NL8502572A - Steroidal immuno-modulators - comprising 4-oestrene or oestrane derivs. - Google Patents

Abstract

4-Oestrene derivs. of formula (I) and their 4,5-dihydro-5alphaH analogues are claimed for use as immunomodulators. R1 = (H,H) or O; R2 = (H,OR5) or O; R3 = (alpha-R6,beta-OR7); R4 = Me or Et; R5 = H or 1-4C alkyl; R6 = H or 1-4C hydrocarbyl; R7 = H or 1-18C acyl. Specifically R4 = Me; R5 = H or Me; R6 = H, Et or ethynyl; R7 = H.

Description

«' -Λ.«" -Λ.

OA/S992-183 Η. van 't Holt Afczo Ï.V., ArnhemOA / S992-183 Η. van 't Holt Afczo Ï.V., Arnhem

Steroiden met immunomodulerende eigenschappenSteroids with immunomodulatory properties

De uitvinding heeft betrekking op steroiden van de oestraanreeks, in het bijzonder A’-oestreenderivaten en 4,5-dihydro-5otH-analoga hiervan met een zuurstof-bevattende substituent op plaats II, voor toepassing als immunomodulatoren en op farmaceutische preparaten, 5 die deze steroiden als actief bestanddeel bevatten.The invention relates to steroids of the estrogen series, in particular A'-estrene derivatives and 4,5-dihydro-5OH analogs thereof with an oxygen-containing substituent in position II, for use as immunomodulators and pharmaceutical preparations, which steroids as an active ingredient.

Steroiden van de oestraanreeks met een zuurstof-bevattende substituent op plaats 11 zijn bekend. Ze worden beschreven in bekende handboeken op steroidgebied, bijvoorbeeld in "Steroids" van Fieser en Fieser. Ook zijn er tal van andere literatuurplaatsen, waarin 11-hydroxy- en 11-oxosteroiden van de oestraanreeks worden beschreven, bij voorbeeld in J.A.C.S. 78, 1512 (1956); J.A.C.S. 80, 2220 (1958);Estero series steroids with an oxygen-containing substituent at position 11 are known. They are described in known steroid handbooks, for example in "Steroids" by Fieser and Fieser. There are also numerous other literature references describing 11-hydroxy and 11-oxosteroids of the estrogen series, for example in J.A.C.S. 78, 1512 (1956); J.A.C.S. 80, 2220 (1958);

Steroids 30 (4), 481 (1977); DE-A-2538862; GB-A-724149; GB-A-763835; GB-A-847713; GB-A-1342948; ÜS-A-2735854; US-A-2772298; US-A-2778841; US-A-2842570 en US-A-2878267. Dergelijke steroiden zijn ook bekend als 15 uitgangprodukten of tussenprodukten voor de bereiding van op de 11-plaats gesubstitueerde sterioden. Zie bijvoorbeeld DE-A-2207253; DE-A-2361120; FR-A-1426066; GB-A-728151; GB-A-750818; GB-A-864609; NE-A-6611525; US-A-3452062 en US-A-3767685.Steroids 30 (4), 481 (1977); DE-A-2538862; GB-A-724149; GB-A-763835; GB-A-847713; GB-A-1342948; US-A-2735854; US-A-2772298; US-A-2778841; US-A-2842570 and US-A-2878267. Such steroids are also known as starting materials or intermediates for the preparation of 11-substituted steriodes. See, for example, DE-A-2207253; DE-A-2361120; FR-A-1426066; GB-A-728151; GB-A-750818; GB-A-864609; NE-A-6611525; US-A-3452062 and US-A-3767685.

11-Hydroxy-steroiden worden vaak bereid met behulp van micro-20 organismen, bijvoorbeeld met Curvularia lunata, Rhizopus nigricans, Aspergillus ochraceus of Pestalotia royena. Zie in dit verband bijvoorbeeld Ree. Trav. Chim. 82, 129 (1963); J.A.C.S. 88, 3120 (1966); J. Org. Chem. 34, 3530 (1969); GB-A-728150 en US-A-2686792.11-Hydroxy steroids are often prepared using micro-organisms, for example with Curvularia lunata, Rhizopus nigricans, Aspergillus ochraceus or Pestalotia royena. See in this regard, for example, Ree. Trav. Chim. 82, 129 (1963); J.A.C.S. 88, 3120 (1966); J. Org. Chem. 34, 3530 (1969); GB-A-728150 and US-A-2686792.

25 £ 3? 0 % 7 9 225 £ 3? 0% 7 9 2

Van de in de literatuur beschreven steroiden, waarop de onderhavige uitvinding betrekking heeft, worden in een aantal gevallen geen farmacologische eigenschappen vermeld. In die gevallen, waarin wel farmacologische eigenschappen worden vermeld, zijn deze gewoonlijk 5 van endocrinologische (hormonale) aard. In het bijzonder worden genoemd: androgene, anabole, oestrogene, progestatieve en/of ovulatie-remmende eigenschappen.In a number of cases, no pharmacological properties of the steroids described in the literature to which the present invention relates are mentioned. In those cases where pharmacological properties are reported, these are usually of an endocrinological (hormonal) nature. Particularly mentioned are androgenic, anabolic, estrogenic, progestative and / or ovulation inhibiting properties.

Verrassenderwijze werd nu gevonden, dat een bepaalde groep van A*-oestreen derivaten met een zuurstof-bevattende substituent op 10 plaats 11, alsmede de 4,5-dihydro-5aH-analoga hiervan, immuno-Surprisingly, it has now been found that a particular group of A * -estrene derivatives with an oxygen-containing substituent at position 11, as well as its 4,5-dihydro-5aH analogs, are immuno-

modulerende eigenschappen bezitten. De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op oestraan derivaten met de algemene formule Ihave modulating properties. The present invention therefore relates to estrogen derivatives of the general formula I.

15 i?15 i?

Ra V / Rs V/\_/ 2°Ra V / Rs V / \ _ / 2 °

Ri ^ ^ en de 4,5-dihydro-5aH-analoga hiervan, waarin Ri - H2 of 0; 25 Ra * H(0R5) of 0; R3 » (aR6)(BOR7);R 1 ^ 4 and its 4,5-dihydro-5aH analogs, wherein R 1 - H 2 or O; 25 Ra * H (0R5) or 0; R3 »(aR6) (BOR7);

Rit = methyl of ethyl;Rit = methyl or ethyl;

Rs “ H of alkyl(1-4 C);R 5 “H or alkyl (1-4 C);

Re = H of hydrocarbyK 1-4 C); 30 R7 - H of acyl(1-18 C), voor toepassing als immunodulatoren.Re = H or hydrocarby K 1-4 C); 30 R7 - H or acyl (1-18 C), for use as immunodulators.

De uitvinding heeft tevens betrekking op farmaceutische preparaten met immunomodulerende eigenschappen, die tenminste een van de verbindingen met de formule I bevatten.The invention also relates to pharmaceutical preparations with immunomodulatory properties, which contain at least one of the compounds of the formula I.

35 85 0 2 5 7 2 * · .....' jr- 335 85 0 2 5 7 2 * · ..... 'yr- 3

Met alkyl(l-4 C) wordt bedoeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl of t.-butyl. R5 is bij voorkeur H of methyl. Ru is bij voorkeur methyl.By alkyl (1-4C) is meant methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or t-butyl. R5 is preferably H or methyl. Ru is preferably methyl.

Acyl(l-18 C) is, zoals de toevoeging (1-18 C) reeds aanduidt, 5 afgeleid van een organisch carbonzuur met 1-18 koolstofatomen. Als voorbeelden hiervan kunnen worden genoemd: mierezuur, azijnzuur, propionzuur, boterzuur, isoboterzuur, trimethylazijnzuur, valeriaan-zuur, capronzuur, caprinezuur, pelargonzuur, undecyleenzuur, laurine-zuur, palmitinezuur, oliezuur, fenylazijnzuur, fenylpropionzuur, 10 cyclopentylpropionzuur, cyclohexylcarbonzuur, cyclo-octylazijnzuur, benzoëzuur, fumaarzuur, maleïnezuur, bamsteenzuur, citroenzuur.As the addition (1-18 C) already indicates, acyl (1-18 C) is derived from an organic carboxylic acid with 1-18 carbon atoms. As examples of this can be mentioned: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, trimethylacetic acid, valeric acid, caproic acid, capric acid, pelargonic acid, undecylenic acid, lauric acid, palmitic acid, oleic acid, phenylacetic acid, phenylpropionic acid, cyclopentylpropionic acid, cycloheloxyclic acid octyl acetic acid, benzoic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid.

Met hydrocarbyl(1-4 C) wordt bedoeld één van de hiervoor met alkyl(l-4 C) aangeduide groepen of een onverzadigde variant hiervan met 2-4 koolstofatomen, zoals vinyl, ethinyl, allyl, propargyl 15 isopropenyl, butynyl of butadienyl.By hydrocarbyl (1-4 C) is meant one of the groups indicated above with alkyl (1-4 C) or an unsaturated variant thereof with 2-4 carbon atoms, such as vinyl, ethinyl, allyl, propargyl isopropenyl, butynyl or butadienyl.

Rg is bij voorkeur H of hydrocarbyl(l-2 C), waarbij R7 dan bij voorkeur H is. Is Re hydrocarbyK1-2 C), dan is deze groep bij voorkeur ethyl of ethinyl.Rg is preferably H or hydrocarbyl (1-2 C), wherein R7 is then preferably H. When Re is hydrocarbyl K1-2 C), this group is preferably ethyl or ethinyl.

De verbindingen met de formule I en de daarop gebaseerde 20 farmaceutische preparaten bezitten, zoals gezegd immunomodulerende eigenschappen, dat wil zeggen, ze zijn in staat het immuunsysteem in % gunstige zin te beïnvloeden. Ze zijn in het bijzonder geschikt om te worden toegepast bij de behandeling van auto-immuunziekten, zoals SLE (systemische lupus erythematosus), reumatoide arthritis, auto-immune 25 thyroiditis, Sjpgrens syndroom, idiopathische thrombocytopenische purpura en haemolytische anemie.The compounds of the formula I and the pharmaceutical preparations based thereon, as stated, have immunomodulatory properties, ie they are capable of influencing the immune system in a favorable sense. They are particularly suitable for use in the treatment of autoimmune diseases, such as SLE (systemic lupus erythematosus), rheumatoid arthritis, autoimmune thyroiditis, Sjpgrens syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura and haemolytic anemia.

Een groot deel van de in de onderhavige uitvinding toe te passen verbindingen zijn bekend en worden o.a. beschreven in de hiervoor genoemde octrooischriften. Voor zover ze daarin niet worden 30 beschreven of omschreven kunnen ze op overeenkomstige wijze bereid worden als beschreven in de genoemde octrooischriften.A large part of the compounds to be used in the present invention are known and are described, inter alia, in the aforementioned patents. Insofar as they are not described or described therein, they can be prepared in a similar manner as described in the said patents.

33 0 2 5 72 433 0 2 5 72 4

Voorbeelden van steroiden met formule I, die volgens de uitvinding kunnen worden toegepast: 11α, 1 78-dihydroxy-A,f -oestren-3-on, ΙΙβ,17 β-dihydroxy-h*-oestren-3-on, 5 176-hydroxy-A‘‘ -oestreen-3,11-dion, 1la,17g-dihydroxy-5aH-oestran-3-on, Δ1* -oestreen-lla, 173-diol, Δ*-oestreen-118,173-diol, 17a-ethyl-A*-oestreen-113,178-diol, 10 Ha-ethyl-A*-oestreen-1 la, 173-diol, 17a-ethyl-ly^-hydroxy-A*-oestren-ll-on, 17a-ethinyl-AH-oestreen-113,178-diol, 17a-ethinyl-A‘t -oestreen-ΙΙα,Ι78-diol, 11·α, 17 8-dihydroxy-l7a-ethinyl-A* -oestren-3-on, 15 Ua-ethinyl-nB-hydroxy-A1* -oestren-ll-on, 17a-allyl-lla,178-dihydroxy-A*-oestren-3-on, I la-methyl-A4 -oestreen-lla, 178-diol, 17a-ethinyl-A1> -oestreen-1 la, 178-diol-ll-methylether, II 8, 17 8-dihydroxy-l7 a-ethiny 1-Δ1* -oes t ren-3-on-l 1 -methylether, 20 1 la, 17 8-dihydroxy-l 7a-ethinyl-A* -oestren-3-on-l 1-methylether, 113,17 3-dihydroxy-l7 a-e thinyl-18-methyl-A*-oe stren-3-on, en 173-esters hiervan.Examples of steroids of formula I which can be used according to the invention: 11α, 1 78-dihydroxy-A, f-oestren-3-one, ΙΙβ, 17 β-dihydroxy-h * -estren-3-one, 5 176 -hydroxy-A '' -estrogen-3,11-dione, 1la, 17g-dihydroxy-5aH-estran-3-one, Δ1 * -estrogen-lla, 173-diol, Δ * -estrene-118,173-diol, 17a -ethyl-A * -estrogen-113,178-diol, 10 Ha-ethyl-A * -estrogen-11a, 173-diol, 17a-ethyl-lyl-hydroxy-A * -stars-11-one, 17a-ethinyl -AH-estrene-113,178-diol, 17a-ethinyl-A't-oestrene-ΙΙα, Ι78-diol, 11α, 17 8-dihydroxy-17a-ethinyl-A * -estren-3-one, 15 Ua- ethinyl-nB-hydroxy-A1 * -storen-11-one, 17a-allyl-11a, 178-dihydroxy-A * -storen-3-one, 11a-methyl-A4 -estriene-11a, 178-diol, 17a -ethinyl-A1> -estrene-1 la, 178-diol-ll-methyl ether, II 8, 17 8-dihydroxy-l7 a-ethiny 1-Δ1 * -es-tren-3-on-l 1 -methyl ether, 20 1 la, 17 8-dihydroxy-1 7a-ethinyl-A * -estre-3-on-1 1-methyl ether, 113,17 3-dihydroxy-17-a thinyl-18-methyl-A * -oe stren-3- on, and 173 esters thereof.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen volgens bekende galenlsche technieken worden bereid, bijvoorbeeld door 25 de desbetreffende steroidverbinding met de formule I in een vorm te brengen, die geschikt is voor enterale (bijvoorbeeld orale of rectale), parenterale (bijvoorbeeld intraveneuze, subcutane of intramusculaire) of locale (via de huid of de slijmvliezen) toepassing. Hiertoe wordt de steroidverbinding gemengd met of opgelost 30 in een farmaceutisch aanvaardbare drager.The pharmaceutical preparations according to the invention can be prepared according to known galenic techniques, for example by molding the respective steroid compound of the formula I suitable for enteral (eg oral or rectal), parenteral (eg intravenous, subcutaneous or intramuscular) ) or local (through the skin or mucous membranes) application. To this end, the steroid compound is mixed with or dissolved in a pharmaceutically acceptable carrier.

Voorbeelden van dergelijke preparaten zijn tabletten, pillen, dragees, pastilles, suppositoria, poeders, (micro-)capsules, emulsies, suspensies, oplossingen, implantaten, zalven, crèmes en lotions.Examples of such preparations are tablets, pills, dragees, lozenges, suppositories, powders, (micro) capsules, emulsions, suspensions, solutions, implants, ointments, creams and lotions.

8502572 35 5 -V ~ J*8502 572 35 5 -V ~ J *

De hoeveelheid actieve stof (steroid volgens formule I) in de enteraal toe te dienen vormstukken en poeders is 0,01-25,0 mg en gewoonlijk 0,1-5,0 mg. De dagdosering is gewoonlijk 1-3 doserings-eenheden. In de vloeibare en halfzachte doseringvormen, die worden 5 geinjiciëerd of op de huid of slijmvliezen worden aangebracht, is de concentratie aan actieve stof ongeveer 0,005 tot 20 gew.%, gewoonlijk 0,01 to 5 gew.%. Injecties worden gewoonlijk uitgevoerd met doserings-eenheden van 1 ml.The amount of active substance (steroid of formula I) in the moldings and powders to be administered enterally is 0.01-25.0 mg and usually 0.1-5.0 mg. The daily dose is usually 1-3 dose units. In the liquid and semi-soft dosage forms, which are injected or applied to the skin or mucous membranes, the active substance concentration is about 0.005 to 20 wt%, usually 0.01 to 5 wt%. Injections are usually performed with 1 ml dose units.

De farmaceutisch aanvaardbare dragers kunnen samengesteld 10 zijn uit een of meer van de volgende ingrediënten: zetmeel (bijvoorbeeld aardappelzetmeel, maïszetmeel), suikers (bijvoorbeeld lactose), glijmiddelen (magnesiurastearaat, stearinezuur), bindmiddelen (bijvoorbeeld amylopectine, polyvinylpyrrolidon), water, alcohol, glycerol en derivaten daarvan, plantaardige, dierlijke en minerale 15 oliën en vetten, vetalcoholen, siliconen, lanolines, poly-alkyleen-glycolen, cellulosederivaten, silica, dispersiemiddelen, emulgatoren, oppervlakactieve stoffen, anti-oxidantia, conserveringsmiddelen, enz.The pharmaceutically acceptable carriers may be composed of one or more of the following ingredients: starch (eg potato starch, corn starch), sugars (eg lactose), lubricants (magnesiurastearate, stearic acid), binders (eg amylopectin, polyvinylpyrrolidone), water, alcohol, glycerol and its derivatives, vegetable, animal and mineral oils and fats, fatty alcohols, silicones, lanolins, polyalkylene glycols, cellulose derivatives, silica, dispersants, emulsifiers, surfactants, antioxidants, preservatives, etc.

De immunomodulerende eigenschappen van verbindingen volgens formule I werden aangetoond met een voor de genoemde werking 20 representatieve test, het Bursa model.The immunomodulatory properties of compounds of formula I were demonstrated in a test representative of the said activity, the Bursa model.

In dit model wordt in kuikens de invloed van de te onderzoeken stof op de ontwikkeling van de Bursa van Fabricius onderzocht.In this model, the influence of the substance to be investigated on the development of the Bursa of Fabricius is investigated in chickens.

De stof wordt in het embryonale stadium toegediend door drie dagen bebroede eieren te dompelen in een ethanolische oplossing van de te 25 onderzoeken stof. De eieren worden daarna verder bebroed en tien dagen na uitkomst van de eieren worden de kuikens gedood en het lichaamsgewicht en het gewicht van de Bursa van Fabricius bepaald. De Bursa van Fabricius is een orgaan, dat vlak bij de cloaca is gelegen en verantwoordelijk is voor de rijping van de B-celsysteem, dat de produktie 30 van antilichamen verzorgt. Van de te onderzoeken stof wordt de remmende werking op de ontwikkeling van genoemd orgaan bepaald, waarbij nandrolon (19-nor-testosteron) als referentie wordt gebruikt.The substance is administered at the embryonic stage by dipping incubated eggs in an ethanolic solution of the test substance for three days. The eggs are then incubated further and ten days after hatching, the chicks are killed and the body weight and weight of the Bursa of Fabricius are determined. The Bursa of Fabricius is an organ located close to the cloaca and responsible for the maturation of the B-cell system, which ensures the production of antibodies. The inhibitory effect on the development of said organ of the test substance is determined, using nandrolone (19-nor-testosterone) as a reference.

S3 0 2 5 7 2 6S3 0 2 5 7 2 6

Het gebruik van nandrolon als referentie is gebaseerd op het feit, dat nandrolon in een ander model, het zgn. NZB/W-model, een gunstig effect heeft op lupus in NZB/W-muizen (murine lupus), hetgeen een indicatie is voor een gunstig effect van deze stof op auto-immuun-5 ziekten. Zie in dit verband Clin. Exp. Immunol. 44 (1981), blz.The use of nandrolone as a reference is based on the fact that in another model, the so-called NZB / W model, nandrolone has a beneficial effect on lupus in NZB / W mice (murine lupus), which is an indication of a beneficial effect of this substance on autoimmune diseases. See in this regard Clin. Exp. Immunol. 44 (1981), p.

11-17, in welk artikel een vergelijking is gemaakt tussen het effect van testosteron en nandrolon in het NZB/ff-model.11-17, in which article a comparison was made between the effect of testosterone and nandrolone in the NZB / ff model.

Een bezwaar van het NZB/W-model is, dat de proeven in dit model zo lang duren (1 a 1| jaar). Voor de screening van een groot 10 aantal stoffen is het Bursa-model te prefereren.A drawback of the NZB / W model is that the tests in this model take so long (1 to 1 | year). The Bursa model is preferable for the screening of a large number of substances.

De resultaten van de proeven in het Bursa-model zijn samengevat in de volgende tabel.The results of the tests in the Bursa model are summarized in the following table.

STOF PFABRIC P

15 - _ 17a-ethinyl-118,17 O-dihydroxy-A1* -oestren-3-on-ll-methylether 96 17cü-ethyl-Alf-oestreen-ll8,178-diol · 24 118, 178-dihydroxy-A‘t -oestren-3-on 3 11α, 178-dihydroxy-Aif -oestren-3-on 12 20 Ha-ethinyl-A1* -oestreen—lla,178-diol 4 17a-ethinyl-Ait -oestreen-11β, 178-diol 515 - 17a-ethinyl-118,17 O-dihydroxy-A1 * -stars-3-on-11-methyl ether 96 17-ethyl-alpha-estestrene-11,178-diol · 24 118, 178-dihydroxy-A ' t-estren-3-on 3 11α, 178-dihydroxy-Aif-estren-3-on 12 20 Ha-ethinyl-A1 * -estrene-11a, 178-diol 4 17a-ethinyl-Ait-estrene-11β, 178- diol 5

He-hydroxy-A1* -oestreen-3,ll-dion 6 118,178-dihydroxy-l Za-ethinyl-ie-methyl-A1* -oestren-3-on 4 Δ1* -oestreen-1 la, 178-diol 8 25 Δ1* -oestreen-118,178-diol 17 11a,178-dihydroxy-5aH-oestran-3-on 2 17a-ethinyl-A*-oestreen-lla,178-diol-ll-methylether 2 nandrolon (referentie) 1 30He-hydroxy-A1 * -estrene-3,11-dione 6 118,178-dihydroxy-1 Za-ethinyl-ie-methyl-A1 * -estren-3-one 4 Δ1 * -estrene-1 la, 178-diol 8 25 Δ1 * -estrene-118,178-diol 17 11a, 178-dihydroxy-5aH-estran-3-one 2 17a-ethinyl-A * -estrene-11a, 178-diol-11-methyl ether 2 nandrolone (reference) 1 30

In kolom P is de potentie van de stof aangegeven in vergelijking met die van nandrolon. De gevonden waarden blijken niet te correleren met de endocrinologische werking van deze stoffen.Column P shows the potency of the substance compared to that of nandrolone. The values found do not appear to correlate with the endocrinological action of these substances.

8502 5 72 78502 5 72 7

De uitvinding wordt toegelicht met de volgende voorbeelden.The invention is illustrated by the following examples.

In elk van de voorbeelden kan de actieve stof desgewenst vervangen worden door een equivalente hoeveelheid van een andere, onder formule I vallende stof.In each of the examples, the active agent may be replaced, if desired, by an equivalent amount of another agent of formula I.

55

Voorbeeld IExample I

Tabletten 10 a) 17a-ethyl-A*-oestreen“llB,178-diol 2,5 mg aardappelzetmeel 10,0 mg magnesiumstearaat 0,5 mg ascorbylpalmitaat 0,2 mg amylopectine 2,0 mg 15 lactose tot 100,0 mg b) A’-oestreen-llB.HB-diol 5,0 mg maïszetmeel 10,0 mg stearinezuur 1,0 mg 20 silïca ("Aerosil”) 1,0 mg polyvinylpyrrolidon 3,0 mg dl-a-tocopherol 0,1 mg lactose tot 100,0 mg 1 2 3 4 5 6 8502 5 72 c) 17a-ethinyl-l18,178-dihydroxy-dihydroxy- 2 Δ*-oestren-3-on-ll-methylether 1,0 mg 3 aardappelzetmeel 25,0 mg 4 magnesiumstearaat 4,0 mg 5 dl-a-tocopherol 0,2 mg 6 lactose tot 100,0 mg 8Tablets 10 a) 17a-ethyl-A * -estrene “11B, 178-diol 2.5 mg potato starch 10.0 mg magnesium stearate 0.5 mg ascorbyl palmitate 0.2 mg amylopectin 2.0 mg 15 lactose to 100.0 mg b ) A'-estrene-11B.HB-diol 5.0 mg corn starch 10.0 mg stearic acid 1.0 mg 20 silica ("Aerosil") 1.0 mg polyvinylpyrrolidone 3.0 mg dl-a-tocopherol 0.1 mg lactose up to 100.0 mg 1 2 3 4 5 6 8502 5 72 c) 17a-ethinyl-l18,178-dihydroxy-dihydroxy-2 Δ * -stars-3-on-11-methyl ether 1.0 mg 3 potato starch 25, 0 mg 4 magnesium stearate 4.0 mg 5 dl-a-tocopherol 0.2 mg 6 lactose to 100.0 mg 8

Voorbeeld IIExample II

Inj ectiepreparaten 5 a) Suspensie: 11a, lTB-dihydroxy-A1* -oestren-3-on 1,0 mg carboxymethylcellulose Na 5,0 mg natriumbisulfiet 0,2 mg water tot 1,0 ml 10 b) Olie-oplossing: Δ*-oestreen-lla,178-diol 2,0 mg BHA/BTA (1/1) 0,2 mg arachisolie tot 1,0 ml 15Injection preparations 5 a) Suspension: 11a, 1TB-dihydroxy-A1 * -estren-3-one 1.0 mg carboxymethyl cellulose Na 5.0 mg sodium bisulfite 0.2 mg water to 1.0 ml 10 b) Oil solution: Δ * oestrene-lla, 178-diol 2.0 mg BHA / BTA (1/1) 0.2 mg arachis oil to 1.0 ml 15

Voorbeeld- IIIExample III

Zachte gelatinecapsules voor orale toepassingSoft gelatin capsules for oral use

Een steriele oplossing van 11α, 1 yg-dihydroxy-A1*-oestren-3-on in 20 arachisolie werd bereid, bevattende 12,5 g per liter. Deze oplossing werd in zachte gelatinecapsules verpakt volgens standaard-capsuleringsmethoden. De capsules hadden een inhoud van 0,24 ml, zodat ze elk 3,0 mg actieve stof bevatten. 1 85 0 2 5 72A sterile solution of 11α, 1 µg dihydroxy-A1 * -estoren-3-one in arachis oil was prepared containing 12.5 g per liter. This solution was packaged in soft gelatin capsules according to standard encapsulation methods. The capsules had a content of 0.24 ml, so that they each contain 3.0 mg of active substance. 1 85 0 2 5 72

Claims (7)

1. Steroiden van oestraanreeks met de algemene formule: VjL^‘ ,,/VV en de 4,5-dihydro-5ctH-analoga hiervan, waarin Rx * H2 of 0; R2 = H(0Rs) of 0; R3 * (aR6)(B0R7); Ru methyl of ethyl; Rs » H of alkyl(l-4 C); Re β H of hydrocarbyl(l-4 C); R7 * H of acyl(l-18 Cl, voor toepassing als immunodulatoren.1. Estero series steroids of the general formula: VjL ^ "/ VV and its 4,5-dihydro-5ctH analogs, wherein Rx * H2 or O; R2 = H (0Rs) or 0; R3 * (aR6) (B0R7); Ru methyl or ethyl; R 5, H or alkyl (1-4C); Re β H or hydrocarbyl (1-4 C); R7 * H or acyl (1-18 Cl, for use as immunodulators. 2. Steroiden volgens conclusie 1, waarin Ru =* methyl.Steroids according to claim 1, wherein Ru = * methyl. 3. Steroiden volgens confusie 1 of 2, waarin Rs * H of methyl.Steroids according to confusion 1 or 2, wherein R 5 * H or methyl. 4. Steroiden volgens conclusie 1-3, waarin Re * H of hydrocarfayl (1-2 C).Steroids according to claims 1-3, wherein Re * H or hydrocarfayl (1-2 C). 5. Steroiden volgens conclusie 1-4, waarin R7 » H.Steroids according to claims 1-4, wherein R7 »H. 6. Steroiden volgens conclusie 1-5, waarin R6 * H, ethyl of ethynyl en R7 - H.Steroids according to claims 1-5, wherein R6 * H, ethyl or ethynyl and R7 - H. 7. Een farmaceutisch preparaat met immunomodulerende eigenschappen, dat een verbinding volgens conclusie 1-6 bevat. 8502 57 2A pharmaceutical composition with immunomodulating properties, which contains a compound according to claims 1-6. 8502 57 2