NL8602767A

NL8602767A - Organisch zuuranhydride, alsmede farmaceutisch preparaat op basis van een prodrug.

Info

Publication number: NL8602767A
Application number: NL8602767A
Authority: NL
Original assignee: Gantax Nv
Priority date: 1986-10-31
Filing date: 1986-10-31
Publication date: 1988-05-16
Also published as: KR880701546A; EP0293432A1; JPH01501625A; WO1988003020A1

Description

t ·* NL 33862-dJ/cs

Organisch zuuranhydride, alsmede farmaceutisch preparaat op basis van een prodrug.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe organische zuuranhydriden, alsmede op een farmaceutisch preparaat op basis van een prodrug.

Prodrugs zijn verbindingen, die op zichzelf geen 5 farmacologische werking hebben, maar die, eenmaal in het lichaam opgenomen, de werkzame stof vrijmaken, zodat deze zijn geneeskrachtige functie kan vervullen. Dergelijke prodrugs zijn vooral van belang enerzijds om te voorkomen dat de vrije werkzame stof een chemische verandering ondergaat voordat deze 10 de plaats van bestemming in het lichaam heeft bereikt, waardoor de werking verloren gaat, en anderzijds om de fysico-che-mische eigenschappen van het geneesmiddel zodanig te veranderen, dat een geschikte en tijdige absorptie in het lichaam en een geschikte en tijdige afgifte van het geneesmiddel aldaar 15 worden verkregen.

Talrijke bestaande geneesmiddelen bevatten een organische zuurfunctie. Deze zuurfunctie schept in het algemeen problemen bij de absorptie van het geneesmiddel, hetgeen kan worden toegeschreven aan de polariteit en zuurgraad van derge-20 lijke geneesmiddelen.

Vele voorstellen zijn bekend voor het oplossen van deze problemen, waarbij voornamelijk gebruik wordt gemaakt van prodrugs in de vorm van een ester of amide van het farmacologisch werkzame organische zuur. Daarbij dient het werkzame 25 organische zuur in het lichaam vrij te komen door hydrolyse van de ester- of amidegroep.

Een nadeel van deze bekende ester- en amide-prodrugs is, dat de hydrolyse ervan tot het werkzame vrije zuur in vivo slechts langzaam plaatsvindt, waardoor het geneesmiddel niet 30 meteen beschikbaar is na absorptie van zijn prodrug. De oorzaak van deze trage hydrolyse is gelegen in het feit, dat voor de hydrolyse van deze ester- en amideprodrugs de werking van enzymen, de esterases, vereist is.

De onderhavige uitvinding beoogt thans nieuwe orga-35 nische zuuranhydriden te verschaffen, welke kunnen fungeren 8602767 £ 9 - 2 - als prodrug, en waarvan de hydrolyse tot het vrije werkzame organische zuur niet afhankelijk is van de werking van enzymen .

Hiertoe verschaft de uitvinding een nieuw organisch 5 zuuranhydride, met het kenmerk, dat het een gemengd zuuranhy- dride is met formule 1 van het formuleblad, waarin 1 R de rest is van een organisch zuur met anti-mflammatoire, anti-epileptische, ACE-remmende, biocide-, cytostatische, antidiuretische, antidiarrhoische of cerebrotonische wer- · 10 king, of van een steroïdezuur, en waarin 2 1 R verschillend is van R en voorstelt: hetzij een groep met formule 2, waarin R , R en R al dan niet hetzelfde zijn en waterstof , C^_2Q-alkyl of-alkenyl, cycloalkyl of -alkenyl, aryl, alkaryl, aralkyl, welke groepen eventueel ge-15 substitueerd zijn door alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, alkoxy-carbonyl of aryloxycarbonyl en eventueel een of meer hetero-atomen bevatten, betekenen; hetzij een steroïdefragment; hetzij een aminozuur- of peptidedeel; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

20 Deze gemengde zuuranhydriden met formule 1 van het formuleblad bezitten de voor prodrugs bijzonder voordelige eigenschap, dat de hydrolyse van het gemengde zuuranhydride tot de farmacologisch werkzame verbinding onafhankelijk is van enzymwerking, waardoor de mate van hydrolyseerbaarheid in vivo 25 kan worden ingesteld door voor een bepaalde R -groep een ge-2 schikte R -groep te kiezen. Inherent aan de anhydridevorm, waarin het geneesmiddel is gebracht, is een verminderde polariteit en zuurgraad en een verhoogde lipofiliteit. Enerzijds vermindert dit de irritatie van het gastro-intestenale stel-30 sel bij orale opname en anderzijds wordt het vermogen om via de huid geabsorbeerd te worden groter, zoals bij transdermale en transmucosale absorptie van het gemengde zuuranhydride.

Zoals hierboven vermeld, kan door een geschikte keuze van het gemengde anhydride een prodrug worden verkregen, 35 dat, eenmaal in het lichaam opgenomen en gehydrolyseerd tot het farmacologisch werkzame organische zuur, de gewenste farmacologische werking vertoont, terwijl de fysico-chemische eigenschappen, zoals de mate van hydrolyseerbaarheid in water en in lichaamsvloeistoffen, de lipofiliteit, de smaak, geur 8602767 - 3 - 4· * en kleur, de mengbaarheid met toevoegsels en de verwerkbaar-heid, van het prodrug in afhankelijkheid van de aard van het geneesmiddel, de toedieningswijze en de doelstelling systematisch instelbaar zijn. Dit brengt in de farmaceutische prak-5 tijk belangrijke voordelen met zich mee.

De mate van hydrolyseerbaarheid laat zich instellen door in formule 2 van het formuleblad voor één of meerdere 3 4 5 van de R , R en R groepen waterstofatomen te kiezen. Wan- 3 4 5 neer R , R en R alle waterstof voorstellen, verloopt de 10 hydrolyse snel. Naarmate meer waterstofatomen gesubstitueerd worden, neemt de hydrolysesnelheid af.

De mate van lipofiliteit is in te stellen door de 3 4 5 ketenlengte van één of meer van de groepen R , R en R op geschikte wijze te kiezen. De lipofiliteit neemt dan toe met 15 toenemende ketenlengte.

2

Door voor R een steroidefragment of een aminozuur- of peptidefragment te kiezen kunnen zeer specifieke eigenschap- 2 pen worden verkregen. De R groep kan dan bijvoorbeeld een carrierfunctie vervullen om zo het werkzame organische zuur 20 door celmembranen te transporteren.

In formule 1 van het formuleblad kan R , zoals vermeld, de rest zijn van een organisch zuur met een anti-inflam-matoire, anti-epileptische, ACE-remmende, biocide-, cytosta-tische, antidiuretische, antidiarrhoïsche- of cerebrotonische 25 werking, of van een steroïdezuur.

Voorbeelden van resten R van vrije organische zuren met anti-inflammatoire werking zijn: resten van tolmetin, zomepirac, tiaprofenzuur, sulindac, nifluminezuur, ibuprofen, mefenamzuur, ketoprofen, indometacin, flurbiprofen, feno-30 profen, fenclofenac, naproxen, fenbufen, diclofenac, etodolac, cinmetacin, acetylsalicylzuur en penicillamine. Deze opsomming is echter niet limitatief, en ook andere niet-steroïdale anti-inflammatorische organische zuurresten kunnen worden toegepast. Als R verdienen bijzondere voorkeur de resten van ibuprofen, 35 ketoprofen, flurbiprofen, diclofenac, naproxen, etodolac, sulindac en indometacin.

Voorbeelden van resten van anti-epileptische organische zuren worden gegeven door algemene formule 3 van het formuleblad, waarin R en R al dan niet aan elkaar gelijk 8602767 - 4 - i i kunnen zijn en een alifatische groep voorstellen. Bij voor-1 f\ 7 keur is R de valproïnezuurrest, waarbij R en R in formule 3 beide n-propyl zijn.

De in deze beschrijving en conclusies gebezigde term 5 "ACE-remmende werking" staat voor de "angiotensin converting enzyme-remmende werking". Deze werking is gelegen in het in-hiberen van het renine-angiotensine systeem en meer in het bijzonder van het enzym dat angiotensine omzet. Stoffen die een dergelijke ACE-remmende werking vertonen, hebben anti-10 hypertensieve eigenschappen.

Voorbeelden van resten van organische zuren met ACE-remmende werking worden beschreven door algemene formule 4 of

Q

5 van het formuleblad, waarin R waterstof, alkyl- of arylcar- 9 10 bonyl is, R waterstof, alkyl of aminoalkyl is, R alkyl of 15 een eventueel alkyl- of arylgesubstitueerd Cc o-cycloalkyl is, 11 10 11 R alkyl of aryl is, of R en R tezamen een eventueel alkyl- of arylgesubstitueerd C3_g-alkyleen of alkenyleen voorstellen, dat deel kan uitmaken van een al dan niet verzadigde 12 chinoline- of isochinolinegroep, R een waterstofatoom of 20 alkyl is, R^ waterstof, alkyl of R^-C(O)- is, en R**^ alkyl of aralkyl is.

Een gunstige vertegenwoordiger hiervan is de rest

O

met formule 4 van het formuleblad, waarin R tert-butylcar-

- Q IQ Λ A

bonyl is, R methyl is, R en R tezamen een propyleengroep 12 25 vormen en R waterstof is. Deze rest is de captopnlrest waarvan het waterstofatoom van de thiolfunctie vervangen is door een tert-butylcarbonyl beschermingsgroep.

Een andere voorkeursrest R heeft formule 4 van het 8 9 formuleblad, waarin R tert-butylcarbonyl is, R methyl is, 10 1112 30 R cyclopentyl is, R en R waterstof zijn. Deze rest is de pivoprilrest, waarvan het waterstofatoom van de thiolfunctie vervangen is door een tert-butylcarbonyl beschermingsgroep.

Λ

Verdere bijzonder gunstige resten R hebben formule g 35 5 van het formuleblad, waarin R methyl of 4-amino-butyl is, 1011 12 R en R tezamen een propyleengroep vormen, R waterstof 13 2 14 is, R R -C(O)- is en R fenylethyl is. Dergelijke anhydri- 13 2 den, waarbij R de betekenis heeft van R -C(O)- kunnen worden beschouwd als de dianhydriden van respectievelijk enalapril 8502767 - 5 - en lysinopril. Enalapril- en lysinoprilresten hebben daaren- 13 tegen een ethylgroep als R . Er is dan sprake van een ester-functie, die in vivo gehydrolyseerd dient te worden, hetgeen de eerder genoemde nadelen met zich meebrengt. Deze nadelen 5 kunnen vermeden worden door de esterfunctie te vervangen door een anhydridefunctie, waarbij dan beide anhydridefuncties van het gemengde dianhydride al dan niet hetzelfde kunnen zijn.

Als voorbeelden van -resten van organische zuren met biocidewerking kunnen de resten van pipemidinezuur, oxo-10 linezuur, flumequin, nalidixinezuur en cinoxacin worden genoemd, waarbij de resten van oxolinezuur, flumequin en cinoxacin de voorkeur verdienen.

Voorbeelden van R -resten van organische zuren met cytostatische werking zijn de resten van chlorambucil en van 15 het vrije zuur van vinblastin, waarbij de eerstgenoemde de voorkeur verdient,

Voorbeelden van resten van organische zuren met antidiuretische werking omvatten resten van tienilzuur, eta-crynzuur en furosemid, terwijl de laatstgenoemde rest gepre-20 fereerd wordt.

Als voorbeelden van resten van organische zuren met antidiarrhoïsche werking zijn te noemen de resten van het vrije zuur van loperamide en van het vrije zuur van diphenoxy-laat. De rest van het vrije zuur van loperamide is bijzonder 25 geschikt in de beoogde gemengde zuuranhydriden.

Als vertegenwoordigers van resten van organische zuren met cerebrotonische werking kunnen de resten van het vrije zuur van piracetam en van het vrije zuur van vincamine worden genoemd, waarbij de eerstgenoemde rest de voorkeur ver-30 dient.

Tenslotte zijn voorbeelden van resten van steroïde-zuren de resten van chenodiol, ursodeoxycholzuur en canrenoïne-zuur. De rest van ursodeoxycholzuur verdient speciale voorkeur.

Een bijzondere vorm van het gemengde zuuranhydride 1 2 35 wordt verkregen als zowel de R-als de R -groep een rest voorstellen van een farmacologische werkzaam organisch zuur. Door hydrolyse in vivo van het gemengde zuuranhydride komen dan twee werkzame stoffen vrij, waardoor de werkingen van twee geneesmiddelen kunnen worden gecombineerd. Dit biedt diverse 8602767 - 6 - voordelen boven de conventionele combinatiepreparaten, die twee afzonderlijke werkzame stoffen bevatten, al dan niet in de vorm van een prodrug.

De bereiding van de gemengde zuuranhydriden volgens 5 de uitvinding gescheidt op een voor analoge verbindingen op zichzelf bekende wijze. Daarbij kunnen zich evenwel problemen voordoen, indien er naast de anhydridefunctie ook vrije amine-, alcohol- of thiolfuncties in het gemengde anhydride voorkomen. Dergelijke vrije amine-, alcohol- en thiolfuncties verdragen 10 zich veelal niet met anhydridefuncties en dienen derhalve gemaskeerd te worden met behulp van beschermingsgroepen. Dergelijke beschermingsgroepen moeten gemakkelijk weer verwijderd kunnen worden in vivo. Voor primaire en secundaire aminen kan de bescherming plaatsvinden door middel van zoutvorming, en 15 bij voorkeur hydrochloridezoutvorming, of door middel van substitutie van het of de waterstofatomen van de aminegroep door een geschikte beschermingsgroep. De bescherming van alcoholen kan plaatsvinden door de alcoholfunctie om te zetten in een geschikte beschermingsgroep. Evenzo wordt bescherming van de 20 thiolfunctie verkregen door het substitueren van het thiol-waterstofatoom door een alkyl- of arylcarbonyl.

De gemengde zuuranhydriden volgens de uitvinding kun- nen asymmetrische koolstofatomen bevatten in zowel de R - als 2 de R -groep. De gemengde zuuranhydriden kunnen dienovereen-25 komstig bestaan in één bepaalde diastereomere vorm of als mengsel van verschillende diastereomere vormen. Als uitgangsmaterialen voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen racematen of diastereomeren worden gebruikt. De produkten met de gewenste diastereomere vorm kunnen worden 30 bereid via een specifieke asymmetrische synthese. Anderzijds kunnen bij het ontstaan van een mengsel van diasteromere produkten deze worden gescheiden met behulp van de gebruikelijke methoden, zoals chromatografie, fractionele kristallisatie.

De in de gemengde zuuranhydriden aanwezige aminozuurgedeelten 35 zijn bij voorkeur in de S-configuratie.

Volgens een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op farmaceutische preparaten op basis van een prodrug, met het kenmerk, dat deze als prodrug een gemengd anhydride of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan volgens de on- 8602767 - 7 - derhavige uitvinding bevatten,alsmede een farmaceutisch aanvaardbare drager.

Dergelijke farmaceutische preparaten vertonen de voordelen die eerder genoemd zijn voor het gemengde zuuranhy-5 dride volgens de uitvinding. Bovendien kunnen dergelijke preparaten topisch worden toegepast op de plaatsen waar het nodig is, omdat de mate en wijze van absorptie beïnvloedbaar is door voor een bepaalde R'-groep een geschikte R -groep te kiezen. Doordat de absorptie van het prodrug en de afgifte van het 10 farmacologisch werkzame organische zuur op een meer doeltreffende wijze plaatsvinden, is er een efficiënter gebruik van het als prodrug, in zuuranhydridevorm aanwezige geneesmiddel, waardoor het preparaat een geringere hoeveelheid prodrug kan bevatten, hetgeen drukt op de kosten van een dergelijk prepa-15 raat en een vermindering van het volume van het preparaat ten gevolge kan hebben.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen behalve het prodrug of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan ook fysiologisch aanvaardbare dragers, vehicula, excipiëntia, 20 bindmiddelen, verduurzamingsmiddelen, stabiliseermiddelen, smaakstoffen, penetratie bevorderende middelen en dergelijke bevatten.

De farmaceutische preparaten kunnen oraal, anaal, sublinguaal, parenteraal worden toegediend. Zij kunnen gefor-25 muleerd zijn als tabletten, dragees, capsules, gelules, suppo-sitoria, aerosolpreparaten met een inert draaggas, zalven. Vooral de voor transdermale, transbuccale en orale toediening geschikte vormen verdienen de voorkeur. In dit kader kunnen de preparaten volgens de uitvinding penetratie bevorderende 30 middelen bevatten, zoals isopropylmyristaat, lauracapram en dergelijke. Ook technische hulpmiddelen, zoals onder andere kleefpleisters en onder- of bovenhuidse pastilles verdienen aanbeveling. Met behulp van dergelijke hulpmiddelen kan een in de tijd gecontroleerde en meer gelijkmatige vrijgave van 35 het geneesmiddel in de bloedbaan worden verkregen.

De uitvinding zal hierna aan de hand van enige, niet beperkende voorbeelden nader worden toegelicht.

8602767 - 8 -

VOORBEELD I

Anhydride van ibuprofen en propionzuur 20 g (97 mmol) ibuprofen (2-(4-isobutylfenyl)-propionzuur) werd opgelost in 160 ml tetrahydrofuran. Hieraan 5 werd bij 0°C 13,5 ml triethylamine druppelsgewijs toegevoegd. 8,44 ml propionylchloride werd in 100 ml ether opgelost en in een tijdspanne van 60 min, bij 0°C, aan de ibuprofenoplossing toegevoegd. Na volledige toevoeging werd het mengsel nog gedurende 30-60 min bij omgevingstemperatuur nageroerd. Het 10 verkregen reactiemengsel werd in een ijskoude 10% natrium- carbonaatoplossing uitgegoten en de organische oplossing werd tot driemaal toe hiermee gewassen. Na wassen met koud gedestilleerd water tot neutraliteit, werd de oplossing gedroogd en ingedampt onder verminderde druk.

15 Na kolomchromatografie met SiC>2 en chloroform als eluens werd 17,4 g van het gemengde anhydride verkregen als een lichtgele olie.

Dunne laagchromatografie, infrarood- en massaspec-troscopie duiden op de titelverbinding.

20 DLC (Si02) : Rf (CHC13) = 0,60; Rf (ether) = 0,69

Infraroodspectrum: IR (NaCl): 3040, 3020, 3010, 2950, 2875, 1820, 1750, 1520, 1460, 1040 (breed), 850, 800 cm 1

Massaspectrum MS (FAB, pos): m/z = 264, 263, 262, 252, 219, 25 205, 202, 161, 145, 132, 131, 129, 105, 91, 77.

VOORBEELD II

Anhydride van ibuprofen en laurinezuur

Analoog aan de in voorbeeld I beschreven werkwijze 30 werd 20 g ibuprofen omgezet met lauroylchloride, verkregen uit 19,5 g laurinezuur en thionylchloride, onder Vorming van 30 g anhydride van ibuprofen en laurinezuur.Dit anhydride werd gezuiverd door kolomchromatografie over Si02 en met chloroform als eluens.

35 Dunne laagchromatografie: DLC (Si02): Rf (CHC13) = 0,60;

Rf (ether) = 0,76

Infraroodspectrum: IR (NaCl): 3100, 3050, 3020, 2950, 2925, 2850, 1820, 1750, 1460, 1040 cm"1 860 27 6 7 - 9 -

Massaspectrum MS (FAB, pos): m/z = 284, 256, 161, 145, 131, 119, 118, 117, 105, 102, 91, 77, 71, 69

VOORBEELD III

Anhydride van ibuprofen en cis-9-octadeceenzuur (oliezuur) 5 Analoog aan de in voorbeeld I beschreven werkwijze werd 20 g ibuprofen omgezet met oleolylchloride, verkregen uit 27,5 g oliezuur en thionylchloride, onder vorming van 38 g anhydride van ibuprofen en oliezuur. Dit anhydride werd gezuiverd door kolomchromatografie over Si02 en met chloro-10 form als eluens.

Dunne laagchromatografie: DLC (Si02): Rf (CHCl^) =0,69;

Rf (ether) = 0,76

Infraroodspectrum: IR (NaCl): 3050, 3000, 2920, 2850, 1820, 1750, 1460, 1040 citf1 15 Massaspectrum: MS (FAB, pos) : m/z = 338, 321, 310, 280, 265, 263, 247, 233, 219, 206, 205, 161, 145, 128, 119, 118, 117, 105, 97, 91, 78

VOORBEELD IV

Anhydride van ibuprofen en benzeencarbonzuur 20 Analoog aan de in voorbeeld I beschreven werkwijze werd 20 g ibuprofen omgezet met 11,3 ml benzoylchloride, onder vorming van 19 g anhydride van ibuprofen en benzeencarbonzuur. Dit gemengd anhydride werd gezuiverd door kolomchromatografie over Si02 en met chloroform als eluens.

25 Dunne laagchromatografie: DLC (Si02): Rf (CHCI3) = 0,53;

Rf (ether) = 0,67

Infraroodspectrum: IR (NaCl): 3050, 3020, 2950, 2925, 2820, 1800, 1730, 1600, 1450, 1210, 1040, 1020, 1000, 700 cm"1 30 Massaspectrum: MS (FAB, pos): m/z = 229, 217, 205, 188, 162, 161, 145, 131, 128, 119, 118, 117, 105, 91, 78, 77, 63

VOORBEELD V

Anhydride van diclofenac en propionzuur 35 50 mg (0,18 mmol) diclofenac ( [2-(2,6-dichloorani- lino)fenylJazijnzuur) werd opgelost in 2 ml droge tetrahydro-furan. Hieraan werd 25 μΐ triethylamine druppelsgewijs toege- 8602767 - 10 - voegd bij -15°C. Na ongeveer 5 min werd 16 μΐ propionyl-chloride toegedruppeld, waarbij ogenblikkelijk een wit neerslag ontstond. Daarna werd de reactiekolf op omgevingstemperatuur gebracht en nog gedurende 30 min nageroerd. De oplos-5 sing werd afgefiltreerd en ingedampt. Aldus werd 60 mg van het anhydride van diclofenac en propionzuur verkregen als een lichtgele vloeistof die snel vast werd.

Infraroodspectrum: IR (NaCl): 3330, 3050, 3020, 2970, 2930, 1805, 1730, 1450, 1040, 780, 750 cm"1 10 Massaspectrum: MS (FAB, pos): 280, 278, 244, 214, 180, 102, 91, 77, 57

Kernmagnetisch resonantiespectrum: H.NMR (CDClg): 7,7-6,3 (7H, m), 5,30 (2H, s), 3,80 (1H), 2,40 (2H, m) , 1,16 (3H, t)

15 VOORBEELD VI

Anhydride van enalapril (N-[l-(S)-ethoxycarbonyl-3-fenyl-propyl]-L-alanyl-L-proline) en valprolnezuur (2-propyl-pentaanzuur)

Aan een oplossing van 1,5 g (5,4 mmol) [s-(R*,R*)]-20 -ethyl-α- [O-carboxyethyl)amino]benzeenbutanoaat, bereid volgens de procedure van J.S. KALTENBRONN, D. DE JOHN, U. KROLLS, Org. Prep. Proc. Int. (1983), 1_5, 35-40, en 2,85 g (26,8 mmol) benzaldehyde in 30 ml absolute methanol werd 4 g verpulverde 4A moleculaire zeven toegevoegd. Na afkoeling 25 tot 0°C werd 0,34 g (5,5 mmol) natriumcyaanboorhydride in kleine porties toegevoegd. De oplossing werd verder geroerd en langzaam op omgevingstemperatuur gebracht. Na een reactie-duur van 16 uur werd de methanol onder verminderde druk afge-dampt, waarna het residu werd opgenomen in methyleenchloride 30 en afgefiltreerd. Na indampen verkreeg men een praktisch kleurloze olie. Deze werd verder gezuiverd door middel van kolomchromatografie (SiC^) door elutie met ethylacetaat. Aldus verkreeg men het [s-(R*,R*)]-ethyl-α-^benzyl(1-carboxy-ethyl)aminoj benzeenbutanoaat.

35 0,32g(0,86 mmol) van het hierboven verkregen [s-(R*,R*)3~ethyl-a-[benzyl(1-carboxyethyl)amino]benzeenbutanoaat werd opgelost in 5 ml droge dimethylformamide. Hieraan werd 0,33 g 1-hydroxybenzotriazool toegevoegd. Onder ijskoeling _ Awerd Aan langzaam 0,20 g dicyclohexylcarbodiimide, opge- 860 Z/o 7 - 11 .- lost in 2 ml droge dimethylformamide, toegedruppeld. Na 1 uur roeren werd, eveneens onder ijskoeling, 0,20 g (0,95 mmol) L-proline-tert.butylesterhydrochloride in 2 ml droge dimethyl-formamide, waarbij 130 μΐ triethylamine gevoegd werd, drup-5 pelsgewijs toegevoegd. Men roerde het geheel gedurende 16 uur bij omgevingstemperatuur. Het dimethylformamide werd dan onder verminderde druk afgedampt, waarna ethylacetaat werd toegevoegd. De neerslag werd afgefiltreerd, waarna de organische oplossing achtereenvolgens gewassen werd met een 1% 10 citroenzuuroplossing, een 10% natriumbicarbonaatoplossing en water. Na drogen boven magnesiumsulfaat werd de oplossing ingedampt. Het residu werd opgenomen in 25 ml droge dioxan, waarna gedurende 15 min, onder ijskoeling, een HCl-gasstroom door de oplossing geborreld werd. De oplossing werd dan meer-15 dere malen ingedampt na toevoeging van methyleenchloride. Het hydrochloridezout werd daarna opgenomen in 4 ml droge tetra-hydrofuran, waarbij men, onder koeling (-15°C), 239 μΐ triethylamine toedruppelde. Na 30 min roeren voegde men 0,15 g (0,9 mmol) 2-propylpentanoylchloride, opgelost in 2 ml droge 20 tetrahydrofuran toe. Na 1 uur roeren werd de oplossing in een koude 10% natriumcarbonaatoplossing gegoten en hiermee driemaal gewassen. Na drogen boven magnesiumsulfaat werd de oplossing, na toevoeging van 50 mg palladium op koolstof, gedurende 2 uur gehydrogeneerd onder een waterstofdruk van 25 2 atm. Na affiltreren van de katalysator werd de oplossing ingedampt en het residu werd gezuiverd door middel van kolom-chromatografie. Aldus verkreeg men het anhydride van enala-pril en valproïnezuur.

Infraroodspectrum: IR (NaCl): karakteristiek zijn de an- 30 hydridebanden bij 1810 en 1750 (tevens _1 COOEt) en 1060 cm en de amideband bij 1680 cm-^

Massaspectrum: MS (FAB,pos): 357, 347, 329, 321, 275, 234, 185, 118, 116, 102, 91, 86, 70, 57

35 VOORBEELD VII

Anhydride van enalapril en propionzuur

Op analoge wijze als in voorbeeld VI, waarbij pro-pionylchloride in plaats van 2-propylpentanoylchloride werd toegevoegd, werd het anhydride van enalapril en propionzuur 8602767 - 12 - verkregen.

Infraroodspectrum: IR (NaCl): 3480, 3020, 2970, 2930, 1810, 1740, 1660, 1480, 1400, 1060, 1050, 1000 cm"1 5 Massaspectrum: MS (FAB, pos): 405, 389, 377, 359, 222, 189, 166, 154, 146, 128, 102, 93, 75, 62, 57.

8602767

Claims

1. Organisch zuuranhydride, met het ken merk, dat het een gemengd zuuranhydride is met formule 1 van het formuleblad, waarin "I R de rest is van een organisch zuur met anti-inflammatoire, 5 anti-epileptische, ACE-remmende, biocide-, cytostatische, antidiuretische, antidiarrhoïsche of cerebrotonische werking, of van een steroldezuur, en waarin R verschillend is van R en voorstelt: hetzij een groep met formule 2, waarin R^, R4 en R^ al dan niet hetzelfde zijn 10 en waterstof, C^_20-alkyl of -alkenyl, cycloalkyl of -alkenyl, aryl, alkaryl, aralkyl, welke groepen eventueel gesubstitueerd zijn door alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, al-koxycarbonyl of aryloxycarbonyl en eventueel een of meer heteroatomen bevatten, betekenen; hetzij een steroïdefrag-15 ment; hetzij een aminozuur- of peptidedeel; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

2. Organisch zuuranhydride volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R de rest is van de organische zuren met anti-inflammatoire werking ibuprofen, diclofenac, 20 naproxen, etodolac, sulindac, ketoprofen, indometacin of flurbiprofen.

3. Organisch zuuranhydride volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R de rest is van een organisch zuur met anti-eptileptische werking met algemene formule 3 van het c n 25 formuleblad, waarin R en R al dan niet verschillend zijn en een alifatische groep voorstellen.

4. Organisch zuuranhydride volgens conclusie 3, met 1 7 het kenmerk, dat R formule 3 heeft, waarin R en R beide n-propyl voorstellen.

5. Organisch zuuranhydride volgens conclusie 1, met Λ het kenmerk, dat R de rest is van een organisch zuur met ACE-remmende werking met algemene formule 4 of 5 van het O formuleblad, waarin R waterstof, alkyl- of arylcarbonyl is, 9 10 R waterstof, alkyl of aminoalkyl is, R alkyl of een even- 11 35 tueel alkyl- of arylgesubstitueerd Cr Q"cycload-kyl is, R 10 11 alkyl of aryl is, of R en R tezamen een eventueel alkyl-of arylgesubstitueerd C^g-alkyleen of -alkenyleen voorstellen, dat deel kan uitmaken van een al dan niet verzadigde £ 50 2 7 6 7 - 14 - . Sj- C 12 chinoline- of isochinolinegroep, R waterstof of alkyl is, waterstof, alkyl of R^-C(O)- is, en R^ alkyl of aralkyl is.

6. Organisch zuuranhydride volgens conclusie 5, met 5het kenmerk, dat R formule 4 heeft van het formule- Q Q "IQ blad, waarin R tert-butylcarbonyl is, R methyl is, R en R tezamen een propyleengroep vormen en R waterstof is.

7. Organisch zuuranhydride volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R formule 4 van het formuleblad O Q 1 Q 10 heeft, waarin R tert-butylcarbonyl is, R methyl is, R 11 12 cyclopentyl is, R en R waterstof zijn.

8. Organisch zuuranhydride volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R formule 5 van het formuleblad 9 10 11 heeft, waarin R methyl of 4-aminobutyl is, R en R tezamen 12 13 2 15 een propyleengroep vormen, R waterstof is en R R -C(0)-14 is en R fenylethyl is.

9. Organisch zuuranhydride volgens conclusie 1, met i het kenmerk, dat R de rest is van de organische zuren met biocidewerking oxolinezuur, flumequin of cinoxacin. 20

10. Organisch zuuranhydride volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R de rest is van het organische zuur met cytostatische werking chlorambucil.

11. Organisch zuuranhydride volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R de rest is van het organische 25 zuur met antidiuretische werking furosemide.

12. Organisch zuuranhydride volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R de rest is van het vrije zuur van loperamide, dat een antidiarrhoïsche werking heeft.

13. Organisch zuuranhydride volgens conclusie 1, met 30 het kenmerk, dat R de rest is van het vrije zuur van piracetam, dat een cerebrotonische werking heeft.

14. Organisch zuuranhydride volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R de rest is van het steroïdale ursodeoxycholzuur.

15. Farmaceutisch preparaat op basis van een prodrug, met het kenmerk, dat het als prodrug een gemengd zuuranhydride volgens een der voorafgaande conclusies of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, alsmede een farmaceutisch aanvaardbare drager. 8602767