NL8902785A - Geneesmiddelen die bruikbaar zijn voor het beschermen van longen. - Google Patents

Description

Geneesmiddelen die bruikbaar zijn voor het beschermen van longen

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe toepassing , in het bijzonder voor een groep verbindingen waaronder het in de natuur voorkomende somato-statine en somatostatine analoga en derivaten daarvan , in vrije vorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm of complexvorm, vallen, welke groep verbindingen hierna kollectief wordt aangeduid als verbindingen volgens de uitvinding.

Somatostatine is een tetradecapeptide dat een cyclisch dodecapeptide met formule X bevat en heeft als eigenschappen dat ze de afgifte van groeihormoon, insuline en glucagon remt en de maagzuursecretie vermindert.

Met de hierin gebruikte uitdrukkingen "somatostatine analogon of derivaat" wordt elk cyclisch polypeptide of polypeptide met rechte keten afgeleid van die van het in de natuur voorkomende tetradecapeptide somatostatine, waarin één of een aantal aminozuureenheden zijn weggelaten en/of zijn vervangen door één of een aantal andere aminogroep(en) en/of waarin één of een aantal functionele groepen zijn vervangen door één of een aantal andere functionele groepen en/of.één of een aantal groepen zijn vervangen door één of een aantal andere isosterische groepen, bedoeld. De aanduidingen "analogon of derivaat" omvatten eveneens de overeenkomstige peptiden met een suikerrest. In het algemeen omvat de aanduiding alle gemodificeerde derivaten van een biologisch actief peptide die een kwalitatief overeenkomstig effect met dat van het niet-gemodificeerde somatostatinepeptide vertonen, bijvoorbeeld aan somatostatinereceptoren binden en de secretie van GH remmen.

Cyclische somatostatineanaloga en derivaten, alsmede ringvormige met een brug of met een rechte keten, zijn bekend en zijn tezamen met werkwijzen voor hun bereiding bijvoorbeeld beschreven in de Amerikaanse oc-trooischriften 4.310.518 en 4.235.886, in de Europese octrooischriften EP-A-1295; 29.310; 29.579; 63.308; 70.021; 215.171; 203.031; 214.872; 143.307; 298.732; 277.419 en in het Belgische octrooischrift BE-A-900.089.

Indien de verbindingen volgens de uitvinding een suikerrest bevatten , is deze bij voorkeur via een andere koppeling dan een direkte N-glycosidische bindinggekoppeld aan een aminogroep daarvan, bij voorkeur aan een N-eind-standige aminogroep en/of aan tenminste één aminogroep die in een peptide zijketen aanwezig is, vooral een N-eindstan-dige aminogroep. Dergelijke verbindingen en hun bereiding zijn bijvoorbeeld beschreven in WO 88/02756.

Aanbevolen verbindingen volgens de uitvinding zijn: A. In de natuur voorkomend somatostatine.

B. Verbindingen met de formules I-III, waarin W is S of (CH2)s, waarin s = 0, 1 of 2, één van de substituenten X en Z is S en de andere is S of CH2, Y is S of (CH2)t, waarin t = 0, 1 of 2, elk van de substituenten R, en R2, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, ben- zylgroep, benzylgroep die één of twee alkylgroepen met 1-5 koolstofatomen, halogeenatomen, hydroxylgroepen, aminogroe-pen, nitrogroepen en/of alkoxygroepen met 1-5 koolstofatomen als substituenten bevat of alkylgroepen met 1-5 koolstofatomen gesubstitueerd door een heterocyclische 5- of 6-ring voorstelt, R3 een 3-indolylmethylgroep, ongesubstitueerd of gesubstitueerd door alkyl met 1-5 koolstofatomen, alkoxy met 1-5 koolstofatomen of halogeen weergeeft, R4 een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, hydro-xyalkylgroep met 1-5 koolstofatomen, benzyl, carboxy-(C,. 5alkyl), amino (C^alkyl) of benzyl met een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen , halogeenatoom, hydroxylgroep, aminogroep, nitrogroep en/of alkoxygroep met 1-5 koolstofatomen als substituent voorstelt en

Rj een alkylgroep met 1-5 koolstof atomen, ben-zylgroep of benzylgroep gesubstitueerd door alkyl met 1-5 koolstofatomen, halogeen, hydroxy, amino, nitro en/of alkoxy met 1-5 koolstofatomen voorstelt.

Voorbeelden van alkylgroepen met 1-5 koolstofato-men zijn de methyl-, ethyl-, propyl-, iso-propyl-, butyl-, sec.-butyl- en pentylgroep; voorbeelden van alkoxygroepen met 1-5 koolstofatomen zijn de methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, tert.-butoxy- en pentoxygroep; halogeenatomen zijn fluor, chloor, broom of jodium en de aanduiding "heterocyclische 5- of 6-ring" geeft dergelijke ringen met één of twee zuurstof-, stikstof- en/of zwavel-heteroatomen aan, zoals bijvoorbeeld imidazool, furan, thiazool, pyrazool en pyridine.

Er bevinden zich in de verbindingen met formules I, II en III een aantal asymmetriecentra, die leiden tot het voorkomen van optische isomeren van dergelijke verbindingen. Voor elk van de asymmetriecentra van de verschillende aminozuren die deze cyclische hexapeptiden vormen worden zowel de D- als L-configuraties omvat.

De volgende verbindingen met formules Ia, Ha en lila zijn representatieve cyclische hexapeptide analoga van de somatostatinen met formules I, II en III.

Aanbevolen verbindingen met formule I zijn: 1) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 2) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 3) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) 4) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) 5) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-S-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 6) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-L-S-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 7) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) 8) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) 9) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp) 10) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-L-Trp-Lys-Val-Phe) 11) Cyclo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys)

Aanbevolen verbindingen met formule II zijn: 12) Cyclo-(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 13) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 14) Cyclo-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) 15) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) 16) Cyclo-(Pro-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 17) Cyclo-(Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 18) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)

Aanbevolen verbindingen met formule III zijn: I * 19) Cyclo-(Cys-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr) 2 0) Cyclo-(Cys-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val) 21) Cyclo-(Cys-Cys-Tyr-L-Trp-Lys-Val) 22) Cyclo-(Cy s-Cy s-Phe-D-Trp-Lys-Thr) 2 3) Cyclo-(Cys-cys-Phe-L-Trp-Lys-Thr) 24) Cyclo-(Cys-Cys-His-D-Trp-Lys-Thr) 25) Cyclo-(Cys-Cys-His-D-Trp-Lys-Val) 26) Cyclo-(Cys-Cys-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr).

C. Verbindingen met formule IV, waarin A een allcylgroep met 1-12 koolstof atomen, een C7_10 fenylalkyl-groep of een groep met formule RCO- voorstelt, waarbij i) R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-11 koolstof atomen, een fenylgroep of een C7_10 fenylalkylgroep weergeeft, of ii) RCO- is, a) een L- of D-fenylalaninerest waarvan de ring desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, N02, NH2, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstof-atomen, b) de rest van een natuurlijk of een synthetisch α-aminozuur die verschilt van die gedefinieerd onder a) hiervoor of van een overeenkomstig D-aminozuur, of c) een dipeptiderest waarin de afzonderlijke aminozuurresten al of niet gelijk zijn en zijn gekozen uit die gedefinieerd onder a) en/of b) hiervoor , waarbij de er-aminogroep van de aminozuurresten a) en b) en de stikstof-eindstandige aminogroep van de dipeptideresten c) desgewenst mono- of di-C,.^ gealkyleerd zijn of gesubstitueerd zijn door alkanoyl met 1-8 koolstofatomen, _ een waterstofatoom, of , indien A een alkyl- groep met 1-12 koolstofatomen of een C7_10 fenylalkylgroep voorstelt, eveneens een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen of een C7_10fenylalkylgroep is , Y1 en Y2 tezamen een direkte binding vormen, of waarin elk van de substituenten Y1 en Y2, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een groep met formule 1, 2, 3 , 4 of 5 is , waarin

Ra een methyl- of ethylgroep voorstelt, R,, een waterstofatoom of de methyl- of ethylgroep weergeeft, m een geheel getal van 1-4 is, n een geheel getal van 1-5 is,

Rc een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt,

Rd de substituent gehecht aan de a-koolstofato-men van een in de natuur voorkomend of synthetisch a-aminozuur ( waaronder waterstof) is ,

Re een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt,

Ra' en R,,', onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, de methylgroep of ethylgroep weergeven,

Rg en R9 onafhankelijk van elkaar, een waterstof-of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen, p — 0 of 1 , q = 0 of 1, en r = 0, 1 of 2, B = -Phe-, waarvan de ring desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, N02, NH2, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen, of 3-(2-naftyl)-alanine, C = (L)-Trp- of (D)-Trp-, desgewenst gea-N-methyleerd en waarvan de benzeenring desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, N02, NH2, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen, D = Lys, Lys waarin de zijketen O of S op de B-plaats bevat, YF-Lys, iF-Lys, desgewenst gea-N-methyleerd of een 4-aminocyclohexylAla of 4-aminocyclohexyl Gly rest, E = Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile of een aminoiso- boterzuur- of aminoboterzuurrest,

of een groep met formule VI , waarin R7 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, R10 een waterstofatoom of de rest van een fysiologisch aanvaardbare , fysiologisch hydrolyseerbare ester weergeeft,

Rn een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen, fenylgroep of C7.10 fenyl-alkylgroep weergeeft, R12 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen of een groep met formule -CH(R13)-X., is,

r13 ch2oh, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH of -CH(CH3)OH

weergeeft of de substituent gehecht aan het a-koolstof-atoom van een natuurlijk of synthetisch a-aminozuur (waaronder waterstof) is en X1 een groep met formule -COOR7, -CH2OR10 of

voorstelt, waarin R7 en R10 de hiervoor aangeduide betekenissen hebben,

Rw een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt en R15 een waterstofatoom, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen , fenylgroep of C7_10fenylalkylgroep weergeeft en R,6 een waterstofatoom of de hydroxylgroep is, mits , indien R12 is -CH(R13) -X.,, R11 een waterstofatoom of de methylgroep voorstelt, waarbij de resten B,D en E de L-configuratie bezitten en de resten op de 2- en 7-plaats en eventuele resten ï, 4) en Y, 4) elk, onafhankelijk van elkaar, de L- of D-configuratie bezitten, in vrije vorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zout- of complexvorm.

In de verbindingen met formule IV worden de volgende betekenissen , individueel, gecombineerd of in een ondercombinatie, aanbevolen: 1. A is een C7_10fenylalkylgroep, in het bijzonder fenethyl of een groep met formule RCO. Het verdient aanbeveling dat A een groep met formule RCO voorstelt.

1.1. Bij voorkeur is R een alkylgroep met 1-11 koolstof atomen of een C7_10fenylalkylgroep, in het bijzonder een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen, vooral fenethyl of RCO heeft de betekenissen van a) , b) of c) .

1.2. Indien RCO de betekenissen a) , b) of c) heeft, is de α-aminogroep van de aminozuurresten a) en b) en de stikstofeindstandige aminogroep van dipeptideresten c) bij voorkeur niet gealkyleerd of mono-C,,.^ gealkyleerd, in het bijzonder geC,,_8alkyleerd, in het bijzonder gemethy-leerd. Het heeft vooral de voorkeur dat de stikstofeindstandige groep niet gealkyleerd is.

1.3. Indien RCO betekenis a) heeft, is dit bij voorkeur a') een L- of D-fenylalanine- of -tyrosinerest die desgewenst gemono-N-C^^ alkyleerd is. Het verdient nog meer aanbeveling dat a') is een L' of D' fenylalaninerest of een L- of D-N-(G,_8-alkyl) -fenylalaninerest. Het verdient het meest aanbeveling dat a') een D-fenylalanine- of D-N- (C^alkyl) -fenylalaninerest, in het bijzonder een D-fenylalanine- of D-(N-methyl)-fenylalaninerest is .

1.4. Indien RCO betekenis b) of c) heeft, is de gedefinieerde rest bij voorkeur lipofiel. Aanbevolen resten b) zijn dus b') α-aminozuurresten met een koolwaterstofzij-keten, bijvoorbeeld alkylgroep met 3, bij voorkeur 4, of meer koolstofatomen, bijvoorbeeld tot maximaal 7 koolstof-atomen, naftyl-methyl- of heteroaryl-, bijvoorbeeld 3-(2-of 1-naftyl)-alaninerest of tryptofaanrest, welke resten de L- of D-configuratie bezitten en aanbevolen resten c) zijn dipeptideresten waarin de individuele aminozuurresten al of niet gelijk zijn en uit die gedefinieerd onder a') en b1) hiervoor zijn gekozen.

Een voorbeeld van een rest c) is bijvoorbeeld de 3-(2-naftyl) -alaninerest.

1.5. Het is het meest aanbevelenswaardig indien RCO betekenis a) heeft, in het bijzonder betekenis a') .

2. B = B', waarin B' Phe of Tyr is.

3. C — C', waarin C' = (D)Trp.

4. D - D', waarin D' - Lys, MeLys of Lys(e-Me) , in het bijzonder Lys.

5. E * E', waarin E' = Val of Thr, in het bijzonder Thr.

6. F = F', waarin F' een groep met formule

is, in het bijzonder een groep met formule

(in welk geval waterstof of de methylgroep). In het laatste geval heeft de -CH(R13)-X1 groep bij voorkeur de L-configuratie.

6.1. stelt bij voorkeur een waterstofatoom voor.

6.2. Als substituent gehecht aan het a-koolstof-atoom van een natuurlijk aminozuur (d.w.z. met formule HjN-CHfR^J-COOH), is R13 bij voorkeur -CH2OH, -CH(CH3)-OH, isobutyl of butyl of R13 is -(CH2)2-OH of -(CH2)3-OH. R13 is in het, bijzonder -CH2OH of -CH(CH3)OH.

6.3. is bij voorkeur een groep met formule

of -CH2-OR10, in het bijzonder met formule -CH2-OR10 en R10 stelt bij voorkeur een waterstofatoom voor of heeft de onder 7 hierna gegeven betekenis. Het verdient het meest aanbeveling dat R10 een waterstofatoom is.

7. Als residu van een f'vsiolocrisfïh aanvaardbare.

fysiologisch hydrolyseerbare, ester is R10 bij voorkeur HCO, een alkylcarbonylgroep met 2-12 koolstof atomen, een C8_12 fenylalkylcarbonylgroep of een benzoylgroep.

8. Bij voorkeur hebben de resten op de 2- en 7-plaatsen de L-configuratie.

9. Het verdient aanbeveling dat Y., en Y2 tezamen een direkte binding vormen.

Aanbevolen verbindingen met formule IV zijn bijvoorbeeld: H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol eveneens bekend als octreotide.

i-» (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2 (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-dys-ThrNH2 β-Naftyl-(D)Ala-Óys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Óys-B-Nal-NH2 β-Nal-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-B-Nal-NH2 (D)Phe-Óys-B-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr.NH2

Een meest aanbevolen verbinding met formule IV is de verbinding met formule IVa.

Geschikte derivaten die tenminste één suikerrest bevatten zijn bijvoorbeeld verbindingen met formule IV, waaronder de verbinding octreotide met een suikerrest. Dergelijke verbindingen zijn bekend of zijn tezamen met werkwijzen voor hun bereiding beschreven , bijvoorbeeld in WO 88/02756.

Aanbevolen suikersomatostatinederivaten zijn de verbindingen met formule IV, welke een suikerrest aan de stikstofeindstandige aminogroep bevatten, bijvoorbeeld een rest met formule a, de deoxyrest van een aldose, bijvoorbeeld een groep die verkregen kan worden door de Amadori-omlegging van een natuurlijk of synthetisch verkrijgbaar mono-, di- of oligosaccharide, of een rest met formule b, de deoxyrest van een ketose, bijvoorbeeld een groep die verkregen kan worden met behulp van een Heyns-omlegging van een natuurlijk of synthetisch verkrijgbaar, mono-, di-of oligoketose of een rest met formule c, waarin G3CO de rest van een uronzuur is, bijvoorbeeld glucuron- of galac- turonzuur, of van een polyhydroxymono- of dicarbonzuur, bijvoorbeeld gluconzuur, glucaarzuur, chininezuur, acetyl-muraanzuur, acetylneuraminezuur of D-glucosaminezuur, en een rest met formule dl, d2,d3 of d4, waarin Q, Q*# Q'' en Q'" groepen zijn die het somato-statinepeptide koppelen met de suikerrest, bijvoorbeeld Q is bij voorkeur de rest van een dicarbonzuur, -CbH2b-CO- (b is 1-6) of CO of CS, Q' bij voorkeur -CbH2b-CO- of de rest van een dicarbonzuur, elke -NHQ'' en -NHQ111 is bij voorkeur de rest van een CJ aminocarbonzuur, bijv. -NH-cbH2b-c°-, en G4, G'4, G”4 en G"'4 hebben de betekenissen welke hiervoor voor G1 of G2 zijn gegeven, een rest met formule e1 of e2, waarin één van de Y's een waterstofatoom voor stelt en de andere een waterstofatoom of de hydroxylgroep is en c = 2,3 of 4, waarin elk van de vrije hydroxy1-groepen in het polyolgedeelte van et en e2 desgewenst op een glycosidische wijze is gebonden aan een reducerend mono-, di- of oligosaccharide of aminosuiker.

Vooral aanbevolen verbindingen zijn N“-[a-gluco- i-f sy 1 (1-4)-deoxyfructosy1]-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (aangeduid als verbinding met formule IVb) en N*-B- i— -r deoxyfructosyl-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (aangeduid als verbinding met formule IVc).

D. Verbindingen met de formules V-IX

V

[zie Vale en med., Metabolism, 27, Supp. l, 139 (1978)]

VI

[zie Europese octrooipublicatie 1295 en aanvrage no.

78 100 994.9]

VII

[zie R.F. Nutt en med. Klin. Wochenschr. (1986) 64 (Suppl. VII) 71-73.

I-----,

H-Cys-His-His-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH

VIII

(zie EP-A-200.188)

Cyclo-(DTrp-Lys-Val-Phe-NMeAla-Tyr IX

(zie EP-A-70.021)

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld in de vrije vorm, zoutvorm of in de vorm van complexen ervan voorkomen. Zuuradditiezouten kunnen bijvoorbeeld met organische zuren, polymere zuren of anorganische zuren worden gevormd. Onder dergelijke zuurad-ditiezoutvormen vallen bijvoorbeeld de hydrochloriden en acetaten. Complexen worden bijvoorbeeld gevormd door toevoeging van anorganische materialen, bijvoorbeeld anorganische zouten of -hydroxyden, zoals calcium- en zinkzouten en/of van polymere organische materialen aan de verbindingen volgens de uitvinding .

Van somatostatine en somatostatine analoga en derivaten is voornamelijk vermeld dat ze een remmende werking op het groeihormoon, glucagon en insulineafscheiding hebben.

Volgens de onderhavige uitvinding werd nu gevonden dat de verbindingen volgens de uitvinding beschermende eigenschappen op de longen hebben .

Volgens de speciale vondsten van de uitvinding verschaft de onderhavige uitvinding , als eerste aspect: 1. Een methode voor het beschermen van de longen tegen acute longaandoeningen bij een patient die daaraan behoefte heeft, welke methode omvat het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding aan een dergelijke patient.

1.1. Een methode voor het verhinderen of behandelen van het ademhalingsmoeilijkhedensyndroom bij een patient die een dergelijke behandeling behoeft, welke methode omvat het toedienen van een doeltreffende hoeveel heid van een verbinding volgens de uitvinding aan een dergelijke patient.

1.2. Een methode voor het verhinderen of behandelen van longschaden geinduceerd of verbonden met zuurstoftherapie bij een patient die een dergelijke behandeling behoeft, welke omvat het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding aan een dergelijke patient.

1.3. Een methode voor het verbeteren van de zuurstoftolerantie bij een patient die daaraan behoefte heeft, welke omvat het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding aan een dergelijke patient.

1.4. Een methode voor het oxygeneren met zuurstof in een concentratie van > 40% bij een patient die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welke methode omvat het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding aan een dergelijke patient.

Volgens een speciale uitvoeringsvorm verschaft de uitvinding een methode zoals gedefinieerd onder 1 en 1.1-1.4 hiervoor voor bijvoorbeeld de behandeling van acute ademhalingsinsufficientie, shocklong (ARDS), adem-noodsyndroom (hyalinemembraanziekte) bij kleuters en pasgeborenen, ernstige longontsteking, zuurstof pneumonitis, pulmonale oedeem en andere aandoeningen en ziekten die ondersteuning met zuurstof en het kritisch volgen gedurende een langdurige periode , bijvoorbeeld tenminste 60 uur, met een zuurstofconcentratie > 40%, bijvoorbeeld anesthesie tijdens of na het opereren, nodig maken.

Volgens een andere aanbevolen uitvoeringsvorm verschaft de uitvinding een methode ter verhindering, remming van de ontwikkeling van of het behandelen van shocklong ( ARDS) bij een patient die een dergelijke behandeling behoeft, welke methode omvat het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding aan een dergelijke patient. ARDS kan verbonden zijn met of geinduceerd worden door verschillende acute processen die direkt of indirekt de long beschadigen, bijvoorbeeld septikemie, septikemiesyndroom, bacteriële of virale pneumonieën, aanzuigen van de inhoud van de maag, massieve trauma, hersentrauma, direkt borst-trauma, langdurige of ernstige shock, verbrandingen, bijna verdrinkingen, vetembolie, grote bloedtransfusie, cardiopulmonale bypass, 02 toxiciteit, acute ontsteking van de pancreas met bloedingen of endotoxine shock.

Als alternatieven van het voorgaande verschaft de onderhavige uitvinding eveneens: 2. een verbinding volgens de uitvinding voor toepassing bij elke hiervoor gedefinieerde methode, 3. een verbinding volgens de uitvinding voor toepassing bij het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat ter toepassing bij één van de hiervoor beschreven methoden en 4. een farmaceutisch preparaat voor toepassing bij elk van de hiervoor beschreven methoden dat een verbinding volgens de uitvinding , desgewenst tezamen met één of een aantal farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmid-delen en/of dragers daarvoor, bevat.

De bruikbaarheid van de verbindingen volgens de uitvinding ter behandeling van ziekten en aandoeningen, zoals hiervoor beschreven, is geïndiceerd, bijvoorbeeld bij standaard farmacologische onderzoekmethoden evenals in de kliniek, bijvoorbeeld volgens de hierna te beschrijven methoden.

A. Zuurstoftoxiciteit

Men anesthetiseerde 6 honden met 5 mg/kg thiopental waarna men ze na intuberen geanesthetiseerd hield met thiopentalnatrium en pancuroniumbromide. De rectale temperatuur werd tussen 37,5 en 38,5°C gehouden. De vena jugularis interna werd gecannuleerd en een Swan-Ganz katheter en nog een katheter werden in de arteria femora-lis gebracht. De volgende parameters werden beoordeeld: - hartfreguentie - druk in de rechter boezem - systolische, diastolische druk en de gemiddelde druk in de slagader, - pulmonaire capillare wiggedruk - pulmonale arterlele druk - ademvolume - minuutvolume - expiratore einddruk - einddruk van het uitgeademde kooldioxyde - eindconcentratie van het uitgeademde kooldioxyde - gassen in arterieel en veneus bloed, zuurstofverzadiging - hemoglobine, elektroliet en glucose in serum.

Het hartminuutvolume werd gemeten met behulp van de thermoverdunningsmethode. Uit de hiervoor genoemde parameters werden het shuntvolume en de dode ruimte bepaald. Een katheter werd voor vloeistofsubstitutie in de contralaterale vena jugularis gebracht.

Hen bepaalde 30 min na het begin van de anesthesie de basislijnwaarden van de hiervoor genoemde parameters. De honden werden verdeeld in twee groepen, in één groep, die als controle diende, ontvingen de dieren in de tubes gedurende 48 uur een met 5 1 per minuut zuurstof besproeide natriumchloride oplossing en in de tweede groep werden de dieren via de tubes gedurende 48 uur behandeld met dezelfde natriumchloride oplossing die bovendien de te onderzoeken verbinding bevatte en die met 5 1 zuurstof per minuut was besproeid.

De hiervoor vermelde parameters werden met tussenpozen van 4 uur gemeten. De waargenomen verschillen tussen de basislijn- en daarna volgende waarden werden vergeleken met die van de controledieren en werden geanalyseerd. Aan het einde van de behandeling werd longweefsel van de controle en behandelde honden onderworpen aan histologisch onderzoek.

Bij dit onderzoek werd bij toediening van een verbinding volgens de uitvinding, bijvoorbeeld somato-statine of een verbinding met formule IVa, IVb of IVc, bij een dosering van ongeveer 0,001 tot 2 mg per uur, een aanzienlijke vermindering van de pulmonale lesies geïnduceerd door zuurstof waargenomen, vergeleken met de controlegroep. Zo vermindert somatostatine toegediend in een dosis van 1 mg per uur bij de hiervoor beschreven proef in aanzienlijke mate de zuurstof toxiciteit. In het bijzonder werd geen significante longexudatie waargenomen bij de dieren die met de verbindingen volgens de uitvinding waren behandeld.

B. Shocklonq.

Men paste vijf groepen Guinese biggetjes ( 20 maanden , gewicht 750 tot 1150 g) bij het onderzoek toe:

Groep 1: een zoutcontrolegroep die intraveneus geïnjecteerd is met 2 ml van een zoutoplossing.

Groep 2: septische controlegroep die intraveneus geïnjecteerd is met 2 x 109 Escherischia coli.

Groep 3: E. coli septicemia en een bolus van de te onderzoeken verbinding die 5 min voor de E.coli injectie intraveneus was geïnjecteerd.

Groep 4: E.coli septicemia en de te onderzoeken verbinding in een continu infuus, begonnen met een bolus (dezelfde dosis als in groep 3) die intraveneus, gevolgd door continu infuseren, 60 min voor de E.coli injectie, was geïnjecteerd.

Groep 5: continu infuseren van de te onderzoeken verbinding, begonnen met een bolus (dezelfde dosis als in groep 3), intraveneus geïnjecteerd, controle.

Met tussenpozen van 1 uur werd de gemiddelde bloeddruk in de slagaders gemeten. Bij de basislijn en na 30 min, 1, 2,4 en 8 uur werden bloedmonsters van 0,2 ml voor totaal WBC genomen en werden differentiële tellingen uitgevoerd. Bloed uit de slagader werd opgevangen in glazen injectiespuiten en onmiddellijk met ijs gekoeld en daarna werden de gassen in het bloed (PAo2, Paco2) en de pH met een gasanalyseerinrichting voor bloed bepaald. De weerstand in de luchtwegen en compliance, minuutventilatie, hartfre-quentie, zuurstofverbruik en het longvolume werden achtereenvolgens gedurende 8 uur kritisch gevolgd. De dieren werden intraveneus geïnjecteerd met 10 μΟί van met 125J- C4 gemerkte albumine bij 5 uur en met 5 μΟί met Gr-gelabelde erythrocyten in 3 ml bloed bij 7 uur. Ter behandeling van hypotensie en dehydratatie tijdens septikemie werden 25 ml/kg van een normale zoutoplossing intraveneus per uur aan de 5 groepen dieren toegediend. Na δ uur ontvingen de dieren 30 mg nembutal en 2000 I.E. heparine. Vijf minuten later werden de dieren gedood en werd 8 ml bloed onttrokken voor het bereiden van plasma en werden evenredige porties ervan bevroren bij -20°C, totdat het weer nodig was. De borstkas werd geopend en elke pulmonale hilus werd met twee klemmen vastgeklemd en tussen de klemmen doorgesneden. De longen werden ontdaan van vrij bloed en de caudale lobi werden geplaatst in een getarreerde houder ter bepaling van longwater.

De verhouding van nat tot droog gewicht van de longen werd berekend ter bepaling van het longwater. Bovendien werd de concentratieverhouding van met 125J-gemerkte albumine in broncho alveolaire spoelingsvloeistof tot die, in plasma (albumineindex) en de accumulatie van met 125J-gemerkt albumine in pulmonaal interstitium en lymfaticum (AIMS) bepaald. De longweefsels werden his-tologisch onderzocht ter bepaling van de neutrofiele accumulatie.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn bij deze proef werkzaam indien ze worden toegediend in een dosis gelegen tussen 0,01 Mg/kg tot 2 mg/kg i.v. Zo vermindert verbinding IVa toegediend in de vorm van een bolus van 100 Mg/kg i.v. of geinfuseerd in een dosis van 0,01 jug/kg/uur longaandoeningen geïnduceerd door septische shock.

Equivalente resultaten kunnen worden verkregen bij onderzoekingen die in verband met andere, hiervoor genoemde, ziekten en aandoeningen werden uitgevoerd onder toepassing van verbindingen volgens de uitvinding, in het bijzonder de verbindingen IVa, iVb of ivc, in doses welke equivalent zijn aan die welke hiervoor zijn vermeld. Eveneens kan een klinisch onderzoek worden uitgevoerd , bijvoorbeeld op patiënten die aan irreversibele hersenbeschadiging hebben geleden en ventilatie met zuivere zuurstof ontvangen. De te onderzoeken verbinding wordt subcutaan of intraveneus toegediend. Metingen van gassen in slagaderlijk bloed, hartminuutvolume, intrapulmonale shunt, verhouding van dode ruimte tot ademvolume en long-thorax compliance werden periodiek uitgevoerd. Bij toediening van de verbindingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld verbinding IVa, IVb of IVc, in doses van 0,002 tot 20 mg/dag intraveneus of subcutaan of door infuseren, werd een verlichting van de zuurstoftoxiciteit waargenomen vergeleken met patiënten die een placebo ontvingen.

De dagelijkse doses die nodig zijn voor het uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding zullen variëren, afhankelijk van bijvoorbeeld de toegepaste verbinding, de gastheer, de wijze van toediening en de ernst van de te behandelen aandoening. Doses kunnen liggen in het traject dat wordt toegepast voor het behandelen van gastroenteropankreatische endocriene (GI) tumoren, zoals vipoma's of acromegalie tot ongeveer 10 maal deze doses.

Voor de verbinding IVa kunnen GI tumoren eerst worden behandeld met 0,05 mg, één of twee maal daags, door sub-cutane injectie. De dosis kan worden verhoogd tot 0,2 mg drie maal daags. Voor acromegalie kunnen dagelijkse doses van 100 tot 300 pq subcutaan worden toegepast. Verbinding IVa wordt tenminste tot l mg getolereerd.

Geïndiceerde dagelijkse doses voor verbinding IVa bij de methode volgens de uitvinding liggen tussen 0,025 en 1 mg, bij voorkeur tussen 0,1 en 1 mg , bijvoorbeeld geschikt toegediend in gescheiden doses, tot 4 maal daags, of in een langzaam vrijkomende vorm . De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens elke geschikte weg, in het bijzonder enteraal , bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of capsules, of bij voorkeur parenteraal, bijvoorbeeld in de vorm van injecteerbare oplossingen of suspensies, bijvoorbeeld subcutaan, intramusculair of intraveneus , worden toegediend. Verbinding IVa wordt bij voorkeur parenteraal in de vorm van een injecteerbaar preparaat, bijvoorbeeld op basis van melkzuur , toegediend. Verbinding IVa is de aanbevolen verbinding. Geïndiceerd is dat deze verbinding in dagelijkse doses van 50 μg tot 1 mg s.c. kan worden toegediend. Verbinding IVb wordt bij voorkeur in een orale vorm toegediend, bijvoorbeeld in een dosis van 2 pq tot 20 mg p.o., bij voorkeur 300 tot 5000 μ<2 ρ.ο. Orale eenheidsdoses kunnen bijvoorbeeld ongeveer 0,5 pq tot ongeveer 10 mg verbinding IVb bevatten.

Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen volgens de uitvinding (in vrije vorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zout- of complexvorm ) eveneens worden toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor inhaleren of inblazen. Dergelijke preparaten kunnen vloeibaar of in poedervorm zijn en kunnen een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager bevatten. Ze kunnen als een poeder worden toegediend, bijvoorbeeld uitgedreven uit een blaasinrichting voor poeders of een inzuiginrichting, of als een aerosol of spray, die het actieve bestanddeel in de vorm van een poeder of fijne druppeltjes van een suspensie , oplossing of emulsie verdeelt. Behalve het actieve bestanddeel, kunnen de aerosolen of spray’s een uitdrijfmiddel , bijvoorbeeld een vloeibaar gas uitdrijfmiddel met een laag kookpunt en dampdruk, en desgewenst andere farmaceutisch aanvaardbare dragers, bijvoorbeeld een vloeibaar of vast, niet-ionogeen of anionogeen oppervlakteactiefmiddel, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of oplosmiddel en/of stabiliseringsmiddel of verduurzamingsmiddel, bevatten. Aerosolen kunnen volgens een manuale sproeiwerkwijze of uit een onder druk gebrachte houder worden verkregen. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens in bijvoorbeeld een vernevelde vorm uit een oplossing, suspensie of emulsie , die desgewenst een drager , verdunningsmiddel of een oplosmiddel bevat, bijvoorbeeld een waterige zoutoplossing, tezamen met zuurstoftherapie, bijvoorbeeld bij de ondersteunde ademhaling of mechanische ventilatiewerkwijzen, worden toegediend. Een dergelijke toediening kan in een continue stroom of met tussenpozen geschieden.

Het preparaat dat volgens de uitvinding wordt toegepast kan worden verkregen door een verbinding volgens de uitvinding innig te mengen met de farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen of dragers en het mengsel te formuleren of in een presenteerbare vorm te brengen tenein- de een geschikte wijze van toediening mogelijk te maken.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen desgewenst of indien dit geschikt is als een bijkomend middel of als adjuvans voor een andere therapie, bijvoorbeeld een geneesmiddel zoals wordt toegediend in het geval van benauwdheid, bijvoorbeeld glucocorticoide steroiden of monoklonale antilichamen voor LPS, worden toegepast.

Worden de verbindingen volgens de uitvinding toegediend tezamen met, bijvoorbeeld als adjuvans voor, een andere therapie, bijvoorbeeld voor de behandeling van specifieke ziekten of aandoeningen, zoals hiervoor vermeld, dan zullen de doseringen voor het mede toegediende geneesmiddel natuurlijk variëren, afhankelijk van het type toegepaste geneesmiddel, van het gebruikte, specifieke geneesmiddel, van de te behandelen aandoening, de gewenste therapie enz. In het algemeen kunnen echter bevredigende resultaten worden verkregen bij toediening van het mede toegediende geneesmiddel in dezelfde doseringen of in een dosering van de orde van 80%, bijvoorbeeld 50%, van die welke gewoonlijk nodig zijn indien het genoemde, mede toegediende, geneesmiddel als mono-therapie wordt toegepast. Zo wordt bijvoorbeeld hydrocortison in een noodsituatie toegediend in een dosis van 500 mg tot 1 g i.v. aan volwassenen.

Volgens het voorgaande verschaft de onderhavige uitvinding in nog een ander aspect: 5. een methode voor het mede toedienen van een verbinding volgens de uitvinding en een glucocor-ticosteroide ter verhindering of de behandeling van ARDS bij een patient die een dergelijke behandeling of preventie nodig heeft.

Het volgende licht het bereiden of vervaardigen van preparaten volgens de uitvinding toe:

Concentratie oer ml 1. Ampullen

Vb. 1 A. Octreotide* 0,05 mg

Mannitol 45,0 mg

Melkzuur (88%) 3,4 mg

Natriumwaterstofcarbonaat tot pH 4,2

Water (inject, kwaliteit) tot 1 ml Kooldioxyde q. s.

Vb.2 B. Octreotide* 0,2 mg

NaCl 7,5 mg

Melkzuur (88%) 3,4 mg

Natriumwaterstofcarbonaat tot pH 4,2

Water (injectiekwaliteit) tot 1 ml

Kooldioxyde q.s.

2. Flesies

Vb.3.

Octreotide* 0,2 mg

Mannitol 45,0 mg

Melkzuur (88%) 3,4 mg

Fenol 5,0 mg

Natriumwaterstofcarbonaat tot pH 4,2

Water (injectiekwaliteit) tot 1 ml

Kooldioxyde q.s.

* gegeven als het acetaatpeptidehydraatgehalte van 87%.

De preparaten worden volgens standaardmethoden bereid > of vervaardigd, bijvoorbeeld in charges van 50 1, ter verkrijging van ongeveer 43000 ampullen van 1 ml of 8400 flesjes onder toepassing van kooldioxydegas. De preparaten worden gefiltreerd, bijvoorbeeld door openingen van 0,2 μ bij 0,5 bar) en gebracht, onder aseptische omstandigheden, in ampullen of flesjes.

De verbindingen volgens de uitvinding worden goed verdragen in doses die nodig zijn voor toepassing volgens de onderhavige uitvinding. De verbindingen IVa en IVb bijvoorbeeld hebben dezelfde mate van tolerantie bij bijvoorbeeld muizen. Zo wordt bijvoorbeeld bij een in- traperitoneale injectie met 100 mg/kg geen toename van GOT of enige letaliteit waargenomen. Zo is bijvoorbeeld voor verbinding IVb de maximale niet-letale dosis bij ratten na 14 dagen p.o. 2000 mg/kg lichaamsgewicht. Farmaceutisch aanvaardbare zoutvormen vertonen dezelfde of overeenkomstige maten van tolerantie-activiteit als de vrije verbindingen.

Claims (12)

1. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een preparaat dat geschikt is voor het beschermen van de longen tegen acuut longletsel bereidt of vervaardigt door somatostatine , een somatostatine analogon en/of derivaat daarvan, in vrije vorm, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en/of een complexvorm, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een preparaat bereidt of vervaardigt dat geschikt is ter verhindering of behandeling van het ademnoodsyndroom door somatostatine, een somatostatine analogon of derivaat daarvan , in vrije vorm en/of in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm en/of complexvorm daarvan, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen.

3. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een preparaat bereidt of vervaardigt ter verhindering of behandeling van pulmonale kwetsuren geïnduceerd door of gepaard gaande met zuurstof-therapie door somatostatine, een somatostatineanalogon en/of derivaat daarvan, in vrije vorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of complexvorm in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen.

4. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een preparaat bereidt of vervaardigt voor het behandelen van shocklong.

5. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het somatostatine analogon of derivaat een verbinding met formule I, II of III is, waarin W ® S of (CH2)8, waarin s = 0, 1 of 2, één van de substituenten X en Z is S en de andere stelt S of CH2 voor, Y is S of (CH2)t, waarin t = 0, 1 of 2, elke substituent R1 en R2, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, benzylgroep, benzylgroep met 1 of 2 alkyl met 1-5 koolstof atomen, halogeen, hydroxyl, amino, nitro en/of alkoxy met 1-5 koolstofatomen substituenten of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen gesubstitueerd door een heterocyclische 5-of 6-ring voorstelt, R3 de 3-indolylmethylgroep, ongesubstitueerd of gesubstitueerd door alkyl met 1-5 koolstofatomen, alkoxy met 1-5 koolstofatomen of halogeen weergeeft, R4 een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een benzylgroep, carboxy-(C.,.5alkyl)groep, amino (C^alkyl)groep of benzylgroep gesubstitueerd door alkyl met 1-5 koolstofatomen, halogeen , hydroxyl, amino, nitro en/of alkoxy met 1-5 koolstofatomen is, Rj is een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, benzylgroep of benzylgroep gesubstitueerd door alkyl met 1-5 koolstofatomen, halogeen, hydroxyl, amino, nitro en/of alkoxy met 1-5 koolstofatomen of een verbinding met formule IV, waarin A is een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen of een groep met formule RCO-, waarbij i) R is waterstof, alkyl met 1-11 koolstofatomen, fenyl of fenylalkyl met 7-10 koolstofatomen, of ii) RCO- is, a) een L- of D-fenylalaninerest, waarvan de ring desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, N02, NH2, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen, b) de rest van een natuurlijk of een synthetisch α-aminozuur dat verschilt van die gedefinieerd onder a) hiervoor of van een overeenkomstig D-aminozuur, of c) een dipeptiderest waarin de afzonderlijke aminozuurresten al of niet gelijk zijn en zijn gekozen uit die gedefinieerd onder a) en/of b) hiervoor, waarbij de α-aminogroep van de aminozuurresten a) en b) en de stiktofeindstandige aminogroep van dipeptideresten c) desgewenst mono- of di-G,_12 gealkyleerd zijn of gesubstitueerd zijn door alkanoyl met 1-8 koolstofatomen, A’ een waterstofatoom voorstelt, of , indien A een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen of een fenylalkyl-groep met 7-10 koolstofatomen weergeeft, eveneens een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen kan zijn, Y1 en Y2 tezamen een direkte binding vormen of waarin elk van de substituenten Y, en Y2, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een groep met formule 1, 2, 3, 4 of 5 is, waarin R, de methyl- of ethylgroep voorstelt, Rb een waterstofatoom of de methyl- of ethylgroep weergeeft, m een geheel getal van 1-4 is, n een geheel getal van 1-5 is, Rc een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, Rj, de substituent gehecht aan het a-koolstofatoom van een natuurlijk of synthetisch a-aminozuur (waaronder waterstof) is, R, een alkylgroep met 1-5 koolstofatoen voorstelt, R,' en R,,' onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of de methyl- of ethylgroep voorstellen, Hg en S; onafhankelijk van elkaar, een waterstof-of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen zijn, p = 0 of 1, q = 0 of 1 en r = 0, 1 of 2, B is -Phe-, waarvan de ring desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, N02, NH2, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen, of 3-(2-naftyl)-alanine, C = (L)-Trp- of (D)-Trp- desgewenst gea-N-methy- leerd en waarvan de benzeenring desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, N02, NH2, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen, D = Lys, Lys, waarin de zijketen zuurstof of zwavel op de B-plaats bevat, YF-Lys of 5F-Lys, desgewenst gea-N-methyleerd of een 4-aminocyclohexylAla of 4-aminocy-clohexylGly rest, E = Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile, of een amino-isoboterzuur- of aminoboterzuurrest,

of een groep met formule VI, waarin R7 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, R10 een waterstofatoom of de rest van een fysiologisch aanvaardbare , fysiologisch hydrolyseerbare ester weergeeft, R^ een waterstofatoom, alkylgroep met 1-3 koolstof atomen, fenylgroep, C7_10 fenyl-alkylgroep, en R12 een waterstofatoom, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of groep met formule -CH(R13) -X1 is, R13 = CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH of -CH(CH3)OH of de substituent voor stelt die aan het α-koolstofatoom van een natuurlijk of synthetisch α-aminozuur ( waaronder waterstof) is gehecht en X1 een groep met formule -COOR7, -CH2OR10 of

voorstelt, waarin R7 en R10 de hiervoor gegeven betekenissen hebben, Ru een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt en R15 een waterstofatoom, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, fenylgroep of C7.10 fenylalkylgroep weergeeft en R16 een waterstofatoom of de hydroxylgroep is, onder de voorwaarden dat indien R12 = -CH(R13)-X1r Rt1 een waterstofatoom of de methylgroep is, waarin de resten B, D en E de L-con-figuratie bezitten en de resten op de 2- en 7-plaats en eventueel resten Y1 4) en Y2 4), elk onafhankelijk van elkaar, de L- of D-configuratie bezitten, in vrije vorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zout- of complexvorm.

6. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men als verbinding met formule IV i-f (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol, T-1 (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH?, (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH,, of »-1 β-nafthyl-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, in vrije vorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of complex, toepast.

7. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het somatostatine analogon of derivaat een verbinding met formule IV, zoals gedefinieerd in conclusie 5, met tenminste één suikerrest aan de stikstof eindstandige aminogroep, is.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de suikerrest is gekozen uit een rest met formule a-, een groep die verkregen kan worden met behulp van een Amadori omlegging van een natuurlijk of synthetisch verkrijgbaar mono-, di- of oligosaccharide, een rest b, een groep die verkregen kan worden met behulp van een Heyns omlegging van een natuurlijk of synthetisch verkrijgbaar mono-, di- of oligoketose, een rest met formule c, waarin GjCO de rest van een uronzuur , bijvoorbeeld glucuronzuur of galacturonzuur, of van een polyhydroxymono-of di-carbonzuur, bijvoorbeeld gluconzuur, glucaarzuur, chininezuur, acetylmuraanzuur, acetylneuraminezuur of D-glucoosaminezuur is, en een rest met formule d1f d2 , d3 of d4 is, waarin Q, Q', Q" en Q'11 groepen zijn die het somato- statinepeptide koppelen met de suikerrest, zo is bijvoorbeeld Q bij voorkeur de rest van een dicarbonzuur -CbH2b-CO-(b is 1 tot 6) of CO of CS, Q' bij voorkeur -CbH2b-CO- of de rest van een dicarbonzuur, elk van -NHQ' · en -NHQ' '' bij voorkeur de rest van een CO -aminocarbonzuur, bijv. -NH-CbH2b-CO- en hebben G4, G\, G' \ en G'''^ de definities die hiervoor voor G1 of G2 zijn gegeven, of een rest met formule e1 of e2 , waarin één van de Y's waterstof voorstelt en de andere een waterstofatoom of de hydroxylgroep is en c = 2, 3 of 4, waarin één van de vrije hydroxylgroepen in het polyol-gedeelte van e1 en e2 desgewenst op glycosidische wijze is gebonden aan een reducerend mono-, di- of oligosaccharide of aminosuiker.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het somatostatinederivaat of analogon Να-[a-glucosyl (1-4-deoxy-fructosyl]-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr- —f Cys-Thr-ol, in vrije vorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm of complexvorm, is.

10. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men het somatostatine, een somatostatine analogon en/of derivaat daarvan tezamen toedient met een glucocorticoidesteroide.

11. Farmaceutische preparaten zoals beschreven in de beschrijving en /of voorbeelden.

12. Gevormde farmaceutische preparaten volgens één der voorgaande conclusies.