder vacuum gedroogd. Opbrengst 95%. Smeltpunt 115-116*C.
’Η NMR (CDCI3) : 6 5,27 (m,2,CH2), 4,23 (q,l,CHCH3), 2,27 (s,15,CH3-Cq), l,47(d,3,CH3CH).
2) Naproxen-L-melkzuur-PMB. Aan een oplossing van naproxen (2,3 g, 10 mmol), L-melkzuur-PMB (2,5 g, 10 mmol) en 4-dimethylaaino-pyridine (1,22 g, 10 mmol) in 150 ml dichloormethaan werd een oplossing van dicyclohexylcarbodii-mide (2,27 g, 11 mmol) in 50 ml dichloormethaan toegevoegd. Het reaktiemengsel werd bij 25°C geroerd, waarbij het reak-tieverloop werd gevolgd met dunnelaag-chromatografie. Daarna werd het Ν,Ν-dicyclohexylureum afgefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met 1M KHS04 (2 x 20 ml), water (2 x 20 ml) en 5% NaHC03 ( 2 x 20 ml). De organische laag werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en drooggedampt in vacuo. Het residu werd gewassen met petroleumether en vele uren onder hoog vacuum gehouden ter verkrijging van een analytisch zuiver produkt. Opbrengst 70%. ]H NMR (CDC13): δ 7,69-7,12 (m,6,aromatisch), 5,27 (m,2,CH2), 5,10(q,l,CHCH3 (lact)), 3,94 (q,l,CHCH3 (naproxen)), 3,93 (s,3,CH30) ,2,27(s,15,CH3-Cq), 1,61 (d,3,CH3CH (naproxen), l,47(d,3,CH3CH (lact)).
3) Naproxen-L-melkzuur. Een mengsel van naproxen-L-melkzuur-PMB (2,3 g, 5 mmol) anisool (12 ml) en trifluor-azijnzuur (10 ml) werd 2 minuten op kamertemperatuur gehouden. Daarna werd de overmaat reagens onder vacuum beneden 30°C verwijderd. Het residu werd opgelost in dichloormethaan (100 ml) en gewassen met water (4 x 20 ml). De organische laag werd geëxtraheerd met diethylether (2 x 50 ml). Aanzuren met 6N HC1 leverde het produkt, dat geëxtraheerd werd met dichloormethaan (4 x 25 ml). Het gewassen en gedroogde produkt (Na2S04) werd drooggedampt en het residu in vacuo gedroogd bij 50*C. Het produkt werd gekristalliseerd uit dichloormethaan/cyclohexaan. Opbrengst 75%. 1H NMR (CDC13): S 1055-1050 (br s, l,OH), 7,54-6,93 (m, 6, aromatisch), 4,97(q,l,CHCH3(lact)) r 3,76(q,l,CHCH3(naproxen)) f 3,69(s, 1,CH30), 1,40(d,5,CH30H(naproxen)), l,31(d,3,CH^CH(lact)).
4) Naproxen-L-melkzuur-NHS. Naproxen-L-melkzuur (302 mg, 1 mmol) werd opgelost in 10 ml dimethylformamide. Daarna werd dicyclohexylcarbodiimide (277 mg, 1,1 mmol) toegevoegd. De oplossing werd 15 minuten geroerd, waarna N-hydroxysucci-nimide (115 mg, 1 mmol), dat vooraf 24 uren in vacuo bij 50“C was gedroogd, werd toegevoegd. Het mengsel werd 24 uren geroerd. Na affiltreren van het neerslag werd het filtraat in vacuo drooggedampt en werd het residu gewassen net droog heptaan. Het residu werd opgelost in ethylacetaat, gefiltreerd, in vacuo drooggedampt en gekristalliseerd uit di-chloormethaan/hexaan. Opbrengst 91%. 1H NMR (CDCI3): S 7,5-6,9 (m,6,aromatisch), 5,0(g,l,CHCH3(lact)), 3,8(q,l,CHCH3) ,3,7(s,3,CH30) , 2,8 (s,4,CH2CH2(NHS)) , 1,5 (d,3,CH3CH(naproxen)), 1,3(d,3,CH3CH(lact)).
5) Naproxen-L-melkzuur-lysozyme. Naproxen-L-melk-zuur-NHS (14,1 mg, 34,7 μιηοΐ) werd opgelost in 10 ml DMF en 2 uren in reaktie gebracht met lysozyme (100 mg, 6,95 μιηοΐ) in een DMF/boraat (0,025 M; pH 8,5) (20/80) mengsel. Na filtratie van het neergeslagen materiaal werd het filtraat gezuiverd door gelfiltratie. Na een volgende ultrafiltratie (Amicon) en lyofylisatie werd het produkt bij -20eC bewaard. Opbrengst 74%. De molaire substitutiegraad was 0,6, zoals bepaald met een fluorimetrische meting van naproxen (excita-tiegolflengte 330 nm, emissiegolflengte 360 nm) en een proteinetest volgens Bradford (vergelijk Bradford, Anal. Biochem. 72, 248 (1976)).
Voorbeeld II
Naproxen-esterderivaten.
In proeven op kleine schaal werd het zuurchloride van naproxen (10,8 mg, 0,04 mmol) tezamen met glycolzuur (4 mg, 0,04 mmol), L-melkzuur (5 mg, 0,04 mmol) of tetra-L-melkzuur (12,6 mg, 0,04 mmol) opgelost in droog dichloorme-thaan. Triethylamine (11 microliter, 0,08 mmol) werd toegevoegd waarna het mengsel 18 uren werd geroerd. Het verloop van de reaktie werd gevolgd met dunnelaag-chromatografie. De verkregen esterderivaten werden gezuiverd door HPLC met omgekeerde fase.
Met de zo verkregen produkten werden enkele biologische proeven uitgevoerd.
PtPPf.1
Bij proeven in vitro werden de in Voorbeeld II verkregen naproxenesters bij diverse pH-waarden geïncubeerd met lyzosoomlyzaten, verkregen uit homogenaten van rattenie-ren. Bij pH 5 bleek dat 81% van het naproxen binnen 24 uur uit de ester met glycolzuur werd vrijgemaakt. Daarentegen werd uit een ester met L-melkzuur 100% naproxen reeds binnen 30 minuten vrijgemaakt. Bij de ester van naproxen en tetra-L-melkzuur bleek de esterbinding nog gevoeliger te zijn voor enzymatische splitsing in vitro.
Erpef 3
Bij proeven in vivo werden mannelijke Wistar-ratten (280-310 g) in metabolische kooien geplaatst, waar zij vrije toegang tot voedsel en water hadden. Na toevoeging van 500 IU heparine kregen de ratten 10 mg of 1 mg naproxen-L-melk-zuur-lysozyme, vers opgelost in bloedplasma, door intraveneuze injektie toegediend. Plasmamonsters en urinemonsters werden met regelmatige tussenpozen verzameld en geanalyseerd. Het bleek dat de geïnjekteerde produkten voldoende stabiel in bloedplasma waren om de nieren intact te bereiken. Verder bleek dat de gehele dosis in de nieren werd gereabsorbeerd en locaal gemetaboliseerd tot naproxen.

Claims (9)

1. Farmaceutisch preparaat met plaatsgerichte afgifte, omvattende: - tenminste één therapeutisch en/of diagnostisch werkzame verbinding, welke verbinding een eindstandige carboxylgroep heeft, - een oplosbare macromoleculaire farmaceutische drager, en - een als afstandhouder tussen werkzame verbinding en drager fungerend a-hydroxyzuur of poly-a-hydroxyzuur dat door een esterbinding met de werkzame verbinding en door een willekeurige covalente binding met de drager is gekoppeld.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de afstandhouder bestaat uit een eenbasisch of meerba-sisch α-hydroxyzuur of een poly-a-hydroxyzuur.
3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de afstandhouder bestaat uit glycolzuur, L-melkzuur of tetra-L-melkzuur.
4. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de therapeutisch en/of diagnostisch werkzame verbinding bestaat uit een niet-steroïdale anti-inflammatore stof.
5. Preparaat volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de therapeutisch en/of diagnostisch werkzame verbinding bestaat uit (S)-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleenazijnzuur.
6. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de oplosbare macromoleculaire drager bestaat uit prote-ine, glycoproteinen, polypeptiden of polyklonale of monoklo-nale antilichamen.
7. Preparaat volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de oplosbare macromoleculaire drager bestaat uit laagmo-leculaire proteinen (LMWP).
8. Preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de drager bestaat uit lysozyme.
9. Werkwijze voor het maken van een farmaceutisch preparaat als bedoeld in conclusie 1, met het kenmerk, dat men een α-hydroxyzuur of poly-a-hydroxyzuur enerzijds door verestering van de α-hydroxylgroep koppelt aan een therapeutisch of diagnostisch werkzame verbinding met een eindstan-dige carboxylgroep, en anderzijds met zijn vrije carboxyl-groep door een covalente binding koppelt aan een oplosbare macromoleculaire drager.
NL9200481A 1992-03-13 1992-03-13 Farmaceutisch preparaat met plaatsgerichte afgifte. NL9200481A (nl)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9200481A NL9200481A (nl) 1992-03-13 1992-03-13 Farmaceutisch preparaat met plaatsgerichte afgifte.
PCT/NL1993/000061 WO1993017713A1 (en) 1992-03-13 1993-03-15 Pharmaceutical composition having site-specific delivery
US08/302,749 US5753611A (en) 1992-03-13 1993-03-15 Pharmaceutical composition having site-specific delivery
NZ251449A NZ251449A (en) 1992-03-13 1993-03-15 Conjugates adapted for site-specific delivery of an active agent containing a soluble macromolecular proteinaceous pharmaceutical carrier covalently bonded to the active agent
DE69316978T DE69316978D1 (de) 1992-03-13 1993-03-15 Pharmazeutische zusammensetzung mit ortspezifischen verabreichung
EP93908149A EP0630263B1 (en) 1992-03-13 1993-03-15 Pharmaceutical composition having site-specific delivery
CA002131990A CA2131990A1 (en) 1992-03-13 1993-03-15 Pharmaceutical composition having site-specific delivery
JP5515557A JPH07507272A (ja) 1992-03-13 1993-03-15 部位特異性デリバリー機能を有する医薬組成物
AU39074/93A AU666541B2 (en) 1992-03-13 1993-03-15 Pharmaceutical composition having site-specific delivery
AT93908149T ATE163133T1 (de) 1992-03-13 1993-03-15 Pharmazeutische zusammensetzung mit ortspezifischen verabreichung

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9200481 1992-03-13
NL9200481A NL9200481A (nl) 1992-03-13 1992-03-13 Farmaceutisch preparaat met plaatsgerichte afgifte.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL9200481A true NL9200481A (nl) 1993-10-01

Family

ID=19860559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9200481A NL9200481A (nl) 1992-03-13 1992-03-13 Farmaceutisch preparaat met plaatsgerichte afgifte.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5753611A (nl)
EP (1) EP0630263B1 (nl)
JP (1) JPH07507272A (nl)
AT (1) ATE163133T1 (nl)
AU (1) AU666541B2 (nl)
CA (1) CA2131990A1 (nl)
DE (1) DE69316978D1 (nl)
NL (1) NL9200481A (nl)
NZ (1) NZ251449A (nl)
WO (1) WO1993017713A1 (nl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5993805A (en) * 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
US5607691A (en) * 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
US5955108A (en) * 1994-12-16 1999-09-21 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Cross-linked microparticles and their use as therapeutic vehicles
CA2233606A1 (en) * 1995-10-06 1997-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Butyrate prodrugs of lactic acid
DE19724670A1 (de) * 1997-06-11 1998-12-24 Max Planck Gesellschaft Inkorporation von pharmakologisch wirksamen Aminosäureanaloga in Proteine
KR20120035234A (ko) 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
DE102004057196A1 (de) * 2004-11-26 2006-06-01 Rösner Research GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von Albumin-Konjugaten mit Nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR)
US7960336B2 (en) 2007-08-03 2011-06-14 Pharmain Corporation Composition for long-acting peptide analogs
US8563527B2 (en) * 2007-08-20 2013-10-22 Pharmain Corporation Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same
WO2009114533A2 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Cornell University Modulation of blood brain barrier permeability

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8900911A (nl) * 1989-04-12 1990-11-01 Duphar Int Res Drug-targeting naar de nier.

Also Published As

Publication number Publication date
AU3907493A (en) 1993-10-05
AU666541B2 (en) 1996-02-15
EP0630263A1 (en) 1994-12-28
NZ251449A (en) 1996-07-26
DE69316978D1 (de) 1998-03-19
US5753611A (en) 1998-05-19
JPH07507272A (ja) 1995-08-10
CA2131990A1 (en) 1993-09-16
ATE163133T1 (de) 1998-02-15
EP0630263B1 (en) 1998-02-11
WO1993017713A1 (en) 1993-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4275000A (en) Peptide macromolecular complexes
JP5350586B2 (ja) ヘテロ二官能性重合体生物複合体
AU781735B2 (en) Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
US4845090A (en) Nitroxyl compound and diagnostic media based thereon useful for enhancing NMR imaging
NL9200481A (nl) Farmaceutisch preparaat met plaatsgerichte afgifte.
FR2622192A1 (fr) Derives de lipide monophosphoryle a et leur procede de preparation
JP2001500133A (ja) トランスフェリン、アルブミン及びポリエチレングリコールの抗腫瘍性の複合体
FR2626882A1 (fr) Conjugues de derives de vinca comportant une chaine detergente en position c-3
EP0428182B1 (fr) Dérivés du dextrane dotés, notamment, de propriétés anticoagulantes et de propriétés anticomplémentaires, leur préparation et leurs applications biologiques
JPS6121227B2 (nl)
WO1992001476A1 (en) Novel drug delivery systems for proteins and peptides using albumin as a carrier molecule
EP0781778A1 (en) Novel paclitaxel prodrugs, method for preparation as well as their use in selective chemotherapy
US5166319A (en) Interfacial condensation of bioactive compounds and the site-specific compounds and conjugates thereof
CA2280949C (fr) Derives de dextrane, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments a action biologique specifique
Seidler et al. Native protein hydrogels by dynamic boronic acid chemistry
CA2738274A1 (fr) Complexe constitue d'un polysaccharide et d'une hpb
KR19990044595A (ko) 선택적으로 관능화 가능한 데스덴드리머
EP1315739B1 (fr) Procede de couplage, en solution, entre un peptide et un vecteur lipophile et ses applications
FR2466252A2 (fr) Nouveaux produits ayant notamment des proprietes anticancereuses a base de chaine a de la ricine et d'une proteine
EP1591451A1 (en) Peptide conjugate
JPH01213309A (ja) マレイミド基含有共重合体
KR101762894B1 (ko) 지질 결합 헤파린이 코팅된 세포 및 이의 제조방법
JP3208570B2 (ja) ポリ−ω−置換−Ｌ−グルタミン酸（又はアスパラギン酸）のガラクトサミン置換体
AU2003204343B2 (en) Vitamin B12 derivatives and methods for their preparation
JPH0235756B2 (ja) Maitomaishincjudotaioyobisonoseizohoho

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
BV The patent application has lapsed