NL8900742A - PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH AN EFFECT PARTICULARLY ON THE HEART AND THE CARDIOVASCULAR SYSTEM AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF. - Google Patents
PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH AN EFFECT PARTICULARLY ON THE HEART AND THE CARDIOVASCULAR SYSTEM AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8900742A NL8900742A NL8900742A NL8900742A NL8900742A NL 8900742 A NL8900742 A NL 8900742A NL 8900742 A NL8900742 A NL 8900742A NL 8900742 A NL8900742 A NL 8900742A NL 8900742 A NL8900742 A NL 8900742A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- selenium
- fatty acids
- weight
- preparation
- unsaturated fatty
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
- A61K36/062—Ascomycota
- A61K36/064—Saccharomycetales, e.g. baker's yeast
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Botany (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Description
* NL 35.858-Kp/ab %* NL 35,858-Kp / ab%
Farmaceutische preparaten met een werking in het bijzonder op het hart en het cardiovasculaire systeem, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan.Pharmaceutical preparations having an effect in particular on the heart and the cardiovascular system, and a method for their preparation.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten met een werking in het bijzonder op de trombo-embolische toestand van het hart en het cardiovasculaire systeem.The present invention relates to pharmaceutical compositions having an effect in particular on the thromboembolic state of the heart and the cardiovascular system.
5 Volgens een ander aspect van de uitvinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van deze preparaten.According to another aspect of the invention, it is a process for the preparation of these preparations.
Bekend is, dat C18-24 ω”3 onverzadigde vetzuren gunstige biologische eigenschappen bezitten. Van deze verbindingen zijn ecosapentaanzuur (EPA) en docosahexaanzuur 10 (DHA) uitstekend. Dyerberg en medewerkers [The Lancet 15, 117 (1978)] hebben gewezen op het belang en diverse biologische werkingen van beide zuren.It is known that C18-24 ω ”3 unsaturated fatty acids have favorable biological properties. Of these compounds, Ecosapentanoic Acid (EPA) and Docosahexanoic Acid (DHA) are excellent. Dyerberg and co-workers [The Lancet 15, 117 (1978)] have pointed out the importance and various biological actions of both acids.
De werking, die gekoppeld is aan de belangrijke rol van meervoudig onverzadigde vetzuren, in het bijzonder van 15 EPA en DHA, bij de hyperlipidemia en trombotische aandoeningen zijn samengevat door Goodnight en medewerkers [Arteriosclerosis 2, 87 (1982) Review].The action, linked to the important role of polyunsaturated fatty acids, especially of EPA and DHA, in hyperlipidemia and thrombotic disorders has been summarized by Goodnight and co-workers [Arteriosclerosis 2, 87 (1982) Review].
Farmaceutische preparaten met daarin EPA en DHA als werkzame bestanddelen zijn bijvoorbeeld beschreven in het 20 Duitse octrooischrift nr. 3.438.630 voor het verlagen van de bloedcholesterolspiegel, verder in de gepubliceerde Japanse octrooiaanvragen nrs. 58.08037 en 60.49097 tegen cerebrale sclerosis en voor het voorkomen van de trombusvorming bij patiënten, die lijden aan hartkwalen.Pharmaceutical preparations containing EPA and DHA as active ingredients are described, for example, in German Patent No. 3,438,630 for lowering blood cholesterol levels, further in published Japanese Patent Applications Nos. 58,08037 and 60,49097 against cerebral sclerosis and for preventing the thrombus formation in patients suffering from heart disease.
25 Er zijn diverse artikelen gewijd aan de bloed- plaatjesstreep-aggregatieremmende en dus de trombus-vorming remmende werking van EPA en DHA [Spencer and Caraega:Several articles have been devoted to the antiplatelet aggregation and thus thrombus formation inhibiting activity of EPA and DHA [Spencer and Caraega:
Prostagl. Leucotrienes and Med. 23, 129 (1986); Khapp et al.:Prostagl. Leucotrienes and Med. 23, 129 (1986); Khapp et al .:
New Engl. Journ. of Med. 314, 937 (1986)].New Engl. Journ. or Med. 314, 937 (1986)].
30 De antivirale werking van EPA en DHA is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift nr. 4.513.008.The antiviral activity of EPA and DHA is described in US Patent No. 4,513,008.
De werkzame bestanddelen van de visolie, bijvoorbeeld EPA en DHA zijn voorlopers van de biosynthese van de PG-3 reeks en zij remmen de vorming van schadelijke 89 00742.' ·? -2- metabolieten, zoals TXA2 en TXB2, afkomstig van de zogenaamde "arachidonic acid cascade", hetgeen een keten is van gecompliceerde biochemische processen, uitgaande van arachidonzuur.The active ingredients of the fish oil, for example EPA and DHA, are precursors of the biosynthesis of the PG-3 series and they inhibit the formation of harmful 89 00742. " ? -2- metabolites, such as TXA2 and TXB2, from the so-called "arachidonic acid cascade", which is a chain of complicated biochemical processes starting from arachidonic acid.
5 Naast hun diverse gunstige werkingen hebben de meervoudig onverzadigde vetzuren de nadelige pathologische eigenschap, dat zij onderhevig zijn aan een spontane oxydatieve ontleding in het menselijke organisme en derhalve aanleiding geven tot de vorming van actieve aldehyden, zoals 10 malondialdehyde, die schadelijk is voor het organisme. Deze aldehyden zijn in staat in hoofdzaak de reactie aan te gaan met het bindweefsel op een in fysiologisch opzicht schadelijke manier, hetgeen kan leiden tot zogenaamde "ceroidal lipofuscinosis" van het centrale zenuwstelsel.In addition to their various beneficial effects, the polyunsaturated fatty acids have the disadvantageous pathological property of being subject to spontaneous oxidative decomposition in the human organism and therefore give rise to the formation of active aldehydes, such as malondialdehyde, which is harmful to the organism . These aldehydes are capable of essentially reacting with the connective tissue in a physiologically harmful manner, which can lead to so-called "ceroidal lipofuscinosis" of the central nervous system.
15 Onderzoekingen naar de biologische werkingen van micro-elementen en spore-elementen zijn in het laatste decennium gestart. Zo is het bekend geworden, dat selenium één van de belangrijkste en onontbeerlijke stoffen van het . levende organisme is. De gunstige werking van selenium is 20 voornamelijk gebaseerd op zijn activerende werking, gericht op het glutathion-peroxidase-enzym, aangezien selenium een onontbeerlijk bestanddeel vormt van de prosthetische groep van het glutathion-peroxidase-enzym. Dit enzym is de meest belangrijke endogene inhibitor van de schadelijke peroxi-25 datieprocessen.15 Studies into the biological actions of microelements and trace elements have started in the last decade. Thus it has become known that selenium is one of the most important and essential substances of the. living organism. The beneficial effect of selenium is mainly based on its activating action, targeting the glutathione peroxidase enzyme, since selenium is an indispensable constituent of the prosthetic group of the glutathione peroxidase enzyme. This enzyme is the most important endogenous inhibitor of the harmful peroxidation processes.
Selenium heeft op zichzelf een hipotensieve werking, verbetert de ischemische, hypoxische en infarct bestanddeel van het hart en remt de ceroidale lipofuscinosis, terwijl het voorts ook een gunstige werking heeft op 30 periodontitis. Het heeft een significante antikankerwerking en vermindert de kans op de ontwikkeling van kankeraandoe-ningen; bovendien wordt dit als een mutagenesis-remmend middel beschouwd.Selenium in itself has a hipotensive effect, improves the ischemic, hypoxic and infarct component of the heart and inhibits ceroid lipofuscinosis, while also having a beneficial effect on periodontitis. It has a significant anti-cancer effect and reduces the chance of developing cancerous diseases; moreover, it is considered to be a mutagenesis inhibitor.
Selenium wordt in het organisme niet opgehoopt, 35 hetgeen betekent, dat het voortdurend dient te worden aangevuld. Dit betekent, dat selenium hoofdzakelijk in het organisme werd geïntroduceerd in de vorm van anorganische verbindingen, bijv. seleendioxide en natriumseleniet. Een aantal pathologische veranderingen of respectievelijk 8900742.Selenium does not accumulate in the organism, 35 which means that it must be constantly replenished. This means that selenium was mainly introduced into the organism in the form of inorganic compounds, e.g. selenium dioxide and sodium selenite. Some pathological changes or 8900742, respectively.
-3- * ziektes, zoals levernecrose, myonecrose, vernietiging van het erythrocyt membraan, interstitiële laesies, ST-toename in het ECG, Mulberry's hartsyndroom, kwashiorkor syndroom (proteïne malnutritie) en multiplex sclerosis blijken te zijn geïndu-5 ceerd door seleen deficiency.-3- * diseases, such as liver necrosis, myonecrosis, erythrocyte membrane destruction, interstitial lesions, ST increase in ECG, Mulberry's heart syndrome, kwashiorkor syndrome (protein malnutrition) and multiplex sclerosis have been induced by selenium deficiency.
Een uitgebreid rapport over de biologische werkingen van seleen werd gepubliceerd door Thressa en medewerkers fNutrition Review 35, 7 (1977)], Shamberger [J. of Env. Path, and Tox. 4, 305 (1980)] almede door Masukawa en 10 medewerkers [Experientia 39, 405 (1983)].A comprehensive report on the biological actions of selenium was published by Thressa and collaborators fNutrition Review 35, 7 (1977)], Shamberger [J. or Env. Path, and Tox. 4, 305 (1980)] also by Masukawa and 10 collaborators [Experientia 39, 405 (1983)].
Organische seleenverbindingen kunnen verkregen worden door synthetische methoden, die zijn beschreven bijv. door Klaiman en Gönther in hun boek getiteld "Organic Selenium Compounds, Their Chemistry and Biology", John Wiley 15 and Sons, Inc. New York, 1973; bovendien kunnen organische seleenverbindingen bereid worden onder gebruikmaking van microorganismen. Volgens de laatstgenoemde methode worden de microorganismeh gekweekt op media, die zijn verrijkt met anorganische seleenverbindingen. Organismen, die geschikt zijn 20 voor dit doel nemen seleen op en introduceren dit in een metabolisme, zij binden het aan organische stoffen, meestal aan aminozuren of vetten. Dergelijke mogelijkheden zijn gepubliceerd door Danch and Chmielowsky [Pr. Nauk. Univ.Organic selenium compounds can be obtained by synthetic methods described, eg, by Klaiman and Gönther in their book entitled "Organic Selenium Compounds, Their Chemistry and Biology", John Wiley 15 and Sons, Inc. New York, 1973; in addition, organic selenium compounds can be prepared using microorganisms. According to the latter method, the microorganisms are grown on media enriched with inorganic selenium compounds. Organisms suitable for this purpose absorb selenium and introduce it into a metabolism, binding it to organic substances, usually to amino acids or fats. Such possibilities have been published by Danch and Chmielowsky [Pr. Nauk. Univ.
Slask Katowich 1, 57 (1985)] alsmede door Gennity en 25 medewerkers [Biochem. Biophys. Res. Commun. 118, 176 (1984)].Slask Katowich 1, 57 (1985)] as well as by Gennity and 25 employees [Biochem. Biophys. Res. Commun. 118, 176 (1984)].
Van een aantal microorganismen is het bekend, dat ze in staat zijn sommige elementen, zoals seleen uit hun omgeving in te vangen en hen in hun eigen organisme op te slaan.A number of microorganisms are known to capture some elements, such as selenium, from their environment and store them in their own organism.
30 De bereiding van gist, dat is verrijkt met seleen, is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift nr. 4.530.846 en in de gepubliceerde Japanse octrooiaanvragen nrs.The preparation of yeast enriched in selenium is described in U.S. Patent No. 4,530,846 and in published Japanese Patent Application Nos.
60.224451 en 57.174098.60.224451 and 57.174098.
De verrijking van seleen door andere microorganis-35 men, zoals bacteriën, actinomyceten en hyphomyceten, naast het gist, is beschreven in de gepubliceerde Japanse octrooiaanvrage nr. 78.148587.The enrichment of selenium by other microorganisms, such as bacteria, actinomycetes and hyphomycetes, in addition to the yeast, is described in published Japanese Patent Application No. 78.148587.
Volgens de gepubliceerde Japanse octrooiaanvrage nr. 58.129954 wordt voorgesteld seleen-houdend gist vermengd met 8900741 ' , - 4 - plantaardige oliën te gebruiken voor de behandeling van seniliteit.According to published Japanese patent application No. 58.129954, it is proposed to use selenium-containing yeast mixed with 8900741-4 vegetable oils for the treatment of senility.
Het doel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een nieuw farmaceutisch preparaat, dat werking 5 uitoefent op het hart en het cardiovasculaire systeem, waarbij mogelijkerwijs de gunstige voordelen van de natuurlijke organische seleen-houdende microorganismen combineert met die van DHA en ΕΡΆ en waarbij tegelijkertijd de nadelige eigenschappen van meervoudig onverzadigde vetzuren worden geëlimineerd.The aim of the present invention is to provide a new pharmaceutical composition, which acts on the heart and the cardiovascular system, possibly combining the beneficial benefits of the natural organic selenium-containing microorganisms with those of DHA and tegelijkertijd and at the same time the deleterious properties of polyunsaturated fatty acids are eliminated.
10 De uitvinding is gebaseerd op de erkenning, dat het bovengestelde doel ter volle gerealiseerd kan worden en een preparaat, te gebruiken voor het elimineren van ceroidale lipofuscinosis, kan worden verkregen door gebruikmaking van een seleenhoudend microorganisme, dat uit oogpunt van humane 15 toepassing niet toxisch is, te zamen met meervoudig onverzadigde vetzuren.The invention is based on the recognition that the above object can be fully achieved and a composition to be used for eliminating ceroidal lipofuscinosis can be obtained using a selenium-containing microorganism which is non-toxic from a human application point of view. together with polyunsaturated fatty acids.
Dienovereenkomstig heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat werking uitoefent op het hart en het cardiovasculaire systeem, dat 20 0,5 - 50 gew.% seleenhoudend microorganisme bevat alsmede 99,5 - 50 gew.% C]_g_24“vetzuren met tenminste twee onverzadigde bindingen en/of de derivaten ervan, eventueel vermengd met dragers en/of toevoegsels, die gewoonlijk worden toegepast in de farmaceutische industrie en eventueel met 25 antioxidantia.Accordingly, the present invention relates to a pharmaceutical composition, which acts on the heart and the cardiovascular system, containing 0.5 - 50 wt% selenium-containing microorganism as well as 99.5 - 50 wt% C] _g_24 “fatty acids with at least two unsaturated bonds and / or their derivatives, optionally mixed with carriers and / or additives, which are commonly used in the pharmaceutical industry and optionally with antioxidants.
Bovendien heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van het bovengenoemde preparaat, met het kenmerk, dat 0,5 - 50 gew.% van een seleenhoudend microorganisme wordt gemengd met 99,5 - 50 30 gew.% Gig_24-vetzuren met daarin tenminste twee onverzadigde bindingen en/of derivaten ervan, en vervolgens eventueel met dragers en/of toevoegsels, die in de farmaceutische industrie gewoonlijk worden gebruikt, en eventueel met antioxidantia op een in de farmaceutische industrie op zichzelf 35 bekende wijze.In addition, the present invention relates to a process for the preparation of the above preparation, characterized in that 0.5 - 50 wt.% Of a selenium-containing microorganism is mixed with 99.5 - 50 wt.% Gig_24 fatty acids with therein at least two unsaturated bonds and / or derivatives thereof, and then optionally with carriers and / or additives commonly used in the pharmaceutical industry, and optionally with antioxidants in a manner known per se in the pharmaceutical industry.
Het preparaat volgens de uitvinding bevat met voordeel eicosapentaanzuur (EPA) en docosahexaanzuur (DHA) alsmede een seleen-bevattende gist.The preparation according to the invention advantageously contains eicosapentanoic acid (EPA) and docosahexanoic acid (DHA) as well as a selenium-containing yeast.
Als uitgangsmateriaal van de Ciq-24 ω-3-onverzadigde 89 00741.1 -5 -As starting material of the Ciq-24 ω-3-unsaturated 89 00741.1 -5 -
JJ
vetzuren, dat één bestanddeel van het preparaat vormt, kan men gebruik maken van oliën afkomstig van diverse zee- en zoetwatervissen, voornamelijk makreel, kabeljauw, haring, sardine, pijl-inktvis alsmede van de lever van deze vissen, 5 bijv. levertraan en haaieleverolie.fatty acids, which form one constituent of the preparation, one can use oils from various sea and freshwater fish, mainly mackerel, cod, herring, sardine, squid and the liver of these fish, eg cod liver oil and shark liver oil .
Naast EPA en DHA bevatten de visoliën een grote hoeveelheid verzadigde vetzuren alsmede vetzuren, die in geringe mate onverzadigd zijn, alsmede andere niet-hydro-lyseerbare bestanddelen. De verwijdering van deze bestand-10 delen is zeer belangrijk, aangezien de dosis van de therapeutische preparaten, bereid uit de visoliën, de geïntroduceerde caloriehoeveelheid alsmede de triglyceridespiegel van het bloed aanzienlijk zouden verhogen. Bovendien kunnen de niet-hydrolyseerbare bestanddelen steroïden bevatten, zoals 15 cholesterol, vitamine D (en zijn provitamine) en/of vitamine A. Vitaminen D en A worden in het menselijke organisme Opgehoopt, met het gevolg, dat een voortgezette behandeling, vereist voor het gewenste effect, onmogelijk zou zijn door gebruikmaking van een preparaat, dat deze vitaminen bevat.In addition to EPA and DHA, the fish oils contain a large amount of saturated fatty acids as well as fatty acids, which are slightly unsaturated, as well as other non-hydrolysable components. The removal of these components is very important, since the dose of the therapeutic preparations prepared from the fish oils would significantly increase the introduced calorie amount as well as the triglyceride level of the blood. In addition, the non-hydrolyzable components may contain steroids, such as cholesterol, vitamin D (and its provitamin) and / or vitamin A. Vitamins D and A are accumulated in the human organism, with the result that continued treatment is required for the desired effect would be impossible using a formulation containing these vitamins.
20 Dientengevolge dienen de bovengenoemde bestanddelen, zoals de verzadigde en deels onverzadigde vetzuren alsmede de niet-hydrolyseerbare bestanddelen, bijv. cholesterol, vitaminen A en D uit de visolie te worden verwijderd. Op deze wijze is de totale hoeveelheid EPA en DHA in de visolie verrijkt tot meer 25 dan 50 %.As a result, the above ingredients, such as the saturated and partially unsaturated fatty acids as well as the non-hydrolyzable ingredients, eg cholesterol, vitamins A and D, should be removed from the fish oil. In this way, the total amount of EPA and DHA in the fish oil is enriched to more than 50%.
Het is geschikt gebruik te maken van microorganis-mestammen, die voor het humane organisme niet toxisch zijn en die geschikt zijn voor humane consumptie. In de biotechnologie op ruime schaal toegepaste genera, zoals Lactobacillus, 30 Leukonostoc, Pediococcus, Acetobacter, Streptococcus, Torula, Kluyveromyces, Candida, Brettanomyces, Brevibacterium,It is appropriate to use microorganism dams which are not toxic to the human organism and which are suitable for human consumption. Genera widely used in biotechnology, such as Lactobacillus, Leukonostoc, Pediococcus, Acetobacter, Streptococcus, Torula, Kluyveromyces, Candida, Brettanomyces, Brevibacterium,
Saccharomyces, Torulopsis, Pichia, Hansenula, oidium,Saccharomyces, Torulopsis, Pichia, Hansenula, oidium,
Rhodotorula, Trichospora, Penicilium, Rhizopus, Mucor,Rhodotorula, Trichospora, Penicilium, Rhizopus, Mucor,
Honascus, Aspergillus, enz. die geschikt zijn voor humane 35 consumptie, zijn voor dit doel het meest geschikt.Honascus, Aspergillus, etc. that are suitable for human consumption are most suitable for this purpose.
Voor het remmen van de oxidatie van het preparaat volgens de uitvinding is het geschikt gebruik te maken van a-tocoferol (vitamine E), glutathion of de traditionele anti-oxidantia, zoals butylhydroxytolueen als actieve conserveer- 8300742 .' - 6 - * « middelen.To inhibit the oxidation of the composition of the invention, it is convenient to use α-tocopherol (vitamin E), glutathione or the traditional antioxidants, such as butylhydroxytoluene, as active preservative. - 6 - * «resources.
De in de farmaceutische industrie gewoonlijk toegepaste stoffen, zoals lactose, zetmeel of magnesiumstearaat kunnen gebruikt worden als vloeibare of vaste drager.The substances commonly used in the pharmaceutical industry, such as lactose, starch or magnesium stearate, can be used as a liquid or solid carrier.
5 Farmaceutische onderzoekingen hebben aangetoond, dat het preparaat vrij is van de gezondheid beschadigende bijwerkingen, aangezien er geen verandering was waar te nemen in het microsomale enzymsysteem van de rattelever onder gebruikmaking van een honderdvoudige hoeveelheid van de gebrui-10 kelijke dosis. De hoeveelheid in het organisme opgehoopt door lipofuscine nam significant af vergeleken met de controle na behandeling met het preparaat. Betrokken op onderzoekingen, uitgevoerd met het preparaat volgens de uitvinding op vrouwtjes Wistarratten gedurende 6 weken werd een duidelijke 15 bloedplaatjes-aggregatie remmende werking waargenomen.Pharmaceutical studies have shown that the formulation is free from health damaging side effects since no change was seen in the rat liver microsomal enzyme system using a hundredfold amount of the usual dose. The amount in the organism accumulated by lipofuscin decreased significantly compared to the control after treatment with the preparation. Based on studies conducted with the composition of the invention on female Wistar rats for 6 weeks, a marked platelet aggregation inhibitory activity was observed.
De optimale effectieve dagelijkse dosering (berekend voor een gemiddeld lichaamsgewicht van 70 kg) van het preparaat bedraagt 0,1 - 5 g. Het oliebestanddeel bevat 22 % EPA en 43 % DHA gemiddeld. De effectieve dagelijkse dose-20 ring bedraagt 100 - 300 /ug seleen.The optimal effective daily dose (calculated for an average body weight of 70 kg) of the preparation is 0.1 - 5 g. The oil component contains 22% EPA and 43% DHA on average. The effective daily dose is 100-300 µg selenium.
De voornaamste voordelen van het preparaat volgens de uitvinding kunnen als volgt worden samengevat: 1. De gunstige eigenschappen van EPA en DHA alsmede die van seleen en gist zijn verenigd.The main advantages of the preparation according to the invention can be summarized as follows: 1. The favorable properties of EPA and DHA as well as those of selenium and yeast are combined.
25 2. De schadelijke werkingen van de bekende visolie bevattende preparaten, die worden geïnduceerd door verzadigde lipidecomponenten, zoals sterolen, alsmede vitaminen A en D, zijn verminderd of geëlimineerd.2. The deleterious effects of the known fish oil-containing preparations, which are induced by saturated lipid components, such as sterols, as well as vitamins A and D, have been reduced or eliminated.
3. De mogelijkheid van "ceroidale lipofuscinosis", 30 tengevolge van de consumptie van meervoudig onverzadigde vetzuren, is afwezig.3. The possibility of "ceroidal lipofuscinosis", due to the consumption of polyunsaturated fatty acids, is absent.
4. Het preparaat bevat seleen als natuurlijke stof, verrijkt in een microorganisme, zoals bacteriën, fungi of gist; het seleen, toegediend te zamen met het specifieke 35 microorganisme wordt beter geresorbeerd en oefent zijn gunstige werking beter uit.4. The preparation contains selenium as a natural substance, enriched in a micro-organism, such as bacteria, fungi or yeast; the selenium administered in conjunction with the specific microorganism is better absorbed and exerts its beneficial effect.
5. Seleen, gebonden in organische verbindingen, kan gemakkelijk worden bereid in grotere hoeveelheden, in het bijzonder verrijkte microorganismen, hoofdzakelijk in gist.5. Selenium, bound in organic compounds, can be easily prepared in larger amounts, especially enriched microorganisms, mainly in yeast.
8900742: * - 7 - * 6. Het preparaat heeft een gunstige therapeutische werking in geval van atopische stoornissen en is geschikt voor de preventieve behandeling van eczeem, astma, allergische symptonen, allergische rhinitis en/of atopische stoornissen, 5 zoals migraine, Crohn's ziekte, ulceratieve colitis, otitis media, nefrotische syndroom en diabetes. Het is in het bijzonder geschikt voor de behandeling van stoornissen van het cardiovasculaire systeem: voor apoplectische aandoeningen, trombo-embolische toestanden, zoals beroerte, infarct en 10 Keshan-syndroom bij jonge patiënten alsmede voor de preventie van abnormale condities.8900742: * - 7 - * 6. The preparation has a beneficial therapeutic effect in case of atopic disorders and is suitable for the preventive treatment of eczema, asthma, allergic symptoms, allergic rhinitis and / or atopic disorders, such as migraine, Crohn's disease , ulcerative colitis, otitis media, nephrotic syndrome and diabetes. It is particularly suitable for the treatment of cardiovascular system disorders: for apoplectic disorders, thromboembolic conditions, such as stroke, infarction and Keshan syndrome in young patients, as well as for the prevention of abnormal conditions.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende niet-limitatieve Voorbeelden.The invention is further illustrated by the following non-limitative Examples.
De ω“3 meervoudig onverzadigde vetzuren, die in het 15 preparaat volgens de uitvinding worden gebruikt, kunnen bereid worden volgens Voorbeeld I, terwij1 het microorganisme verrijkt met seleen bereid kan worden, zoals beschreven in Voorbeelden II tot VI. De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding worden geïllustreerd door Voorbeelden VII-IX.The 3 3 polyunsaturated fatty acids used in the composition of the invention can be prepared according to Example I, while the microorganism enriched in selenium can be prepared as described in Examples II to VI. The pharmaceutical preparations according to the invention are illustrated by Examples VII-IX.
20 VOORBEELD IEXAMPLE I
8 kg 40% natriumhydroxide-oplossing werd bij 50 -60*C toegedruppeld aan 24 kg makreelolie, die werd opgelost bij 60*C in 16 1 methanol onder roeren. Dan werd het mengsel gedurende nog eens 45 min bij 60*C geroerd. Na toevoeging van 25 20 kg 15% zoutzuur aan de oplossing bij ca. 60°C werden de lagen afgezonderd, waarna de organische fase met 10 kg 15% zoutzuur werd gewassen en vervolgens met 180 1 heet leidingwater totdat de oplossing neutraal was. De fasen werden wederom gescheiden, gevolgd door toevoeging van 100 1 aceton aan 30 de oliefase, die vervolgens tot ca. 45°C werd verhit, waarna lithiumhydroxide, opgelost in 30 1 water, werd toegevoegd. Na 30 min roeren liet men het mengsel gedurende de nacht staan, waarna het mengsel werd afgefiltreerd en het acetonfiltraat werd ingedampt. Het residu werd aangezuurd door toevoeging 35 van ca. 8 kg 15% zoutzuur, waarna het mengsel 3x met hexaan werd geëxtraheerd, en de hexaanoplossing werd ingedampt.8 kg of 40% sodium hydroxide solution was added dropwise to 50 kg of mackerel oil at 50-60 ° C, which was dissolved at 60 ° C in 16 1 of methanol with stirring. Then the mixture was stirred at 60 ° C for an additional 45 min. After adding 20 kg of 15% hydrochloric acid to the solution at about 60 ° C, the layers were separated, after which the organic phase was washed with 10 kg of 15% hydrochloric acid and then with 180 l of hot tap water until the solution was neutral. The phases were separated again, followed by addition of 100 L of acetone to the oil phase, which was then heated to about 45 ° C, after which lithium hydroxide dissolved in 30 L of water was added. After stirring for 30 min, the mixture was allowed to stand overnight, then the mixture was filtered off and the acetone filtrate was evaporated. The residue was acidified by adding about 8 kg of 15% hydrochloric acid, after which the mixture was extracted 3x with hexane, and the hexane solution was evaporated.
Tijdens de gehele zuiveringsbewerking werd gebruik gemaakt van een stikstofatmosfeer. Hierbij werd 6,4 kg zuivere visolie verkregen.A nitrogen atmosphere was used throughout the purification operation. 6.4 kg of pure fish oil was obtained.
8800742 * . - 8 - 1 kg van de op de boven beschreven wijze gezuiverde makreelolie werd bij 60eC toegedruppeld aan een oplossing van 3 kg ureum in 9 1 methanol. Het mengsel werd bij dezelfde temperatuur gedurende 2 uur geroerd en daarna afgekoeld. Dan 5 liet men het mengsel bij -10"C gedurende de nacht staan, waarna het mengsel werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt. Aan het residu werd 2,5 1 1:1 zoutzuur toegevoegd, welk mengsel gedurende 15 min werd geroerd. Na extractie met hexaan werd de hexaanfase met water tot neutraal gewassen, 10 boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en ingedampt onder oplevering van 0,34 kg ω-3 onverzadigde vetzuren met een jood-getal van 315, welk produkt 24% EPA en 42% DHA bevatte.8800742 *. 8-1 kg of the mackerel oil purified as described above was added dropwise at 60 ° C to a solution of 3 kg of urea in 9 l of methanol. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours and then cooled. Then the mixture was allowed to stand at -10 ° C overnight, after which the mixture was filtered and the filtrate was evaporated. To the residue was added 2.5 1 1: 1 hydrochloric acid, which mixture was stirred for 15 min. After extraction with hexane, the hexane phase was washed with water until neutral, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to yield 0.34 kg of 3-3 unsaturated fatty acids with an iodine value of 315, which product contained 24% EPA and 42% DHA.
VOORBEELD IIEXAMPLE II
Porties van 2 1 gesteriliseerd, vloeibaar malt-15 extract kweekmedium werden overgebracht in glazen kolven van 5 1, waarna het medium werd verrijkt door toevoeging van 3 gew.% glucose. Na toevoeging van 5 /ug/ml natriumseleniet, werd het mengsel geïnoculeerd met Saccharomyces cerevisiae, waarna het mengsel onder beluchting gedurende 72 uur bij 32°c 20 werd gekweekt. Een extra hoeveelheid van 5 /ug/ml natriumseleniet werd aan de kweek toegevoegd in het 48ste uur van de kweek.2 L aliquots of sterilized liquid malt-15 extract culture medium were transferred to 5 L glass flasks and the medium was enriched by adding 3 wt% glucose. After addition of 5 µg / ml sodium selenite, the mixture was inoculated with Saccharomyces cerevisiae and the mixture was grown under aeration at 32 ° C for 72 hours. An additional 5 µg / ml sodium selenite was added to the culture in the 48th hour of the culture.
Na filtratie werden de cellen verscheidene keren met water gewassen, vervolgens bij 68 - 70eC gedroogd. Na microni-25 satie werd het seleengehalte bepaald aan de hand van atoomab-sorptie onder oplevering van een waarde van 2600 /ug/g.After filtration, the cells were washed several times with water, then dried at 68-70 ° C. After micronization, the selenium content was determined by atomic absorption to give a value of 2600 µg / g.
VOORBEELD IIIEXAMPLE III
Porties van 100 ml vloeibaar gistextract kweekmedium werden overgebracht in Erlenmeyer kolven van 500 ml onder 30 steriele omstandigheden. Na toevoeging van 5 /ug/ml natriumseleniet werd het medium geïnoculeerd met de fungus Aspercril-lus sojae, waarna de kweken bij 28 - 30'C werden geschud. Er werd nog eens 5 /ug/ml natriumseleniet aan de kweek toegevoegd en wel op de 3de dag van de kweek. Na 5 dagen werd het droge 35 materiaal afgefiltreerd, gewassen en op de in Voorbeeld II beschreven wijze gedroogd. Na micronisatie werd het seleengehalte van het monster bepaald via atoomabsorptie en bleek 3000 /ug/g te zijn.100 ml aliquots of liquid yeast extract culture medium were transferred to 500 ml Erlenmeyer flasks under sterile conditions. After addition of 5 µg / ml sodium selenite, the medium was inoculated with the fungus Aspercril loop soy, and the cultures were shaken at 28-30 ° C. Another 5 µg / ml sodium selenite was added to the culture on the 3rd day of culture. After 5 days, the dry material was filtered off, washed and dried in the manner described in Example II. After micronization, the selenium content of the sample was determined by atomic absorption and found to be 3000 µg / g.
VOORBEELD IVEXAMPLE IV
69 00 742." ί - 9 -69 00 742. "ί - 9 -
De in Voorbeeld III beschreven procedure werd herhaald, behalve dat als gist Torulopsis utilis werd gebruikt in plaats van de fungus. De tijdens de kweek verkregen micro-biële massa bevatte 1200 /ug/g seleen.The procedure described in Example III was repeated, except that as yeast Torulopsis utilis was used instead of the fungus. The microbial mass obtained during the culture contained 1200 µg / g selenium.
5 VOORBEELD VEXAMPLE V
Streptococcus thermophilus werd bij 45 eC gekweekt in een kweekmedium, bereid op de in Voorbeeld III beschreven wijze. Na kweken en opwerken bevatte het microbiële poeder 4200 /ug/g seleen.Streptococcus thermophilus was grown at 45 eC in a culture medium prepared in the manner described in Example III. After cultivation and work-up, the microbial powder contained 4200 µg / g selenium.
10 VOORBEELD VIEXAMPLE VI
De bacterie Lactobacillus mesenteroides werd op de in Voorbeeld III beschreven wijze gekweekt, behalve dat het medium werd aangevuld door toevoeging van 1% glucose en 2% calciumcarbonaat onder oplevering van een bacteriële massa, 15 die 3000 /Ug/g seleen bevatte.The bacterium Lactobacillus mesenteroides was grown in the manner described in Example III, except that the medium was supplemented by adding 1% glucose and 2% calcium carbonate to yield a bacterial mass containing 3000 µg / g selenium.
VOORBEELD VIIEXAMPLE VII
10 g van een seleen-houdend gistpoeder (seleengehal-te: 2600 /ug/g) werd toegevoegd aan 150 g 65% verrijkte ma-kreelolie (deze bevatte 24% EPA en 42% DHA). Na homogeniseren 20 werd het mengsel geconserveerd door toevoeging van o,15 g vitamine E. Het aldus verkregen werkzame bestanddeel werd overgebracht in zachte gelatinecapsules en vervolgens in doordrukfolies verpakt.10 g of a selenium-containing yeast powder (selenium content: 2600 µg / g) was added to 150 g of 65% enriched mackerel oil (containing 24% EPA and 42% DHA). After homogenization, the mixture was preserved by adding 0.15 g of vitamin E. The active ingredient thus obtained was transferred into soft gelatin capsules and then packed in blister films.
VOORBEELD VIIIEXAMPLE VIII
25 De werkwijze van Voorbeeld VII werd herhaald, be halve dat de volgende uitgangsmaterialen werden gebruikt: 400 g 65% verrijkte levertraan met een EPA-gehalte van 22% en DHA-gehalte van 43%; 100 g gistpoeder met een seleengehalte van 1200 /ug/g; en 0,4 g vitamine E. Het homogenisaat werd 30 overgebracht in capsules, die in staat waren 500 mg werkzaam bestanddeel per capsule op te nemen.The procedure of Example VII was repeated, except that the following starting materials were used: 400 g of 65% enriched cod liver oil with an EPA content of 22% and DHA content of 43%; 100 g of yeast powder with a selenium content of 1200 µg / g; and 0.4 g of vitamin E. The homogenate was transferred into capsules capable of absorbing 500 mg of active ingredient per capsule.
VOORBEELD IXEXAMPLE IX
De in Voorbeeld VIII beschreven werkwijze werd herhaald, behalve dat 400 g 30% visolie (met daarin 18% EPA en 35 12% DHA) (geproduceerd door Hartens and Co., Bergen, Noorwegen werd gebruikt als visoliebestanddeel.The procedure described in Example VIII was repeated, except that 400 g of 30% fish oil (containing 18% EPA and 12% DHA) (produced by Hartens and Co., Bergen, Norway was used as a fish oil component.
VOORBEELD XEXAMPLE X
De in Voorbeeld VIII beschreven werkwijze werd herhaald, behalve dat 400 g visolie met daarin 9,2% EPA en 10,4% 4900742..The procedure described in Example VIII was repeated, except that 400 g of fish oil containing 9.2% EPA and 10.4% 4900742.
< - 10 - t, DHA werd gebruikt als visoliebestanddeel.<- 10 - t, DHA was used as a fish oil component.
VOORBEELD XIEXAMPLE XI
Tabletten met de volgende samenstelling werden bereid onder gebruikmaking van bekende farmaceutische inrich-5 tingen en processen:Tablets of the following composition were prepared using known pharmaceutical devices and processes:
Levertraan verrijkt met EPA en DHA met daarin 0,1% vitamine E (met een DHA-gehalte van 43% en EPA-gehalte van 22%) 200,0 mgCod liver oil enriched with EPA and DHA containing 0.1% vitamin E (with a DHA content of 43% and EPA content of 22%) 200.0 mg
Seleen-houdend gistpoeder 10 (seleengehalte: 1500 /ug/g) 86,0 mg lactose 140,0 mg zetmeel 60,0 mg polyvinylpyrrolidon 3,5 mg magnesiumstearaat 3,5 mg 15 Desgewenst kunnen tabletten worden voorzien van een laag van suiker of van een andere stof in een tabletteerma-chine.Selenium-containing yeast powder 10 (selenium content: 1500 µg / g) 86.0 mg lactose 140.0 mg starch 60.0 mg polyvinylpyrrolidone 3.5 mg magnesium stearate 3.5 mg 15 If desired, tablets can be coated with sugar or of another substance in a tabletting machine.
*300742..* 300742 ..
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU148488 | 1988-03-23 | ||
| HU881484A HU210122B (en) | 1988-03-23 | 1988-03-23 | Process for production of composition against thromboembolytic conditions of circulating system and heart |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8900742A true NL8900742A (en) | 1989-10-16 |
Family
ID=10954680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8900742A NL8900742A (en) | 1988-03-23 | 1989-03-23 | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH AN EFFECT PARTICULARLY ON THE HEART AND THE CARDIOVASCULAR SYSTEM AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0222228A (en) |
| KR (1) | KR890014104A (en) |
| BE (1) | BE1003021A3 (en) |
| CA (1) | CA1319607C (en) |
| CH (1) | CH677732A5 (en) |
| DE (1) | DE3909707A1 (en) |
| ES (1) | ES2014060A6 (en) |
| FI (1) | FI891438A (en) |
| FR (1) | FR2628972B1 (en) |
| GB (1) | GB2216421A (en) |
| HU (1) | HU210122B (en) |
| IT (1) | IT1229205B (en) |
| LU (1) | LU87488A1 (en) |
| NL (1) | NL8900742A (en) |
| SE (1) | SE8901041L (en) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3114198B2 (en) * | 1990-11-06 | 2000-12-04 | ソニー株式会社 | Electronics |
| KR19990015198A (en) * | 1997-08-02 | 1999-03-05 | 손남율 | Vegetable antibiotics |
| BE1012495A3 (en) | 1999-03-02 | 2000-11-07 | Messadek Jallal | Glycine betaine-for its use antithrombotic. |
| US7608640B2 (en) | 1999-03-02 | 2009-10-27 | Jallal Messadek | Glycine betaine and its use |
| GB2363331B (en) * | 2000-06-17 | 2003-02-05 | Raymond Clifford Noble | Supplement to enhance fertility |
| FR2816211B1 (en) * | 2000-11-08 | 2005-04-01 | Brif | NEW DIETETIC AND / OR COSMETIC COMPOSITIONS FOR IMPROVING MUCOUS DROUGHT |
| BE1015608A6 (en) | 2003-07-15 | 2005-06-07 | Messadek Jallal | TREATMENT arteritis. |
| US8729124B2 (en) | 2002-03-05 | 2014-05-20 | Pronova Biopharma Norge As | Use of EPA and DHA in secondary prevention |
| EP1501493B1 (en) * | 2002-05-03 | 2009-10-07 | Pronova BioPharma Norge AS | Use of epa and dha in secondary prevention of strokes |
| US20040076695A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-04-22 | Advanced Vision Research | EPA and DHA enriched omega-3 supplement for the treatment of dry eye, meibomianitis and xerostomia |
| US20060233863A1 (en) | 2003-02-10 | 2006-10-19 | Enzymotec Ltd. | Oils enriched with diacylglycerols and phytosterol esters and unit dosage forms thereof for use in therapy |
| FR2863170A1 (en) * | 2003-12-08 | 2005-06-10 | Nicolai Christian Paul Xavier | Composition for regulation and cellular regeneration in the digestive tract, useful e.g. for treating gastroenteritis or improving animal performance, comprises essential oils, shark liver oil, selenium and water |
| BRPI0514244A (en) * | 2004-08-09 | 2008-06-03 | Enzymotec Ltd | diabetic food products |
| WO2006016363A2 (en) | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Enzymotec Ltd. | Mixture of phytosterol ester(s) and 1, 3-diglyceride(s) for use in the treatment of medical conditions |
| WO2006050581A2 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Jallal Messadek | Betaine as agent against arthropod - or mosquito -borne diseases |
| HU227588B1 (en) * | 2004-12-03 | 2011-09-28 | Sinnex Mueszaki Fejlesztoe Es Tanacsado Kft | Antiviral and immunostimulant pharmaceutical composition containing polyunsaturated fatty acid esters |
| EP2242489A1 (en) | 2005-02-15 | 2010-10-27 | Jallal Messadek | Combination therapeutic compositions and method of use |
| MX2007013486A (en) | 2005-04-27 | 2008-03-14 | Jallal Messadek | Insulins combinations. |
| ITMI20052483A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-24 | Novamont Spa | BIODEGRADABLE LURES |
| FR2935393B1 (en) | 2008-08-29 | 2012-08-24 | Tetrahedron | ORGANIC SELENIUM ENRICHED BACTERIA AND YEASTS FROM SELENO-HYDROXYACID COMPOUNDS AND THEIR NUTRITION, COSMETIC AND PHARMACY APPLICATIONS |
| FR2935394B1 (en) | 2008-08-29 | 2013-03-08 | Eco Solution | ORGANIC SELENIUM-ENRICHED PHOTOSYNTHETIC MICROORGANISMS FROM SELENO-HYDROXYACID COMPOUNDS AND THEIR USE IN NUTRITION, COSMETICS AND PHARMACY |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1239587A (en) * | 1983-10-24 | 1988-07-26 | David Rubin | Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels |
| HU202088B (en) * | 1987-03-18 | 1991-02-28 | Caola Kozmetikai | Method for producing dietetic preparation |
| HU204199B (en) * | 1987-03-18 | 1991-12-30 | Caola Kozmetikai | Process for producing pharmaceutical compositions containing unsaturated fatty acids and selenium as active components |
| HU209973B (en) * | 1988-03-09 | 1995-01-30 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for production of antiviral and immunstimular pharmaceutical composition |
-
1988
- 1988-03-23 HU HU881484A patent/HU210122B/en unknown
-
1989
- 1989-03-20 CH CH1014/89A patent/CH677732A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-21 ES ES8901022A patent/ES2014060A6/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-23 GB GB8906856A patent/GB2216421A/en not_active Withdrawn
- 1989-03-23 SE SE8901041A patent/SE8901041L/en not_active Application Discontinuation
- 1989-03-23 NL NL8900742A patent/NL8900742A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-03-23 FR FR8903812A patent/FR2628972B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-23 DE DE3909707A patent/DE3909707A1/en not_active Withdrawn
- 1989-03-23 KR KR1019890003678A patent/KR890014104A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-03-23 CA CA000594762A patent/CA1319607C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-23 IT IT8919876A patent/IT1229205B/en active
- 1989-03-23 BE BE8900321A patent/BE1003021A3/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 LU LU87488A patent/LU87488A1/en unknown
- 1989-03-23 JP JP1069437A patent/JPH0222228A/en active Pending
- 1989-03-23 FI FI891438A patent/FI891438A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT60436A (en) | 1992-09-28 |
| FI891438A0 (en) | 1989-03-23 |
| GB2216421A (en) | 1989-10-11 |
| SE8901041L (en) | 1989-09-24 |
| DE3909707A1 (en) | 1989-10-05 |
| GB8906856D0 (en) | 1989-05-10 |
| LU87488A1 (en) | 1990-10-02 |
| CA1319607C (en) | 1993-06-29 |
| ES2014060A6 (en) | 1990-06-16 |
| SE8901041D0 (en) | 1989-03-23 |
| CH677732A5 (en) | 1991-06-28 |
| BE1003021A3 (en) | 1991-10-29 |
| IT8919876A0 (en) | 1989-03-23 |
| KR890014104A (en) | 1989-10-21 |
| JPH0222228A (en) | 1990-01-25 |
| FR2628972A1 (en) | 1989-09-29 |
| IT1229205B (en) | 1991-07-25 |
| HU210122B (en) | 1995-02-28 |
| FI891438A (en) | 1989-09-24 |
| FR2628972B1 (en) | 1994-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8900742A (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH AN EFFECT PARTICULARLY ON THE HEART AND THE CARDIOVASCULAR SYSTEM AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF. | |
| AU660360B2 (en) | Antioxidant system for powdered nutritional products | |
| KR101451415B1 (en) | Process for producing microbial fat or oil having lowered unsaponifiable matter content and said fat or oil | |
| MXPA04012915A (en) | Preparation of microbial oil containing polyunsaturated fatty acids. | |
| KR20030033010A (en) | Purifying crude pufa oils | |
| WO1994028891A1 (en) | Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid | |
| KR101204969B1 (en) | Method for polyunsaturated fatty acid production using novel cell preservation technique | |
| TW200522939A (en) | Composition having action preventing or alleviating symptoms or diseases due to aging of blood vessels | |
| NL8800691A (en) | DIETARY PREPARATION AND METHOD FOR PREPARING IT. | |
| IE58891B1 (en) | Pharmaceutical and dietary compositions containing linolenic acids for the treatment of benign prostatic hypertrophy | |
| NL8800693A (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH AN EFFECT ON THE HEART AND ON THE CARDIOVASCULAR SYSTEM AND THE METHOD OF PREPARING THE SAME. | |
| JP2677949B2 (en) | Health food containing arachidonic acid | |
| NL8800690A (en) | SKIN-REGENERING COSMETIC PREPARATION AND METHOD FOR PREPARING IT. | |
| JPS6131092A (en) | Method for enzymic production of eicosapentaenoic acid | |
| CA2123587A1 (en) | Bactericide product; pharmaceutical composition and food additive containing the same | |
| Berry et al. | Precursor Therapy with Orthomolecular Nutrition | |
| JP3005261B2 (en) | Method for producing glutathione peroxidase and its use | |
| JP2002335951A (en) | Method for producing lipid-containing yeast | |
| JPH078222A (en) | Health food containing calcium docosahexaenoate and its production | |
| JPH0127A (en) | Drugs that act on the heart and cardiovascular system and methods for their production | |
| JP2005087194A (en) | Culture containing conjugated highly-unsaturated fatty acid obtained by using microorganism and method for producing fat and oil containing the conjugated highly-unsaturated fatty acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |