NL9001681A - TRANSMUCOSAL MEDICINAL PRODUCT PREPARATIONS AND TRANSMUCOSAL ADMINISTRATION. - Google Patents
TRANSMUCOSAL MEDICINAL PRODUCT PREPARATIONS AND TRANSMUCOSAL ADMINISTRATION. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9001681A NL9001681A NL9001681A NL9001681A NL9001681A NL 9001681 A NL9001681 A NL 9001681A NL 9001681 A NL9001681 A NL 9001681A NL 9001681 A NL9001681 A NL 9001681A NL 9001681 A NL9001681 A NL 9001681A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hormone
- insulin
- administration
- cyclodextrin
- nasal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Transmucosale geneesmiddelpreparaten en transmucosale toedieningTransmucosal Drug Preparations and Transmucosal Administration
De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat met een voor transmucosale, in het bijzonder nasale toediening geschikte vorm en samenstelling, welk preparaat ten minste één (poly)peptide of proteïne drug, dan wel een fragment of analogon daarvan, als actieve stof bevat. Voorts heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het transmucosaal, in het bijzonder nasaal toedienen van een (poly)peptide of proteïne drug, dan wel een fragment of analogon daarvan, waarbij men een farmaceutisch preparaat met een voor transmucosale, in het bijzonder nasale toediening geschikte vorm en samenstelling toedient.The invention relates to a pharmaceutical composition with a form and composition suitable for transmucosal, in particular nasal administration, which composition contains at least one (poly) peptide or protein drug, or a fragment or analog thereof, as active substance. The invention further relates to a method for transmucosal, in particular nasal, administration of a (poly) peptide or protein drug, or a fragment or analog thereof, in which a pharmaceutical composition with a for transmucosal, in particular nasal, administration administer appropriate form and composition.
Insuline is een polypeptide hormoon van 51 aminozuren. Het wordt geproduceerd in de pancreas en fungeert als fysiologische regulator van de koolhydraat-stofwisseling in het lichaam. Al vele jaren wordt insuline therapeutisch toegepast bij patiënten met diabetes mellitus, teneinde verhoogde bloedsuikergehaltes in deze patiënten te doen dalen. Een orale toediening is evenwel niet mogelijk voor geneesmiddelen met een peptide structuur, aangezien zij in het maag-darmkanaal worden afgebroken. Daarom moeten deze stoffen per injectie worden toegediend (subcutaan, intramusculair, intraveneus). Deze invasieve toedieningsmethoden voldoen wel qua therapeutische effectiviteit, maar het dagelijks toedienen bezorgt de patiënten aanzienlijk ongerief: injecties worden als pijnlijk en traumatisch ervaren, zijn irreversibel, en de injectietechniek dient te worden aangeleerd.Insulin is a 51 amino acid polypeptide hormone. It is produced in the pancreas and acts as a physiological regulator of the carbohydrate metabolism in the body. Insulin has been used therapeutically in patients with diabetes mellitus for many years in order to reduce elevated blood sugar levels in these patients. However, oral administration is not possible for drugs with a peptide structure, as they are broken down in the gastrointestinal tract. Therefore, these substances should be administered by injection (subcutaneous, intramuscular, intravenous). These invasive methods of administration are satisfactory in terms of therapeutic effectiveness, but daily administration causes considerable inconvenience to patients: injections are experienced as painful and traumatic, are irreversible, and the injection technique must be learned.
Alternatieve, niet-invasieve toedieningswegen bieden nieuwe perspectieven voor de therapie met (poly)peptiden, waartoe ook insuline behoort. Met name de nasale toedieningsroute biedt een aantal voordelen: de neusholte is gemakkelijk toegankelijk voor geneesmiddelentoediening, het neusepitheelweefsel is goed doorbloed, de nasale route vermijdt het first-pass effect door de lever en is uitermate geschikt voor zelf-medicatie.Alternative, non-invasive routes of administration offer new perspectives for therapy with (poly) peptides, which also includes insulin. In particular, the nasal route of administration offers a number of advantages: the nasal cavity is easily accessible for drug administration, the nasal epithelial tissue has good blood flow, the nasal route avoids the first-pass effect through the liver and is ideal for self-medication.
Intranasale toediening van insuline leidt evenwel tot een geringe biologische beschikbaarheid, aangezien insuline een hoogmolekulaire en hydrofiele stof is en dus nauwelijks de lipofiele epitheelbarrières kan passeren. De nasale biologische beschikbaarheid kan echter aanzienlijk verbeterd worden door gebruik te maken van zg. absorptiebevorderende hulpstoffen. In de literatuur zijn vele absorptiebevorderaars voor de nasale toediening van insuline beschreven, waaronder ionogene en niet-ionogene surfactants zoals galzouten (Gordon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (1985) 7419-7421; EP-A-0 111 841) en polyoxyethyleen alkohol ethers (Hirai et al., Int. J. Pharm. 9 (1981) 165-172; Brits Patent No. 1 527 605), vetzuren en fosfo-lipiden (Mishima et al., J. Pharmacobio-Dyn. 10 (1987) 624-631; Ilium et al., Int. J. Pharm. 57 (1989) 49-54), chelatoren zoals EDTA (U.S. Patent No. 4 476 116), en fusidinezuur derivaten zoals STDHF (Longenecker et al., J. Pharm. Sci 76 (1987) 351-355; Deurloo et al., Pharm. Res. 6 (1989) 853-856; U.S. Patent No. 4 548 922) .Intranasal administration of insulin, however, leads to a low bioavailability, since insulin is a high molecular weight and hydrophilic substance and thus can hardly cross the lipophilic epithelial barriers. However, the nasal bioavailability can be significantly improved by using so-called absorption-promoting excipients. Many absorption promoters for the nasal administration of insulin have been described in the literature, including ionic and nonionic surfactants such as bile salts (Gordon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82 (1985) 7419-7421; EP-A- 0 111 841) and polyoxyethylene alcohol ethers (Hirai et al., Int. J. Pharm. 9 (1981) 165-172; British Patent No. 1 527 605), fatty acids and phospholipids (Mishima et al., J. Pharmacobio-Dyn. 10 (1987) 624-631; Ilium et al., Int. J. Pharm. 57 (1989) 49-54), chelators such as EDTA (US Patent No. 4,476,116), and fusidic acid derivatives such as STDHF (Longenecker et al., J. Pharm. Sci 76 (1987) 351-355; Deurloo et al., Pharm. Res. 6 (1989) 853-856; US Patent No. 4,548,922).
Deze stoffen leiden alle tot een verhoogde, maar geen volledige biologische beschikbaarheid van nasaal toegediend insuline. Bovendien laat de reproduceerbaarheid van de resulterende insuline absorptieprofielen in het bloed te wensen over, zijn vele van deze absorptiebevorderaars schadelijk voor de nasale epitheelmembranen (Wheatley et al., J. Controlled Rel. 8 (1988) 167-177; Ennis et al., Pharm. Res. 7 (1990) 468-475), en remmen diverse van deze stoffen de natuurlijke beweging van de trilhaartjes (cilia) in de neus (Hermens et al., Pharm. Res.All of these substances lead to an increased, but not complete, bioavailability of nasally administered insulin. In addition, the reproducibility of the resulting insulin absorption profiles in the blood leaves much to be desired, many of these absorption promoters are detrimental to the nasal epithelial membranes (Wheatley et al., J. Controlled Rel. 8 (1988) 167-177; Ennis et al., Pharm. Res. 7 (1990) 468-475), and several of these substances inhibit the natural movement of the cilia in the nose (Hermens et al., Pharm. Res.
7 (1990) 144-146). Het epitheelweefsel van de neus is bedekt met een mucuslaag, die door de ciliaire beweging wordt getransporteerd naar de keelholte en daar vervolgens wordt doorgeslikt en verwijderd via het maag-darmkanaal. Dit proces, mucociliaire klaring genoemd, is een belangrijk zuiveringsmechanisme van de neus om het lichaam te beschermen tegen geïnhaleerde schadelijke deeltjes (stof, allergenen, bakteriën, virussen, etc.). Remming van dit mechanisme kan ernstige infecties van de luchtwegen veroorzaken. Daarom is het een vereiste dat geneesmiddelen en hulpstoffen in nasale preparaten, bestemd voor subchronisch of chronisch gebruik, geen of slechts in beperkte mate invloed uitoefenen op de ciliaire beweging in de neus.7 (1990) 144-146). The epithelial tissue of the nose is covered with a layer of mucus, which is transported through the ciliary movement to the pharynx and then swallowed and removed via the gastrointestinal tract. This process, called mucociliary clearance, is an important purification mechanism of the nose to protect the body from inhaled harmful particles (dust, allergens, bacteria, viruses, etc.). Inhibition of this mechanism can cause serious respiratory infections. It is therefore a requirement that drugs and excipients in nasal preparations intended for subchronic or chronic use have no or only limited influence on ciliary movement in the nose.
Er bestaan aanwijzingen dat cyclodextrines een absorptie bevorderend effect kunnen uitoefenen op nasaal toegediende polypeptiden zoals insuline (EP-A-0 094 157; EP-A-0 308 181). Zo wordt in EP-A-0 094 157 vermeld dat α-cyclodextrine (a-CD), β-cyclodextrine (β-CD) en γ-cyclodextrine (γ-CD) de absorptie van intranasaal toegediend varkensinsuline kunnen verbeteren. Deze studies zijn uitgevoerd in ratten. In de octrooiaanvrage worden geen gegevens verstrekt over de bereikte insuline concentraties in het bloed en ook niet over de biologische beschikbaarheid, maar worden de absorptie-bevorderende effecten van a-CD, β-CD en γ-CD gebaseerd op gemeten dalingen van de plasma glucosespiegels (hypoglycemische responsies). Het effect van α-CD bleek afhankelijk van de gebruikte α-CD concentratie in de insuline formulering: maximale effecten werden bereikt 2 uur na toediening en bedroegen 60%, 47% en 25% van de initiële plasma glucosespiegels voor concentraties van respectievelijk 3%, 5% en 10% α-CD in de nasale insuline preparaten. De invloed van β-CD en γ-CD op de nasale insuline absorptie werd enkel bestudeerd bij concentraties van 10%: voor β-CD werd een maximaal effect bereikt van 49% van de initiële glucose spiegels 2 uur na toediening, en voor γ-CD werd een maximaal effect van 74% van de initiële glucose concentraties gevonden op het tijdstip 4 uur na intranasale insuline toediening. Uit voornoemde resultaten kan geconcludeerd worden dat van de drie onderzochte cyclodextrines α-CD de meest potente bevorderaar voor nasaal toegediend insuline is, en dat γ-CD de minst potente is.There are indications that cyclodextrins may exert an absorption promoting effect on nasally administered polypeptides such as insulin (EP-A-0 094 157; EP-A-0 308 181). For example, EP-A-0 094 157 states that α-cyclodextrin (α-CD), β-cyclodextrin (β-CD) and γ-cyclodextrin (γ-CD) can improve the absorption of intranasally administered pig insulin. These studies have been performed in rats. The patent application does not provide data on the insulin concentrations in the blood achieved, nor about the bioavailability, but the absorption-promoting effects of α-CD, β-CD and γ-CD are based on measured decreases in plasma glucose levels. (hypoglycemic responses). The effect of α-CD was found to be dependent on the α-CD concentration used in the insulin formulation: maximum effects were reached 2 hours after administration and were 60%, 47% and 25% of the initial plasma glucose levels for concentrations of 3%, respectively. 5% and 10% α-CD in the nasal insulin preparations. The influence of β-CD and γ-CD on nasal insulin absorption was only studied at concentrations of 10%: for β-CD a maximum effect of 49% of the initial glucose levels was reached 2 hours after administration, and for γ- CD, a maximum effect of 74% of initial glucose concentrations was found at the time 4 hours after intranasal insulin administration. From the above results it can be concluded that of the three cyclodextrins studied, α-CD is the most potent promoter for nasally administered insulin, and that γ-CD is the least potent.
EP-A-0 308 181 rapporteert dat a-CD, β-CD en γ-CD de nasale absorptie van insuline kunnen verbeteren. Hier is gebruik gemaakt van humaan insuline en van konijnen als proefdiermodel. Ook deze octrooiaanvrage bevat geen gegevens over plasma insuline spiegels of biologische beschikbaarheid, maar vermeldt enkel gegevens over de invloed van de gebruikte insuline formuleringen op de glucose concentraties in het bloed. Met betrekking tot de hypoglycemische responsies wordt een index gehanteerd die het effect van de nasale insuline preparaten vergelijkt met dat van een subcutaan injectiepreparaat voor insuline. Op basis van de in deze octrooiaanvrage gerapporteerde indices (Index 42, 44 en 26 voor respectievelijk a-CD, β-CD en γ-CD) kan geconcludeerd worden dat α-CD en β-CD een even sterk bevorderend effect uitoefenen op de nasale absorptie van insuline in konijnen, en dat de potency van γ-CD aanzienlijk geringer is dan die van α-CD en β-CD.EP-A-0 308 181 reports that α-CD, β-CD and γ-CD may improve nasal absorption of insulin. Human insulin and rabbits have been used here as an animal model. This patent application also does not contain any data on plasma insulin levels or bioavailability, but only data on the influence of the insulin formulations used on the glucose concentrations in the blood. Regarding the hypoglycemic responses, an index is used comparing the effect of the nasal insulin preparations to that of a subcutaneous insulin injection preparation. Based on the indices reported in this patent application (Index 42, 44 and 26 for a-CD, β-CD and γ-CD respectively), it can be concluded that α-CD and β-CD exert an equally strong promoting effect on the nasal absorption of insulin in rabbits, and that the potency of γ-CD is significantly lower than that of α-CD and β-CD.
De uitvinding verschaft nu een farmaceutisch preparaat met een voor transmucosale, in het bijzonder nasale toediening geschikte vorm en samenstelling, welk preparaat ten minste één (poly)peptide of proteïne drug, dan wel een fragment of analogon daarvan, als actieve stof alsmede dimethyl^-cyclodextrine als absorptie bevorderende stof bevat.The invention now provides a pharmaceutical composition with a form and composition suitable for transmucosal, in particular nasal, administration, which composition comprises at least one (poly) peptide or protein drug, or a fragment or analog thereof, as active substance as well as dimethyl. contains cyclodextrin as an absorption promoting substance.
Verder verschaft de uitvinding een werkwijze voor het transmucosaal, in het bijzonder nasaal toedienen van een (poly)peptide of proteïne drug, dan wel een fragment of analogon daarvan, waarbij men een farmaceutisch preparaat met een voor nasale toediening geschikte vorm en samenstelling toedient, dat dimethyl^-cyclodextrine als absorptie bevorderende stof bevat.The invention further provides a method for the transmucosal, in particular nasal, administration of a (poly) peptide or protein drug, or a fragment or analog thereof, wherein a pharmaceutical composition with a form and composition suitable for nasal administration is administered, which dimethyl ^ -cyclodextrin as absorption-promoting substance.
De huidige uitvinding berust op de waarneming dat het cyclodextrine derivaat dimethyl^-cyclodextrine (Df$CD) een veel sterker bevorderend effect heeft op de absorptie van intranasaal toegediend humaan insuline. In vergelijking tot a-CD, β-CD, γ-CD en hydroxypropyl^-cyclodextrine (I^CD), blijkt DÏ$CD het enige tot nu toe bekende cyclodextrine derivaat dat, gebruikt als absorptiebevorderende stof, aanleiding geeft tot een volledige absorptie (nagenoeg 100%) van nasaal toegediend insuline.The present invention is based on the observation that the cyclodextrin derivative dimethylcyclodextrin (Df $ CD) has a much greater promoting effect on the absorption of intranasally administered human insulin. Compared to α-CD, β-CD, γ-CD and hydroxypropyl ^ -cyclodextrin (I ^ CD), Dï $ CD appears to be the only cyclodextrin derivative known to date which, when used as an absorption enhancer, gives rise to complete absorption (nearly 100%) of nasally administered insulin.
Overigens is onlangs aangetoond dat dimethyl^-cyclodextrine (Dl^CD) de biologische beschikbaarheid van de nasaal toegediende vrouwelijke geslachtshormonen estradiol en progesteron aanzienlijk kan verbeteren, en dat ϋΜβΰϋ in de gebruikte concentraties slechts een mild effect heeft op de trilhaarbeweging van humaan neusepitheelweefsel in vitro (Hermens et al., Pharm. Res. 7 (1990) 500-503; Schipper et al., Int. J. Pharm., 1990, in press). Cyclodextrines zijn cyclische oligomeren van 6, 7 of 8 glucose eenheden, respectievelijk α-, β- en γ-cyclodextrine genaamd. De binnenzijde van deze cyclische strukturen heeft lipofiele eigenschappen, terwijl de buitenzijde een hydrofiel karakter draagt. Daarom zijn cyclodextrines in staat de water-oplosbaarheid van lipofiele geneesmiddelen zoals estradiol en progesteron te verhogen d.m.v. de vorming van inclusie-complexen en aldus de nasale absorptie van deze stoffen te doen toenemen.Incidentally, it has recently been demonstrated that dimethyl ^ -cyclodextrin (Dl ^ CD) can significantly improve the bioavailability of the nasally administered female sex hormones estradiol and progesterone, and that ϋΜβΰϋ at the concentrations used has only a mild effect on the cilia of human nasal epithelial tissue in vitro (Hermens et al., Pharm. Res. 7 (1990) 500-503; Schipper et al., Int. J. Pharm., 1990, in press). Cyclodextrins are cyclic oligomers of 6, 7 or 8 glucose units, called α-, β- and γ-cyclodextrin, respectively. The inside of these cyclic structures has lipophilic properties, while the outside has a hydrophilic character. Therefore, cyclodextrins are able to increase the water solubility of lipophilic drugs such as estradiol and progesterone by means of the formation of inclusion complexes and thus increase the nasal absorption of these substances.
Voor polypeptide drugs zoals insuline moet het volgens de uitvinding waargenomen absorptie verbeterend effect van cyclodextrines op andere mechanismen berusten. De vorming van inclusie-complexen met insuline is nagenoeg uitgesloten, omdat insuline een hoogmoleculaire en hydrofiele stof is. Zonder aan een dergelijke uitleg gebonden te willen zijn, lijkt een redelijke verklaring voor het verhoogde transport van poly-peptiden via de nasale membraanbarrières o.i.v. cyclodextrines gezocht te kunnen worden in effecten van cyclodextrines op de viscositeit van de mucuslaag, in een remming van de vorming van insuline aggregaten, in een interactie met de epitheelmembranen, en in inhiberende effecten op proteases en peptidases in het neusepitheelweefsel (Verhoef et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin. 15 (1990) 83-93).For polypeptide drugs such as insulin, the absorption enhancing effect of cyclodextrins observed according to the invention must be based on other mechanisms. The formation of inclusion complexes with insulin is virtually excluded, because insulin is a high molecular weight and hydrophilic substance. Without wishing to be bound by such an explanation, a reasonable explanation for the increased transport of polypeptides through the nasal membrane barriers under cyclodextrins seems to be sought in effects of cyclodextrins on the viscosity of the mucus layer, in an inhibition of the formation of insulin aggregates, in interaction with the epithelial membranes, and in inhibitory effects on proteases and peptidases in the nasal epithelial tissue (Verhoef et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin. 15 (1990) 83-93).
Intranasale toediening van insuline met DMpCD als absorptie-bevorderaar biedt dus goede perspectieven voor de therapie van diabetes mellitus patiënten, mede omdat DMPCD slechts een mild effect uitoefent op de ciliaire beweging van humaan neusepitheelweefsel (Hermens et al., Pharm. Res. 7 (1990) 500-503; Schipper et al., Int. J. Pharm., 1990, in press).Intranasal administration of insulin with DMpCD as an absorption promoter therefore offers good prospects for the therapy of diabetes mellitus patients, partly because DMPCD only has a mild effect on the ciliary movement of human nasal epithelial tissue (Hermens et al., Pharm. Res. 7 (1990). 500-503; Schipper et al., Int. J. Pharm., 1990, in press).
Bovendien kan thans redelijkerwijze worden aangenomen dat DMPCD ook de nasale absorptie van andere therapeutisch interessante (poly)peptiden en eiwitten gunstig kan beïnvloeden. Voorbeelden van dergelijke (poly)peptiden en eiwitten, inclusief hiervan afgeleide fragmenten en analoga met agonistische of antagonistische eigenschappen, zijn de volgende: thyrotropin-releasing hormone, luteinizing hormone-releasing hormone, thyrotropin, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, growth hormone, prolactin, chorionic gonadotropin, placental lactogen, adrenocorticotropic hormone, melanocyte-stimulating hormone, enkephalins, endorphins, dynorphins, dermorphins, kyotorphin, vasopressin, oxytocin, calcitonin, parathyroid hormone, cholecystokinin, glucagon, gastrin, secretin, pancreozymin, motilin, substance P, bombesin, neurotensin, neurokinin, caerulein, kallikrein, bradykinin, angiotensin, renin, angiotensin converting enzyme inhibitors, atrial natriuretic peptides, brain natriuretic peptides, endothelins, urokinase, interferons, interleukins, tissue-derived plasminogen activator, growth factors (insulin-like growth factors, epidermal growth factor, transforming growth factor, platelet-derived growth factor, tumour necrosis factor), thymosin, thymopoietin, erythropoietin, gammaglobulins,Moreover, it can now be reasonably assumed that DMPCD can also favorably influence the nasal absorption of other therapeutically interesting (poly) peptides and proteins. Examples of such (poly) peptides and proteins, including fragments derived from them and analogues with agonistic or antagonistic properties, are the following: thyrotropin-releasing hormone, luteinizing hormone-releasing hormone, thyrotropin, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, growth hormone, prolactin , chorionic gonadotropin, placental lactogen, adrenocorticotropic hormone, melanocyte-stimulating hormone, enkephalins, endorphins, dynorphins, dermorphins, kyotorphin, vasopressin, oxytocin, calcitonin, parathyroid hormone, cholecystokinin, glucagon , neurotensin, neurokinin, caerulein, kallikrein, bradykinin, angiotensin, renin, angiotensin converting enzyme inhibitors, atrial natriuretic peptides, brain natriuretic peptides, endothelins, urokinase, interferons, interleukins, tissue-derived plasminogen activator growth factors (insulin , epidermal growth factor, transforming growth factor, platelet-derived growth factor, tumor necrosis factor), thymosin, thymopoietin, erythropoietin, gamma globulins,
Factor VII, Factor VIII, peptide-type antibiotics (bacitracin, colistin, gramicidin, polymyxin), peptide-type anti-tumour agents (bleomycin, neocarzinostatin). De uitvinding strekt zich daarom ook uit tot nasale preparaten die dergelijke drugs bevatten.Factor VII, Factor VIII, peptide-type antibiotics (bacitracin, colistin, gramicidin, polymyxin), peptide-type anti-tumor agents (bleomycin, neocarzinostatin). The invention therefore also extends to nasal preparations containing such drugs.
De uitvinding is niet beperkt tot nasale preparaten en nasale toediening, maar omvat in bredere zin ook andere vormen van transmucosale toediening, zoals buccale, sublinguale, rectale, vaginale en pulmonale toediening. Nasale preparaten en nasale toediening hebben echter in hoge mate de voorkeur.The invention is not limited to nasal preparations and nasal administration, but more broadly includes other forms of transmucosal administration, such as buccal, sublingual, rectal, vaginal and pulmonary administration. However, nasal preparations and nasal administration are highly preferred.
De transmucosale preparaten volgens de uitvinding zullen in de praktijk een farmacologisch werkzame hoeveelheid van de daarin aanwezige actieve stoffen bevatten. Deze hoeveelheid zal variëren met de aard van de farmacologisch actieve stoffen en verder onder andere afhankelijk zijn van de gewenste dosering. Preparaten in de vorm van een voor nasale toediening geschikte waterige oplossing zullen bijv. van 0,01 tot 10 mg/ml actieve stof kunnen bevatten. Wat de hoeveelheid dimethyl-p-cyclodextrine betreft, zullen de preparaten een absorptie van de aanwezige actieve stof bevorderende hoeveelheid daarvan bevatten. DMPCD concentraties van 0,01 tot 10% (w/v) behoren tot de mogelijkheden, hoewel concentraties van 0,5 tot 5% de voorkeur hebben.The transmucosal compositions of the invention will in practice contain a pharmacologically effective amount of the active substances contained therein. This amount will vary with the nature of the pharmacologically active substances and further depend, inter alia, on the desired dosage. For example, preparations in the form of an aqueous solution suitable for nasal administration may contain from 0.01 to 10 mg / ml of active substance. As for the amount of dimethyl-β-cyclodextrin, the compositions will contain an absorption of the active agent present amount thereof. DMPCD concentrations of 0.01 to 10% (w / v) are possible, although concentrations of 0.5 to 5% are preferred.
Uiteraard kunnen de transmucosale preparaten volgens de uitvinding ook een of meer van de in transmucosale preparaten gebruikelijke hulpstoffen bevatten, zoals conserveringsmiddelen, stabilisatiemiddelen, enz. Voor dergelijke en andere doeleinden geschikte stoffen zijn aan de deskundige bekend.Of course, the transmucosal compositions according to the invention may also contain one or more of the auxiliaries customary in transmucosal compositions, such as preservatives, stabilizers, etc. Materials suitable for such and other purposes are known to the person skilled in the art.
De uitvinding zal aan de hand van het hierna volgende voorbeeld nader worden toegelicht.The invention will be explained in more detail with reference to the following example.
Voorbeeld (1) Bereiding van nasale insuline formuleringenExample (1) Preparation of nasal insulin formulations
Insuline oplossingen werden bereid door het oplossen van humaan insuline poeder (20 IU/mg) in fysiologische zoutoplossing bevattende 5mM HC1. De verkregen oplossingen werden vervolgens geneutraliseerd met 0,1M NaOH tot uiteindelijke insuline concentraties van 1 mg/ml.Insulin solutions were prepared by dissolving human insulin powder (20 IU / mg) in physiological saline containing 5mM HCl. The resulting solutions were then neutralized with 0.1M NaOH to final insulin concentrations of 1 mg / ml.
Voor de nasale toediening werden de volgende cyclodextrines in uiteindelijke concentraties van 5% (w/v; gewichtsprocenten per volume eenheid) aan de voornoemde insuline oplossingen toegevoegd: α-cyclodextrine (a-CD), γ-cyclodextrine (γ-CD), hydroxypropyl-p-cyclodextrine (ΗΡβΟϋ), en dimethyl-p-cyclo-dextrine (DMPCD). β-Cyclodextrine (β-CD) werd toegevoegd in een uiteindelijke concentratie van 1,8% (w/v), aangezien dit percentage de maximale hoeveelheid β-CD is die in waterige media kan worden opgelost. De gebruikte cyclodextrines zijn in de handel verkrijgbare produkten. Voor intraveneuze toediening werd de insuline oplossing achtmaal verdund met fysiologische zoutoplossing tot een uiteindelijke concentratie van 0,125 mg/ml.For the nasal administration, the following cyclodextrins were added in final concentrations of 5% (w / v; weight percent by volume unit) to the aforementioned insulin solutions: α-cyclodextrin (a-CD), γ-cyclodextrin (γ-CD), hydroxypropyl -p-cyclodextrin (ΗΡβΟϋ), and dimethyl-p-cyclo-dextrin (DMPCD). β-Cyclodextrin (β-CD) was added at a final concentration of 1.8% (w / v) as this percentage is the maximum amount of β-CD that can be dissolved in aqueous media. The cyclodextrins used are commercially available products. For intravenous administration, the insulin solution was diluted eight times with physiological saline to a final concentration of 0.125 mg / ml.
(2) Nasale absorptiestudies(2) Nasal absorption studies
In deze studies werd gebruik gemaakt van de rat als proefdier model. Mannelijke Wistar ratten (lichaamsgewicht ca. 200 gram) werden onder anesthesie gebracht met intramusculair geïnjecteerd Hypnorm (1 ml/kg). De arteria femoralis werd van een canule voorzien voor het afnemen van bloedmonsters tijdens de nasale absorptiestudies van insuline. De trachea werd eveneens gecanuleerd om ademhaling via de neus te voorkomen, en de oesophagus werd aan de trachea-canule vastgehecht om doorslikken van de nasale formulering te verhinderen. Vervolgens werd m.b.v. een microliterspuit 20μ1 van de voornoemde insuline formuleringen, overeenkomend met een hoeveelheid van 0,4 IU (20μg) insuline, intranasaal via een van de beide neusholtes toegediend. Na intranasale applicatie werden via de gecanuleerde arteria femoralis bloedmonsters van 0,3 ml afgenomen, en wel op de tijdstippen 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, en 120 minuten na toediening. Ca. 20μ1 van deze bloedmonsters werd direkt gebruikt voor bepaling van de glucose cencentraties in het bloed (m.b.v. Haemo-Glucotest strookjes in combinatie met een Reflolux reflectiemeter). Daarna werden de bloedmonsters door middel van centrigeren verwerkt tot serum, üiteindelijk werden de insuline concentraties in het serum bepaald met een in de handel verkrijgbare radioimmunoassay kit voor insuline; de bepalingsgrens van de gebruikte kit was <2μϋ insuline/ml serum.In these studies, the rat was used as an animal model. Male Wistar rats (body weight about 200 grams) were anesthetized with intramuscularly injected Hypnorm (1 ml / kg). The femoral artery was cannulated to collect blood samples during nasal insulin absorption studies. The trachea was also cannulated to prevent nasal breathing, and the esophagus was attached to the trachea cannula to prevent swallowing of the nasal formulation. Then, using a 20 µl microliter syringe of the aforementioned insulin formulations, corresponding to an amount of 0.4 IU (20 µg) of insulin, administered intranasally through either nasal passage. After intranasal application, 0.3 ml blood samples were collected from the cannulated femoral artery at times 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, and 120 minutes after administration. Approx. 20μ1 of these blood samples were used directly to determine the glucose concentrations in the blood (using Haemo-Glucotest strips in combination with a Reflolux reflection meter). The blood samples were then centrifuged into serum, and the serum insulin concentrations were finally determined with a commercially available radioimmunoassay kit for insulin; the limit of determination of the kit used was <2μϋ insulin / ml serum.
Teneinde de absolute biologische beschikbaarheid van de gebruikte nasale insuline formuleringen te kunnen bepalen werd insuline ook via een intraveneuze injectie toegediend. Daartoe werd met een microliter spuit een volume van 20μ1 van de insuline oplossing, overeenkomend met een hoeveelheid van 0,05 Iü (2,5 μg) insuline, intraveneus via de vena femoralis toegediend, en werd de canule direkt nagespoeld met 0,2 ml fysiologisch zout. Vervolgens werden bloedmonsters afgenomen via de canule van de arteria femoralis, en werden de bloed glucose en serum insuline concentraties bepaald als boven beschreven.In order to determine the absolute bioavailability of the nasal insulin formulations used, insulin was also administered by intravenous injection. To this end, a volume of 20 µl of the insulin solution, corresponding to an amount of 0.05 µl (2.5 µg) of insulin, was administered intravenously via the microliter syringe intravenously through the femoral vein, and the cannula was immediately rinsed with 0.2 ml physiological salt. Blood samples were then collected via the femoral artery cannula, and blood glucose and serum insulin concentrations were determined as described above.
(3) Bepaling van de insuline biologische beschikbaarheid en de hvooglycemische responsies(3) Determination of insulin bioavailability and haemoglycemic responses
Zowel de serum insuline als de bloed glucose concentraties werden grafisch uitgezet als funktie van de tijd. De gemeten glucose spiegels werden daarbij weergegeven als percentages van de initiële bloedglucose concentraties. Vervolgens werden de oppervlakten onder de serum insuline concentratie-tijd curven resp. bloed glucose concentratie-tijd curven (AUC = area under the curve) berekend m.b.v. de lineaire trapezium regel. De insuline AUC waarden werden gecorrigeerd voor de endogene serum insuline concentraties, door deze waarden te verminderen met de AUC's verkregen na toediening van placebo formuleringen.Both serum insulin and blood glucose concentrations were plotted as a function of time. The measured glucose levels were presented as percentages of the initial blood glucose concentrations. Subsequently, the areas under the serum insulin concentration-time curves, respectively. blood glucose concentration-time curves (AUC = area under the curve) calculated using the linear trapezoidal rule. Insulin AUC values were corrected for endogenous serum insulin concentrations by decreasing these values with the AUCs obtained after administration of placebo formulations.
De absolute biologische beschikbaarheid (F) van intranasaal toegediend insuline werd uiteindelijk berekend volgens de formule F=(AUC intranasaal/AUC intraveneus) x 100%.The absolute bioavailability (F) of intranasally administered insulin was ultimately calculated according to the formula F = (AUC intranasally / AUC intravenously) x 100%.
De resultaten van de absorptiestudies van intranasaal toegediend insuline in ratten zijn weergegeven in Tabel I. Toevoeging van β-cyclodextrine, γ-cyclodextrine of hydroxypropyl-β-cyclodextrine in eindconcentraties van resp. 1,8%, 5% en 5% aan de nasale insuline formulering heeft geen of slechts marginale invloed op de serum insuline en bloed glucose concentraties. Toevoeging van 5% α-cyclodextrine verhoogt de nasale absorptie van insuline, hetgeen blijkt uit een toename van de insuline AUC waarden en een daling van de glucose AUC waarden. Een maximaal effect van 50% van de initiële glucose concentraties in het bloed wordt bereikt op het tijdstip 1 tot 2 uur na toediening, en de absolute biologische beschikbaarheid van de nasale insuline formulering met 5% α-cyclodextrine bedraagt 27,7% (Tabel I).The results of the absorption studies of intranasally administered insulin in rats are shown in Table I. Addition of β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin or hydroxypropyl-β-cyclodextrin at final concentrations of. 1.8%, 5% and 5% of the nasal insulin formulation has no or only marginal influence on serum insulin and blood glucose concentrations. Addition of 5% α-cyclodextrin increases nasal absorption of insulin, which is evidenced by an increase in insulin AUC values and a decrease in glucose AUC values. A maximum effect of 50% of the initial glucose concentrations in the blood is reached at 1 to 2 hours after administration, and the absolute bioavailability of the nasal insulin formulation with 5% α-cyclodextrin is 27.7% (Table I ).
Van alle onderzochte cyclodextrines blijkt dimethyl-β-cyclodextrine evenwel de enige absorptiebevorderaar die een nagenoeg volledige absorptie geeft van intranasaal toegediend insuline. Toevoeging van 5% dimethyl-^-cyclodextrine aan de insuline formulering resulteert in opmerkelijk verhoogde AUC waarden voor insuline en sterk gereduceerde AUC waarden voor glucose. Voor dit cyclodextrine derivaat wordt op het tijdstip 1 uur na toediening van de nasale formulering een maximaal effect bereikt van ca. 25% van de initiële bloed glucose concentraties, welke gedurende het verloop van het experiment nagenoeg constant blijft. De absolute biologische beschikbaarheid van dit insuline preparaat met 5% dimethyl^-cyclodextrine als absorptiebevorderende stof is volledig, zijnde 100% (zie Tabel I).However, of all cyclodextrins studied, dimethyl-β-cyclodextrin appears to be the only absorption enhancer that provides almost complete absorption of intranasally administered insulin. Addition of 5% dimethyl - ^ - cyclodextrin to the insulin formulation results in markedly increased AUC values for insulin and greatly reduced AUC values for glucose. For this cyclodextrin derivative, at the time 1 hour after administration of the nasal formulation, a maximum effect of about 25% of the initial blood glucose concentrations is achieved, which remains virtually constant throughout the course of the experiment. The absolute bioavailability of this insulin preparation with 5% dimethyl ^ cyclodextrin as an absorption enhancer is complete, being 100% (see Table I).
Tabel I. Insuline AUC waarden, glucose AUC waarden en insuline biologische beschikbaarheid (F) na intranasale toediening van de insuline in rattenTable I. Insulin AUC values, glucose AUC values and insulin bioavailability (F) after intranasal administration of the insulin in rats
Dosis Route Type cyclodextrine Auc insuLine AUC. glucose F insuline (N) / π en cone. (%, w/v) CpU. ml .min.) (% v. initiële waarde \%) v x 1(P) 2,5 intraveneus — 5610 ± 1850 8,9 + 1,9 100 (5) 0 intranasaal - 2922 + 777 12,7 + 1,3 0 (5) 20 Intranasaal cx -cyclodextrine (5%) 8873 + 2364* 8,8 + 3,1 * 27,7 + 11,5 (6) 20 Intranasaal β -cyclodextrine (1,8%) 3553 ± 1144 12,8 + 5,5 2,9 + 5,3 (4) 20 Intranasaal γ -cyclodextrine (5%) 2074 14,9 0 (2) · 20 Intranasaal hydroxypropyl-S-cyclodextrine 3172 14,2 1,2 (2) (5%) 20 Intranasaal dimethyl-β- cyclodextrine 26346 + 7818**+ 4,8 + 2,3 **+ 108,9 + 36,4 (6) ( 5%)Dose Route Type cyclodextrin Auc insuLine AUC. glucose F insulin (N) / π and cone. (%, w / v) CpU. ml .min.) (% of initial value \%) vx 1 (P) 2.5 intravenous - 5610 ± 1850 8.9 + 1.9 100 (5) 0 intranasal - 2922 + 777 12.7 + 1, 3 0 (5) 20 Intranasal cx -cyclodextrin (5%) 8873 + 2364 * 8.8 + 3.1 * 27.7 + 11.5 (6) 20 Intranasal β -cyclodextrin (1.8%) 3553 ± 1144 12.8 + 5.5 2.9 + 5.3 (4) 20 Intranasal γ-cyclodextrin (5%) 2074 14.9 0 (2) 20 Intranasal hydroxypropyl-S-cyclodextrin 3172 14.2 1.2 ( 2) (5%) 20 Intranasal dimethyl-β-cyclodextrin 26346 + 7818 ** + 4.8 + 2.3 ** + 108.9 + 36.4 (6) (5%)
Alle waarden zijn het gemiddelde + standaard deviatie voor het aantal ratten weergegeven tussen haakjes (N).All values are the mean + standard deviation for the number of rats shown in brackets (N).
AUC is het oppervlak onder de serum insuline reap, bloed glucose concentratie-tijd curve bepaald tot 2 uur na toediening.AUC is the area under the serum insulin reap, blood glucose concentration-time curve determined up to 2 hours after administration.
* Significant verschillend van de nasale placebo toediening : p 0,05 \ Lnicoxon ** " '· ·· ·» ·· »' ·· : p 0,005 ) * * Rcinic £gst + Significant verschillend van de nasale toediening van insuline met α -cyclodextrine: p 0,05 )* Significantly different from the nasal placebo administration: p 0.05 \ Lnicoxon ** "'· ·· ·» ·· »'··: p 0.005) * * Rcinic £ gst + Significantly different from the nasal insulin administration with α -cyclodextrin: p 0.05)
Claims (8)
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9001681A NL9001681A (en) | 1990-07-24 | 1990-07-24 | TRANSMUCOSAL MEDICINAL PRODUCT PREPARATIONS AND TRANSMUCOSAL ADMINISTRATION. |
| EP19910913948 EP0540631A1 (en) | 1990-07-24 | 1991-07-23 | Trans-mucosal drug preparations and trans-mucosal administration |
| JP51325991A JPH05509101A (en) | 1990-07-24 | 1991-07-23 | Transmucosal drug formulations and transmucosal administration methods |
| PCT/NL1991/000134 WO1992001440A1 (en) | 1990-07-24 | 1991-07-23 | Trans-mucosal drug preparations and trans-mucosal administration |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9001681 | 1990-07-24 | ||
| NL9001681A NL9001681A (en) | 1990-07-24 | 1990-07-24 | TRANSMUCOSAL MEDICINAL PRODUCT PREPARATIONS AND TRANSMUCOSAL ADMINISTRATION. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9001681A true NL9001681A (en) | 1992-02-17 |
Family
ID=19857466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9001681A NL9001681A (en) | 1990-07-24 | 1990-07-24 | TRANSMUCOSAL MEDICINAL PRODUCT PREPARATIONS AND TRANSMUCOSAL ADMINISTRATION. |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0540631A1 (en) |
| JP (1) | JPH05509101A (en) |
| NL (1) | NL9001681A (en) |
| WO (1) | WO1992001440A1 (en) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK49791D0 (en) * | 1991-03-20 | 1991-03-20 | Novo Nordisk As | NASAL POWDER PREPARATION |
| JPH04364131A (en) * | 1991-04-03 | 1992-12-16 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | Readily absorbable motiline pharmaceutical preparation |
| US5977070A (en) * | 1992-07-14 | 1999-11-02 | Piazza; Christin Teresa | Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of compounds useful for the treatment of osteoporosis |
| BE1006873A6 (en) * | 1993-03-26 | 1995-01-10 | Merkus Franciscus W H M | Administration for drafting nasal insulin delivery. |
| IL113010A0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-10-31 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
| BRPI0105509B8 (en) * | 2001-11-05 | 2021-05-25 | Univ Minas Gerais | formulations of the angiotensin- (1-7) peptide using cyclodextrins, liposomes and the plga polymer |
| US6960337B2 (en) | 2002-08-02 | 2005-11-01 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating benign gynecological disorders |
| US7029657B2 (en) | 2002-08-02 | 2006-04-18 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Nasal spray steroid formulation and method |
| US6958142B2 (en) | 2002-08-02 | 2005-10-25 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Nasal spray formulation and method |
| US20050143303A1 (en) * | 2003-12-26 | 2005-06-30 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Intranasal administration of glucose-regulating peptides |
| JP2008019245A (en) * | 2006-06-15 | 2008-01-31 | Japan Science & Technology Agency | Intranasal agent for prevention and treatment of alzheimer's disease containing humanin derivative or fused peptide composed of humanin derivative and neurotropic peptide as active component |
| US9023793B2 (en) * | 2006-09-29 | 2015-05-05 | Retrophin, Inc. | Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism |
| EP3685849A4 (en) * | 2017-09-22 | 2021-12-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Teriparatide-containing liquid pharmaceutical composition having excellent stability |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0637388B2 (en) * | 1986-02-17 | 1994-05-18 | 千寿製薬株式会社 | Aqueous solution |
| JPS63196524A (en) * | 1987-02-10 | 1988-08-15 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | Carcinostatic action adjuster of transmucosal absorption type |
| PT88490B (en) * | 1987-09-14 | 1992-11-30 | Novo Nordisk As | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TRANSOUCIDATING NON-ENTERPRISE LIBERATION CONTAINING MONOSCARARIDOS OR OLIGOSACARIDOS |
| JPH01117825A (en) * | 1987-10-28 | 1989-05-10 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | Pharmaceutical for nasal cavity and paranasal sinuses administration and use, form and use tool thereof |
| NL8801670A (en) * | 1988-07-01 | 1990-02-01 | Walter Adrianus Josephus Johan | PHARMACEUTICAL PREPARATION. |
-
1990
- 1990-07-24 NL NL9001681A patent/NL9001681A/en not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-07-23 EP EP19910913948 patent/EP0540631A1/en not_active Withdrawn
- 1991-07-23 JP JP51325991A patent/JPH05509101A/en active Pending
- 1991-07-23 WO PCT/NL1991/000134 patent/WO1992001440A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0540631A1 (en) | 1993-05-12 |
| JPH05509101A (en) | 1993-12-16 |
| WO1992001440A1 (en) | 1992-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1951198B1 (en) | Intranasal administration of rapid acting insulin | |
| JP5798999B2 (en) | Purification and stabilization of pharmaceutical agents for peptides and proteins | |
| Merkus et al. | Absorption enhancing effect of cyclodextrins on intranasally administered insulin in rats | |
| US9993425B2 (en) | Compositions for intranasal delivery of human insulin and uses thereof | |
| Merkus et al. | Cyclodextrins in nasal drug delivery | |
| EP0463653B1 (en) | Galenic formulations containing cyclodextrins | |
| EP1696960B1 (en) | Intranasal administration of glucose-regulating peptides | |
| EP1093818B1 (en) | Powdery preparation for mucosal administration containing polymeric medicine | |
| EP0308181A1 (en) | Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof | |
| US20150157725A1 (en) | Transmucosal delivery of peptides and proteins | |
| US20100184688A1 (en) | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone | |
| NL9001681A (en) | TRANSMUCOSAL MEDICINAL PRODUCT PREPARATIONS AND TRANSMUCOSAL ADMINISTRATION. | |
| US20100166811A1 (en) | Gras composition for intranasal delivery of parathyroid hormone | |
| CN101912600B (en) | Method for improving stability of insulin in solution | |
| EP1800689A1 (en) | Liquid preparation of physiologically active peptide | |
| WO2005117584A2 (en) | Improved transmucosal delivery of peptides and proteins | |
| Schipper et al. | Methylated β-cyclodextrins are able to improve the nasal absorption of salmon calcitonin | |
| Verhoef et al. | The potential of cyclodextrins as absorption enhancers in nasal delivery of peptide drugs | |
| BE1006873A6 (en) | Administration for drafting nasal insulin delivery. | |
| WO1992016196A1 (en) | A composition comprising a peptide for nasal administration | |
| JPH02111A (en) | Physiologically active peptide preparation for nasotracheal | |
| TW202400219A (en) | A pharmaceutical compositions of semaglutide and the salts for intranasal administration | |
| JP2007161702A (en) | Pharmaceutical composition for aqueous inhalation | |
| US20080051332A1 (en) | Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone | |
| US20070173447A1 (en) | Method for treating osteoporosis by intranasal delivery of teriparatide with an anti-resorptive agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |