NL8501429A - Aminocyclopentylethers, hun bereiding en farmaceutische preparaten ervan. - Google Patents

Description

& - Aminocyclopentylethers , hun bereiding en farmaceutische preparaten ervan -

De endoperoxyde prostaglandinen en H2 en thromboxaan zijn natuurlijk voorkomende reaktieve metabolie-ten van arachidonzuur in Bloedplaatjes van de mens. Zij zijn niet alleen krachtige aggregatiemiddelen maar ook constrictores 5 van vasculaire en bronchiale gladde spieren; stoffen die antagonist zijn van deze verbindingen , zijn dan ook van groot belang in de menselijke geneeskunde.

Wij hebben nu een nieuwe groep verbindingen gevonden die als antagonist van endoperoxyde en thromboxaan 10 blijken te werken, en die dan ook van belang zijn bij de behandeling van hart- en vaatziekten, astma en ademnoodsyndrocm bij volwassenen en voor gebruik bij niertransplantatie en dialyse en bij het voorkomen van de terugkeer van genezen maagzweren.

15 De uitvinding verschaft verbindingen met de al gemene formule 1, waarin : een waterstofatoom of een methylgroep is , X cis of trans -CH=CE- of -CE^CR- is, m 2, 3 of 4 is en η 1 is, of X trans -CH=CH- is, m 0 is en n 3 is, 20 X een verzadigde heterocyclische aminogroep (verbonden met de cyclopentaanring via het stikstofatoom) met 5-8 ringatomen is en (al desgewenst in de ring -O- , -S-, -SO^-, of -NR^ bevat (waarin R^ een waterstofatoom, C^__, alkyl of aralkyl met een 25 ci_4 al&ylgedeelte isi, en/of (b) desgewenst door één of meer £ alkylgroepen gesubstitueerd is , >v & i\ *19 0

t fc- L ! "j· X

ï c

- 2 -V

(i) een rechte of vertakte alkyl gesubstitueerd door (a) fenyl Cdesgewenst gesubstitueerd door alkyl, cycloalkyl , fenyl alkyl met een alkylgedeelte, thienyl, fenyl (desgewenst gesubstitueerd door C^_4alkyl, C^_4 alkoxy 5 of fenyl). J, (bL thienyl /desgewenst gesubstitueerd door

Cj.^7 cycloalkyl of fenyl (desgewenst gesubstitueerd door alkyl, of halogeen) J , of (c)nafthyl (desge wenst gesubstitueerd door C^_4 alkyl of C^_4 alkoxy) of (ii) cinnamyl is, 10 en de fysiologisch, aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

Men dient te beseffen , dat de hierin gegeven structuurformules de enantiomeren van elk van de betreffende 15 verbindingen omvatten, als ook mengsels van de enantiomeren, racematen inbegrepen, zelfs hoewel de vermelde precieze structuur slechts op één enantiomeer betrekking heeft.

Het zal duidelijk zijn, dat de uitvinding verbindingen met formule la of 1b omvat .

20 Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de algemene formule 1 zijn bijvoorbeeld zuuradditiezouten afgeleid van anorganische en organische zuren, zoals hydrochloriden , hydrobromiden, sulfaten , fosfaten, maleaten, tartraten, citraten, 2-chloorbenzoaten, p-tolueen-25 sulfonaten, methaansulfonaten, salicylaten, fumaraten, lactaten, hydroxynaftaleencarboxylaten (bijv. 1-hydroxy- of 3-hydroxy-2-naftaleencarboxylaten ) of furoaten.Wanneer waterstof is, kunnen de verbindingen ook met geschikte basen zouten vormen. Voorbeelden van dergelijke zouten zijn alkali (bijvoorbeeld 30 natrium en kalium! , aardalkali (bijvoorbeeld calcium of magnesium). , ammonium en gesubstitueerd ammonium (bijvoorbeeld dimethylammonium,triethylammonium, 2-hydroxyethyldimethyl-ammonium,piperazine, Ν,Ν-dimethylpiperazine, piperidine, ethyleen-diamine en choline)..

? 5 C 14 2 9 * 1 - 3 -

De heterocyclische aminogroep Y kan bijvoorbeeld een 5-, 6- of 7-ring zijn, Bijvoorbeeld pyrrolidino,piperidino, morfolino, piperazino, thiomorfolino, l,l-dioxothiomorfolino, homomorfolino en hexamethyleenimino. Voorbeelden van de 5 eventuele substituenten (R^J die op een tweede stikstofatoom in de ring aanwezig kunnen zijn, zijn methyl, ethyl, butyl, hexyl, benzyl en fenethyl.De koolstofatomen van de heterocyclische ring kunnen Bijvoorbeeld door methyl, ethyl of butyl gesubstitueerd zijn , en de groep Y kan bijvoorbeeld 4-IQ methylpiperidino zijn. Y is bij voorkeur thiomorfolino, piperidino of hexamethyleenimino, in het bijzonder piperidino of hexamethyleenimino.

In4het algemeen is bij voorkeur een waterstofatoom.

15 Als R2 een gesubstitueerde alkylgroep van het type (il is , kan het alkyleengedeelte bijvoorbeeld l-3 koolstof atomen bevatten (bijvoorbeeld methyleen, ethyleen of propyleen); bij voorkeur is het alkyleengedeelte een methyleen-of propyleengroep.

20 In R2 groepen van het type (i) (a) kan de fenyl- groep bijvoorbeeld gesubstitueerd zijn door methyl-, ethyl-, t-butyl-, cyclohexyl-, thienyl-, benzyl-, fenethyl-, of fenyl-(desgewenst gesubstitueerd door methyl, ethyl, methoxy of butoxy) groepen.

25 In R2~groepen van het type (i) (b) kan de thienyl- groep bijvoorbeeld gesubstitueerd zijn door cyclohexyl- of fenyl- (desgewenst gesubstitueerd door methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, chloor of broom), groepen.

In het algemeen is R2 bij voorkeur (i) een 30 5 alkylgroep (in het bijzonder methyl, ethyl of propyl) gesubstitueerd door ( al fenyl of fenyl gesubstitueerd door fenyl-(C^ ^)alkyl, thienyl, fenyl, ^alkylfenyl of C^_^alkoxy- fenyl, (bj thienyl of fenylthienyl of (c) naftyl, of (ii) cinnamyl. R2 kan derhalve bijvoorbeeld (i) methyl, ethyl of :-S- i? t λ ^ 'C w' s £ 2 r * - 4 - propyl gesubstitueerd door naftyl , thienyl gesubstitueerd door fenyl , en fenyl gesubstitueerd (bij voorkeur op de paraplaats i door thienyl, benzyl, fenyl of fenyl gesubstitueerd (bij voorkeur op de paraplaats ) door methyl of 5 methoxy, of (ii) cinnamyl zijn.

I^-groepen die in het bijzonder de voorkeur hebben , zijn benzyl gesubstitueerd door fenyl of methoxyfenyl (bijv. £ (1,1'-bifenyl)-4-yl_/methyl of [ 4'-methoxy(1,1'bifenyl)- 4-yl J'methyl). of fenpropyl gesubstitueerd door fenyl (bijv.

3-/7(1,1'-bifenyl)-4-yl Tpropyl).

X is bij voorkeur cis of trans -CH=CH-, in het bijzonder cis -CH=CH-/wanneer η 1 is en m 2, 3 of 4 is.

Wanneer η 1 is, is -(CH«) - in het bijzonder 2. m 15 °f

De boven vermelde voorkeuren gelden zowel afzonderlijk als in combinatie met één of meer van de andere genoemde voorkeuren.

Derhalve heeft een groep verbindingen die de voorkeur heeft, de- formule 1, waarin .- 20 R^ een waterstofatoom is, η 1 is , m 2 is en X cis -CH=CH- is, Y piperidino of hexamethyleenimino is, R2 benzyl gesubstitueerd door fenyl of methoxyfenyl , of fenpropyl gesubstitueerd door fenyl is, 25 en de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

In hetalgemeen hebben in verbindingen met formule 1 a de isomeren waarin het koolstofatoom dat de -0(CH9) X(CH-) COOR.-groep draagt , de R-configuratie heeft (en mengsels die dit isomeer bevatten) de voorkeur.

30

Verbindingen van de uitvinding met bijzondere voorkeur zijn: £i 0(. (Z) , 2Oc , 5 β J- (+) -6-[[2-£/’(1,1' -bifenyl) -4-yl7methoxy7~5-(1 -piper idinyl) cyclopentyl/oxy/^-hexeenzuur, 'Ά Ά & 1 Λ ·; o KJ W ï 4 / ; «ι* « 4 - 5 - /1R-/1 ÖC (z), 2 ct,5 β 77- (+) -6-//2-//( 1,1' -bifenyl) -4-yl/methoxy7- 5-(1-piperidinyl)cyclopenty l7oxy/-4-hexeenzuur, /l°c.(Z) ,2<*- ,5 P7- (+) -6-//2-//( 1,1'-bifenyl) -4-yl7methoxy/- 5-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopentyl/oxy7~4-hexeenzuur, 5 /1 Λ, (Z),20c , 5 β_7- (+) -6-//2-/3-/( 1,1' -bifenyl) -4-yl7propoxy/-5-(1-piperidinyl)cyclopentyl/oxy/-4-hexeenzuur, /1 (Z), 2 β , 5 P/-(+)-6-//2-//4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl_7 methoxy/-5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7~4-hexeenzuur, of 10 /1<X (Z) , 2p ,5(+).-6-//2-//( 1,1'-bifenyl) -4-yl/methoxy/- 5-(hexahydro-lE-azepin-l-yl). cyclopenty l/oxy7-4-hexeenzuur, en de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

Verbindingen met formule 1 remmen de aggregatie van bloedplaatjes, bronchoconstrictie en vasoconstrictie. Een 15 proef ter bepaling van de remming van de aggregatie van bloedplaatjes wordt beschreven door G. V. Born (Nature 194 , 927-929, (1962) ) , behalve dat collageen in plaats van ADP als het pro-aggregatiemiddel gebruikt wordt.

Het vermogen van de verbindingen van de uitvin- 20 ding vasoconstrictie of bronchoconstrictie te remmen, wordt bepaald met behulp van het betreffende geïsoleerde weefsel (bijvoorbeeld een spiraalsgewijs gesneden strook aorta van een rat of een strook longparenchym van een guinees biggetje) door het effekt van de te onderzoeken verbinding te meten 25 op de contractie van het weefsel door /1R-/1 <K ,4<K ,5 β (Z) , 60C (1e,3SX) T7-7-/6-(3-hydroxy-l-octenyl)-2-oxabicyclo/2,2,IJ-hept-5-yl7~5—hepteenzuur (U-46619).

De verbindingen zijn derhalve van belang bij de behandeling van astma , en als remmers van de aggregatie van ^ bloedplaatjes en thrombose, voor gebruik bij niertransplantatie en dialyse en bij de behandeling en het voorkomen van occlusieve vasculaire aandoeningen zoals atherosclerose, perifere vasculaire aandoeningen, cerebraal vasculaire aandoe- ** ~ Λ ! ’ Λ -Λ

Tf \ * . j < » : V «,· i? - 6 -

0 V

ningen waaronder kortstondige ischemische aanvallen, beroerte, pulmonaal embolie , diabetische retinopathie, postoperatieve thrombose, angina en myocardiaal infarct .

De verbindingen kunnen mogelijk ook gebruikt 5 worden bij de behandeling van ademnoodsyndroom bij volwassenen en bij het voorkomen van de terugkeer van genezen maagzweren.

De verbindingen kunnen op een gebruikelijke wijze met één of meer farmaceutische dragers tot preparaat verwerkt worden.

10 Voor orale toediening kan het farmaceutische preparaat bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, capsules, poeders, oplossingen, siropen of suspensies op gebruikelijke wijze met aanvaardbare excipienten bereid worden.

De verbindingen kunnen tot preparaat verwerkt 15 worden voor parenterale toediening door middel van continue infusie. Preparaten voor injekties kunnen in eenheidsdoseervorm in ampullen of in houders die een aaatal doses bevatten , met een toegevoegd conserveermiddel aangeboden worden. De preparaten kunnen voorkomen als suspensies, oplossingen of 20 emulsies in olie of waterige vehikels , en kunnen verwerkings-middelen zoals suspendeer-, stabiliseer- en/of dispergeer-middelen bevatten. Anderzijds kan het werkzame bestanddeel in poedervorm voorkomen, waarmee men met een geschikt vehikel, bijvoorbeeld steriel pyrogeenvrij water , het preparaat voor 25 gebruik kan samenstellen.

Voor toediening door inhaleren worden de verbindingen doelmatig geleverd als een onder druk gezette aerosol-spray of een stuifsproeier, of als een patroon waaruit het gepoederde preparaat met behulp van een geschikt instrument 30 geinhaleerd kan worden.In het geval van een onder druk gezet aerosol kan de doseereenheid bepaald worden door het verschaffen van een klep voor het leveren van een afgemeten hoeveelheid.

Voor gebruik als middelen tegen thrombose wor- 350142© • % - 7 - den de verbindingen bij voorkeur oraal , bijvoorbeeld 1 tot 4 keer per dag in hoeveelheden van 0,05-10 mg/kg lichaamsgewicht , of intraveneus , bijvoorbeeld 1-4 keer per dag in hoeveelheden van 0,01-25 mg/kg lichaamsgewicht toegediend.

5 Voor gebruik bij de behandeling van astma kunnen de verbindingen ook oraal toegediend worden, 1-4 keer per dag in hoeveelheden van 0,05 - 10 mg/kg lichaamsgewicht; bij voorkeur worden ze echter toegediend door inhaleren , 1-4 keer pe: dag in doses die variëren van 0,02-30 mg, bij voorkeur 10 0,02-3,0 mg . De verbindingen kunnen in combinatie met andere middelen tegen astma gebruikt worden.

De precieze dosis die toegediend wordt, haagt uiteraard af van de leeftijd en toestand van de patient.

Geschikte werkwijzen voor het bereiden van de 15 verbindingen met formule 1 worden hiercndë: beschreven, waarbij de groepen R^, R2, X en Y de hierboven gedefinieerde betekenissen hebben, behalve waar anderzins aangegeven wordt.

a) Verbindingen met formule 1 waarin X -CH=CH-is, kunnen bereid worden door reaktie van een aldehyde 20 met formule 2 met een geschikt Wittig reagens, bijvoorbeeld een fosforaan met formule (R.) _ P=CH(CH0) CO_R, (waarin R.

C1_g alkyl of aryl is, bijvoorbeeld een monocyclisch aryl zoals fenyl ) of een zout daarvan, bijvoorbeeld het kaliumzout. Geschikte oplosmiddelen voor de reaktie zijn bijvoorbeeld 25 koolwaterstoffen (bijvoorbeeld benzeen en tolueen ) , ethers (bijvoorbeeld tetrahydrofuran) en dialkylsulfoxyden (bijvoorbeeld dimethylsulfoxyde ). De reaktie kan bij elke geschikte temperatuur van -70 - 70°C uitgevoerd worden, bijvoorbeeld bij kamertemperatuur als m 2,3 of 4 is.

30 De reaktie is in het bijzonder geschikt voor de bereiding van verbindingen waarin R^ een waterstofatoom is.

Als een verbinding waarin η 1 is en X cis -CH=CH— is, aanvankelijk gevormd wordt,kan de configuratie van X desgewenst gewijzigd worden onder toepassing van werkwijze ** *** -------Λ # * - 8 - (e) of kan X gereduceerd worden onder toepassing van werkwijze (f) . Rj kan eveneens desgewenst gewijzigd worden met behulp van de werkwijzen (d) of (c).

b) Verbindingen met formule 1 kunnen bereid worden 5 door alkylering van een alkanolaat (bijvoorbeeld een alkali- alkanolaat) afgeleid van een alkohol met formule 3 , met een alkylerend middel L (CH„) X(CH„). COOR. (waarin R. een be- δ π Λ m lei la schermende groep voor een carbonzuur is en L een vertrekkende groep is, zoals een halogeenatoom, bijvoorbeeld een chloor-, 10 broom- of jodiumatoom , of een hydrocarbylsulfonyloxygroep, bijvoorbeeld methaansulfonyloxy of p-tolueensulfonyloxy), waarna de beschermende groep zonodig verwijderd kan worden.

Een cpschikte base var het bereiden van het alkanolaat is bijvoorbeeld natriurahydride . Het alkanolaat kan in een oplos-15 middel gevormd worden ( bijvoorbeeld een gesubtitueerd amide zoals dimethylformamide 1 bij een apschikte temperatuur van

O

omgevingstemperatuur tot 100 C. Het alkyleringsmiddel wordt vervolgens aan de gekoelde (bijvoorbeeld 0°C ) oplossing van het alkanolaat toegevoegd. De beschermende groep kan door 20 hydrolyse verwijderd worden, zoals bijvoorbeeld in werkwijze c) beschreven wordt.

In een doelmatige uitvoeringsvorm van deze werkwijze is de groep R. tertiair butyl , en wordt de alkylering 1 cl met behulp van natriumhydride uitgevoerd.

25 , , .De alkyleringsmiddelen L(CH0) X(CH„) COOR. zijn bekende 2 n 2 m la ofwel/verbindingen of kunnen met behulp van werkwijzen die analoog zijn aai werkwijzen die gebruikt worden voor de bereiding van de bekende verbindingen, bereid worden.

c) Verbindingen met formule 1 waarin R1 een water-30 stofatoom is, kunnen door hydrolyse van een overeenkomstige ester (bijvoorbeeld een C^_g alkylester , zoals een methyl-of t-butylester). bereid worden, bijvoorbeeld met een base zoals NaOH of KOH in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld een S5Ö 1 4 ' * % - 9 - alkohol zoals methanol of ethanol) bij een ge schikte temperatuur tot aan terugvloeitemperatuur .

d) Verbindingen waarin een methylgroep is, kunnen door verestering van het overeenkomstige carbonzuur ^ bereid worden.Gebruikelijke veresteringsmethoden kunnen ge bruikt worden, bijvoorbeeld de reaktie met methanol in aanwezigheid van een anorganisch zuur zoals zoutzuur of zwavelzuur.

e) Verbindingen met formule 1 waarin X trans 10 'iS' iU -CH=CH-/kunnen door isomerisatie van de overeenkomstige cis-verbinding bereid worden. De isomerisatie kan bijvoorbeeld uitgevoerd worden door behandeling met p-tolueensulfinezuur in dioxan (bijvoorbeeld bij terugvloeitemperatuur) of azobis-isobutyronitril en thiofenol , met bijvoorbeeld als oplos- ^ middel een koolwaterstof (bijvoorbeeld benzeen) en elke ge schikte temperatuur tot aan terugvloeitemperatuur.

f) Verbindingen met formule 1 waarin X een -CE^CI^-groep is,kunnen bereid worden door reductie van de overeenkomstige verbinding waarin X een cis of trans 20 -CH=CH-groep is . Een geschikte reductiemethode maakt bijvoorbeeld gebruik van waterstof in aanwezigheid van een katalysator zoals palladium , op een drager (bijv. koolstof). Geschikte oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld ethylacetaat,ethanol en methanol.

25 g) . Als zouten van verbindingen met formule 1 gewenst worden, kunnen dergelijke zouten volgens gebruikelijke methoden gevormd worden, bijvoorbeeld door behandeling met een zuur of met een base.

Deze behandeling kan bijvoorbeeld in een geschikt oplosmiddel zoals een ether (bijv. diethylether), acetonitril, aceton, chloroform, dichloormethaan, ethylacetaat, isopropyl-acetaat of een alkohol bijv. methanol , ethanol of isopropanol uitgevoerd worden.

Λ ·” «, Λ ψ - » V v v - "V )£ Λ * - 10 -

Zouten kunnen ook door omzetting van het ene zout van een verbinding van de uitvinding in een ander gevormd worden/ bijvoorbeeld door ionenuitwisseling met bekende werkwijzen.

5

De aldehyde tussenprodukten met formule 2 kunnen bereid worden door hydrolyse van de overeenkomstige tussenprodukten met formule 4 , waarin Rg -CH(ORg)2 is (waarin Rg een ^alkylgroep is) , bijvoorbeeld met zoutzuur in een oplosmiddel zoals aceton, of door reductie van 10 de overeenkomstige nitrillen met formule 4 ( waarin Rg -CN is) met een geschikt reductiemiddel (bijvoorbeeld diisobutyl- aluminiumhydride ) in een oplosmiddel zoals dichloormethaan bij een geschikte temperatuur (bijvoorbeeld -78°C ).

Een acetaal of nitril met formule 4 kan bereid 15 worden door alkylering van een overeenkomstig alkohol met formule 3 met een alkyleringsmiddel L(CH2)nRg, zoals in werkwijze b). beschreven is.

De tussenprodukt alkoholen met formule 3 kunnen uit de epoxyethers met formule 5 bereid worden door reaktie 20 met een amine YH in een oplosmiddel zoals butanol bij een geschikte temperatuur tot aan terugvloeitemperatuur.

De epoxyethers met formule 5 kunnen bereid worden door epoxydatie van de ethers met formule 6 met een perzuur zoals m-chloorperbenzoëzuur in een oplosmiddel 25 zoals dichloormethaan. De ether met formule 6 kan verkregen worden deer alky lering van de alkohol met formule 7 met een verbinding R2L onder de omstandigheden die bij werkwijze b) beschreven zijn.

Anderzijds kunnen de epoxyethers met formule 5 30 waarin -OR2 de «(-positie inneemt, bereid worden door alkylering van de alkohol met formule 8 met een verbinding R2L onder de omstandigheden die bij de werkwijze b) beschreven zijn.

8501429 » « - n-

De aikohol met formule 8 kan uit de alkohol met formule 7 verkregen worden, zoals beschreven is door T,Itoh et al in J. Amer.Chem. Soc.-, 1979, 101 , 159.

Wanneer een specifiek enantiomeer met formule 1 5 vereist wordt, moeten uitgangsstoffen met de gewenste stereo- chemische configuratie bij de bovenstaande werkwijzen gebruikt worden. Afzonderlijke enantiomeren van de alkohol met formule 7 kunnen bijvoorbeeld uit de overeenkomstige racemische alkohol verkregen worden met werkwijzen zoals die beschreven 10 zijn door V.S. Martin et al in J. Amer.Chem.Soc., 1981, 103 , 6237. Anderzijds kunnen de enantiomeren van eai alkohol met formule 3 bereid worden met behulp van bijvoorbeeld een geschikt chiraal scheidingsmiddel zoals in enantiomeren gescheiden l-(l-naftyljethyl-isocyanaat) , zoals in de voorbeelden 15 hieronder beschreven wordt en zoals door W.H. Pirkle en M.S.

Hoekstra in J. Org.Chem., 1974 , 39, 3904 beschreven wordt.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

De temperaturen zijn in °C.

2q Chromatografie en dunnelaagchromatografie (t.l.c.) werden met de volgende systemen uitgevoerd: (A) Silica (B) Met triethylamine gedeactiveerd silica (Cl Neutraal aluminiumoxyde (aktiviteit 2 voor kolomchromato-25 grafiel

Gedroogd verwijst naar drogen met MgSO^.

NaH verwijst naar een dispersie van natriumhydride in olie.

De volgende afkortingen worden gebruikt .

3q EA ethylacetaat ER - diethylether DMP - dimethylformamide THF - tetrahydrofuran PE - petroleumether (kpt. 40-60°C) S5C142Ê - 12 -

Tussenprodukt 1 1 a) (Hn, , 2 ft , 5 1 - (+) -2-//~( 1,11 -bif enyl) -4-yl/methoxy7-6-oxabi- cyclo-/f3,1.Q/hexaan

NaH (0,44 g , 60 % ) werd onder roeren toegevoegd aan een 5 koude (0°), oplossing van (1 c<. , 2 ft ,5 <*.) - (+) -6-oxabicyclo /f3.1.O./hexan-2-ol (1 g) en 4-(broommethyl)-(1,1'bifenyl) (2,72 g) in droge DME (6 ml). Na 1 uur werd de suspensie in een zoutoplossing (100 ml) gegoten en met ER (3x50 ml) geextraheerd.De gecombineerde extracten werden gedroogd en 10 ingedampt en het residu werd door chromatografie (A) met 3:2 PE-ER als eluent gezuiverd ter verkrijging van de titel-verbinding als een vaste stof (2,44 g); smeltpunt 65-67°.

De volgende verbindingen werden op een soortgelijke wijze be-15 reid: lb). (1<X. , 2 ft ,5^)-(+) -2-/4- (fenylmethyl) fenylmethoxy7~6-oxabicyclo/3.1. Ofhexaan, smpt. 38-42° uitgaande van l-(broom-methyl).-4-(fenylmethyl).-benzeen. Zuivering door chromatogra-fie (A), met 2:1 , gevolgd door 3:2, PE-ER als eluent.

20 1 c) (lft,2ft,5<X )-(±) -2-/~(5-fenyl-3-thienyl)methoxy7-6-oxabi- cyclo-/3.1.Q7hexaan, smpt. 38-40° uitgaande van 4-(broommethyl)-2-fenylthiofeen. Zuivering door chromatografie (A), met eerst ΟΈ,^ΖΙ^ en daarna 3:1 CH^^-ER als eluent.

25 ld) . (±).-4-/2~2-cyclopenten-l-yloxy/methyl/(l ,11-bifenyl), uit gaande van 2-cyclopentenol en 4-(broommethyl)(1,1'-bifenyl). Zuivering door chromatografie (A) met 19:1 PE-ER als eluent. Analyse; gevonden: C,86,6 ; H,7,4 30 C1oH.o0 vereist C,86,4; H, 7,3%.

lo lo le) . (±) -4-/3-/2-cyclopenten-l-yloxy/propylj (1,1' -bif enyl)., uitgaande van 2-cyclopentenol en 3-/(1,1'-bifenyl)-4-yl/propanol- 3 0 'j i 4 l 9 * - 13 - 4-methylbenzeensulfonaat onder toepassing van 80% NaH.Zuivering door chromatografie (A) met 19:1 PE-ER als eluent.

Analyse; gevonden C, 86,3; H, 8,1 C20H22° vereist c' 86/3; H 8,0%.

5

If) (+)-4-//2-cyclopenten-l-yloxy7methyl7-41-methoxy(1,1*-bi-fenyl) , smpt. 54-59° uit 2-cyclopentenol en 4- (broommethyl) -4'-methoxy(1,1'-bifenyl) onder toepassing van 80% NaH. Zuivering door chromatografie (Al met 5:1 PE-ER als eluent.

10

Tussenprodukt 2 2a) (lte,2ft,5QC.)-(+)-2-//*(l,l '-bifenyl) -4-yl7methoxy/-6-oxabicyclo-/3.1.Q7hexaan m-Chloorperoxybenzoëzuur (85%, 812 mg) werd in 15 de loop van 1,5 uur onder roeren toegevoegd aan een koude (0°) oplossing van tussenprodukt ld (1 g) in CH^Cl^ (30 ml). Na 20 uur bij omgevingstemperatuur werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat werd gewassen met een oplossing van I^CO^ 9) en Na^O^ (1 g) in water (20 ml). De waterige laag werd met CH2Cl2 20 (2 x 25 ml) geextraheerd en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (A) met 3:1 PE-ER als eluent onder verkrijging van de titelverbinding als een olie (635 mg).

Analyse; gevonden C, 81,5; H 7,2 25 C18H18°2 vere-*-st c' 81/2 ; H,6,8%.

Verdere elutie van de kolom met 3:1 PE-ER gaf een isomere verbinding (370 mg) die identiek was aan het tussenprodukt la.

De volgende verbindingen werden op een soortgelijke wijze be-30 reid: 2b) (loc, 2 <% 5 cfl - (±) -2-/3-/( 1,11 -bifenyl) -4-yl7propoxy7-6-oxabi-cyclo-/3.1.0/hexaan, uitgaande van tussenprodukt le. Zuivering door chromatografie (A) met 3:1 PE-ER als eluent.

S 5 Λ 1 Λ λ

^ ^ ·- * -½ 4 V

- 14 -

Analyse; gevonden C,8i,8; Η, 7,6.

C20H22°2 vereist C, 81,6; H, 7,5%.

Verdere elutie van de kolom met 3:1 PE-ER gaf de isomere verbin-5 ding : 2c) (10C,2p, 5<X) - (+) -2-/3 -£( 1,11 -bif enyl) -4-yl7propoxy7 -6-oxabi-cyclo/3.1.Q7hexaan, smpt. 40-41 .

2d) (IK ,2*.,50c) - (+) -2-/7¾1 -methoxy-(1,1'-bifenyl) -4-yl7methoxy/-10 6-oxabicyclo/3.1.Q/hexaan, smpt. 78,5-80,5° , uitgaande van tussenprodukt If . Zuivering door chromatografie (A) met 3:1 PE-ER als eluent.

Verdere elutie van de kolom met 3:1 PE-ER gaf de isomere ver-binding : 2e). (IK, 2 ft, 5°C) - (+). -2-//41 -methoxy- (1,1* -bifenyl) -4-yl7methoxy7- 6-oxabicyclo/31. 0_7hexaan, smpt. 77-78,5°.

Tussenprodukt 3 20 3a) (IK , 2«, 5/¾). - (±) -2-//( 1,11 -bifenyl) -4-yl/methoxy7-5- (1- piperidinyl). cyclopentanol

Een oplossing van tussenprodukt la (1,35 g ) en piperidine (6 ml) in 1-butanol (18 ml) werd onder terugvloeiing gedurende 24 uur verhit. Het oplosmiddel en de overmaat 25 piperidine werden onder vacuum verwijderd en het residu werd uit ER gekristalliseerd onder verkrijging van de titelverbinding (1,05 g), smeltpunt 47-48°. De volgende verbindingen werden op een soortgelijke wijze bereid: 20 3b) (IK,2«-,5R)- (±) -2-(fenylmethoxy) -5-(1-piperidinyl) cyclo pentanol· , uitgaande van (1<K, 2 β, 5&-) - (+) -2- (fenyImethoxy) -6-oxa-bicyclo/3.1,Q7hexaan en piperidine. Zuivering door chromatografie (A) met 4:1 EA-methanol als eluent.

25 Analyse ; gevonden C, 74,4; H, 9,2; N 5,3.

85 0 1 4 ki . # - 15 - C17H25N02 vereist C, 74,1; Η, 9,15; N, 5,1%.

3c) (10(.,20(,5/¾ - (+) -2-/3-/(1,11-bifenyl)-4-yl7propoxx7-5- (1- piperidinyl)cyclopentanol, smpt. 27-29°, uitgaande van tussen-5 produkt 2c en piperidine. Zuivering door chromatografie (C) met EA als eluent.

3d) (1Q(, 2x, 5 S) - (±) -2-//41 -methoxy- (1,11 -bif enyl) -4-yl7methoxy7~ 5-(1-piperidlnyl)cyclopentanol, uitgaande van tussenprodukt 10 2e en piperidine. Zuivering door chromatografie (A) met 89:10:1 EA-methanol-Et^N als eluent.

Analyse; gevonden C, 75,8; H, 8,7; N, 3,7.

^24^31^2 vereist Or 75,6; H, 8,2; N , 3,7%.

15 3e) (lX,2aL,5g) - (±) -2-/4- (fenylmethyl) fenylmethoxy7-5- (1-piperi- dinyl)cyclopentanol, uitgaande van tussenprodukt lb en piperidine. Zuivering door chromatografie (A) met 100:5:2, gevolgd door 90:10:2 , EA-methanol-Et3N als eluent.

Analyse; gevonden C, 78,6; H, 8,55; N 3,9.

20 C24H31N02 vereist C, 78,9; H, 8,55; N, 3,8%.

3£) (10c, 20(, 5 $ - (±) -2-/(5-feny 1-3-thienyl) methoxy7~5- (1 -piperi-dinyl)cyclopentanol, smpt. 106-108° , uitgaande van tussen produkt lc en piperidine . Zuivering door kristallisatie uit 25 EA .

3g) (lX,2X,5fi) - (±)-2-/~Z~(l, 1 '-bifenyl)-4-yl/methoxy7-5-(4-morfolinyl)cyclopentanol, smpt. 97-98,5°, uitgaande van tussenprodukt la en morfoline. Zuivering eerst door chromatografie (C) met ER als eluent en daarna door kristallisatie uit ER.

3h) (1(Χ,2^,5β) - (+) -2-/^(1,1 '-bifenyl) -4-yl7meth.oxy.7-5- (hexahydro-lH-azepin-l-yl7cyclopentanol, uitgaande van tussenprodukt la “*· vl .* ' U·’ C * ά.

Λ - 16 - en hexahydro-lH-azepine. Zuivering door chromatografie (C) met EA als eluent.

-1 I.r. (CHBr^) 3540 cm .

3i) (lfr, 204,5 P) - (±) -2-/2~( 1 /1' -bifenyl) -4-yl7methoxy7-5- (1-pyrroli- dinyl)cyclopentanol; uitgaande van tussenprodukt la en pyrrolidine. Zuivering door chromatografie (C) met 2:1 EA-ER als eluent.

Analyse; gevonden C, 78,0; H, 8,5; N, 4,2.

C22H27N02 vereist c' 78'3? H' 8'1; N' 4'15%* 3j) (1°<.,2^,5 β)- (+) —2-/Z~(l, 1 '-bifenyl) -4-yl/methoxy7-5-(4-thio-morfolinyl)cyclopentanol, smpt. 76-80° , uitgaande van tussen produkt la en thiomorfoline. Zuivering eerst door chromatografie (A), met 95:5:2 EA-methanol-Et^N als eluent en daarna door kristallisatie uit PE-isopropylacetaat.

3k). (1&,2β,5β).-(±).-2-//(1,1 '-bifenyl)-4-yl/methoxy7-5-( 1-piperi-dinyl)cyclopentanol, smpt. 89-90°,uitgaande van tussenprodukt 2a en piperidine. Zuivering door chromatografie (C) met 1:1 EA-ER als eluent.

31) (lo(,2P, 5 ft) -(+).-2-CC(1 /11 -bifenyl) -4~yl7methoxy/-5-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)cyclopentanol, smpt. 62-63°, uitgaande van tussenprodukt 2a en hexahydro-lH-azepine. Zuivering door chromatografie (C) met EA als eluent.

3m). (10(,2 fi,5p) - (±)--2-/3-/^ 1,1 '-bifenyl) -4-yl7propoxy7-5-(l-piperidinyl)-cyclopentanol, smpt. 47-48°, uitgaande van tussenprodukt 2b en piperidine. Zuivering door chromatografie (C) met EA als eluent.

3n) (1Αί,2β,5β) — (+) -2-/74' -me thoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl/methoxy7- 5-(1-piperidinyl)cyclopentanol, smpt. 55-59°, uitgaande van 8501423 - 17 - tussenprodukt 2d en piperidine. Zuivering door chromatografie (A) met 89:10:1 EA-methanol-Et^N als eluent.

Tussenprodukt 4 4a) (iat,2fi,3ft) ~(±) -1-/3-//( 1,1' -bifenyl) -4-yl7methoxy7-2-/'(2/2-dimethoxy)ethoxy/cyclopentyl/piperidine

NaH (165 mg, 60% ) werd onder Nj en onder roeren toegevoegd aan een oplossing van broomacetaldehydedimethylacetaal (0,49 ml) en tussenprodukt 3a (0,8 g) in droge DMF (8 ml) .

Na 20 uur werd de suspensie in pekel (150 ml) gegoten en met EA (3 x 50 ml) geextraheerd.De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt en het residu werd door chromatografie (C) met 1:1 EA-ER als eluent gezuiverd onder verkrijging van de titelverbinding als een vaste stof (0,6 g) smeltpunt 35-36°.

De volgende verbindingen werden op een soortgelijke wijze bereidt 4b) (10:, 2 ft, 30C) - (+) -1—/3 —[£(1,1* -bifenyl) -4-yl7methoxy/-2-^2, 2-dimethoxy)ethoxy/cyclopentyl/piperidine, uitgaande van tussen produkt 3k. Zuivering door chromatografie (C) met 1:1 PE-ER als eluent. T.l.c. (C) 1:1 PE-ER Rf 0,29.

4c) (ICC, 20L, 5 β) - (+) -4-/~/2-/2"( 1,1' -bif enyl) -4-yl/methoxy7-5- (1-piperidinyl)cyclopentyl/oxy/butaannitril, uitgaande van tussenprodukt 3a en 4-broombutyronitril. Zuivering eerst door chromatografie (A) met 95:4:1 C^C^-methanol-Et^N als eluent gevolgd door chromatografie (C) met 9:1 ER-EA als eluent.

I.r. (CHBr3) 2240 cm*1.

Tussenprodukt 5 5a). ( l<C,2ei,5β)- (+) f( 1,1' -blfenyl) -4-yl7methoxy/5- (1-piperi- dinyl)cyclopentyl7oxy.7ethanal·

Geconcentreerd zoutzuur (3 ml) werd langzaam onder roeren toegevoegd aan een oplossing van tussenprodukt 4a 8501429 f fr - 18 - (0,56 g) in aceton (20 ml) en water (6 ml). Na 3 uur werd een oplossing van ( 3 g) in water (20 ml) bij 0° toegevoegd.

De oplossing werd met fosfaatbuffer met pH 6,5 (150 ml) verdund en met CHjC^ (3 x 50 ml ) geextraheerd. De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt onder verkrijging van de titelverbinding als een gom (0,5 g).

I.r. (CHBr3) 1733 cm"1.

De volgende verbinding werd op een soortgelijke wijze bereid: 5b) (lcc,2|3,5ft) -(+) , 1 '-bifenyl) -4-yl7methoxy7~5-(l- piperidiny1)cyclopentyl/oxy/ethanal, uitgaande van tussenpro- dukt 4b.

T.l.c. (A) 1:1:0,01 EA-methanol-E^N Rf 0,62.

Tussenprodukt 6 (ld, 2<X-, 5 β) - (+) -4-/~f2-CU(1,1' -bifenyl) -4-yl7methoxy/-5- (1-piperi-dinyl)cyclopentyl7oxy/butanal .

Diisobutylaluminiumhydride (1,44 ml, 1M in hexaan) werd onder stikstof en onder roeren aan een koude (-78°)oplossing van tussenprodukt 4c (200 mg) in ca^Cl^ (15 ml) toegedruppeld. Men liet het mengsel tot omgevingstemperatuur opwarmen en roerde het gedurende 2 uur. Methanol (2 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd in 2N ^ m·^ gegoten. De pH van de sus pensie werd op 8-9 ingesteld met 2N NaOH-oplossing, en met CE^Cl^ (3 x 50 ml) geextraheerd. De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt onder verkrijging van de titelver-binding als een olie (200 mg).

T.l.c. (C) 9:1 ER-EA Rf 0,28.

Tussenprodukt 7 7a) /ÏR-Zift. (R*) ,2(y,5/V2-(+)~/2-/Z~(l,l '-bifenyl) -4-yl/methoxy7- 5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7-l-(1-naftalenyl)ethylcarbamaat

Een mengsel van tussenprodukt 3a (3,28 g) en R-(—)-1-(1-naftyl)ethyl-isocyanaat (2,78 g)in 9:1 tolueen-Et^N werd bij 100° in een afgesloten vat gedurende 20 uur verhit.

Het meeste oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd en het residu 8501429 -19 - werd gezuiverd door herhaalde chromatografie (B) met 4:1 CH2Cl2“ EA als eluent- Het snelst lopende (t.l.c.) diastereomeer werd uit CH2C12- ER-PE bij 0° gekristalliseerd onder verkrijging van de titelverbinding (0,6 g) . Een gedeelte werd opnieuw gekris-5 talliseerd uit EA-methanol, smeltpunt 131-135°.

= +19,7° (chci3) N.m.r. (CDC131 & 2,86 (CHN); δ 4,0 (CHOCH^.

Verdere elutie van de kolom gaf het langzamer lopende diastereo-meer, dat verder gezuiverd werd door chromatografie (C) met 10 9:1 CH2C12-EA als eluent en kristallisatie uit EA onder verkrijging van : 7b) /ls-/l°C (S*) ,2<X. ,5 (-1 -/2-/7~( 1,1' -bif enyl) -4-yl/methoxy/- 5-(l-piperidinyl)cyclopentyl/-l-(1-naftalenyl)ethylcarbamaat, 15 ( 850 mg).

smpt. 148-150°, = “11*7° (CHC131 N.m.r. (CDC13) 5 2,96 (CHN); b 3,95 (CH0CH2) 20 De volgende verbindingen werden op een soortgelijke wijze bereid: 7c) (RM) ,2 β ,5 -[2-[[(1,1' -bifenyl) -4-yl7methoxy7- 5-(l-piperidinyl)cyclopentyl7-l-(1-naftalenyl)ethylcarbamaat, uitgaande van tussenprodukt 3k . Zuivering door chromatografie (A) met 9:1 CH2Cl2~ ER/ gevolgd door gradientelutie tot aan 25 1:1 CH2C12-ER. Het snelst lopende distereomeer werd opnieuw gechromatografeerd (B) met 5:1 CH^l^-ER als eluent onder verkrijging van de titelverbinding als een sehuim.

= +11,3° (CHC13) T.l.c. (C) 5:1 CH2C12-Er Rf 0,5 30 N.m.r. (CDC13) δ 2,77 (CHN); £> 3,82 (CHOCH2)

Het langzaamst lopende diastereomeer werd opnieuw gechromatografeerd (B) met 5:1 CH2C12-ER als eluent onder verkrijging van ö ^ n 4 /. n 0 Q V » *ΐ iU t -20- 7d) [\S,C\ K (S*) ,2/? ,5/377-(+)-/2/^(1,1 l-Bifenyl)-4-yl7methoxs7- 5-(1-piperidinyl)cyclopentyij-1-(1-naftalenyl)ethylcarbamaat. T.l.c. (C) 5:1 CH Cl -ER Rf 0,3 = +8,4° (CHC13) 5 N.m.r. (CDC13) $2,8 (CHN); 8>3,72 (CH0CH2)

Tussenprodukt 8 8a) /lR-( oC,2 *<,5@ )_?-(+) ~2-//~(l ,1 T-Bifenyl)-4-yl7methoxy7~5-10 (1-piperidinyl)cyclopentanol

Een oplossing van tussenprodukt 7a (0,8 g) in CH2C12 (11 ml) werd met Et N (374 mg) en C^SiH (498 mg) behandeld, waarna het mengsel gedurende 2 uur bij 20 geroerd werd. Het mengsel werd met CH2C12 (50 ml) en fosfaatbuffer met 15 pH 6,5 (50 ml) verdund en gedurende 18 uur geroerd. De vaste stoffen werden door filtratie verwij.derd en goed met CH2C12 en buffer gewassen. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd en ingedampt, en het residu werd gezuiverd door chromatografie (B) met EA, gevolgd door 9:1 EA-methanol als 20 eluent. Het resulterende produkt in CB2C12 (50 ml) werd met fosfaatbuffer met pH 6,5 (2 x 25 ml) gewassen, en de organische laag werd gedroogd en ingedampt onder verkrijging van de titel-verbinding als een vaste stof, smeltpunt 84-86°.

£°<_7p3 = +37° (chci3) 25

De volgende verbindingen werden op een soortgelijke wijze bereid: 8b) Z~1 S— (1 IX.,2 K-,5 (?_7-(~)~2-ZZ~( 1,1 ,-Bifenyl)-4-yl7methoxy7~5-30 (1-piperidinyl)cyclopentanol, smeltpunt 86-88° uitgaande van tussenprodukt 7b .

ZX7jf = “34° (CHC13) 35 8501428 -21- 8c) /IR-(1^ ,ΐβ ,5@)J-(+)-2-[IX1, ï ^Bifeny 1-4-yl7methoxs7-5-(1-piperidinyl)cyclopentanol, smpt. 103-104, uitgaande van tussenprodukt 7c.

Z'^7p1,7= + 8,9° (chgi3) 5 8d) βS-(l ,2/¾ ,5/3 )7-(-)-2-£T(l»1 ,-Bifenyl)-4-yl7methoxg7--5-(1-piperidinyl)cyclopentanol, smpt. 99-101°, uitgaande van tussenprodukt 7d.

7p3= “9,8° (chci3) 10

Tussenprodukt 9 9a) /lR-£l <*(Z) ,2 (XI,5 #77-(+)-1,1-Dimethylethyl 6-/^2-/2(1,1 Bi£enyl)-4-yl7fflgthoxg7-5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7~4~ 15 hexenoaat.

Een oplossing van tussenprodukt 8a (416 mg) en NaH (70 mg, 80 %) in droge DMF (4 ml) werd onder stikstof geroerd en verhit om de waterstofontwikkeling volledig te maken. Het gekoelde (0° ) mengsel werd met tussenprodukt 10 20 (0,47 ml) behandeld en na 30 minuten werd het koelbad ver

wijderd en het mengsel bij omgevingstemperatuur gedurende 1,5 uur geroerd. Het mengsel werd voorzichtig aan fosfaatbuffer met pH

6,5 (75 ml) toegevoegd en met EA (3 x 60 ml) geextraheerd. De gecombineerde extrakten werden gedroogd en ingedampt, waarna 25 het residu gezuiverd werd door chromatografie (B) met EA als eluent onder verkrijging van de titelverbinding als een olie (461 mg).

I.r. (CHBr3) 1720 cm”1 /X7^3,1 = + 52,6° (CHC13) 30

De volgende verbindingen werden op een soortgelijke wijze bereid: 9b) K(Z), 2 o£, 5/377-(-)-1,1-Dimethylethyl 35 Bifenyl)-4-yl7methox^7-5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7~4-hexe- λ a ; i *i 2 -4 -22- noaat, uit tussenprodukt 8b. Zuivering door chromatografie (B) met EA als eluent.

I.r. (CHBr3) 1720 cm"1 21,3 = _52jgo (CHCl3) 5 9c) yfl (Z) ,2p< ,5/^7-(+)-1,1-Dimethylethyl 6-/Z~2-(f enylmethoxy)-5~(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7~4-hexenoaat, uit tussenprodukt 3b. Zuivering door chromatografie (C) met 9:1 CE^Cl^-ER. als eluent.

10 Analyse; gevonden: C, 72,9; H 9,0; N 3,4.

^27^41^4 vere*-st C» 73,1; H 9,3; N 3,2 %.

9d) Zï tX(Z),20C,5^7-(+)-1,1-Dimethylethyl Bifenyl)-4-yl7propoxy7~-5~(l~piperidinyl) cyclop en tyl7oxy7~4-15 hexenoaat, uit tussenprodukt 3c. Zuivering door chromatografie (B) met ER als eluent.

I.r . (CHBr3) 1720 cm"1.

9e) β νί(Ζ),2 ^,5/^7-(+)-1,1-Dimethylethyl 6~Z?2-/74 *-Methoxy-20 (1,11 -bifenyl)-4-yl7methoxy7~5-(1-piperidinyl)cyclopentyl? oxy?~ 4-hexenr.oaat, uit tussenprodukt 3d. Zuivering door chromatografie (C) met 1:1 ER-PE als eluent.

Analyse; gevonden: C 74,4; H, 8,95; N 2,5.

C34H4?N04 vereist: C 74,3; H 8,6; N 2,55 %.

25 9f) & K (Z) ,2 K ,5/C7-(±.)-l > 1-Dimethy lethyl 6-/72-/4-(fenyl-methyl)-fenylmethoxy7~5~(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy/-4-hexenoaat, uit tussenprodukt 3e. Zuivering door chromatografie (A) met 50:25:1 ER-CH-C^-Et^N als eluent.

30 I.r. (CHBr3) 1720 cm 9g) Zlt<(Z),2oC,5@J-(+)-1,1 -Dimethylethyl 6-ZZ2-/T(5-feny 1-3-thienyl) -methoxy7-5~ (1-pip eridinyl) cyclopentyl/oxy7~4-hexenoaat, uit tussenprodukt 3f. Zuivering door chromatografie (B) met ER, 35 gevolgd door 49:1 methanol-ER als eluent.

4 5 1 4 9 0 4·? W ^ J T «a, -23-

Ana lyse; gevonden; C 70,3; H 8,4; N 2,7.

C31H43N04S vereist C> 70’8; ïï* 8»2; N’ 2’7 7a’ 9h) β. ^ (Z) ,2oi , I-Dimethylethy1 6-^/2-Z7"( I»I '-Bifenyl)- 5 4-yl7methoxy7-5-(4-morfolinyl)cyclopentyl7oxy7~4-hexenoaat, uit tussenprodukt 3g. Zuivering door chromatografie (C) met CI^C^ gevolgd door 19:1 CI^Cl -ER als eluent.

Analyse; gevonden: C, 74,05; H, 8,0; N, 3,2 C32H43NO5 vereist C, 73,7; H, 8,3; N, 2,7 Z.

10 9i) ZK(Z),2 0(^,5/^7-(+)-1,1-Dimethylethyl 6-f[2-[Rl,\ T~bi-f eny 1) -4-y l7methoxy7~5- (hexahydrο-1 H-azepin- 1-yl) eye lopenty TJ-°xy7-4-hexenoaat, uit tussenprodukt 3h. Zuivering door chromatografie (B) met ER als eluent.

15 Analyse; gevonden: G, 76,25; H, 9,05; N, 2,9.

C34H47N04 vereist: c> 76,5; H, 8,9; N, 2,6 %.

9j) IÏ *(Z) ,2 ^,5/^7-(+)-1,1 -Dimethylethy 1 6-/Z2-/T(l, 1 T-bifenyl)- 4-y l7me thoxyJ-5- (1 -pyrrolidinyl)cyclopentyl7oxy7~4-hexenoaat, 20 uit tussenprodukt 3i. Zuivering door chromatografie (A) met 95:5:2 EA-methanol-Et^N als eluent.

Analyse; gevonden: C, 75,6; H, 9,1; N, 3,0.

C32H43NO4 vereist: C, 76,0; H, 8,6; N, 2,8 %.

25 9k) /7&C(Z), 2 iX.?5/£7-(±)~l, 1-Dime thy lethy 1 6-£T2~/7Tl > 1 '-bifenyl)- 4-yl7methoxy-5-(4-thiomorfoiinyl) cyclopentyl7oxy7~4-hexenoaat, uit tussenprodukt 3j. Zuivering door chromatografie (A) met 100:1:2 EA-methanol-Et^N als eluent, gevolgd door chromatografie (C) met 1:1 PE-ER als eluent.

30 Analyse; gevonden: C, 71,7; H, 8,4; N, 2,6.

C32H43NO4S vereist C, 71,5; H, 8,1; N, 2,6 %.

91) (1 *,2 x ,5 /3)-(±)-l, 1 *-Dimethylethy! 6-/72-/70, 1 '-bifenyl)-4-yl7~methox3[7~5-(1-piperidinyl)cyclopenty 17oxy7hexanoaat, uit 35 tussenprodukt 3a en 1,1-dimethylethy1-6-jodiumhexanoaat. Zuive-

H : J Ik V

-24- ring door chromatografie (C) met ER als eluent.

Analyse; gevonden: C, 75,8; H, 9,4; N, 2,8.

C33H4yN04 vereist C, 76,0; H, 9,1; N, 2,7 %.

5 9m) (1 ¢4,2CX,5/?)-(+)-!, 1-Dimethylethyl Ί-QjLriXiy >1 '-bifenyl)- 4-yl7~methoxy7-5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7heptanoaat, uit tussenprodukt 3a en 1,l-dimethylethyl-7-jodiumheptanoaat. Zuivering door chromatografie (C) met 4:1 ER-PE als eluent.

Analyse; gevonden: C, 76,0; H, 9,1; N, 2,6.

10 034Η4^Ν04 vereist C, 76,2; H, 9,2; N, 2,6%.

9n) β ixl (Z) ,2 β ,5/3,7-(+)-1,1 -Dimethylethyl 6-/~/2-//~(l, 1 T-bif enyl)-4-yl/methoxy7~5~ (hexahydro-lH-azepin-1 -yj cyclopenty ]Joxy7~4~ hexenoaat, uit tussenprodukt 31. Zuivering door chromatografie 15 (B) met ER als eluent.

I.r. (CHBr3) 1720 cnf1.

9o) ZJR-/?^(Z),2/S,5/?77-(+)-l,l-Dinethylethyl 6-/7W2Tl,l'-bifenyl)-4-yl7methoxy7~5~(l-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7-4-20 hexenoaat, uit tussenprodukt 8c. Zuivering door chromatografie (B) met EA als eluent.

Analyse; gevonden: C, 76,3; H, 9,0; N, 2,9.

C„„H,-N0, vereist C, 76,3; H, 8,7; N, 2,7%.

+>,9° (CHC13)

25 D

9p) flS-β C<(Z) ,2/^,5 /^77-(-)-1,1-Dimethylethyl 6-/72-/7(1,^-bifenyl)-4-yl7methoxy.7-5-(l -piperidinyl) cyclopentyl7oxy7~4~ hexenoaat, uit tussenprodukt 8d. Zuivering door chromatografie (B) met ER als eluent.

30 Analyse; gevonden: C, 76,45; H, 9,1; N, 2,6.

C33H45N°4 vere^st c» 78»3» 8,7; N> 2,7 C^Jv’5 = -^1° (chc13) 9q) β-*(Z), 2 β,5 $-(+)-1,1-Dimethy lethyl 6-/^2-/3-^1,1 T-bi-35 fenyl)-4-yl7propoxy7-5-(1-piperidinyl)cyclopentyl2oxy74-hexenoaat, 8£" A * /¾ ip\ 3U1.

-25- uit tussenprodukt 3m. Zuivering door chromatografie (B) met ER als eluent.

I.r. (CHBr3) 1720 cm"1.

5 9r) ff 0<:(Z),2/^5/3j-(±)-l,l-Dimethylethyl t-ÜÏ-CO*'- methoxy-(1,1t-bifenyl)-4-yl7methoxs7~5-(l-piperidinyl)cyclo-pentyjjoxz/-4~heXenoaat, uit tussenprodukt 3n. Zuivering door chromatografie (C) met 1:1 ER-PE als eluent.

Analyse; gevonden: C, 73,8; H, 8,5; N, 2,5.

10 C^H^NO^ vereist: C, 74,3; H, 8,6; N, 2,55 Z.

Tussenprodukt 10 Z-l,l-Dimethylethyl-6-chloor-4-hexenoaat.

15 n-BuLi (1,6 M, 6 ml) werd in de loop van 5 minuten onder roeren en koelen (-10°) toegevoegd aan een oplossing van cyclohexylisopropylamine (1,64 ml) in droge THF (10 ml) onder stikstof. Na 5 minuten werd de oplossing tot -78° afgekoeld en 15 minuten later werd tert-butylacetaat (1,35 ml) 20 in 5 minuten toegevoegd. Na 20 minuten werd cis-1,4-dichloor-2-buteen (4 ml) toegevoegd; daarna liet men het mengsel in de loop van 4 uur opwarmen tot 10°. Het mengsel werd met 1 N HC1 (25 ml) verdund en met ER (2 x 30 ml) geextraheerd. De gecom-binéerde extrakten werden achtereenvolgens met 1 N HC1 (20 ml), 25 pekel (20 ml) en 8 % NaHCO^-oplossing (20 ml) gewassen, vervolgens gedroogd en ingedampt. De overmaat dichloormethaan werd onder vacuum verwijderd en het residu werd gezuiverd door chromatografie (A) met PE, gevolgd door 1:1 CH^Cl^-PE toenemend tot alleen CH^Cl^ als eluent onder verkrijging van de titel-30 verbinding als een olie (0,66 g).

Analyse; gevonden: C, 58,6; H, 8,3.

CjqH^CIO^ vereist C, 58,7; H, 8,4 %.

35 ,i»4 "T Λ 4 t Λ ^ *··; k * -a· -26-

Voorbeeld I

£ï ^(Z),2 ί>(,5 ^-(±)-6-/ffi-/X(l, 1 ,-Bifenyl)-4-yl7methoxs7-3-(I-•piperidinyl)cyclopentyl7oxY7“4-hexeenzuur, hydrochloride.

5 3-Carboxypropyltr.ifenylfosfoniumbromide (1,64 g) werd onder roeren aan een oplossing van kaliumtert-butanolaat (0,86 g) in droge THF (30 ml) onder toegevoegd. Na 15 minuten werd een oplossing van tussenprodukt 5a (0,5 g) in droge THF (15 ml) toegevoegd, waarna het roeren gedurende 0,5 uur voort-10 gezet werd. Water (5 ml) werd toegevoegd en het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd. Het residu in water (50 ml) werd met ER (2 x 30 ml ; opzij gezet) gewassen, en vervolgens op pH 6,5 gebracht met verdund zoutzuur. De waterige oplossing werd met CE^Cl^ ( 3 x 50 ml) geextraheerd en de gecombineerde extrakten 15 werden gedroogd en ingedampt. Het residu werd door chromatogra-fie (A) met 1:1:0,01 EA-methanol-Et^N als eluent gezuiverd onder verkrijging van een olie. De olie in (10 ml) werd met fosfaatbuffer met pH 6,5 gewassen, gedroogd en met een overmaat waterstofchloride in ether behandeld. Het oplosmiddel werd onder 20 vacuum verwijderd, en het residu werd met ER aangewreven onder verkrijging van een vaste stof (0,31 g). Een gedeelte werd uit EA gekristalliseerd onder verkrijging van de titelverbinding, smeltpunt 109,5-110,5°.

Analyse; gevonden: C, 69,5; H, 7,5; N, 2,7.

25 C29H37N04.HC1 vereist C, 69,65; H, 7,65; N, 2,8 %.

Voorbeeld II

Ha) 0ΪΚ. (Z),2 β,5 $J-(t)-Methyl 6-ZZWZU»1 '-bifenyl^-yl?-30 methoxy7~5~ (1 -piperidinyl) cyclopenty l7 oxy7~4-hexenoaat.

3-Carboxypropyltrifenylfosfoniumbromide (2,83 g) werd onder stikstof en onder roeren toegevoegd aan een oplossing van kalium-t-butanolaat (1,48 g) in droge THF (40 ml). Na 15 minuten werd een oplossing van tussenprodukt 5b (865 mg) in 35 droge THF (20 ml) toegedruppeld, waarna het roeren gedurende 1,5 f: g i F, r & w 5 4 n -27- uur voortgezet werd. Water (7,5 ml) werd toegevoegd en het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd. Het residu werd in water (75 ml) opgelost en met ER (2 x 50 ml) gewassen. De waterige laag werd met 2 N HC1 op pH 6,5 gebracht en met (3 x 50 ml) 5 geextraheerd. De gecombineerde extrakten werden gedroogd en ingedampt/ en het residu werd in methanol (25 ml) opgelost en met geconcentreerd H^SO^ (0,5 ml) behandeld. Na 2 uur werd de oplossing met 8 % NaHCO^-oplossing geneutraliseerd en met CH^Cl^ (3 x 30 ml) geextraheerd. De gecombineerde extrakten werden 10 gedroogd en ingedampt en het residu werd gezuiverd door chroma-tografie (A) met 99:1 ER-Et^N als eluent onder verkrijging van de titelverbinding als een olie (520 mg).

T.l.c. (A) 99:1 ER-Et3N Rf 0,32

Analyse; gevonden: C, 75,5; H, 8,3; N, 2,9.

15 C30H39N°4 vereist: C, 75,4; H, 8,2; N, 2,9 %.

, . werden

De volgende verbindingen V op een soortgelijke wijze bereid.

20 Ilb) βOC (Z) ,2 * ,5 P7-(±)-Methyl 6-/^2-/1(1,1 ,-bifenyl)-4-yl7-methoxy7~5~(1-piperidiny1)cyclopentyl7oxy/~4-hexenoaat, uit tussenprodukt 5a. Zuivering door chromatografie (A) met 99:1 EA“Et3N, gevolgd door 95:4:1 EA-methanol-Et3N als eluent.

T.l.c. (A) 95:4:1 EA-methanol-E^N Rf 0,3 25 Analyse; gevonden: C, 74,9; H, 8,5; N, 2,9.

C30H39NO4 vereist: C, 75,4; H, 8,2; N, 2,9 %.

IIc) Z!tt:(Z),2*,5P7-(±)-Methyl 7-/72-/2~0,1 '-bifenylM-yl?-methoxy7~5~(1-piperidiny1)cyclopentyl/oxy7~5-heptenoaat, uit 30 tussenprodukt 5a en 4-carboxybutyltrifenylfosfoniumbromide. Zuivering door chromatografie (B) met ER, gevolgd door 99:1 ER-methanol als eluent.

T.l.c. (B) tweemaal geelueerd met ER Rf 0,21 Analyse; gevonden: C, 75,4; H, 8,6; N, 2,75.

35 C31 N0^ vereist C, 75,7; H, 8,4; N, 2,85 %.

Λ -T -S .1 *» Ή : : .ri J c y» tf .v * , ^ t » -28-

Ild) ^ (Z) ,2 K ,5 £7-(±)-Methyl Z-fl>ClXï,r-bifenyl)-4-yl7-methoxy7~5- (1 -piperidinyl)cyclopentyl7oxy7~6-octanoaat, uit tussenprodukt 5a en 5-carboxypentyltrifenylfosfoniumbromide. Zuivering door chromatografie, eerst op (B) met CH^Cl^ en daar-5 na met 49:1 Cl^Cl^-methanol als eluent en vervolgens op (A) met 19:1 EA-methanol en daarna met 9:1 EA-methanol als eluent.

T.l.c. (A) 9:1 EA-methanol Rf 0,13.

I.r. (CHBr3) 1730 cm”1.

10 Voorbeeld III

fl oUE) , 2 X ,5 ^7-(+)-Methyl 6-CC2-CR 1,1 ,-bifenyl)-4-yl7-methox^7-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7~4-hexenoaat.

Een mengsel van p-tolueensulfinezuur (192 mg) 15 en het produkt van voorbeeld Ilb (480 mg) in 1,4-dioxan (25 ml) werd gedurende 5 dagen onder terugvloeiing verhit. Het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd en het residu in 8 % NaHCO^-oplossing (100 ml) werd met (3 x 50 ml) geextraheerd.

De gecombineerde extrakten werden gedroogd en ingedampt, en 20 het residu werd gezuiverd door chromatografie (B) met 19:1 EA- methanol als eluent onder verkrijging van de titelverbinding als een olie (260 mg).

T.l.c. (B) 19:1 EA-methanol Rf 0,3 I.r. (CHBr3) 1730, 970 cm"1.

25

De verbinding bevatte volgens g.l-c. 17 % Z- isomeer.

Voorbeeld IV 30 IVa) £\ t<(Z),2/^ ,5^7-(+)-6-/12-/7(1,1 ,-bifenyl)-4-yl7methoxs7- 5-(1-piperidinyl)cyclopenty17oxy7-4-hexeenzuur, hydrochloride.

Een oplossing van het produkt van voorbeeld Ha (330 mg) in ethanol 0 ml) werd gedurende 1 uur met 5 N NaOH 35 (1,5 ml) geroerd. De oplossing werd met fosfaatbuffer met pH 6,5 ^ *- f) ·* » ^ f>,

^ . . ΛΑ s v«J

-29- (80 ml) verdund en met CH^Cl^ (3 x 40 ml) geextraheerd. De gecombineerde extrakten werden gedroogd en ingedampt, en het residu in CH^Cl^ werd met een overmaat waterstofchloride in ether behandeld. De oplosmiddelen werden onder vacuum ver-5 wijderd en het residu werd met ER aangewreven, waarna de resulterende vaste stof uit EA-methanol gekristalliseerd werd onder verkrijging van de titelverbinding als een vaste stof (250 mg), smeltpunt 165-166° C.

Analyse; gevonden: C, 69,3; H, 7,6; N, 2,6.

10 C2pH^N0^.HCl vereist C, 69,7; H, 7,7; N, 2,8 %.

De volgende verbindingen weiden op een soortgelijke wijze bereid: 15 IVb) β o<(E) ,2 <X,5 PJ3-(£)-(>-, 1 ^bifenyD-A-ylJmethoxy/- 5- (1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7~4--hexeenzuur, hydrochloride, smpt. 146-150° uit het produkt van voorbeeld III.

I.r. (CHBr3)1725, 970 cm"1.

20 IVc) β & (Z), 2 ^, 5 e>J- (+)-1-£[!-[[( 1,1 '-bif eny1)-4-yl7methoxy7~ 5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7-5-hepteenzuur, hydrochloride, smpt. 112-117° uit het produkt van voorbeeld IIc.

I.r. (CHBr3) 1730, 1705 cm"1.

25 IVd) β. (Z) ,2<x ,5 ^J-(±)-8-/Z2~ZZ~( 1,1 ,-bifenyl)-4-yl7methoxy7~ 5-(1-piperidinyl)eyclopentyl7oxy7~6-octeenzuur, hydrochloride, smpt. 102-104° uit het produkt van voorbeeld lid.

I.r. (CH’Bi^) 1730 cm"1.

30 Voorbeeld V

-Methyl β K (E) ,2,/,5 (V-(±y-6-/72-^/~( 1,1 ,-Bifenyl)-4-yl7methoxy7~5-(l-piperidinyl)cyclopentylj oxy7~2-hexenoaat.

Carbomethoxymethyleentrifenylfosforaan (0,4 g) 35 werd onder stikstof en onder roeren toegevoegd aan een oplossing ς 5 Λ ' o λ . ί, • % -30- van tussenprodukt 6 (0,2 g) in droge THE (10 ml). Het mengsel werd gedurende 3 uur onder terugvloeiing verhit. Het oplosmiddel werd vervolsens onder vacuum verwijderd en het residu werd gezuiverd door chromatografie (C) met ER als eluent onder 5 verkrijging van de titelverbinding als een olie (0,113 g).

T.l.c. (C) ER Rf 0,36

Analyse; Gevonden: C, 75,2; H, 8,2; N, 3,1.

C30H39^4 vere:*-s1: c> 75,4; H, 8,2; N, 2,9 %.

10 Voorbeeld VI

jj °^(E),2 ¢¢,5^.7-(+)-6-/^2-/^(1,1 ,-Bifenyl)-4-yl7methoxy7~5-(l~ piperidinyl)cyclopentyl7oxy7~2-hexeenzuur, hydrochloride.

Een mengsel van tetrabutylammoniumhydroxyde 15 (0,3 ml, 40 % g/v), het produkt van voorbeeld V (0,14 g), 2 N NaOH-oplossing (6 ml) en THF (6 ml) werd gedurende 24 uur krachtig bij omgevingstemperatuur geroerd, vervolgens op pH 7 gebracht met 2 N H^SO^, met fosfaatbuffer met pH 6,5 (50 ml) verdund en met (3 x 25 ml) geextraheerd. De gecombineerde 20 extrakten werden gedroogd en ingedampt, en het residu in CH^Cl^ (2 ml) werd met een overmaat waterstofchloride in ether behandeld. De oplosmiddelen werden onder vacuum verwijderd en het residu werd met ER aangewreven onder verkrijging van een vaste stof die uit ER gekristalliseerd werd en vervolgens opnieuw 25 uit C^C^-isopropylacetaat gekristalliseerd werd onder verkrijging van de titelverbinding (0,103 g); smpt. 155-156 .

I.r. (CHBr3) 3490, 1720, 1692, 978 cm"1.

Voorbeeld VII 30

Vila) 0R-/Ï t*(Z) ,2<* ,5 /^7“(+)"6-ΓΓ2-£Γθ,1 *-Bif enyl)-4-yl7~ methoxy7-5-(1-piperidinyl)cyclopentyjj oxy7~4-hexeenzuur,hydrochloride.

Een oplossing van tussenprodukt 9a (415 mg) 35 in ethanol (15 ml) en 2 N NaOH (5 ml) werd gedurende 2 uur onder Λ, -Λ 4 i Λ ** *.,-y J S 4— ·%+ * » -31- terugvloeiing verhit. De meeste ethanol werd onder vacuum verwijderd en het residu in fosfaatbuffer met pH 6,5 (50 ml) werd met CHgC^ (4 x 25 ml) geextraheerd. De gecombineerde extrakten werden gedroogd en ingedampt tot een klein volume, waarna een 5 overmaat waterstofchloride in ether werd toegevoegd. De oplosmiddelen werden onder vacuum verwijderd en het residu werd met ER aangewreven onder verkrijging van de titelverbinding als een vaste stof(353 mg), smpt. 115-117°.

T.l.c. (B) 1:1 EA-methanol Rf 0,2 10 £D<^U’l= +114,2° (CHC13)

De volgende verbindingen werden op een soortgelijke wijze bereid: 15 Vllb) ilS-β oC (Z) ,2&C ,5 £77-(-)-6-^2-/^(1,1 T-Bifenyl)-4-yl7-methoxy?-5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7~4-hexeenzuur, hydrochloride, smpt. 115-117° uit tussenprodukt 9b.

- -118,3° (CHC13) T.l.c. (B) 1:1 EA-methanol Rf 0,2.

20 VIIc) β PC(Z) ,2&<,5 (t7-(i)-6-/22-fenylmethoxy)-5-(l-piperi^dinyl)-cyclopentyl7oxy7-4-hexenoaat, hydrochloride, uit tussenprodukt 9c. De verbinding was een hygroscopisch schuim.

T.l.c. (A) 25:15:8:2 EA-isopropanol-H20-NH Rf 0,28 25 I.r. (smeersel) 3420 (br.), 1725, 1570 cm .

Vlld) β vC (Z) ,2Κ ,5/^7-(±)-6-/Ώ-Ζ3“Γ(1 »1 t-Bifenyl)-4-ylJpropoxy7~ 5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7~4-hexeenzuur, uit tussenprodukt 9d.

30 T.l.c. (B) EA Rf 0,21 I.r. (CHBr3) 1710, 1595 cm”1.

Vile) /T&(Z) ,2X ,5 /^7-(t)~6-ZZ^~/24,-Methoxy-(l, r-bifenyl)-4-yl7-methoxy7-5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy/-4-hexeenzuur, uit 35 tussenprodukt 9e.

3 λ 1 t o rt '4 v -v » 4 tL S? * « -32- T.l.c. (A) 25:15:8:2 EA-isopropanol-H^O-NH Rf 0,3 I.r. (smeersel) 3400 (br.), 1715, 1610 cm .

Vllf) /1 ^ (Z) ,2o( ,5 (+)-6-/7^-/4-(Ienylmethyl)fenylmethoxy7- 5 5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7-4-hexeenzuur, uit tussenprodukt 9f.

T.l.c. (A) 25:15:8:2 EA-isopropanol-H^O-NH^ Rf 0,43 I.r. (CHBr^) 1705, 1595 cm 10 VXIg) *(Z),2o^ ,5 A7-(+)-6-/7^~/~(5-genyl-3-thienyl)methoxy7- 5—(1-piperidinyl)cyclopentyl?oxy7-4-hexeenzuur, uit tussenprodukt 9g.

T.l.c. (A) 25:15:8:2 EA-isopropanol-H20-NH3 Rf 0,33 I.r. (CHBr3) 1700-1600 cm"1.

15

Vllh) β. frC (Z) ,2^ ,5 ^7~(±)-6-£Γ2-/Χ(1,1 ,-Bifenyl)-4-ylJmethoxy7--5-(4-morfolinyl)cyclopentyly oxy7-4-tiexenoaat, uit tussenprodukt 9h.

T.l.c. (A) 25:15:8:2 EA-isopropanol-H20-NH3 Rf 0,25 20 I.r. (CHBr3) 1710, 1600 cm"1·

Vlij) ZT^fZ),2 *,5 /^7-(±)-6-/72-/]Γ(1,1 t-Bifenyl)-4-yl7methox3^7- 5-(hexahydro-lH-a2epin-l-yl) cyclopentyl7oxy7-4-hexenoaat, hydrochloride, smpt. 127-129° uit tussenprodukt 9i.

25 I.r. (CHBr3) 3500, 1720 cm”1.

Vlij) Zl (Z) ,2&C ,5 , 1 ,-Bifenyl)-4-yl7methox^- 5-(1 -pyrrolidinyl) cyclopentyl7oxy./-4-hexeenzuur, uit tussenprodukt 9 j.

30 T.l.c. (A) 25:15:8:2 EA-isopropanol-H20-NH3 Rf 0,34 I.r. (CHBr3) 1710, 1595 cm”1.

Vllk) β tc (Z) ,2p? ,5 1,1 ,-Bifenyl)-4-yl7methox3;7- 5-(4-thiomorfolinyl)cyclopentyÏJoxyJ-4-hexeenzuur, uit tussen-35 produkt 9k.

5501429 ψ -33- T.l.c. (A) 25:15:8:2 EA-is opropanol-H^O-NH^ Rf 0,44 I.r. (CHBr^) 1705, 1595 cm VIII) (1 ?C,2 ^ ,5 ft )-(+)-6-/"Z2-/Z~( 1,1 *-Bif enyl)-4-yl7methoxy.7-5 5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy/hexaanzuur, hydrochloride, smpt 116-117° uit tussenprodufct 91.

T.l.c. (A) 25:15:8:2 EA-isopropanol-H^O-NH^ Rf 0,5.

Vllm) (1 Kl,2 oC ,5 β )-(±)~7-ΖΖ2~ΖΖ~Π , 1 f-Bifenyl)-4-yl7methoxy7-5-10 (1-piperidinyl)cyclopentyljoxg/heptaanzuur, hydrochloride, smpt 126-127° uit tussenprodukt 9m.

T.l.c. (A) 25:15:8:2 EA-isopropanol-H^O-NH^ Rf 0,5.

Vlln) Π * (Z) ,2 β ,5 £7-(+)ill-CD, 1»1 t-Bifenyl)-4-yl7methoxyJ-15 5-(hexahydro-1H-azepin—1-y1)cyclopenty 1J oxy7-4-hexeenzuur, hydrochloride, smpt 70-71° uit tussenprodukt 9n.

T.l.c. (B) 1:1 EA-methanol Rf 0,37.

VIIo) ZTlR-fl PC (Z),2 ,5 to- (+)-6-//2-^( 1,1 '-Bifenyl)-4-yl7- 20 methox3r?-5-( 1 -piperidinyl) cyclopentyl7oxy7-4-hexeenzuur» hydro chloride, smpt 110-113° uit tussenprodukt 9o.

/Vy22 = +15,8° (CHG13) T.l.c. (B) 1:1 EA-methanol Rf 0,28.

25 VIIp) ZÜS-Γΐ tC (Z) ,2 β ,5 (Uj-(-)-6-//2-//-(1 , 1 r-Bifenyl)-4-yl7~ methoxy7~5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7~4-hexeenzuur, hydrochloride, smpt 110-113° uit tussenprodukt 9p.

ZX722 = -14,8° (CHC13) T.l.c. (B) 1:1 EA-methanol Rf 0,28.

30

Vllq) β oC(Z) ,2 β ,5^.7-(+)-6-//2-/3-/(1,1 '-BifenyD^-ylJ-propoxy7~5-(1-piperidinyl)cyclopenty17oxy7~4-hexeenzuur, uit tussenprodukt 9q.

T.l.c. (B) 1:1 EA-methanol Rf 0,36 35 I.r. (CHBr3) 1705, 1600 cm”1.

λ ’ ·. ** f ‘ O <v/ i 4 1·? -34-

Vllr) £\ K (Z) ,2 f ,5 P7-(+)-6-^2-/7A,-Metlioxy-(l, 1 '-bifenyl)-4-yl7methoxy7-5- (1 -piperidinyl)cyclopentylJoxy7~4-hexeenzuur, uit tussenprodukt 9r.

T.l.c. (A) 25:15:8:2 EA-isopropanol-H^O-NH^Rf 0,34 5 I.r. (CHBr3) 1710, 1610 cm"1.

Voorbeeld VIII

(1 b<( ,2 c<,5 ft)-(±)-(i-CL2-[C(\, 1 ,-Bifenyl)-4-yl7methoxy7~5~(hexa-10 hydro-1H-azepin-1-y1)cyclopentyl7oxy7hexaanzuur, hydrochloride.

Een oplossing van het produkt van voorbeeld Vlli (350 mg) in methanol (25 ml) werd gehydrogeneerd over 10 %

Pd/C (200 mg) bij NTP tot geen waterstof meer opgenomen werd.

De katalysator werd door filtreren verwijderd, waarna het 15 filtraat onder vacuum werd ingedampt. Het residu werd met ER aangewreven onder verkrijging van de titelverbinding als een vaste stof (320 mg), smeltpunt 168-170°.

Analyse; gevonden: C, 69,4; H, 8,4; N, 2,8.

C3QH41NO4.HCI vereist C, 69,8; H, 8,2; B, 2,7 %.

20

De hierna gebruikte uitdrukking "werkzaam bestanddeel" heeft betrekking op een verbinding van de uitvinding en kan bijvoorbeeld een verbinding volgens een van de voorgaande voorbeelden zijn, zoals £ÏR-£ïb4 (Z) ,2p< ,5^77-(+)-6-/^2-/^(1,1 ’-bifenyl)-25 4-yl7methoxy7“5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7-4-hexeen- zuur.

Farmaceutische voorbeelden 30 Tabletten

Tabletten kunnen bereid worden door direkte samenpersing of vochtige granulering. De direkte samenpersing heeft de voorkeur, maar is niet altijd geschikt, daar deze methode afhangt van de hoogte van de dosis en de fysische 35 eigenschappen van het werkzame bestanddeel.

8581429 -35- A. Direkte samenpersing mg/tablet

Werkzaam bestanddeel 100,00

Microkristallijne cellulose B.P.C. 298,00

Magnesiumstearaat 2,00

Samenpersingsgewicht 400,00 mg —6

Het werkzame bestanddeel wordt door een 250 m -zeef gezeefd, met de excipienten gemengd en met behulp van 10,0 mm drevels samengeperst. Tabletten met een andere sterkte kunnen bereid worden door het samenpersingsgewicht te veranderen en geschikte drevels te gebruiken.

B. Vochtige granulering mg/tablet

Werkzaam bestanddeel 100,00

Lactose B.P. 238,00

Zetmeel B.P. 40,00

Tot gelatine omgezet maïszetmeel B.P. 20,00

Magnesiumstearaat B.P. 2,00 20 400,00 mg

Het werkzame bestanddeel wordt door een 250 m zeef gezeefd en met de lactose, het zetmeel en tot gelatine omgezet zetmeel gemengd. De gemengde poeders worden met ge-25 zuiverd water bevochtigd, waarna er korreltjes van gemaakt worden, welke gedroogd, gezeefd en met het magnesiumsteraat gemengd worden. De bevochtigde korreltjes worden tot tabletten samengeperst zoals voor de direkte samenpersing beschreven is.

30

De tabletten kunnen met een laag bedekt worden met geschikte laagvormende materialen, bijvoorbeeld methylcellu- lose of hydroxylpropylmethylcellulose onder toepassing van standaard methoden. Anderzijds kunnen de tabletten met suiker bedekt worden.

35 s::; 429

t V

-36-

Capsules mg/capsule

Werkzaam bestanddeel 100,00 *STA-RX 1500 99,00

Magnesiumstearaat B.P. 1,00 5 Vulgewicht 200,00 mg * Een vorm van direkt samen te persen zetmeel, geleverd door Colorcorn Ltd., Orpington, Kent.

_6

Het werkzame bestanddeel wordt door een 250 m -10 zeef gezeefd en met de andere stoffen gemengd. Het mengsel wordt in harde gelatinecapsules no. 2 afgevuld met behulp van een geschikte vulmachine. Andere doses kunnen bereid worden door het vulgewicht te veranderen en de capsulegrootte zonodig ter aanpassing te veranderen.

15

Inhaleerpatronen mg/patroon

Werkzaam bestanddeel (gemicro- 3,00 niseerd).

Lactose B.P. tot 25,00 20

Het aktieve bestanddeel wordt gemicroniseerd in een ’'fluid energy" maalinrichting tot een fijne deeltjesgrootte, voordat het met normaal lactose voor het vervaardigen van tabletten gemengd wordt in een menger met groot vermogen.

25 Het poedermengsel wordt in harde gelatinecapsules no. 3 afgevuld met een geschikt machine. De inhoud van de patroon wordt met behulp van een poederirihaleerinrichting toegediend.

Onder druk gebrachte aerosol met afgepaste doses mg/afgepaste dosis per bus

Werkzaam bestanddeel (gemicroniseerd) 0,500 120 mg

Oliezuur B.P. 0,050 12 mg

Trichloorfluormethaan B.P. 22,25 5,34 g

Dichloordifluormethaan 35 B.P. 60,90 14,62 g

ja. -Λ A I Λ A

Ή : i ii / y ** *3 “ a Sa» -37-

Het werkzame bestanddeel wordt gemicroniseerd in een "fluid energy" maalinrichting tot een fijne deeltjesgrootte. Het oliezuur wordt met het trichloorfluormethaan gemengd bij een temperatuur van 10-15° C, waarna het gemicroni-5 seerde geneesmiddel in deze oplossing gemengd wordt met een menger met grote afschuifkrachten. De suspensie wordt in aluminium-aerosolbussen afgepast, waarna geschikte doseerventielen, die een afgepaste dosis van 85 mg suspensie leveren, op de bussen bevestigd worden; vervolgens wordt het dichloordifluormethaan 10 onder druk in de bussen afgevuld via de ventielen.

Siroop mg/ 5 ml dosis

Werkzaam bestanddeel 100,00

Buffer ) 15 Aroma )

Kleurstof ) desgewenst

Conserveermiddel )

Verdikkingsmiddel)

Zoetstof ) 20 Gezuiverd water tot 5,00 ml

Het werkzame bestanddeel, de buffer, het aroma, de kleurstof, het conserveermiddel, het verdikkingsmiddel en de zoetstof worden in een gedeelte van het water opgelost, 25 waarna de oplossing op het juiste volume gebracht wordt en gemengd wordt. De geproduceerde siroop wordt door filtratie helder gemaakt.

Injektie voor intraveneuze toediening 30 Werkzaam bestanddeel 50 mg

Water voor injekties B.P. tot 5 ml

Natriumchloride of een andere geschikte stof 35 kan toegevoegd worden voor het instellen van de toniciteit van ·: 5 o 1 4 2 3 i w -38- de oplossing, en de pH kan worden ingesteld op die waarde, waarbij het werkzame bestanddeel maximaal stabiel iSjinet behulp van verdund zuur of alkali of door het toevoegen van geschikte buffer-zouten. De oplossing wordt bereid, helder gemaakt en afgevuld in 5 ampullen met een geschikte grootte, waarvan het glas vervolgens dichtgesmolten wordt. De ampul voor de injektie wordt gesteriliseerd door verhitten in een autoclaaf onder toepassing van een van de aanvaardbare cycli. Anderzijds kan de oplossing gesteriliseerd worden door filtreren en afvullen in steriele ampullen onder 10 aseptische omstandigheden. De oplossing kan onder een inerte stikstofatmosfeer verpakt wordèn.

Suspensies mg/ 5 ml dosis

Werkzaam bestanddeel 100,00 15 Aluminiummonostearaat 75,00

Zoetstof )

Aroma ) desgewenst

Kleurstof )

Gef rakti oneer-de kokosnootolie tot 5,00 ml

Het aluminiummonostearaat wordt in ongeveer 90 % van de gefraktioneerde kokosnootolie gedoseerd. De resulterende 25 suspensie wordt onder roeren tot 115° G verhit en vervolgens afgekoeld. De zoetstof, het aroma en de kleurstof worden toegevoegd en het werkzame bestanddeel wordt op geschikte wijze gedispergeerd. De suspensie wordt op het juiste volume gebracht met de resterende gefraktioneerde kokosnootolie en gemengd.

30 S501429

Claims (10)

1. Cyclopentylderivaat, met het kenmerk, dat het de algemene formule 1 heeft, waarbij Rj een waterstofatoom of een methylgroep is, X cis of trans -CH=CH- of -GH^CH^- is, m2, 3 of 4 5 is en η 1 is, of X trans -CH=CH- is, m 0 is en n 3 is, Y een verzadigde heterocyclische aminogroep (verbonden met de cyclopentaanring via het stikstofatoom) met 5-8 ringatomen is en (a) desgewenst in de ring -0-, -S-, -SO^-, of -NR_ bevat (waarin R, een waterstofatoom, C _ alkyl of aralkyl j o is i—/ 10 met een alkylgedeelte), en/of (b) desgewenst door ëën of meer alkylgroepen gesubstitueerd is, R^ (i) een rechte of vertakte Cj_,- alkyl gesubstitueerd door (a) fenyl /desgewenst gesubstitueerd door alkyl, C^_y cycloalkyl, fenylalkyl met een Cj_^ alkylgedeelte, 15 thienyl, fenyl (desgewenst gesubstitueerd door Cj_^ alkyl, alkoxy of fenyl)/, (b) thienyl /desgewenst gesubstitueerd door cycloalkyl of fenyl (desgewenst gesubstitueerd door Cj_3~ alkyl, Cj_^ alkoxy of halogeen)/, of (c) naftyl (desgewenst gesubstitueerd door Cj_^ alkyl of Cj_^ alkoxy) of (ii) cinnamyl 20 is, en de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Y piperidino of hexamethyleenimino is.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of conclusie 2, met het kenmerk, dat benzyl is gesubstitueerd door fenyl of 25 methoxyfenyl, of fenpropyl gesubstitueerd door fenyl.

4. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat η 1 is, m 2 of 4 is, X cis -CH*CH-is en Rj een waterstofatoom is.

5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 30 dat Rj een waterstofatoom is, r? s r* ^ f, o o V- w .) < 1 s. « rf w -40- n 1 is, m 2 is en X cis -CH=CH- is, Y piperidino of hexamethyleenimino is, R^ benzyl gesubstitueerd door fenyl of methoxy- fenyl, 5 of fenpropyl gesubstitueerd door fenyl is, en de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

6. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de -OR^-groep de b<-positie inneemt, en dat het koolstofatoom dat de -0(0^) XCC^^COORj -groep 10 draagt, de R-configuratie heeft.

7. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat ze ZÜR-Z1 K(Z) ,2&C ,5 fi£ü-(+)-6-f[2-[C(\ > 1 '-bifenyl)-4-yl7-methoxy7-5-(1-piperidinyl)cyclopenty1/oxy7-4-hexeenzuur of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan is.

8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat ze £I K (Z) ,2(X ,5 j1 f-bifenyl)-4-yl7- methoxy7~5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy/-4-hexeenzuur; β K(Z) ,2« ,5 &-(+)-6-££2-£Z(\,1 *“bifeny 1)-4-yTj-methoxj7~5-(hexahydro-1H-azepine-1-y1)cyclopenty17oxy7“4-hexeen- 20 zuur; 5* (Z) ,2 X ,5 fij-(+)-6-££2-Γ3-[(1,1 '-bifenyl)-4-yl7propoxx7_5-(1-piperidinyl)cyclopentyl7oxy7-4-hexeenzuur; βΚ(Ζ),2 β ,5 (+)-6-££2-££k’-methoxy-(1,1 '- bifeny1)-4-yl7methoxy7-5-(1-piperidinyl)cyclopenty17oxy7”4~ 25 hexeenzuur; of £io<(z),2ƒ2 -(+)-6-EEl-C£X\,1 '-bifeny 1)-4-ylj- methoxy7-5-(hexahydro-1H-azepine-1-y1)cyclopentyl7oxy7~4-hexeen-zuur; of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan is.

9. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding volgens een der voorgaande conclusies omvat.

10. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men 35 (a) een verbinding met formule 2 laat reageren ‘I l <5 λ * rw * 9 -41- met een verbinding (waarin R^ Cj_g alkyl of fenyl is) of een zout daarvan, voor het bereiden van een verbinding met formule I waarin X -CH=CH- is, (b) een alkanolaat van een alkohol met formule 3 5 alkyleert, (c) bij de bereiding van een verbinding waarin Rj een waterstofatoom is, een overeenkomstige ester hydrolyseert, (d) bij de bereiding van een verbinding waarin Rj een methylgroep is, de overeenkomstige verbinding waarin Rj 10 een waterstofatoom is, methyleert, (e) bij de bereiding van een verbinding waarin X trans-CH=CH- is, de overeenkomstige cis-verbinding isomeri-seert, (f) bij de bereiding van een verbinding waarin 15 X -CH^CH^- is, de overeenkomstige verbinding waarin X -CH=CH- is, reduceert, en/of (g) bij de bereiding van een zout, een verbinding met formule 1 met een zuur of (als Rj een waterstofatoom is) een base behandelt. 20 <r- r, - ^ ‘1 / n t- ui;· t* * 4 2y