NL8502178A - Nieuwe farmaceutische preparaten. - Google Patents
Nieuwe farmaceutische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8502178A NL8502178A NL8502178A NL8502178A NL8502178A NL 8502178 A NL8502178 A NL 8502178A NL 8502178 A NL8502178 A NL 8502178A NL 8502178 A NL8502178 A NL 8502178A NL 8502178 A NL8502178 A NL 8502178A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- theophylline
- ketotifene
- asthma
- free
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- 1 - * ‘ · a
Nieuwe farmaceutische preparaten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe farmaceutische preparaten, in het bijzonder op nieuwe farmaceuti-5 sche preparaten die a) ketotifeen en b) een xanthine dat doeltreffend tegen asthma is, in vaste combinatie, bevatten.
De verbinding ketotifeen met formule 1, is een bekend, 10 therapeutisch aktief, middel met waardevolle antianafylaktische eigenschappen en heeft in het bijzonder een krachtige, remmende werking op mediatorsystemen die verantwoordelijk zijn voor ana-fylaktische reaktie en heeft op uitgebreide schaal toepassing gevonden voor de langdurige verhindering of profylaxe van alle vor— 15 men van bronchiale asthma, allergische bronchitis en asthmasympto-men die verbonden zijn met hooikoorts. Deze verbinding.heeft eveneens toepassing gevonden bij de verhindering en behandeling van multisysteemallergieen, allergische rhinitis en allergische huid-reakties. Zoals reeds opgemerkt, is de werking ervan voornamelijk 20 gericht op mediatorsystemen. Ze heeft vrijwel geen direkte broncho-dilatatore werking en, bij de toediening ervan, bijvoorbeeld ter behandeling van asthma, is de praktische bruikbaarheid ervan in principe preventief of profylaktisch.
De xanthinen met een doeltreffende werking tegen asth-25 πia omvatten een grote en erkende klasse verbindingen waarvan de gewoonlijk meest gebruikte vertegenwoordiger het gebruikelijkeanti-asthmatische geneesmiddel theofylline met formule 2a is.
Als klasse zijn de genoemde xanthinen farmakologisch gekenmerkt door hun relaxerende werking op de gladde spieren en, 30 in tegenstelling met ketotifeen, is hun toepassing bij asthmaindi-catie dientengevolge gericht, op hun bronchodilatatore werking, dat wil zeggen verbandhoudende met hun vermogen bronchoconstrictie tijdens een asthmaaanval te verhinderen of te beëindigen.
Gezien de complexe etiology ervan, wordt de behande-35 ling van asthma in het algemeen uitgevoerd onder toepassing van fetv zi7a » * * - 2 - een gemengd therapieregiem en beschrijvingen voor het samen therapeutisch toepassen van ketotifeen en theofylline bij de behandeling van asthma zijn overvloedig te vinden in de stand der techniek. Het belangrijkste motief voor het samen therapeutisch 5 toepassen van ketotifeen en theofylline is natuurlijk de complementaire gunstige werkinglet remmende (profylaktische) effekt van ketotifeen en het direkte bronchodilatatore effekt van theofylline geweest. Bovendien hebben talrijke rapporten de aandacht gevestigd op het gunstige, compenserende effekt dat via de wissel-10 werking van de onderdrukkende werking op het centrale zenuwstelsel, inherent met ketotifeen en de stimulerende werking op het centrale zenuwstelsel, inherent met theofylline, wordt verkregen.
Recenter is er een beperkt aantal rapporten verschenen die een mogelijke werking van een gezamenlijke therapeutische toe-15 passing van ketotifeen en een lage dosis theofylline veronderstellen, dat wil zeggen waarbij normale doses ketotifeen tezamen met lagere doses theofylline dan normaal, bijvoorbeeld doses van slechts de helft van de gebruikelijke theofyllinedoses, worden toegepast, zie bijvoorbeeld: 20 i) A. Franck, Wiener Med. Wochenschrift, 129 (Supp.
54), 6 (1979); ii) A.G. Palma-Carlos, Allerg. Immunol. (Paris) 14, (4), 46-64 (1982); iii) Celga en med., Allergolog. Immunopathol., jj, 387 25 (1980) en iv) Stableforth en med., mondeling op het Xlle congres van de European Academy of Allergology and Clinical Immulogy, Rome, september 1983.
Werd een gezamenlijke therapeutische toepassing van 30 ketotifeen en een lage dosis theofylline voorgesteld, dan was de voornaamste reden hiervoor de wederzijds compenserende CNS-depressieve/CNS-stimulerende werkingen van de twee verbindingen / zie de referenties onder i) en ii) hiervoor_/, of een veronderstelde "potentiering" van de direkte bronchodilatatore werking 35 van theofylline door ketotifeen / zie referentie i) hiervoor 8502178 . * 4 - 3 - ("synergistische". werking van theofylline op andere middelen met een werking tegen asthma toegeschreven aan de fosfodiesterase-remmende werking van theofylline); referentie ii) hiervoor ("po-tentiering van bronchiale spierrelaxatie); referentie iii) hier-5 voor (vermindering van de chronisch-obstruktieve longziekte); en referentie iv) hiervoor (ketotifeen moduleert de bronchodilata-tore werking van theofylline).
Uit een kritische beoordeling blijkt echter dat dergelijke referenties misleidend kunnen zijn en dat de uitdrukkingen 10 "synergisme" en "potentiering" worden toegepast in gevallen dat slechts een additief effekt (broncholytische voor theofylline plus een beschermende voor ketotifeen) wordt bedoeld. Bovendien maakt de toegepaste experimentele opzet het in feite in het algemeen niet mogelijk synergisme aan te tonen, in tegenstelling met 15 de additieve werking.
Hoewel de bruikbaarheid van xanthinen met een werking tegen asthma, bijvoorbeeld theofylline, ter voorkoming van asthma vroeger is toegeschreven aan hun direkte bronchodilatatore werking, blijkt uit nu beschikbare gegevens dat ze in feite even-20 eens een preventieve (profylaktische) werking uitoefenen / Hamble-ton en med., Lancet J_, 381-385 (1977)_7. Bovendien kan dit effekt niet verbonden zijn met de bronchodilatatore werking, aangezien, bijvoorbeeld bij het geval van- theofylline: a) in het ziekenhuis de hyperreaktiviteit van lucht-25 wegen verminderd kan worden door gebruik te maken van niet-bron- chodilatatore doses / Lopex - Vidriero en med., Am. Rev. Respir. Disease, 129, 30 (1984) en b) een therapeutische werking waargenomen kan worden bij patiënten met subbronchodilatatore geneesmiddelserumspiegels, 30 bijvoorbeeld in het geval van theofylline minder dan 10 ^,ug/ml, en het is gebruikelijk bij bijvoorbeeld het gebruik van theofylline om dit te combineren met geneesmiddelserumspiegels van subbronchodilatatore aard / Woodcock en med., Lancet ii, 610-613 (1983)_7.
35 In weerwil van het bewijs echter heeft de preventieve 3592178 9 * - 4 - werking van de xanthinen met een werking tegen asthma, waaronder theofylline, bij asthma tot nu toe betrekkelijk weinig erkenning gevonden en de reden voor de therapeutische toepassing bij de behandeling van deze ziekte is hun direkte 5 bronchodilatatore werking gebleven, zoals uit talrijke overzichtsartikelen betreffende de behandeling van asthma blijkt, zie bijvoorbeeld Robertson en med., "Chest” 82 (1), 645-685 (1985).
De precieze mechanismen waarmee ketotifeen en de xanthinen met een werking tegen asthma, bijvoorbeeld theofylline, 10 een preventieve werking tegen asthma uitoefenen, blijft het onderwerp van uitvoerige speculaties. Het is nu echter bekend dat de plaatjesaktiverende faktor (PAF) vele eigenschappen vertoont die een eerste vereiste voor een mediator van zowel ontstekingen als asthma zijn / Page en med., Trends Pharm. Sci. _5> 239-241 15 (1984)_/. De werking van PAF bij het reproduceren van de meeste facetten van een ontstekingsreaktie is uitgebreid naar menselijke weefsels door gebruik te maken van een onderhuidse injektie en tracheale instillatie / Archer en med., Br. J. Dermatol. 110, 45-50 (1984) en Gatear en med., Am. Rev. Resp. Dis. 129, A3 20 (1984)_/. Bij konijnen schijnt de PAF vorming de centrale faktor te zijn waardoor anafylaktische responsen tot uitdrukking komen / Halonen en med., Am. Rev. Respir. Dis., 122, 915-924 (1980); Henson en med., J. Immunol. 1977; en Shen en med., "Proceedings of the 1st World Conference on Inflammation: Anti-rheumatics, 25 Analgesics and Immunomodulations" Eds. Bertelli en med., Bioscience Ediprint,· Geneva, In press_/. Het is eveneens bekend dat de door allergeen geïnduceerde bronchospasmen en spontane exacer-batie van asthma gepaard, gaan met een verminderde plaatjesreakti-viteit voor PAF,, op een wijze die analoog is aan die welke bij 30 konijnen wordt waargenomen / Thompson en med., Am. Rev. Resp. Dis., 129, A3 (1984)_7. Dit aanzienlijke bewijsmateriaal rechtvaardigt het toekennen van een rol als een vitale mediator van zowel asthma als ontstekingen aan PAF en inderdaad is het bewijs ten gunste van het betrokken zijn van PAF bij asthma evenals andere ont-35 stekingsziekten aanzienlijk uitgebreider dan dat dat ter onder- f\ 0 1 7 ^ ♦ % - 5 - steuning van de met mestcellen verbonden pathologie is aangeboden.
Het is reeds aangetoond dat zowel ketotifeen als bijvoorbeeld theofylline de door PAF-geinduceerde bronchospasmen remmen / Saunders enmed., Thrombos. Haemostas. 50, 1493 (1983) 5 en Medieros enmed., J. Pharmacology 14, 98 (1983)/. In verband met de onderhavige uitvinding heeft men nu verrassenderwijze en onverwacht gevonden dat in combinatie ketotifeen en de anti-asthmatisch aktieve xanthinen, bijvoorbeeld theofylline, een remmende werking op de door PAF-geinduceerde bronchospasmen uitoe-10 fenen die groter is dan de som van hun afzonderlijke werkingen (superadditief synergisme). Indien we dus theofylline als vertegenwoordiger van de xanthinen met een werking tegen asthma nemen, is nu gevonden dat de werking van ketotifeen en theofylline op het mediatorgebied, dat wil zeggen hun werking in relatie tot 15 preventieve of profylaktische bruikbaarheid, wederzijds en syner-gistisch gepotentieerd is. Nog belangrijker is dat men heeft gevonden dat ketotifeen synergistisch de preventieve of profylaktische bruikbaarheid van bijvoorbeeld theofylline, in theofylline-doseringen die klassiek lager dan therapeutisch zijn, dat wil zeg-20 gen doseringen die onvoldoende zijn om bronchodilatatie teweeg te brengen, verhoogt. Een equivalent synergistische wisselwerking op mediatomiveau kan eveneens worden gedemonstreerd onder toepassing van ketotifeen en andere antiasthmatisch doeltreffende xanthinen, zoals bijvoorbeeld hierna zal worden toegelicht.
25 Op basis van deze verrassende en buitengewone vondst van synergisme in verband met de preventieve (of profylaktische) bruikbaarheid, wordt nu volgens de onderhavige uitvinding verschaft: een farmaceutisch preparaat dat a) ketotifeen en b) een antiasthmatisch doeltreffend xanthine, in vaste combinatie, bevat.
30 Door verschaffing van een vaste combinatie maakt de onderhavige uitvinding de volledige en praktische, dat wil zeggen klinische, verwezenlijking van het therapeutische voordeel verkregen van de op mediatorgebied synergistische wisselwerking van de gedefinieerde bestanddelen a) en b), zoals hiervoor besproken, 35 mogelijk.
8502178 0 t - 6 -
Het bijzondere voordeel van de onderhavige uitvinding zal duidelijk zijn indien men rekening houdt met het feit, zoals hiervoor reeds besproken, dat in de praktijk geneesmiddelserum-spiegels, bijvoorbeeld van het antiasthmatisch doeltreffende xan-5 thine, theofylline, die onvoldoende zijn voor bronchodilatatie, een onontkoombaar kenmerk van de normale theofyllinetherapie zijn. Dit is een onvermijdelijke consequentie van theofyllines bekende, uiterst snelle uitscheidingssnelheid uit het lichaam en dientengevolge van de theofylline "eenmaaldaagsdosering", algemeen 10 beschouwd als een belangrijk therapeutisch doel van de theofylline-behandeling met langzame afgifte.
Bovendien kan, in het ziekenhuis, de synergistische wisselwerking op mediatorniveau, zoals hiervoor besproken, verkregen onder toepassing van de preparaten volgens de uitvinding, gun-15 stig zijn voor behandelde patiënten, niet alleen wat betreft de preventieve of profylaktische bruikbaarheid, doch eveneens uitgedrukt in de daarmee verband houdende mediatorniveausystemen, bijvoorbeeld bij een synergistischevermindering van de hyperreaktivi-teit van luchtwegen en ontwikkeling van slijmvliezen en ontstekin-20 gen enzovoorts, zoals blijkt uit een verbeterde patientrespons, bijvoorbeeld uitgedrukt in de mate van obstruktie van de luchtwegen, in het bijzonder tijdens een asthmatische aanval. Zo kan bijvoorbeeld een obstruktie van de luchtwegen, volgens standaard-klinische onderzoekmethoden te bepalen, zoals bijvoorbeeld hierna 25 is beschreven, synergistisch worden verminderd bij toediening van de preparaten volgens de uitvinding, die de beide bestanddelen a) en b) bevatten, vergeleken met de resultaten die verkregen woeden bij patiënten die a) of b) alleen ontvangen. Deze wisselwerking die bij toepassing van de preparaten volgens de uitvinding 30 optreedt,kan bijzonder duidelijk zijn tijdens de beginfase van de behandeling van asthma, bijvoorbeeld gedurende de eerste 4-6 weken na het begin van de therapie.
Alleen de cotherapie kan niet geanticipeerd zijn voor , reprodu- .
het op ceerbare wijze verschaffen van de beschreven, op media- 35 torniveau, synergistische wisselwerking die verkregen wordt onder 8502178 « % - 7 - toepassing van de preparaten volgens de uitvinding in het ziekenhuis. Bovendien was tot nu toe, in weerwil van de referentie in de stand der techniek betreffende de wisselwerking van geneesmiddelen, bijvoorbeeld tussen theofylline en ketotifeen, zoals hier-5 voor besproken, niet eerder een voorstel voor het toedienen van een vaste combinatie gedaan.
Bestanddeel,a) ketotifeen, kan in de preparaten volgens de uitvinding zowel in vrije vorm, als in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, bijvoorbeeld in de 10 vorm van het waterstoffumaraat ervan, aanwezig zijn. Dergelijke zoutvormen worden goed verdragen. Referenties naar ketotifeen in deze beschrijving dienen dientengevolge te worden opgevat als omvattende zowel de vrije verbinding als de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, tenzij anders aangegeven.
15 In de preparaten volgens de uitvinding is bestanddeel a) bij voorkeur aanwezig in de vorm van het waterstoffumaraat ervan.
Geschikte antiasthmatisch doeltreffende xanthinen voor toepassing als bestanddeel b) in de preparaten volgens de onderhavige uitvinding omvatten die met formule 2, waarin 20 i) Rj, R^ en R^ elk een waterstofatoom en R£ een n-propylgroep, of ii) Rj en R^ elk een methylgroep, R^ een groep en R^ een benzylgroep, en iii) R.j en R^ elk een methylgroep, R^ een waterstof-25 atoom en R^ de groep met formule 3 voorstellen.
De verbindingen i) tot iii) hiervoor zijn bekend en, tezamen met werkwijzen voor hun bereiding, bijvoorbeeld beschreven in i) het Europese octrooischrift 0011609, ii) het Belgische octrooischrift 602.888 en iii) het Europese octrooischrift 30 0089028. Hiervan is de aanbevolen verbinding voor toepassing in de preparaten volgens de uitvinding i), welke eveneens bekend is en hierna wordt aangegeven als enprofylline. Het meest aanbevolen antiasthmatisch doeltreffende xanthine voor toepassing in de preparaten volgens de uitvinding is echter de verbinding theofylline 35 met formule 2a, waarnaar hiervoor werd verwezen.
3502178 P \ - 8 -
De bestanddelen b) kunnen in de preparaten volgens de uitvinding in vrije vorm, in de vorm van elk van hun bekende mengsels met een farmaceutisch aanvaardbaar toevoegsel, in het bijzonder farmaceutisch aanvaardbare aminen, zoals choline, etha-5 nolamine, diethanolamine enzovoorts, of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waaronder de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van dergelijke toevoegsel-mengsels, zijn. Toevoegselmengselsven zouten daarvan zijn, zoals hiervoor reeds werd vermeld, bekend in de stand der techniek en 10 hebben in het algemeen het voordeel van een grotere oplosbaarheid, vergeleken met de vrije verbinding of de zouten ervan. In het geval van het antiasthmatisch doeltreffende xanthine theofylline, vallen hier bijvoorbeeld onder de produkten theofyllinecalcium-salicylaat, theofyllinediethanolamine, theofyllineisopropanolamine 15 en, in het bijzonder, aminofylline. / een 2:1 (p.p.w.) combinatie van theofylline en ethyleendiamine_/. Dergelijke combinaties en zouten worden eveneens goed verdragen en verwijzingen naar antiasthmatisch doeltreffende xanthinen hierin, evenals naar specifie-ken xanthinen uit deze klasse, zoals theofylline, dienen dienten-20 gevolge te worden opgevat als omvattende zowel de vrije vormen als de adjuriktmengsels en zouten, zoals hiervoor vermeld, tenzij anders aangegeven. Bij voorkeur zijn de xanthinen met een doeltreffende werking tegen asthma, waaronder de aanbevolen, zoals xanthine, theofylline enzovoorts, aanwezig als bestanddeel b) in de pre-25 paraten volgens de uitvinding, aanwezig als de vrije verbinding, bijvoorbeeld als vrij theofylline.
Onder farmaceutische preparaten volgens de uitvinding valt elke geschikte vorm die bruikbaar is voor het toedienen, en-teraal of parenteraal, bevattende de bestanddelen a) en b), in 30 een vaste combinatie, dat wil zeggen tezamen en elk in een van tevoren bepaalde hoeveelheid, bijvoorbeeld in een van tevoren vastgestelde, relatieve hoeveelheid. Aanbevolen preparaten volgens de uitvinding zijn vormen die geschikt zijn voor orale toediening, waaronder capsules, tabletten, siropen enzovoorts. Bij voorkeur 35 zijn de preparaten volgens de uitvinding'een eenheidsdoseringsvorm, 8502178 « <« - 9 - bijvoorbeeld voor orale toediening, waarbij elke dosering een van tevoren bepaalde hoeveelheid van elk van de bestanddelen a) en b) zal bevatten.
Onder preparaten volgens de uitvinding vallen zowel 5 systemen waarin de bestanddelen a) en b) duidelijk gescheiden zijn, bijvoorbeeld aanwezig of gescheiden aanwezig in het preparaat, als systemen waarin de genoemde bestanddelen innig gemengd aanwezig zijn of beide vrijwel gelijkmatig gedispergeerd zijn in een gebruikelijke matrix. Preparaten van het eerste type omvatten 10 capsules, bijvoorbeeld voor orale toediening, die a) en b) elk in een onafhankelijke, verkorrelde, poedervormige, getabletteerde of overeenkomstige vorm (samen gemengd of niet) of geheel gescheiden, bijvoorbeeld in afzonderlijke compartimenten van een gescheiden capsule of in afzonderlijke lagen van een manteltablet. Onder 15 preparaten van dit laatste type vallen bijvoorbeeld tabletten of overeenkomstige preparaten, waarin a) en b) elk vrijwel gelijkmatig verdeeld zijn over de tabletmassa of matrix. In dergelijke gevallen zal de tabletmassa of matrix in het algemeen een vrijwel gelijkmatige matrix, waarin dragers, vaste verdunningsmiddelen en/of 20 bindmiddelen enzovoorts zijn opgenomen, zoals gewoonlijk in de stand der techniek worden toegepast, bevatten. Dergelijke preparaten kunnen volgens methoden die algemeen bekend zijn in de stand der techniek worden verkregen, zoals bijvoorbeeld beschreven is in de hierna volgende voorbeelden.
25 Het verdient verder aanbeveling dat bestanddeel b) in de preparaten volgens de uitvinding aanwezig is in een langzaam vrijkomende vorm, dat wil zeggen in een vorm die een continue afgifte van bestanddeel b) in het lichaam of in lichaamsweefsels, gedurende langdurige tijdsperioden, mogelijk maakt, of er voor kan 30 zorgen dat betrekkelijke constante bloedserumspiegels van bestanddeel b) gedurende langdurige tijdsperioden, na het toedienen, worden gehandhaafd.
Geschikte vormen voor de langzame afgifte van bestanddeel b) zijn bekend uit de stand der techniek en kunnen worden ver-35 kregen volgens elk van de methoden die bekend zijn en gewoonlijk . 8502 1 7 8 - 10 - worden toegepast op galenisch gebied, in het bijzonder in verband met de langzame afgifte van preparaten die xanthinen bevatten, zie bijvoorbeeld het Europese octrooischrift 0122077, de Amerikaanse octrooischriften 4.415.547 en 3.400.185 en de PGT octrooi-5 aanvrage WO 8300284. Hieronder vallen persstukjesvormen met een langzame afgifte, waarin bijvoorbeeld afzonderlijke deeltjes van een korrelvormig produkt, poeder of een overeenkomstig produkt dat b) bevat zijn voorzien van een (geschikte) bekledingslaag voor langzame afgifte. Ze kunnen bijvoorbeeld worden verkregen door 10 het bekleden van een fijnverdeeld preparaat, bijvoorbeeld korrelvormig of poedervormig preparaat, van de geneesmiddelmassa met een geschikte, bestandzijnde, bijvoorbeeld wel bestand tegen het maagsap, doch niet tegen die van de ingewanden, laag. Specifieke voorbeelden van dergelijke persstukjesvormen met een langzame afgifte 15 worden hierna beschreven. De specifieke afgifteeigenschappen van bestanddeel b), die op een dergelijke wijze worden verkregen, kunnen desgewenst worden gevarieerd, bijvoorbeeld door keuze van het bekledingsmateriaal, door variatie van de dikte van de aangebrachte bekledingslaag en/of variatie van de deeltjesgrootte van het 20 beklede materiaal. Aangezien de uitscheidingssnelheid van xanthine-derivaten die doeltreffend zijn tegen asthma, bijvoorbeeld theo-fylline, erg specifiek voor het produkt zijn, zullen de bloed-serumspiegels die onder toepassing van een speciaal preparaat met langzame afgifte worden verkregen onvermijdelijk in aanzienlijke 25 mate van individu tot individu variëren. In het algemeen zullen echter in het geval van bijvoorbeeld theofylline vormen met een langzame afgifte die geschikt zijn voor toepassing bij de preparaten volgens de uitvinding zodanig zijn dat bloedserumspiegels van de orde van ongeveer 8 tot ongeveer 20 ng/ml gedurende perio-30 den van bijvoorbeeld ongeveer 4 tot ongeveer 8 uren of meer, bijvoorbeeld perioden tot ongeveer 6 uren, na het toedienen, worden verkregen.
In het geval van theofylline zullen aanbevolen vormen met een langzame afgifte van bestanddeel b) zodanig zijn, dat on-35 der laboratoriumomstandigheden de volgende benaderde theofylline- 8502178 - 11 - afgifteeigenschappen worden verkregen: 1. Bij oplossen in een hoeveelheid van ongeveer 200 mg in 1000 ml 0,1 N HCl: a) het percentage theofyllineafgifte na 3 uren = 5 ongeveer 40-60%, bij voorkeur ongeveer 45-55%, bijvoorbeeld ongeveer 50%; b) het percentage theofyllineafgifte na 8 uren 55 ongeveer 70-90%, bij voorkeur ongeveer 75-85%, bijvoorbeeld ongeveer 80%.
10 2. Bij oplossen in een hoeveelheid van ongeveer 100 mg in 1000 ml 0,1 N HCl: a) het percentage theofyllineafgifte na 3 uren ongeveer 45-60%, bij voorkeur ongeveer 50-57%, bijvoorbeeld ongeveer 53%; 15 b) het percentage theofyllineafgifte na 8 uren * ongeveer 80 tot 100%, bijvoorbeeld ongeveer 85-95%, bijvoorbeeld ongeveer 90%.
De gemiddelde theofyllineafgifte onder de omstandigheden vermeld onder 1) hiervoor zal na 1 uur bij voorkeur niet 20 groter zijn dan ongeveer 30%, in het bijzonder ongeveer 25%. De afgifte van theofylline gedurende een uur onder de hiervoor vermelde omstandigheden 1) gedurende een periode van 8 uren varieert geschikt binnen het trajekt van ongeveer 4 tot 20%, bij voorkeur ongeveer 5-15% per uur.
25 Dergelijke vormen verschaffen dus geschikt een maxi male theofyllineafgifte van i) ongeveer 60%, bij voorkeur ongeveer 55% en ii) 100%, bij voorkeur ongeveer 90-95% na i) 3 uren en ii) 8 uren, onder de standaardomstandigheden die hiervoor onder respektievelijk 1 en 2 zijn aangegeven (alle metingen werden bij 30 de omgevingstemperatuur verricht met een schoepenroerder met een snelheid van ongeveer 90 omwentelingen per minuut. De pH werd geschikt na ongeveer 120 minuten ingesteld).
Indien bestanddeel b) theofylline in vrije vorm is, is een aanbevolen vorm met langzame afgifte die in de preparaten 35 volgens de uitvinding kunnen worden toegepast theofyllineretard- 8502178 -12- persstukjes, in de handel verkrijgbaar als het produkt BRONCHORE-TARD van KLINGE AG. Het vervaardigen van een andere aanbevolen vorm met langzame afgifte is hierna in voorbeeld Ia beschreven.
In het algemeen zullen de bestanddelen a) en b) in 5 de preparaten volgens de uitvinding aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:50 tot 500 p.p.w., bij voorkeur ongeveer 1:100 tot 500 p.p.w. (a:b). In het bijzonder bevatten in aanbevolen uitvoeringsvormen de preparaten volgens de uitvinding de bestanddelen a) en b) in een verhouding van ongeveer 1:50 tot 350 p.p.w., in 10 het bijzonder ongeveer 1:100 tot 300 p.p.w., of ongeveer 1:50 tot 300 p.p.w., in het bijzonder ongeveer 1:100, 200 of 300 p.p.w., bijvoorbeeld ongeveer 1:200 of 300 p.p.w..
Indien de preparaten volgens de uitvinding een een-heidsdoseringsvorm bevatten, zullen de afzonderlijke eenheidsdose-15 ringsvormen geschikt ongeveer 1 tot ongeveer 2 mg, bij voorkeur ongeveer 1 mg, bestanddeel a) bevatten. Geschikt zal in dergelijke eenheidsdoseringsvormen maximaal ongeveer 500, bij voorkeur maximaal ongeveer 350, in het bijzonder ongeveer 300 mg, bestanddeel b) aanwezig zijn. Dus zullen aanbevolen eenheidsdoserings-20 vormen ongeveer 1 mg tot ongeveer 2 mg (doch in het bijzonder ongeveer 1 mg) bestanddeel a) en ongeveer 50 tot ongeveer 500 mg, bij voorkeur ongeveer 100 tot ongeveer 350 mg, bijvoorbeeld ongeveer 100, 150, 175, 200 of 300, 'in het bijzonder ongeveer 175, 200 of 300 mg bestanddeel b), bestemd voor 1 tot 4 malen, in het 25 bijzonder 1 tot 2 malen daags, bevatten.
Dergelijke preparaten zullen geschikt zijn voor toepassing bij de behandeling van alle aandoeningen waarvoor het gangbaar is de ketotifeentherapie toe te passen, alsmede voor ziekten waarbij een bronchodilatatore werking vereist is, bij — 30 voorbeeld bij de behandeling van aktieve asthma en ter initiering van de asthmatherapiq. Indien eenmaal in een dagelijkse dosering is voorzien, of de bronchodilatatie is erg belangrijk voor de genezing, zullen de hoeveelheden van bestanddeel b) in het algemeen groter zijn, bijvoorbeeld in het geval van eenheidsdoserings-35 vormen van de orde van ongeveer 200 mg, of bij voorkeur 300 mg en 8302178 - 13 - hoger. Dienen de doseringen 2 malen daags of vaker te worden toegediend, of indien bronchodilatatie niet zeer belangrijk is voor de genezing, bijvoorbeeld in het geval van een asthmapro-fylaxe/onderhoudstherapie, of bij de behandeling van bronchitis, 5 zullen de hoeveelheden van bestanddeel b) die in de preparaten volgens de uitvinding aanwezig zijn lager zijn, waardoor dus in het bijzonder voordeel wordt getrokken van de synergistische wisselwerking van de twee bestanddelen op het mediatorniveau, zoals hierin werd beschreven en toegelicht. Voor dergelijke doel-10 einden kunnen de preparaten volgens de uitvinding slechts ongeveer 50 tot ongeveer 300 mg bevatten.
/ De hiervoor gegeven gewichtsverhoudingen en aangegeven mg-waarden hebben betrekking op het toepassen van de bestanddelen a) en b) in vrije vorm, dat wil zeggen op de hoeveel-15 heden/relatieve hoeveelheden vrij ketotifeen en bijvoorbeeld vrij theofylline. Indien zouten/zich ermee verbindende toevoegsels van de bestanddelen a) of b) worden toegepast, zullen de gebruikte hoeveelheden die hoeveelheden zijn die met de vermelde hoeveelheden vrij a) of vrij b) overeenkomen_/.
20 De gunstige werking van de preparaten volgens de on derhavige uitvinding en in het bijzonder de synergistische wisselwerking van ketotifeen en de xanthinen met een doeltreffende werking tegen asthma, bijvoorbeeld theofylline, bijvoorbeeld met betrekking tot de beschermende werking, zoals hiervoor beschre-25 ven, kan zowel klinisch als aan de hand van gebruike lijke diermodellen worden gedemonstreerd. Zo kan de wederzijdse synergistische wisselwerking van ketotifeen en theofylline op mediatorgebied, bijvoorbeeld met betrekking tot de door PAF geïnduceerde bronchospasmen, bijvoorbeeld als volgt worden gedemon-30 streerd:
Methodologie.
Het spontaan ademende, geanesthetiseerde guinese big-35 getje reageert op een intraveneuze injektie van PAF met een toe- r. Γ. o -J 7 o - 14 - neming van de weerstand van de luchtwegen en een verlaging van ' de dynamische elasticiteit. Het toepassen van PAF voor het onderzoek van de werking van geneesmiddelen wordt bemoeilijkt door verschillen in gevoeligheid tussen de dieren, door een zeer 5 groot dosis-effektverband en door een potentiële wisselwerking tussen de doses. Het is echter mogelijk een protocol op te stellen waarbij tot vier achtereenvolgende, intraveneuze injekties van een constante dosis van PAF, met tussenpozen van 10 minuten, sterk verwante responsen zullen opwekken. Dit maakt het gebruik 10 van dergelijke preparaten voor een routinebeoordeling van ge- neesmiddeleffekten mogelijk. Aan dergelijke dieren worden de geneesmiddelen intraveneus 5 minuten voor (ketotifeen of een zoutoplossing) of 1 minuut voor (aminofylline - de theofyllinecombi-natie die hiervoor specifiek is beschreven - of een zoutoplos-15 sing) een PAF-injektie toegediend. De remming wordt bepaald door vergelijking van de respons na de behandeling met die on- / / middellijk voor de behandeling met het geneesmiddel. Het gepaarde verschil tussen de twee responsen wordt geschikt uitge-drukt xn een percentiel van de respons, onmxddellijk voor de be-20 handeling met het geneesmiddel.
Teneinde het synergisme tussen ketotifeen en aminofylline te onderzoeken werd de isoboolmethode als een rigoreuze ‘proef aangenomen / Berenbaum, Clin. Exp. Immunol., 28_, 1-18 C1977)_/. Toegepast werden doses van ketotifeen tussen 0,56 ^ug/ 25 kg en 18 ^ug/kg, hetzij alleen, hetzij gecombineerd met doses van aminofylline tussen 0,01 mg/kg en 0,32 mg/kg. De responsen werden bepaald voor tenminste vijf dieren voor elke dosis of dosiscombinatie, met uitzondering van met zout behandelde dieren (negen) en van dieren die 0,32 mg/kg aminofylline (tien) of 30 1,8 ^ug/kg ketotifeen (zeven) ontvingen, indien extra dieren werden toegepast. Voor het onderzoek werden in totaal 86 dieren gebruikt.
Resultaten.
35 8502178 - 15 -
Behandeling van de dieren met twee doses zout veroorzaakte een niet-signifikante verlaging (4%) van de respons op PAF. Behandeling met ketotifeen veroorzaakte een dosis afhankelijke verlaging, waarbij een remming evident was bij de laagste dosis. 5 Eveneens veroorzaakte behandeling met aminofylline een dosis afhankelijke remming, doch met een vlakkere helling dan bij ketotifeen werd waargenomen. Deze waarden zijn tezamen met die van geneesmiddelcombinaties grafisch weergegeven in de bijgesloten figuur I. Hierin zijn de remmende effekten van elke dosis naast 10 de assen aangegeven. De remmende effekten van geneesmiddelcombinaties zijn aangegeven bij de betreffende snijpunten. Het is uit deze gegevens mogelijk twee isobolen voor de remmingsresponsen voor aminofylline te construeren. Beide isobolen zijn concaaf, hetgeen kenmerkend is voor een synergistische wisselwerking.
15
Conclusie.
Er treedt duidelijk synergisme op tussen ketotifeen in een vrijwel therapeutische dosis en aminofylline in een dosis die 20 als lager dan de therapeutische dosis voor een bronchodilatatore werking kan worden opgevat, doch geneesmiddelconcentraties teweegbrengt die gewoonlijk bij zowel asthma als bronchitis voorkomen tijdens de aminofyllinetherapie.
De gunstige werking van de preparaten volgens de on-25 derhavige uitvinding kan worden gedemonstreerd aan de hand van klinische proeven, die bijvoorbeeld als volgt werden uitgevoerd:
De proefomstandigheden.
30 De proef werd uitgevoerd op een groep van 12 patiën ten, zowel mannen als vrouwen, met een leeftijd tussen 16 en 65 jaren. De gekozen patiënten vertonen zowel een slechts een seizoen durende als blijvende chronische bronchiale asthma, (met reversibele, allergische of gemengde vormtronchospasmen), zoals anamne-35 sisch gediagnoseerd door een huidproef of bepaling van het aller- λ iu λ « 4 “7 w i-» * * 'j» Ψ κ - 16 - geenspecifieke IgE en, indien nodig, bevestigd door provocatie via inhaleren. De lichte tot matig ernstige vormen worden gekenmerkt door een lichte tot matige bronchiale obstruktie bij de herhaalde bepaling van de aanval-/duur-symptomatologie.
5 De volgende uitsluitingsparameters werden toegepast: zwangerschap, ernstige lever- of nieraandoeningen, na een myocard-infarct (niet recenter dan 6 maanden), moeilijk regelbare diabetes mellitus, maag-darmaandoeningen vatbaar voor beïnvloeding van de resorptie, metabolisme of excretie van de te onderzoeken 10 verbinding, bijvoorbeeld chronische diarrhee, malasorptiesyndroom, enzovoorts, stoornissen van de hartsnelheid, maag- en darmulcus, patiënten die bekend staan als onbetrouwbaar of psychologisch labiel.
Zoveel als mogelijk was ontvingen de patiënten alleen 15 extra ^-symathicomimetische of anticholinergische geneesmiddelen indien die essentieel was voor het beëindigen van de asthmaaanval. Indien dit absoluut noodzakelijk was waren andere geneesmiddelen, bijvoorbeeld corticosteroiden of antibiotica, toegestaan, waarbij de aard van een dergelijke behandeling, duur en toegepaste dose-20 ring werden geregistreerd. In het geval dat patiënten reeds een voortdurende bronchodilatatore, steroidale of theofyllinetherapie ontvingen, werd deze stapsgewijze gedurende slechts de eerste twee tot drie weken van de proef verminderd.
Voor de proef werden de volgende preparaten toegepast: v 25 a) tabletten die 1 mg ketotifeen + 200 mg langzaam vrijkomend theofylline in vaste combinatie bevatten en volgens het hierna volgende voorbeeld I werden bereid, b) tabletten die 1 mg ketotifeen + 300 mg langzaam vrijkomend theofylline in vaste combinatie bevatten en volgens 30 het hierna volgende voorbeeld II werden vervaardigd, c) tabletten die slechts 1 mg ketotifeen bevatten en volgens het hierna volgende voorbeeld Ib, echter onder weglating van bestanddeel a), werden vervaardigd, d) tabletten die 200 mg langzaam vrijkomend theofylli-35 ne bevatten, die volgens het hierna volgende voorbeeld Ib, echter 8502178 «* - 17 - onder weglating van bestanddeel b), werden vervaardigd, e) tabletten die 300 mg langzaam vrijkomend theofylli-ne bevatten, vervaardigd volgens het hierna volgende voorbeeld II, echter onder weglating van bestanddeel b).
5 Elke patient ontving 420 tabletten. De proefpreparaten werden op een willekeurige, dubbelblinde wijze onder de patiënten verdeeld, waarbij patiënten met een gewicht ^50 kg die theofyl-line (alleen of in combinatie met ketotifeen) ontvingen werden voorzien van een 200 mg theofyllinepreparaat / dat wil zeggen 10 volgens a) of d) hiervoor_/, terwijl patiënten met een gewicht >50 kg die theofylline (alleen of in combinatie met ketotifeen) ontvingen werden voorzien van een preparaat met 300 mg theofylline / dat wil zeggen volgens b) of e) hiervoor_/. Alle tabletten hadden vrijwel een identiek uiterlijk, waarbij de tabletten 15 c) werden verschaft in twee afmetingen, kleine (voor toediening aan patiënten met ^50 kg) overeenkomende met alternatieve tabletten die 200 mg theofylline bevatten, terwijl de grotere (voor toediening aan patiënten van >50 kg) overeenkomen met alternatieve tabletten die 300 mg theofylline bevatten.
20 Tijdens het verloop van het onderzoek nam elke patient oraal twee tabletten daags ('s morgens en 's avonds). De duur van het onderzoek bedroeg voor elke patient 6 maanden.
De klinische controle werd voor elke patient 2, 4, 6 en 8 weken na het begin van de proef en daarna vervolgens met 25 tussenpozen van 4 weken uitgevoerd. Bij elke controle werden de volgende parameters bepaald: - Vitale capaciteit - Expiratoor reservevolume - Funktionele restluchtcapaciteit 30 - Totale weerstand - "Closing volume" - Stroomvolume.
Bijzonderheden wat betreft het aantal en de ernst van de voorkomende symptomen, het voorkomen van moeilijk 35 ademhalen, hoesten, opgeven, vermeld door de proefpatien- 8502 1 7 8 - 18 - ten, werd geregistreerd.
Bij het begin van de proef werd van elke patient 5 ml bloed genomen, hetgeen eveneens 1 maand later, ter bepaling van het theofylline, gebeurde. Het tweede monster werd 4-8 uren na 5 het toedienen van het proefpreparaat genomen.
Resultaten.
Patiënten die ketotifeen + theofylline in een vaste 10 combinatie ontvingen bleken een signifikant verbeterde respons te vertonen, bijvoorbeeld voor de volgende opgesomde parameters, vergeleken met patiënten die ketotifeen of theofylline alleen ontvingen: de 1-secondencapaciteit als het percentage van de vitale capaciteit, stroomvolume 25, totale weerstand en "closing volume".
15 Een signifikante verbetering werd eveneens waargenomen bij patiënten die ketotifeen + theofylline in een vaste combinatie ontvingen en wel voor de volgende, opgesomde parameters: vitale capaciteit ? expiratoor reservevolume, stroomvolume 25, 50 en 75 en de funktionele restluchtcapaciteit. In het bijzonder geven de resul-20 taten die tijdens de eerste 4 tot 6 weken volgende op het begin van de proef voor de individueel gemeten parameters werden verkregen, in het bijzonder de totale weerstand, aan dat de geregistreerde werking voor patiënten die ketotifeen + theofylline in een vaste combinatie ontvingen groter is dan te verwachten was uit de resul-25 taten verkregen voor patiënten die ketotifeen of theofylline alleen ontvingen, dat wil zeggen een indicatie zijn van een grotere werking dan de additieve werking.
Volgens het voorgaande verschaft de onderhavige uitvinding eveneens een farmaceutisch preparaat voor de behandeling 30 van asthma dat een superadditieve of synergistische werking tegen asthma vertoont of verschaft, in het bijzonder op mediatorniveau, of een superadditieve of synergistische, preventieve of profylak-tische werking tegen asthma vertoont of verschaft, in het bijzonder op mediatorniveau, zoals bijvoorbeeld blijkt uit een vermin-35 dering van de luchtwegenobstruktie, bijvoorbeeld ten gevolge van oaU2173 - 19 - een hyperreaktiviteit van de luchtwegen, ontwikkeling van slijm, ontstekingen enzovoorts, welk preparaat a) ketotifeen en b) een xanthine met een doeltreffende werking tegen 5 asthma in een vaste combinatie (bijvoorbeeld zoals hierin beschreven) , bevat.
Volgens een alternatieve uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt een methode voor het behandelen, in het bijzonder voor de preventieve of profylaktische behandeling, van asthma, 10 in het bijzonder op mediatomiveau, of voor de vermindering van de obstruktie van de luchtwegen, bijvoorbeeld als gevolg van een hyperreaktiviteit van de luchtwegen, ontwikkeling van slijm, ontstekingen enzovoorts, in het bijzonder tijdens de preventieve of profylaktische behandeling van asthma, verschaft aan een patient 15 die een dergelijke behandeling behoeft, welke methode omvat het toedienen van een farmaceutisch preparaat dat a) ketotifeen en b) een xanthine met een doeltreffende werking tegen asthma, in een vaste combinatie (bijvoorbeeld zoals hierin beschre- 20 ven) aan een patient, of het toepassen van een farmaceutisch preparaat,(bijvoorbeeld zoals hierin beschreven) dat a) ketotifeen en b) een xanthine met een doeltreffende werking tegen 25 asthma, in een vaste combinatie, voor de hiervoor gedefineerde behandeling, of het gebruik van a) ketotifeen en b) een xanthine dat doeltreffend is voor de behande-30 ling van asthma voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat,(bijvoorbeeld zoals hierin beschreven), dat a) en b) in een vaste combinatie, voor toepassing bij de hiervoor beschreven behandelingsmethode, bevat.
35 3532178 - 20 -
Voorbeeld I:
Vervaardiging van tabletten die 200 mg vrije theofyl- line in een langzaam vrijkomende vorm en_Ξ 1 mg vrij keto- 5 tifeen bevatten.
Ia) Vervaardiging van persstukjes waaruit langzaam theofylline wordt afgegeven.
10 Men loste 4,135 kg ethylcellulose, 0,37 kg hydroxy- propylmethylcellulose en 0,53 kg di-n-butylftalaat op in een mengsel dat 30 kg isopropanol, 3 kg ethanol en 10 kg water bevatte, waardoor een bekledingsoplossing met een viskositeit van 170-230 cP werd verkregen.
15 Men bracht 49,5 kg regelmatige theofyllineperskorrels (bijvoorbeeld die welke rechtstreeks geleverd kunnen worden door Boehringer - waarbij ongeveer 9-10% van de korrels een middellijn >0,71 mm en ongeveer 60-70% van de korrels een middellijn >0,50 mm hebben) in de houder van een Glatt W56-60 sproeibekledings-20 inrichting voorzien van Schlick-sproeistukken met een middellijn van 2,5 mm. Het korrelvormige produkt werd door sproeien bekleed met de hiervoor beschreven bekledingsoplossing, waarbij het bekleden onder de volgende omstandigheden plaatsvond:
Afstand tussen de bodem en de sproeier: 50 cm 25 Vibratieinterval: 60 seconden
Duur van de vibratie: 10 seconden
Temperatuur van de sproeioplossing: 22-27°C
Sproeidruk: 3,8 bar
Toevoercapaciteit van de pomp: ca. 20 1/g
30 Temperatuur bij de luchtinlaat: 27-31°C
Temperatuur in de verkorrelde massa: 25-27°C
Toegepast luchtvolume: 2600-4600 m3/h
Na voltooiing van de sproeiwerkwijze werd het verkregen, door sproeien beklede, produkt 10 minuten gedroogd bij een tempera-35 tuur tussen 45 en 55°C.
8502173 - 21 -
De gehele sproeibekledingswerkwijze werd zodanig uitgevoerd dat de totale verwerkingstijd ongeveer 200 minuten bedroeg, waardoor een produkt werd verkregen waarin de verhouding van bekledingslaag tot theofylline ongeveer 1:100 (p.p.w.) be-5 droeg.
Ib) Vervaardiging van tabletten van het produkt.
Bestanddelen* Relatieve hoeveeΙ- ΙΟ heid in mg_ a) Persstukjes waaruit langzaam theofylline wordt vrijgemaakt, vervaardigd volgens Ia) hiervoor 220,30* b) Ketotifeenwaterstoffumaraat 1,38** 15 c) Melkzuur 90,00 d) Cellulosekorrels 60,00 e) Cellulosepoeder 58,32 f) Stearinezuur 100,00 20 * = 200 mg niet bekleed, vrij theofylline.
** » 1 mg vrij ketotifeen.
De bestanddelen werden op een gebruikelijke wijze innig gemengd en tot afzonderlijke tabletten met een totaalgewicht 25 van 530,00 mg, elk bevattende 200 mg vrij theofylline en het equivalent van 1 mg vrij ketotifeen, geperst.
De theofyllineafgiftesnelheidkenmerken van het monster van de tabletten werd onder standaardlaboratoriumomstandigheden gedurende 8 uren bepaald / 6 tabletten in 500 ml gesimuleerd maag-30 zuur (0,1N zoutzuur tot pH 7,5 met een pH-instelling na 1, 2 en 3 uren)/. Onder toepassing van roeren met schoepen bij 50 omwentelingen per minuut waren de resultaten: 35 8502178 - 22 -
Verlopen tijd Percentage vrijgemaakt theofylline 1 uur ongeveer 12% 2 uren ongeveer 22% 3 uren ongeveer 34% 5 5 uren ongeveer 64% 8 uren ongeveer 87%
Voorbeeld II
10 Het vervaardigen van tabletten die 300 mg vrij theofylline in een langzaam vrijkomende vorm en_5 1 mg vrij ketotifeen bevatten..
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, waarbij 15 men echter nu de volgende relatieve hoeveelheden (in mg) van de bestanddelen a)-f) bij stap Ib) toepaste: a) 330,50 / = 300 mg niet bekleed, vrij theofylline_7, b) 1,38 (= 1 mg vrij ketotifeen).
c): 80. d): 60,00. e): 57,12. f): 100,00.
De produkttabletten wegen elk 630,00 mg en bevatten 20 300 mg vrij theofylline en het equivalent van 1 mg vrij ketotifeen.
De theofyllineafgiftesnelheidkenmerken voor de tabletten van het produkt, onder standaardlaboratoriumomstandigheden bepaald zoals beschreven in voorbeeld I, zijn: 25 Verlopen tijd Percentage vrijgemaakt theofylline 1 uur ongeveer 11% 2 uren ongeveer 21% 3 uren ongeveer 31% 5 uren ongeveer 65% 30 8 uren ongeveer 89%
Voorbeeld III
De vervaardiging van capsules die 150 mg vrij theo-35 fylline en_£ 1 mg vrij ketotifeen bevatten.
8502178 - 23 - lila) Bereiding van de ketotifeentabletmassa.
Bestanddelen Relatieve hoeveel- heid in mg_ 5 a) Ketotifeenwaterstoffumaraat: 1,38* b) Talk: 0,16 c) Calciumwaterstoffosfaat: 35,26 d) Maïszetmeel: 5,26 e) Gedroogde maïszetmeel 2,6 10 f) Magnesiumstearaat 0,5 * = 1 mg vrij ketotifeen.
De bestanddelen werden op een gebruikelijke wijze in-15 nig gemengd en tot afzonderlijke tabletten, elk met een gewicht van ongeveer 45,00 mg en bevattende het equivalent van 1 mg vrij ketotifeen, geperst.
Illb) Vervaardiging van de produktcapsules.
20
Men vulde een harde gelatinecapsule met 162,9 mg theo-fyllineretardpersstukjes van de firma Klinge AG, zoals hiervoor beschreven / = 150 mg niet bekleed, vrij theofylline_/ en 1 tablet verkregen volgens de hiervoor beschreven stap lila) en sloot 25 de capsule af.
Voorbeeld IV
Het vervaardigen van capsules die__= 1 mg vrij 30 ketotifeen en vrij theofylline in variërende hoeveelheden bevatten.
Men verkreeg op analoge wijze als beschreven in voorbeeld III harde gelatinecapsules die 1 tablet verkregen volgens voorbeeld lila) en theofyllineretardpersstukjes van de firma 35 Klinge AG, zoals beschreven in voorbeeld Illb), in de volgende, 8502178
ν' V
- 24 - vermelde hoeveelheden bevatten: IVa) 54,3 mg = 50,00 mg vrij, niet bekleed theofyl-line.
IVb) 108,6 mg = 100,00 mg vrij, niet bekleed theo-5 fylline.
IVc) 190,05 mg = 175,00 mg vrij, niet bekleed theo-fylline.
IVd) 217,2 mg = 200,00 mg vrij, niet bekleed theo-fylline.
10 IVe) 325,8 mg = 300,00 mg vrij, niet bekleed theo- fylline.
IVf) 380,1 mg = 350,00 mg vrij, niet bekleed theo-fylline.
15 Persstukjes waaruit theofylline langzaam wordt vrij gemaakt van het algemene type dat hiervoor in voorbeeld Ia is beschreven, dat wil zeggen die een theofylline korrelvormig produkt als kernmateriaal en een beschreven bekledingslaag bevatten, zijn eveneens nieuw.
20 Volgens een ander aspekt verschaft de onderhavige uit vinding eveneens: I. Theofylline in een langzaam vrijkomende persstuk-jesvorm, bevattende korrelvormig produkt dat voornamelijk bestaat uit vrij theofylline als persstukjeskernmateriaal, voorzien 25 van een bekledingslaag voor het persstukje waarin ethylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose zijn opgenomen.
Bij voorkeur geschiedt het bekleden, bijvoorbeeld op de wijze als beschreven in voorbeeld I, zodanig dat vrijwel alle korrels die het kernmateriaal bevatten afzonderlijk worden be-30 kleed. Geschikt voldoen de korrels die het kernmateriaal bevatten aan de afmetingskenmerken die voor het theofylline korrelvormige uitgangsmateriaal in voorbeeld Ia zijn beschreven. Geschikt geschiedt het bekleden zodanig, dat het kernmateriaal en de bekledingslaag in de verkregen persstukjes aanwezig zijn in een ver-35 houding van ongeveer 1:0,5 tot 0,2 p.p.w., bij voorkeur ongeveer 8502178 , ψ - 25 - 1:0,1 p.p.w.. De verkregen persstukjes hebben bij voorkeur een maximale middellijn van ongeveer 2,0 mm en een minimale diameter van ongeveer 0,3 mm. Geschikt hebben ongeveer 55 tot ongeveer 85%, bij voorkeur ongeveer 50 tot ongeveer 80%, van de verkregen pers-5 stukjes een middellijn >0,71 mm. Het is verder geschikt dat niet meer dan ongeveer 1,0%, bij voorkeur niet meer dan ongeveer 0,5%, van de verkregen persstukjes een middellijn >1,4 mm en niet meer dan ongeveer 15%, bij voorkeur niet meer dan ongeveer 10-12%, een middellijn >1,0 mm heeft.
10 De verhouding van hydroxypropylmethylcellulose tot ethylcellulose, in de aangebrachte bekleding.is geschikt ongeveer 1:6 tot 14 p.p.w., bij voorkeur ongeveer 1:8 tot 12 p.p.w., in het bijzonder bij voorkeur ongeveer 1:9 tot 11 p.p.w.. Geschikt bevat de bekleding eveneens een verzachtingsmiddel, zoals di-n-15 butylftalaat. Indien aanwezig, ligt de hoeveelheid verzachtingsmiddel tussen ongeveer 8 en 15% en is bij voorkeur ongeveer 12% (gew, op basis van het totale gewicht van het bekledingsmateriaal).
De uitvinding verschaft verder: II. Een werkwijze voor het vervaardigen van theofylli-20 ne in een persstukjesvorm waaruit het aktieve materiaal langzaam wordt vrijgemaakt, zoals gedefinieerd onder I hiervoor, welke werkwijze omvat het door sproeien bekleden van een korrelvormig theofyllineprodukt met een bekledingsmengsel dat een oplossing van ethylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose in methanol 25 bevat. Geschikt wordt deze werkwijze uitgevoerd onder toepassing van individuele parameters en/of omstandigheden, zoals hiervoor in voorbeeld Ia is beschreven.
Bovendien verschaft de onderhavige uitvinding eveneens: III. Een farmaceutisch preparaat dat a) ketotifeen, 30 bij voorkeur in de vorm van het waterstoffumaraat daarvan, en b) theofylline in de vorm van persstukjes, zoals gedefinieerd onder I hiervoor, in een vaste combinatie, bevat, in het bijzonder een farmaceutisch preparaat zoals hiervoor beschreven dat een tablet of een overeenkomstig produkt bevat, waarin a) en b) elk 35 vrijwel gelijkmatig verdeeld zijn door de tabletraassa of matrix.
8502178
V V
- 26 -
De uitvinding verschaft eveneens: IVa) Een werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat, zoals hiervoor gedefinieerd, met een verbeterd rendement bij de behandeling, in het bijzonder 5 bij de preventieve of profylaktische behandeling van asthma of een verbeterde doeltreffendheid bij het verminderen van obstruk-tie van de luchtwegen, in het bijzonder tijdens de preventieve of profylaktische behandeling van asthma, welke werkwijze omvat het brengen van a) ketotifeen, bij voorkeur in de vorm van het 10 waterstoffumaraat ervan, in associatie met een xanthine dat doeltreffend is tegen asthma, in een vaste combinatie, alsmede IVb) Een werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat zoals gedefinieerd onder III hiervoor, welke werkwijze omvat het brengen van de bestanddelen 15 a) en b) in een vaste combinatie, in het bijzonder het innig mengen van de bestanddelen a) en b) tezamen met een vast, farmaceutisch aanvaardbaar, verdunningsmiddel of drager daarvoor, ter verkrijging van een massa die tot tabletten of een overeenkomstig produkt kan worden verwerkt en het verwerken van deze massa tot 20 tabletten of een overeenkomstige vorm.
Geschikte afgiftekarakteristieken voor theofylline voor de preparaten zoals gedefinieerd onder III hiervoor in een tabletvorm of een overeenkomstige vorm, bijvoorbeeld van het type dat hiervoor in de voorbeelden I en II is beschreven, onder stan-25 daardlaboratoriumomstandigheden zoals beschreven in voorbeeld I, zijn bijvoorbeeld als volgt:
Verlopen tijd Het percentage vrijgemaakt theofylline 1. 1 uur (20%, bij voorkeur ongeveer 15% of 30 minder.
2. 2 uren (30%, bij voorkeur ongeveer 25% of minder.
3. 3 uren <40%, bij voorkeur ongeveer 35% of minder.
35 4. 5 uren <70%, bij voorkeur ongeveer 65% of 8502178 , 3? - 27 - minder.
5. 8 uren <95%, bij voorkeur ongeveer 90% of minder.
5 8p0 2 178
Claims (10)
1. Een farmaceutisch preparaat dat a) ketotifeen en b) een xanthine dat doeltreffend is tegen asthma, in een vaste combinatie, bevat.
2. Een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, dat als a) ketotifeen.waterstoffumaraat bevat.
3. Een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, dat als b) theofylline bevat.
4. Een farmaceutisch preparaat volgens een der con- 10 clusies 1-3, waarin b) zich in een vorm bevindt waaruit het ak- tieve materiaal langzaam wordt vrijgemaakt.
5. Een farmaceutisch preparaat volgens een der cpnclu-sies 1-4, waarin a) en b) aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:50 tot 500 p.p.w. / vrij a):vrij b)_7.
6. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat volgens een der conclusies 1-5 met een verbeterde doeltreffendheid bij.de behandeling, in het bijzonder de preventieve of profylaktische behandeling van asthma, of met een verbeterde doeltreffendheid bij de vermindering van 20 de obstruktie van de luchtwegen, in het bijzonder tijdens de pre ventieve of profylaktische behandeling van asthma, met het kenmerk, dat men a) ketotifeen, bij voorkeur in de vorm van het waterstof fumaraat ervan, in associatie brengt met een xanthine met 25 een doeltreffende werking tegen asthma, in vaste combinatie.
7. Het gebruik van een farmaceutisch preparaat volgens een der conclusies 1-5 voor de behandeling, in het bijzonder preventieve of profylaktische behandeling van asthma of voot de vermindering van de luchtwegenobstruktie, in het bijzon- 30 der tijdens de preventieve of profylaktische behandeling van asthma.
8. Theofylline in de vorm van persstukjes waaruit het aktieve materiaal langzaam wordt vrijgemaakt dat een korrelvormig 8502178 - 29 - produkt bevat dat voornamelijk bestaat uit vrij theofylline als kernmateriaal voor de persstukjes, voorzien van een bekledings-laag voor de persstukjes waarin ethylcellulose en hydroxypropyl-5 methylcellulose zijn opgenomen.
9. Werkwijze voor het vervaardigen van theofylline in de vorm van persstukjes waaruit het aktieve materiaal langzaam wordt vrijgemaakt, zoals gedefinieerd in conclusie 8, met het kenmerk, dat men een theofyllineprodukt in de vorm van persstuk-10 jes door besproeien bekleedt met een bekledingsmengsel waarin een oplossing van ethylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose in methanol is opgenomen.
10. Preparaten en werkwijzen zoals beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 15 ïf' ' 50 2 1 7 8
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH392784 | 1984-08-16 | ||
CH392784 | 1984-08-16 | ||
CH438784 | 1984-09-14 | ||
CH438784 | 1984-09-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8502178A true NL8502178A (nl) | 1986-03-17 |
Family
ID=25694194
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8502178A NL8502178A (nl) | 1984-08-16 | 1985-08-02 | Nieuwe farmaceutische preparaten. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU4617185A (nl) |
BE (1) | BE903065A (nl) |
DE (1) | DE3528481A1 (nl) |
DK (1) | DK370085A (nl) |
FR (1) | FR2569109A1 (nl) |
GB (1) | GB2163957A (nl) |
GR (1) | GR851988B (nl) |
HU (1) | HUT40568A (nl) |
IL (1) | IL76089A0 (nl) |
IT (1) | IT1200102B (nl) |
LU (1) | LU86044A1 (nl) |
NL (1) | NL8502178A (nl) |
PT (1) | PT80961B (nl) |
SE (1) | SE8503771L (nl) |
WO (1) | WO1986001108A1 (nl) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL8701335A (nl) * | 1986-06-21 | 1988-01-18 | Sandoz Ag | Orale farmaceutische preparaten. |
GB2284761A (en) * | 1993-12-03 | 1995-06-21 | Euro Celtique Sa | Prophylactic treatment of asthma |
US8282955B2 (en) | 2001-10-15 | 2012-10-09 | Ferring B.V. | Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising 5-aminosalicylic acid for use in treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease |
WO2004067006A1 (en) * | 2003-01-27 | 2004-08-12 | Pharmacia Corporation | Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist |
WO2004093883A2 (en) | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Ferring B.V. | Sachet for a pharmaceutical composition |
EP1547601A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Ferring B.V. | Coating method |
CN106913572B (zh) * | 2017-04-06 | 2019-09-20 | 地奥集团成都药业股份有限公司 | 一种复方茶酮缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51142543A (en) * | 1975-05-20 | 1976-12-08 | Sandoz Ag | Improvement in organic compound |
-
1985
- 1985-08-02 HU HU852971A patent/HUT40568A/hu unknown
- 1985-08-02 IT IT48441/85A patent/IT1200102B/it active
- 1985-08-02 NL NL8502178A patent/NL8502178A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-08-06 WO PCT/CH1985/000120 patent/WO1986001108A1/de unknown
- 1985-08-08 DE DE19853528481 patent/DE3528481A1/de not_active Withdrawn
- 1985-08-12 GB GB08520189A patent/GB2163957A/en not_active Withdrawn
- 1985-08-12 SE SE8503771A patent/SE8503771L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-08-14 GR GR851988A patent/GR851988B/el unknown
- 1985-08-14 BE BE1/011316A patent/BE903065A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-14 IL IL76089A patent/IL76089A0/xx unknown
- 1985-08-14 DK DK370085A patent/DK370085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-14 AU AU46171/85A patent/AU4617185A/en not_active Abandoned
- 1985-08-14 PT PT80961A patent/PT80961B/pt unknown
- 1985-08-14 FR FR8512368A patent/FR2569109A1/fr not_active Withdrawn
- 1985-08-16 LU LU86044A patent/LU86044A1/fr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR851988B (nl) | 1985-12-10 |
PT80961B (en) | 1987-07-13 |
IL76089A0 (en) | 1985-12-31 |
FR2569109A1 (fr) | 1986-02-21 |
BE903065A (fr) | 1986-02-14 |
IT1200102B (it) | 1989-01-05 |
DK370085A (da) | 1986-02-17 |
DE3528481A1 (de) | 1986-02-27 |
HUT40568A (en) | 1987-01-28 |
AU4617185A (en) | 1986-02-20 |
GB2163957A (en) | 1986-03-12 |
SE8503771D0 (sv) | 1985-08-12 |
GB8520189D0 (en) | 1985-09-18 |
PT80961A (en) | 1985-09-01 |
IT8548441A0 (it) | 1985-08-02 |
DK370085D0 (da) | 1985-08-14 |
SE8503771L (sv) | 1986-02-17 |
LU86044A1 (fr) | 1986-02-18 |
WO1986001108A1 (fr) | 1986-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5091106B2 (ja) | 真性糖尿病の治療のためのロフルミラスト | |
KR100544244B1 (ko) | 대사 장애, 특히 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환 또는증상의 치료 방법 | |
EP1743655B1 (en) | Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents | |
DE69729587T2 (de) | Behandlung von migränekopfschmerzen mit metoclopramid und einem nsaid | |
EP3132792B1 (en) | Composition and methods for increasing insulin sensitivity | |
EP0687472A2 (en) | Potentiation of drug response by a serotonin 1A receptor antagonist | |
JP2015205909A (ja) | 組合せ | |
JP2004508311A (ja) | 頭痛、片頭痛、悪心及び嘔吐用の医薬組成物 | |
JP2020529440A (ja) | 糖尿病および関連する状態の処置におけるガボキサドールの使用 | |
NZ506020A (en) | Use of pharmaceutical combinations containing tramadol and an antiemetic | |
NL8502178A (nl) | Nieuwe farmaceutische preparaten. | |
US8106081B2 (en) | Combination of organic compounds useful for treating diabetes | |
CN111494370B (zh) | Pyr3在制备保护肝损伤的药物中的应用 | |
JP4695326B2 (ja) | 鼻炎用医薬組成物 | |
JPS6157516A (ja) | 新規医薬製剤 | |
WO2005092319A1 (en) | Rapidly disintegrating pharmaceutical compositions comprising nateglinide and a disintegrant | |
JPH05229944A (ja) | モノアミノオキシダーゼb阻害因子 | |
JPS59184124A (ja) | 腎不全、糖尿病及び糖尿病性腎症におけるエネルギー代謝改善剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BV | The patent application has lapsed |