NL8403083A - 1,2-DITHIOLANE DERIVATIVES, METHODS FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE. - Google Patents
1,2-DITHIOLANE DERIVATIVES, METHODS FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8403083A NL8403083A NL8403083A NL8403083A NL8403083A NL 8403083 A NL8403083 A NL 8403083A NL 8403083 A NL8403083 A NL 8403083A NL 8403083 A NL8403083 A NL 8403083A NL 8403083 A NL8403083 A NL 8403083A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- compounds
- salt
- oxide
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- 1 - 1,2-Dithiolaanderivaten, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing.1 - 1,2-Dithiolane derivatives, methods of their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use.
De uitvinding heeft betrekking op 1,2-dithiolaan—1-5 oxyde-carbonzuren en esters, amiden en zouten daarvan met een immunostimulerende werking.The invention relates to 1,2-dithiolane-1-5 oxide-carboxylic acids and esters, amides and salts thereof having an immunostimulating effect.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen met formule I, waarin Rj een hydroxylgroep, lage alkoxygroep, aminogroep, cycloalkylaminogroep of mono- of 10 di-lage alkylaminogroep voorstelt, waarbij alkylgroepen ongesubstitueerd of door aryl, heteroaryl of cycloalkyl gesubstitueerd kunnen zijn en n een geheel getal· van 0-10 is, in vrije vorm of in de vorm van een zout.The invention particularly relates to compounds of formula I, wherein R 1 represents a hydroxyl group, lower alkoxy group, amino group, cycloalkylamino group or mono- or di-lower alkylamino group, wherein alkyl groups may be unsubstituted or substituted by aryl, heteroaryl or cycloalkyl and n is an integer from 0-10, in free form or in the form of a salt.
Vele vrije zuren en alkylesters en zouten daarvan 15 zijn bekend uit bijvoorbeeld Tetrahedron Letters 13, 1073-5.(1973);Many free acids and alkyl esters and salts thereof are known from, for example, Tetrahedron Letters 13, 1073-5 (1973);
Arch. Biochem. Biophys. 185, 576-83, (1978); J. Org. Chem. 40, * 58-62 (1975); Arkiv. Kemi. 25 (14-4), 263-77 (1966); JP Kokai 49/117616 evenals 6,8-dithiooctaanzuuramidemonooxyde cf. JP Kokoku 10931/64. Nergens wordt echter de farmaceutische toepas-20 sing van deze verbindingen vermeld.Arch. Biochem. Biophys. 185, 576-83 (1978); J. Org. Chem. 40, 58-62 (1975); Arkiv. Kemi. 25 (14-4), 263-77 (1966); JP Kokai 49/117616 as well as 6,8-dithiooctanoic amide monooxide cf. JP Kokoku 10931/64. However, the pharmaceutical use of these compounds is not mentioned anywhere.
Men heeft nu verrassenderwijze gevonden dat 1,2-di-thiolaanoxydecarhonzuren en derivaten daarvan farmacologische, in het bijzonder een immunostimulerende werking, zoals hierna JIt has now surprisingly been found that 1,2-di-thiolane oxide carboxylic acids and derivatives thereof have pharmacological, in particular an immunostimulating, activity as hereinafter J
zal worden beschreven, bezitten. Een bijzonder aspekt van de 25 uitvinding heeft daarom betrekking op farmaceutische preparaten die een of een aantal I,2-dithiolaan-1-oxydecarbonzuren en/of een farmaceutisch aanvaardbare ester, amide en/of zout daarvan bevatten en op dergelijke verbindin^Voor toepassing, als farmaceutica, in het bijzonder als immunostimulerende middelen.will be described. A particular aspect of the invention therefore relates to pharmaceutical compositions containing one or a number of 1,2-dithiolane-1-oxide carboxylic acids and / or a pharmaceutically acceptable ester, amide and / or salt thereof and to such compounds. as pharmaceuticals, especially as immunostimulants.
30 De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een of een aantal verbindingen met formule I zoals hiervoor gedefinieerd, of desgewenst een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bevatten en op derge-lijke verbindingen voor toepassing als farmaceutica, in het 35 bijzonder als immunostimulerende middelen.More particularly, the invention relates to a pharmaceutical composition containing one or a number of compounds of the formula I as defined above, or optionally a pharmaceutically acceptable salt thereof, and to such compounds for use as pharmaceuticals, in particular as immunostimulants.
3403083 ï -ji -2-3403083 ï -ji -2-
De verbindingen met formule lp, waarin Rj ’ een cyclo-alkylaminogroep of een mono- of di-lage^ alkylaminogroep voorstelt, waarbij de alkylgroepen ongesubstitueerd of door aryl, hetero-aryl of cycloalkyl gesubstitueerd kunnen zijn en n een geheel 5 getal van 0-10 is, zijn nieuw en maken eveneens deel uit van de uitvinding.The compounds of formula Ip, wherein R 1 'represents a cycloalkylamino group or a mono- or di-lower alkylamino group, wherein the alkyl groups may be unsubstituted or substituted by aryl, heteroaryl or cycloalkyl and n an integer of 0- 10 are new and are also part of the invention.
De verbindingen met formule lp omvatten eveneens een aanbevolen groep van verbindingen met formule I.The compounds of formula Ip also include a recommended group of compounds of formula I.
De verbindingen met formule lp kunnen worden ver-10 kregen door oxydatie van de overeenkomstige verbinding met formule lip,.waarin * en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben.The compounds of formula Ip can be obtained by oxidation of the corresponding compound of formula lip, wherein * and n have the previously defined meanings.
Deze werkwijze volgens de uitvinding kan onder toepassing van gebruikelijke oxydatiewerkwijzen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld onder toepassing van m-ehloorperbenzoezuur. De 15 reaktie kan verlopen in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld in een gechloreerde koolwaterstof, zoals dichloormethaan, bij voorkeur bij lage temperaturen, bijvoorbeeld onder koelen met ijs.This method according to the invention can be carried out using conventional oxidation methods, for example using m-chloroperbenzoic acid. The reaction can proceed in an inert solvent, for example in a chlorinated hydrocarbon, such as dichloromethane, preferably at low temperatures, for example under ice cooling.
Het eindprodukt kan op een gebruikelijke wijze worden afgescheiden en gezuiverd.The final product can be separated and purified in a usual manner.
20 De overige verbindingen kunnen op analoge wijze worden bereid of bijvoorbeeld op de wijze als beschreven in de hiervoor genoemde literatuur.The other compounds can be prepared in an analogous manner or, for example, in the manner described in the aforementioned literature.
De verbindingen met formule I kunnen in syn- en anti-vormen en in de vorm van optische isomeren voorkomen. De bij de 25 reakties verkregen mengsels kunnen op een gebruikelijke wijze worden gescheiden, bijvoorbeeld chromatografisch. Indien de verbindingen in een speciale isomere vorm zijn, zal dit worden vermeld.The compounds of formula I can exist in syn and anti forms and in the form of optical isomers. The mixtures obtained in the 25 reactions can be separated in a usual manner, for example chromatographically. If the compounds are in a special isomeric form, this will be noted.
De verbindingen met formule lip zijn ten dele nieuw 30 (IIpA) en deze verbindingen, die eveneens deel uitmaken van de uitvinding, kunnen volgens het op het formuleblad weergegeven reaktieschema A worden bereid, waarin R£ en R^, onafhankelijk van elkaar, een cyeloalkylgroep of een alkylgroep, die ongesubstitueerd of door cycloalkyl, heteroaryl of aryl gesubstitueerd 35 kan zijn, voorstelt en een van de substituenten R£ en R^ bovendien 3493083 » -t - 3 - een waterstofatoom kan weergeven.The compounds of formula lip are partly new (IIpA) and these compounds, which are also part of the invention, can be prepared according to the reaction scheme A shown on the formula sheet, in which R 1 and R 4, independently of each other, are a cyeloalkyl group or an alkyl group, which may be unsubstituted or substituted by cycloalkyl, heteroaryl or aryl, and additionally one of the substituents R 1 and R 4 may represent 3493083 -t-3 - a hydrogen atom.
Deze twee werkwijzen kunnen op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld op de wijze als hierna in de voorbeelden is beschreven. De verbindingen met formule III 5 zijn eveneens nieuw en vormen een ander aspekt van de uitvinding.These two processes can be carried out in a conventional manner, for example in the manner described in the examples below. The compounds of formula III 5 are also new and form another aspect of the invention.
De overige tussenprodükten zijn nieuw of kunnen analoog aan bekende methoden worden bereid.The other intermediates are new or can be prepared analogously to known methods.
De tussenprodukten kunnen worden afgescheiden en op een gebruikelijke wijze worden gezuiverd of, indien dit moge-10 lijk is, rechtstreeks verder in reaktie worden gebracht.The intermediates can be separated and purified in a conventional manner or, if possible, further reacted directly.
Lage alkylgroepen bevatten bij voorkeur 1-4, in het bijzonder 1 of 2, koolstofatomen. Een arylgroep geeft bijvoorbeeld een fenylgroep aan, die gesubstitueerd kan zijn, doch bij voorkeur ongesubstitueerd is. Heteroaryl geeft een 15 heterocyclische groep aan die desgewenst aan een benzeenring, die zelf weer al of niet gesubstitueerd kan zijn, kan zijn gecondenseerd. Voorbeelden van substituenten zijn alkoxygroepen. Cyclo-alkylgroepen bevatten bij voorkeur 3-10, in het bijzonder 6-8, atomen in de ring. Bij voorkeur is n een geheel getal, in het 20 bijzonder 0, 2 of 4,Lower alkyl groups preferably contain 1-4, in particular 1 or 2, carbon atoms. For example, an aryl group denotes a phenyl group, which may be substituted, but is preferably unsubstituted. Heteroaryl denotes a heterocyclic group which may optionally be fused to a benzene ring, which may itself be unsubstituted or substituted. Examples of substituents are alkoxy groups. Cycloalkyl groups preferably contain 3-10, especially 6-8, ring atoms. Preferably n is an integer, in particular 0, 2 or 4,
Volgens de uitvinding heeft men nu verrassenderwijze gevonden dat 1,2-dithiolaan-l-oxydecarbonzuren en de farmaceutisch aanvaardbare esters, amiden en zouten daarvan, in het bijzonder de verbindingen met formule I (hierna met verbindingen volgens 25 de uitvinding aangeduid), een immunostimulerende werking bezitten.According to the invention it has now surprisingly been found that 1,2-dithiolane-1-oxide carboxylic acids and the pharmaceutically acceptable esters, amides and salts thereof, in particular the compounds of formula I (hereinafter referred to as compounds of the invention), are an immunostimulating have effect.
Meer in het bijzonder is gevonden dat de genoemde verbindingen niet alleen de do<x antigeen' opgewekte lymfouitzaaiing stimuleren, doch eveneens de antilichaamproduktie (primaire en 30 secundaire immuunrespons evenals de via de cel verlopende immuunrespons.More specifically, it has been found that said compounds stimulate not only the x-antigen-induced lymph metastasis, but also the antibody production (primary and secondary immune response as well as the cellular immune response.
De immunostimulerende werking van de betreffende verbindingen kan volgens standaardproeven, zowel in vitro als in vivo^worden aangetoond. Zo is voor de verbindingen volgens 35 de uitvinding een positieve immunostimulerende werking bijvoor- 8403033 * * - 4 - beeld met de volgende onderzoekmethoden aangetoond:The immunostimulatory action of the respective compounds can be demonstrated by standard tests, both in vitro and in vivo. For example, a positive immunostimulatory action has been demonstrated for the compounds of the invention, for example, with the following test methods:
In vitro: 5 Proef I: De Mishell/Duttonproef - ontwikkeling van humorale respons door. primaire immunisatie van de miltcellen van muizen in suspen-siecultures tegen heterologe rode bloedcellen /Science 153, 1004 (1966) en J. Exp. Med. 126, 423 (1967)7.In vitro: 5 Trial I: The Mishell / Dutton Trial - Development of Humoral Response by. primary immunization of murine spleen cells in suspension cultures against heterologous red blood cells / Science 153, 1004 (1966) and J. Exp. Med. 126, 423 (1967) 7.
10 Miltcellen van muizen worden 3-4 dagen in aanwezig heid van antigeen (schaaperythrocyten, SE) en de te onderzoeken verbinding gekweekt. De cellen worden verzameld, gewassen en bekleed met vers antigeen (SE) in halfvaste agar. Na 60 minuten ineuberen, wordt complement toegevoegd en de incubatie wordt nog 15 90 minuten voortgezet. De sensibilisatie van muis lymf ocy ten tegen het antigeen tijdens de primaire kweek leidt tot het vrijmaken van antilichamen. In aanwezigheid van complement en het afgescheiden, specifieke antilichaam voor SE, zullen de schaaperythrocyten dan worden gelyseerd (plaquevorming). Er wordt een stimulering 20 van de plaque-vormende cellen waargenomen onder toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding in een concentratie van 0,01 tot 10,0 yug/ml.Mouse spleen cells are cultured for 3-4 days in the presence of antigen (sheep erythrocytes, SE) and the test compound. The cells are collected, washed and coated with fresh antigen (SE) in semi-solid agar. After incubation for 60 minutes, complement is added and incubation is continued for an additional 90 minutes. Sensitization of mouse lymphocytes to the antigen during the primary culture leads to the release of antibodies. In the presence of complement and the secreted specific antibody for SE, the sheep erythrocytes will then be lysed (plaque formation). Stimulation of the plaque-forming cells is observed using the compounds of the invention at a concentration of 0.01 to 10.0 yug / ml.
Proef II: Gemengde lymf ocy treaktie - ^5aeh en med., J. Exp. Med.Experiment II: Mixed lymphocyte reaction - 5aeh and med., J. Exp. Med.
25 136, 1430 (1972)J.25 136, 1430 (1972) J.
De reaktie (dat wil zeggen woekering door celgroei en differentiatie van lymfocyten /muis (Balb/c) miltcelleii7 bij co-ineuhatie gedurende dagen met allogene miltcellen van 30 bestraalde muizen (CBA^ ) wordt gemeten in aan- en afwezigheid van de te onderzoeken verbinding. De reaktie in afwezigheid van de te onderzoeken verbinding dient als controle en wordt als 100 % genomen. De reaktie in aanwezigheid van de te onderzoeken verbinding wordt uitgedrukt als het percentage verandering 35 vergeleken met de 100 % controlereaktie. Er wordt een stimulering 840 3 0 83 * * - 5 - van de reaktie waargenomen bij toepassing van verbindingen volgens de uitvinding in een concentratie van 0,4 tot 10 ^ug/m .The reaction (i.e. proliferation by cell growth and differentiation of lymphocytes / mouse (Balb / c) spleen cell slime upon co-inuation for days with allogeneic spleen cells of 30 irradiated mice (CBA ^) is measured in the presence and absence of the test compound The reaction in the absence of the test compound serves as a control and is taken as 100% The reaction in the presence of the test compound is expressed as the percent change compared to the 100% control reaction. 83 * * - 5 - of the reaction observed when using compounds of the invention at a concentration of 0.4 to 10 µg / m.
Proef III: Secundaire humorale immuunrespons op het voor T-cellen 5 specifieke antigeen dinitrofenyl-keyhole napslakhemocyanine (DNP-KLH).Test III: Secondary humoral immune response to the T cell-specific antigen dinitrophenyl keyhole napslaka hemocyanin (DNP-KLH).
Drie weken na de immunisatie met DNP-KLH ontvingen muizen een boosterinjektie van hetzelfde antigeen. De milten 10 worden 1-4 weken na de "challenge" verwijderd en er wordt een celeultuur bereid. De specifieke antilichamen ontwikkeld in respons op DNP-KLH antigeen worden gewonnen uit de bovenstaande vloeistof en gemeten met de ELISA-methode. De te onderzoeken verbinding wordt in variërende concentraties tijdens de in vitro 15 incubatie van de celeultuur toegevoegd. De ontwikkeling van antilichamen in afwezigheid van de te onderzoeken verbinding wordt toegepast als controle en wordt als 100 % reaktie genomen. De reaktie in aanwezigheid van de te onderzoeken verbinding wordt uitgedrukt als het percentage verandering' van de reaktie verge-20 leken met de 100 % controlereaktie.Three weeks after immunization with DNP-KLH, mice received a booster injection of the same antigen. The spleens are removed 1-4 weeks after the challenge and a cell culture is prepared. The specific antibodies developed in response to DNP-KLH antigen are recovered from the supernatant and measured by the ELISA method. The compound to be tested is added in varying concentrations during the in vitro incubation of the cell culture. The development of antibodies in the absence of the test compound is used as a control and is taken as 100% reaction. The reaction in the presence of the test compound is expressed as the percentage change of the reaction compared to the 100% control reaction.
De stimulering van de reaktie (immuunrespons) wordt waargenomen bij toepassing van verbindingen volgens de uitvinding in een concentratie van 0,4 tot 10 ^ug/ml.The stimulation of the reaction (immune response) is observed when using compounds of the invention at a concentration of 0.4 to 10 µg / ml.
25 Proef IV: Stimulering van de door antigeen geïnduceerde immuun-interferon produktie.Experiment IV: Stimulation of antigen-induced immune interferon production.
Lymfocyten /muis (Balb/c) mïltcellenj worden 5 dagen geco-incubeerd met allogene miltcellen van bestraalde muizen 30 (CBA^), analoog aan de hiervoor beschreven proef IX, in de aan- of afwezigheid van de te onderzoeken verbinding. De bovenstaande vloeistoffen worden verzameld en onderzocht op het gehalte aan immuuninterferon (bescherming van met virus geinfek-teerde L929 fibrohlasten), waarbij eenheden van de gemeten 35 interferon werden gestandaardiseerd onder toepassing van een 3403083 < % - 6 - humaan leukocyt interferonpreparaat van bekende sterkte.Lymphocytes / mouse (Balb / c) mite cells are co-incubated for 5 days with allogeneic spleen cells of irradiated mice (CBA1), analogous to the above described experiment IX, in the presence or absence of the test compound. The supernatants are collected and tested for the level of immune interferon (protection of virus infected L929 fibrohlasts), standardizing units of the measured interferon using a 3403083 <% - 6 - human leukocyte interferon preparation of known strength.
Er wordt bij de hiervoor beschreven onderzoekmethode een stimulering van de immuuninterferonproduktie waargenomen bij toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding in een 5 concentratie van 0,2 tot 5,0 ^ug/ml.In the test method described above, stimulation of immune interferon production is observed when the compounds of the invention are used at a concentration of 0.2 to 5.0 µg / ml.
In vivo:In vivo:
Proef V; Proef voor de hypersensibiliteitsreaktie van het uitge-10 stelde type (immuniteit via de cel) - /Dietrich en med., Int. Arch. Allergy 38, 246 (1970)7.Trial V; Test for the postponed type hypersensitivity reaction (cell immunity) - / Dietrich et al., Int. Arch. Allergy 38, 246 (1970) 7.
Muizen worden plaatselijk op dag 0 gesensibiliseerd door de buik ervan te behandelen met antigeen (oxazolon). De 15 te onderzoeken verbinding wordt i.p. of oraal op elk van de volgende 5 dagen toegediend. De opwekkende dosis (antigeen) wordt op dag 9 toegediend door het rechteroor te bestrijken. De dikte van de huid van zowel het rechter- als het niet-behandelde linkeroor worden na een volgende 2.4 uren gemeten met een micro-20 kalligraaf. Het gemiddelde verschil in dikte van de twee oren wordt als parameter voor het beoordelen van de reaktie genomen.Mice are sensitized locally on day 0 by treating its abdomen with antigen (oxazolone). The compound to be tested is injected i.p. or administered orally on each of the following 5 days. The stimulant dose (antigen) is administered on day 9 by covering the right ear. The skin thickness of both the right and the untreated left ear are measured after a further 2.4 hours with a micro-20 calligrapher. The mean difference in thickness of the two ears is taken as a parameter for assessing the reaction.
Een uitgesproken stimulering van de hypersensibilisatiereaktie van het uitgestelde type wordt waargenomen bij gezonde, volwassen muizen met een normaal immuunrespons bij toediening van de ver-25 bindingen volgens de uitvinding in een dosering van 0,1 tot 10 mg/ kg daags, gedurende 5 dagen, i.p. of oraal.A marked stimulation of the delayed type hypersensitization reaction is observed in healthy adult mice with a normal immune response when the compounds of the invention are administered at a dose of 0.1 to 10 mg / kg daily for 5 days, ip or orally.
Proef VI: Jerneproef - ontwikkeling van humorale responsen (proef op haemolytjsche plaquevormende cellen) - £Sevne en med., "Cell 30 Bound Antibodies" (ed. Amos and Koprowski), Wistar Inst. Press., Philadelphia, Ü.S.A. biz. 109-122)7.Test VI: Jernel Test - Development of Humoral Responses (Test on Hemolytic Plaque-Forming Cells) - Sevne et al., "Cell 30 Bound Antibodies" (ed. Amos and Koprowski), Wistar Inst. Press., Philadelphia, U.S.A. biz. 109-122) 7.
Muizen worden op dag 0 gesensibiliseerd door i.v. injektie van schaaperythrocyten en de i.p. toegediende te onder-35 zoeken verbinding. Na 4-10 dagen worden de muizen opgeofferd.en 840 3 0 83 r - 7 - wordt een. suspensie van miltcellen bereid. De celsuspensie wordt tezamen met vers antigeen (SE) aangebracht op halfvaste agar en 2,5 uren in aanwezigheid van complement geincubeerd. De gesensibiliseerde lymfocyten scheiden, in respons op het antigeen anti-5 lichamen af en in aanwezigheid van complement wordt het antigeen (SE) gelyseerd (plaque-vorming).Mice are sensitized on day 0 by i.v. injection of sheep erythrocytes and the i.p. administered compound to be investigated. After 4-10 days the mice are sacrificed and 840 3 0 83 r-7 becomes one. spleen cell suspension prepared. The cell suspension is applied to semisolid agar along with fresh antigen (SE) and incubated in the presence of complement for 2.5 hours. The sensitized lymphocytes secrete, in response to the antigen antibodies, and in the presence of complement, the antigen (SE) is lysed (plaque formation).
Het toedienen van de verbindingen volgens de uitvinding in een dosering van 0,1 tot 1,0 mg/kg leidt tot een toeneming van zowel IgM als van IgG antilichamen.Administration of the compounds of the invention at a dose of 0.1 to 1.0 mg / kg results in an increase in both IgM and IgG antibodies.
1010
Proef VII: Aktivering van natuurlijk dodende cellen.Test VII: Activation of naturally killing cells.
De te onderzoeken verbinding wordt i.p. of p.o. toegediend · aan naakteQathymische^muizen (Balb’c of C57/BL). Na 16 uren 15 worden de milten verwijderd en worden de miltcellen 4 uren geincubeerd met met chroom gemerkte doelwitcellen (YAK-l). Natuurlijke dodende cellen vernietigen de doelwitcellen en maken gemerkt chroom in de bovenstaande vloeistof vrij. De bovenstaande vloeistof wordt verzameld en de hoeveelheid vrijgemaakt chroom wordt 20 gemeten met behulp van een scintillatieteller. De vrijmaking van doelwitcellen geincubeerd met miltcellen uit onbehandelde muizen wordt toegepast als controle en wordt als 100 % genomen en de vrijmaking volgende op de toediening van de te onderzoeken verbinding uitgedrukt in het percentage verandering van de vrij-25 making vergeleken met de controle.The compound to be tested is injected i.p. or administered p.o. to nude Qathymic mice (Balb’c or C57 / BL). After 16 hours, the spleens are removed and the spleen cells are incubated with chrome-labeled target cells (YAK-1) for 4 hours. Natural killing cells destroy the target cells and release labeled chromium in the supernatant. The supernatant is collected and the amount of chromium released is measured using a scintillation counter. The release of target cells incubated with spleen cells from untreated mice is used as a control and is taken as 100% and the release following the administration of the test compound is expressed in the percentage change of the release compared to the control.
De toename van de vrijgemaakte chroom wordt na het toedienen van de verbindingen volgens de uitvinding in doses van 0,1-10,0 mg/kg waargenomen.The increase in the released chromium is observed after administration of the compounds of the invention in doses of 0.1-10.0 mg / kg.
De verbindingen met formule I zijn dus geïndiceerd 30 voor toepassing als immunostimulerende middelen, bijvoorbeeld als immunologische adjuvantia, als systemische immuno-potentiatoren en als stimulatoren van niet-specifieke gastheerresistentie. De verbindingen volgens de uitvinding zijn dus geïndiceerd voor bijvoorbeeld het behandelen of ondersteunend behandelen (dat wil 35 zeggen in combinatie met een andere specifieke of ondersteunende 8403083 - 8 - therapie) van aandoeningen die gepaard gaan met een verslechterde immuunrespons, in het bijzonder een aangetaste humorale respons en/of hypersensihiliteit van het uitgestelde type en van aandoe-! ningen waarbij een verhoging van de immuunrespons op een andere 5 wijze is geïndiceerd. De verbindingen volgens de uitvinding zijn vooral geïndiceerd voor het behandelen of ondersteunend behandelen van ziekteaandoeningen die het gevolg zijn van idiopatische immuundeficienties of die voorkomen bij geriatrische patiënten en patiënten met ernstige brandwonden of algemene infekties. De 10 verbindingen volgens de uitvinding zijn ook geïndiceerd voor het behandelen of ondersteunend behandelen van virale ziekten (zoals uitgezaaide Herpes, progressieve vaccinia en uitgezaaide varicella), evenals de ziekte van Hodgkins en andere kwaadaardige tumoren.Thus, the compounds of Formula I are indicated for use as immunostimulants, for example, as immunological adjuvants, as systemic immuno-potentiators, and as stimulators of nonspecific host resistance. Thus, the compounds of the invention are indicated, for example, for the treatment or supportive treatment (ie in combination with another specific or supportive therapy) of conditions associated with an impaired immune response, in particular an impaired humoral response and / or hypersensitivity of the delayed type and of affliction! in which an enhancement of the immune response is otherwise indicated. The compounds of the invention are primarily indicated for the treatment or supportive treatment of disease conditions resulting from idiopathic immune deficiencies or occurring in geriatric patients and patients with severe burns or general infections. The compounds of the invention are also indicated for the treatment or supportive treatment of viral diseases (such as metastatic Herpes, progressive vaccinia and metastatic varicella), as well as Hodgkins' disease and other malignant tumors.
Voor de hiervoor vermelde toepassingen ligt een 15 geïndiceerde orale dosis tussen ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 70 mg, eenmaal voor een versterkend effekt, bijvoorbeeld voor ondersteunende behandeling, of dagelijks, waarbij de toediening in het laatste geval geschikt in gescheiden doses 2-4 malen daags of in een langzaam vrijkomencfe vorm, wordt toegediend. Geïndiceerde een-20 heidsdoseringsvormen voor orale toediening bevatten dientengevolge ongeveer 0,025 mg tot ongeveer 35 mg verbinding met formule I, wanneer een dagelijkse toediening is gewenst of tot 70 mg verbinding met formule I indien een enkele, versterkende behandeling wordt gewenst.For the aforementioned uses, an indicated oral dose is between about 0.1 mg to about 70 mg, once for an enhancing effect, for example, for supportive treatment, or daily, the administration being suitable in separated doses 2-4 in the latter case administered daily or in a slow-release form. Indicated unit dosage forms for oral administration consequently contain from about 0.025 mg to about 35 mg of the compound of Formula I when daily administration is desired or up to 70 mg of the compound of Formula I if a single booster treatment is desired.
25 Wat betreft hun immunostimulerende werking zijn de verbindingen met formule I eveneens geïndiceerd als adjuvantia voor vaccins. Voor deze toepassing ligt een geïndiceerde, orale dosis tussen 0,5 mg en 100 mg, bij voorkeur zijndé ongeveer 70 mg, op de vaecineringsdag met een desgewenst volgende nabehandeling 30 van dezelfde dosering 2-4 weken later toegediend.As to their immunostimulatory activity, the compounds of formula I are also indicated as adjuvants to vaccines. For this application, an indicated oral dose is between 0.5 mg and 100 mg, preferably being about 70 mg, on the vaccination day with an optional subsequent treatment of the same dose administered 2-4 weeks later.
De verbindingen met formule I, waarin Rj een hydroxyl-of aminogroep voorstelt, kunnen zowel in vrije vorm als in de vorm van farmaceutisch aanvaardbare zouten, worden toegepast, waarbij de zouten een overeenkomstige mate van werkzaamheid be-35 zitten als de vrije vormen.The compounds of formula I, wherein R 1 represents a hydroxyl or amino group, can be used both in free form and in the form of pharmaceutically acceptable salts, the salts having a corresponding degree of activity as the free forms.
8403083 » *w - 9 -8403083 »* w - 9 -
De verbindingen kunnen enteraal, bijvoorbeeld oraal of parentaraal, bijvoorbeeld als injekteerbare preparaten, worden toegediend.The compounds can be administered enterally, for example, orally or parentally, for example, as injectable preparations.
Farmaceutische preparaten die de verbindingen volgens 5 de uitvinding bevatten kunnen volgens standaard galenische methoden, worden bereid of vervaardigd, bijvoorbeeld door desgewenst mengen met gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen, dragers of andere excipienten. Dergelijke preparaten worden op een geschikte wijze samengesteld, bijvoorbeeld in een tablet- of cap-10 sulevorm of in vormen die geschikt zijn voor injektiedoeleinden.Pharmaceutical preparations containing the compounds of the invention may be prepared or prepared by standard galenic methods, for example, by blending, if desired, with conventional pharmaceutically acceptable diluents, carriers or other excipients. Such formulations are suitably formulated, for example, in a tablet or capsule form or in forms suitable for injection purposes.
Volgens het voorgaande verschaft de onderhavige uitvinding eveneens een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding zoals hiervoor gedefinieerd voor toepassing als farma-ceuticum, in het bijzonder voor toepassing als immunostimulant, 15 in het bijzonder voor gebruik bij het behandelen of ondersteunend behandelen, bijvoorbeeld van aandoeningen die verbonden zijn met een gestoorde immunorespons, zoals hiervoor vermeld.According to the foregoing, the present invention also provides one or more compounds according to the invention as defined above for use as a pharmaceutical, in particular for use as an immunostimulant, in particular for use in the treatment or supportive treatment, for example of disorders associated with an impaired immune response, as noted above.
Volgens een ander aspekt van de uitvinding wordt een werkwijze voor het stimuleren van de immunorespons van een patient 20 die een dergelijke behandeling behoeft verschaft, welke methode het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding, zoals hiervoor gedefinieerd, omvat.According to another aspect of the invention, a method of stimulating the immune response of a patient in need of such treatment is provided, which method comprises administering an effective amount of one or more compounds of the invention as defined above. .
Weer een ander aspekt van de uitvinding heeft betrek-25 king op een farmaceutisch preparaat dat een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding zoals hiervoor gedefinieerd, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunnings— middel en/of een drager daarvoor, bevat.Yet another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition containing one or more compounds of the invention as defined above, optionally together with a pharmaceutically acceptable diluent and / or a carrier therefor.
Van de verbindingen volgens de uitvinding verdienen 30 die met formule I de voorkeur. Vooral van belang zijn verbindingen met formule lp.Of the compounds of the invention, those of formula I are preferred. Of particular interest are compounds of formula lp.
Aanbevolen betekenissen van de substituenten zijn:Recommended meanings of the substituents are:
Rj = a) OH, OAlk of NH^ i b) NH Alkyl 35 c) N(Alkyl) 2 8403083 s- » : -10- d) gesubstitueerd monoalkylamino e) NH-CI^O of 2)-fenyl, -cycloalkyl, -bicyclisch heteroaryl n = a) even aantal 5 b) 0, 2 of 4 c) 0 plaats van CORj a) 3 of 5 b) 4 10Rj = a) OH, OAlk or NH ^ ib) NH Alkyl 35 c) N (Alkyl) 2 8403083 s-: -10- d) substituted monoalkylamino e) NH-C 10 O or 2) -phenyl, -cycloalkyl, -bicyclic heteroaryl n = a) even number 5 b) 0, 2 or 4 c) 0 instead of CORj a) 3 or 5 b) 4 10
Een speciale groep verbindingen wordt gevomd door die met formule lp, waarin Rj' een monoalkylaminogroep gesubstitueerd door cycloalkyl, fenyl of een bicyelische heteroarylgroep, waarvan de laatste twee zelf ongesubstitueerd of door alkoxy ge-15 substitueerd kunnen zijn, of een cycloalkylaminogroep. voorstelt en n = 0., Een andere groep verbindingen wordt gevormd door die met formule I, waarin Rj een hydroxyl-, amino-, mono- of di- (lage) alkylamino- of lage alkoxygroep of MeO-groep, waarin Me een metaal-equivalent is en de alkylgroepen ongesubstitueerd of door aryl 20 gesubstitueerd kunnen zijn, voorstelt en n een geheel getal van 0-10 is . Binnen deze groep •verdienen verbindingen de voorkeur waarin Rj een andere betekenis heeft dan hydroxyl, MeO, lage alkoxy en amino.A special group of compounds is formed by those of formula Ip, wherein R 1 'is a monoalkylamino group substituted by cycloalkyl, phenyl or a bicylic heteroaryl group, the latter two of which may themselves be unsubstituted or alkoxy substituted, or a cycloalkylamino group. and n = 0. Another group of compounds is formed by those of formula I, wherein Rj is a hydroxyl, amino, mono- or di- (low) alkylamino or lower alkoxy group or MeO group, wherein Me is a metal is equivalent and the alkyl groups may be unsubstituted or substituted by aryl 20 and n is an integer from 0-10. Within this group are preferred compounds in which Rj has a meaning other than hydroxyl, MeO, lower alkoxy and amino.
In elk van de hiervoor genoemde groepen verbindingen 25 bevindt de Rj bevattende groep zich bij voorkeur op de 4-plaats.In each of the aforementioned groups of compounds, the R 1 -containing group is preferably in the 4-position.
Voor de hiervoor vermelde toepassing bevinden de verbindingen zich bij voorkeur in de (anti)-vorm.For the aforementioned application, the compounds are preferably in the (anti) form.
Een speciaal aanbevolen afzonderlijke verbinding is (anti)~1,2-dithiolaan-4-carbonzuur cyclohexylmethylamide-S-oxyde.A specially recommended separate compound is (anti) ~ 1,2-dithiolane-4-carboxylic acid cyclohexylmethyl amide S-oxide.
30 1 8403083 -11-30 1 8403083 -11-
Voorbeeld t·Example t
Syn- en anti-1,2-dithiolaan-4-cafbonzuur-3,4-dimethoxybenzylamide— l-S-oacyde.Syn- and anti-1,2-dithiolane-4-caffeic acid-3,4-dimethoxybenzylamide-1-S-acacyde.
5 Men nam 0,3 g asparaguszuur veratrylamide op in 15 ml droge dichloormethaan en koelde af tot de temperatuur van een ijsbad. Daarna voegde men 0,21 g m-chloorperbenzoezuur opgelost in 15 ml droge dichloormethaan toe. Na 1 uur schudde men het reaktiemengsel met een natriumbicarbonaatoplossing, droogde 10 boven watervrije magnesiumsulfaat en concentreerde door indampen.0.3 g of aspartic acid veratrylamide were taken up in 15 ml of dry dichloromethane and cooled to the temperature of an ice bath. 0.21 g of m-chloroperbenzoic acid dissolved in 15 ml of dry dichloromethane were then added. After 1 hour, the reaction mixture was shaken with sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated by evaporation.
Het verkregen, kristallijne residu werd opgenomen in een weinig dichloormethaan en gescheiden in een matige drukkolom.The resulting crystalline residue was taken up in a little dichloromethane and separated in a moderate pressure column.
(Merck LiChroSorb Si60, afmeting C; elutiemiddel: ethylacetaat) syn-isomeer: Rf = 0,23, smeltpunt = 164-166° 15 antl-isomeer;Rf = 0,35, smeltpunt = 191-193°(Merck LiChroSorb Si60, size C; eluent: ethyl acetate) syn isomer: Rf = 0.23, melting point = 164-166 ° 15 antl isomer; Rf = 0.35, melting point = 191-193 °
De volgende verbindingen werden op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I verkregen- (De aanduiding "plaats" in de hierna volgende tabel geeft het bevestigingspunt van de 20 zijketen aan; de Rf-waarden werden gemeten in een mengsel van gelijke delen tolueen en ethylacetaat).The following compounds were obtained in an analogous manner as described in Example I- (The designation "site" in the table below indicates the attachment point of the side chain; the Rf values were measured in a mixture of equal parts of toluene and ethyl acetate) .
voor- R. plaats n smeltpunt Rf: beeld 1__________ 25 /-\ o i 2 -NH.CH2--/ H \ 4 0 syn 103-105 '-' anti 131-133° 3 -NH. CH--C-H. 4 0 syn 99-103° 2 0 0 anti 161-163 4 -NH-/ h \ 4 0 syn 139-144° 0,18 ' —' anti 179-180° 0,25 5 -ÏH.CH2—C y 4 0 syn siroop 0,16 35 anti siroop 0,28 8403083 3? -12- (vervolg) Tabel och3 6 -NH.CH2CH2—|j—4 O syn 125-125° 0,44 5 anti 198-201° 0,51for R. place n melting point Rf: picture 1__________ 25 / - \ o 2 -NH.CH2 - / H \ 4 0 syn 103-105 '-' anti 131-133 ° 3 -NH. CH - C-H. 4 0 syn 99-103 ° 2 0 0 anti 161-163 4 -NH- / h \ 4 0 syn 139-144 ° 0.18 '-' anti 179-180 ° 0.25 5 -HHCH2 -C y 4 0 syn syrup 0.16 35 anti syrup 0.28 8403083 3? -12- (continued) Table och3 6 -NH.CH2CH2— | j — 4 O syn 125-125 ° 0.44 5 anti 198-201 ° 0.51
HH
7 -NH.CH2-/ H \ 3 0 syn 131-134° '-' anti 139-141° 107 -NH.CH2- / H \ 3 0 syn 131-134 ° - 'anti 139-141 ° 10
De benodigde uitgangsmaterialen kunnen als volgt worden bereid: 15 A. Asparaguszuur-veratrylamide a) N-Kydroxysuccinimideester van asparaguszuur.The necessary starting materials can be prepared as follows: 15 A. Aspartic acid veratrylamide a) N-Hydroxysuccinimide ester of aspartic acid.
Men voegde aan 0,32 g asparaguszuur, opgelost in 20 20 ml droge dichloormethaan, 0,62 g di-(N-succinimidyl)carbonaat, 0,3 ml pyridine en 1 g watervrij magnesiumsulfaat toe. Het mengsel werd onder spoelen met stikstof verwarmd op 50° C en onder roeren 3 uren onder terugvloeiing verhit. Daarna liet men het reaktie-mengsel afkoelen, filtreerde de magnesiumsulfaat af en concentreer-25 de het filtraat door indampen. Vervolgens werd het residu gezuiverd over een matige drukkolom. (Merck LiChroSorb Si60, afmeting C, elutiemiddel: een mengsel van gelijke delen tolueen en ethyl-acetaat Rf = 0,56), smeltpunt 129°.0.32 g of aspartic acid dissolved in 20 ml of dry dichloromethane, 0.62 g of di- (N-succinimidyl) carbonate, 0.3 ml of pyridine and 1 g of anhydrous magnesium sulfate were added. The mixture was heated to 50 ° C with nitrogen purging and refluxed with stirring for 3 hours. The reaction mixture was then allowed to cool, the magnesium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated by evaporation. Then the residue was purified over a moderate pressure column. (Merck LiChroSorb Si60, size C, eluent: a mixture of equal parts of toluene and ethyl acetate Rf = 0.56) mp 129 °.
30 b) Asparaguszuur-veratrylanri de.B) Aspartic acid veratrylanide.
Men loste 0,062 g van de N-hydroxysuccinimideester van asparaguszuur op in 5 ml droge dichloormethaan, waaraan bij kamertemperatuur 0,112 g veratrylamine werden toegevoegd. Na 35 20 minuten concentreerde men het reaktiemengsel door indampen en 8403083 -13- zuiverde over een matige drukkolom. (Merck LiChroSorb Si6Q, afmeting A, elutiemiddel;een mengsel van gelijke delen tolueen en ethylacetaat; Rf = 0,32), smeltpunt 154°.0.062 g of the N-hydroxysuccinimide ester of aspartic acid were dissolved in 5 ml of dry dichloromethane, to which 0.112 g of veratrylamine were added at room temperature. After 35 minutes, the reaction mixture was concentrated by evaporation and purified over a moderate pressure column. (Merck LiChroSorb Si6Q, size A, eluent; a mixture of equal parts of toluene and ethyl acetate; Rf = 0.32), mp 154 °.
5 De volgende uitgangsmaterialen werden op analoge wijze bereid (de kolom onder "plaats" geeft het aanhechtingspunt van de zijketen aan).The following starting materials were prepared in an analogous manner (the column under "place" indicates the attachment point of the side chain).
Rj plaats n smeltpunt 10 --- B -NH.CH2-4 0 119-123° C -NH.GH-.C,H_ 4 0 120-123° z ob 15 D -NH--4 0 159-160° 2Q E -NH.CH2-^^ 4 0 73-74° /0CH3 F -NH.CH2CH2· 4 0 siroopRj place n melting point 10 --- B -NH.CH2-4 0 119-123 ° C -NH.GH-.C, H_ 4 0 120-123 ° z ob 15 D -NH - 4 0 159-160 ° 2Q E -NH.CH2 - ^^ 4 0 73-74 ° / 0CH3 F -NH.CH2CH2 4 0 syrup
HH
25 G -NH.CH2- 3 0 100-103°25 G -NH.CH 2 -30 100-103 °
Andere verbindingen die volgens de uitvinding kunnen 2Q worden toegepast zijn bijvoorbeeld die met formule I beschreven in de hiervoor vermelde literatuur, zoals respektievelijk syn- en anti-1,2-dithiolaanr3-carbonzuur-l-oxyde (smeltpunt 115-117° en respektievelijk) en syn- en anti-I,2-dithiolaan-4-carbonzuur-l-oxyde (smeltpunt 130-140° en 130-136° ).Other compounds which can be used according to the invention are, for example, those of formula I described in the aforementioned literature, such as syn- and anti-1,2-dithiolane-3-carboxylic acid 1-oxide, respectively (melting point 115-117 ° and respectively). and syn- and anti-1,2-dithiolane-4-carboxylic acid 1-oxide (mp 130-140 ° and 130-136 °).
35 840308335 8403083
Claims (14)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH5746/83A CH656382A5 (en) | 1983-10-24 | 1983-10-24 | SULFOXIDES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE. |
| CH574683 | 1983-10-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8403083A true NL8403083A (en) | 1985-05-17 |
Family
ID=4298650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8403083A NL8403083A (en) | 1983-10-24 | 1984-10-10 | 1,2-DITHIOLANE DERIVATIVES, METHODS FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60115574A (en) |
| AU (1) | AU3454984A (en) |
| BE (1) | BE900854A (en) |
| CH (1) | CH656382A5 (en) |
| DE (1) | DE3438585A1 (en) |
| DK (1) | DK505684A (en) |
| ES (1) | ES537010A0 (en) |
| FI (1) | FI844153L (en) |
| FR (1) | FR2553663A1 (en) |
| GB (1) | GB2148296A (en) |
| GR (1) | GR80730B (en) |
| HU (1) | HUT36823A (en) |
| IL (1) | IL73278A0 (en) |
| IT (1) | IT1199212B (en) |
| LU (1) | LU85607A1 (en) |
| NL (1) | NL8403083A (en) |
| PT (1) | PT79389B (en) |
| SE (1) | SE8405275L (en) |
| ZA (1) | ZA848303B (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE9017987U1 (en) * | 1989-11-09 | 1993-12-09 | Asta Medica Ag | Medicinal products containing carboxylic acids containing sulfur as active ingredient |
| JPH05337004A (en) * | 1992-06-09 | 1993-12-21 | Gotoujiyuu:Kk | Knapsack |
| JPH077521U (en) * | 1993-07-13 | 1995-02-03 | ナース鞄工株式会社 | school bag |
| US5801195A (en) * | 1994-12-30 | 1998-09-01 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic aryl amides |
| DE69734734D1 (en) * | 1996-07-05 | 2005-12-29 | Us Gov Health & Human Serv | SATURATED 1,2-DITHIACHETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ANTIVIRAL PHARMACEUTICAL PREPARATIONS |
| IL123887A0 (en) * | 1997-04-02 | 1998-10-30 | Sankyo Co | Dithiolan derivatives their use and pharmaceutical compositions containing the same |
| JP2000169371A (en) * | 1998-10-02 | 2000-06-20 | Sankyo Co Ltd | Medicament containing dithiolane derivative |
| FR2787109B1 (en) * | 1998-12-15 | 2001-01-19 | Adir | NOVEL 1,2-DITHIOLANE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2933430A (en) * | 1959-01-22 | 1960-04-19 | Du Pont | Lipoic acid compositions |
-
1983
- 1983-10-24 CH CH5746/83A patent/CH656382A5/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-10 NL NL8403083A patent/NL8403083A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-10-10 HU HU843804A patent/HUT36823A/en unknown
- 1984-10-18 FR FR8416101A patent/FR2553663A1/en active Pending
- 1984-10-19 BE BE1/11125A patent/BE900854A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-20 DE DE19843438585 patent/DE3438585A1/en not_active Withdrawn
- 1984-10-22 GB GB08426657A patent/GB2148296A/en active Pending
- 1984-10-22 IL IL73278A patent/IL73278A0/en unknown
- 1984-10-22 SE SE8405275A patent/SE8405275L/en not_active Application Discontinuation
- 1984-10-22 FI FI844153A patent/FI844153L/en not_active Application Discontinuation
- 1984-10-22 PT PT79389A patent/PT79389B/en unknown
- 1984-10-22 AU AU34549/84A patent/AU3454984A/en not_active Abandoned
- 1984-10-22 GR GR80730A patent/GR80730B/en unknown
- 1984-10-23 JP JP59223821A patent/JPS60115574A/en active Pending
- 1984-10-23 DK DK505684A patent/DK505684A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-10-23 ES ES537010A patent/ES537010A0/en active Granted
- 1984-10-24 IT IT49056/84A patent/IT1199212B/en active
- 1984-10-24 LU LU85607A patent/LU85607A1/en unknown
- 1984-10-24 ZA ZA848303A patent/ZA848303B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR80730B (en) | 1985-02-20 |
| CH656382A5 (en) | 1986-06-30 |
| ES8601183A1 (en) | 1985-11-01 |
| FI844153A0 (en) | 1984-10-22 |
| GB8426657D0 (en) | 1984-11-28 |
| SE8405275D0 (en) | 1984-10-22 |
| IL73278A0 (en) | 1985-01-31 |
| LU85607A1 (en) | 1985-06-19 |
| ZA848303B (en) | 1986-06-25 |
| IT1199212B (en) | 1988-12-30 |
| DE3438585A1 (en) | 1985-05-02 |
| JPS60115574A (en) | 1985-06-22 |
| SE8405275L (en) | 1985-04-25 |
| HUT36823A (en) | 1985-10-28 |
| FR2553663A1 (en) | 1985-04-26 |
| IT8449056A1 (en) | 1986-04-24 |
| DK505684A (en) | 1985-04-25 |
| FI844153L (en) | 1985-04-25 |
| PT79389A (en) | 1984-11-01 |
| DK505684D0 (en) | 1984-10-23 |
| GB2148296A (en) | 1985-05-30 |
| AU3454984A (en) | 1985-05-02 |
| ES537010A0 (en) | 1985-11-01 |
| IT8449056A0 (en) | 1984-10-24 |
| PT79389B (en) | 1986-09-08 |
| BE900854A (en) | 1985-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2978850B2 (en) | 2-aminobenzazepine derivatives | |
| EP0429685A1 (en) | Oxoindole derivative | |
| CN112424185A (en) | Compound containing benzene ring, preparation method and application thereof | |
| JP2593273B2 (en) | Substituted diaminophthalimides and homologs | |
| US6737424B2 (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
| KR970002640B1 (en) | Thienodiazepine compound and its use | |
| KR101133959B1 (en) | Immunomodulating heterocyclic compounds | |
| NL8403083A (en) | 1,2-DITHIOLANE DERIVATIVES, METHODS FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE. | |
| EP0207124A1 (en) | Use of podophyllotoxin and derivatives thereof. | |
| JPH1081666A (en) | Phthalimide derivative or salt thereof, its production and medicinal composition containing the same | |
| JPS61246183A (en) | Substituted 1,8-naphthylidinones, manufacture and medicinal composition | |
| JP4277015B2 (en) | Streptogramin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100251996B1 (en) | Trans-cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressant | |
| EP0058134B1 (en) | Novel bis- and poly-disulfides having immunostimulant activity | |
| JPH03223290A (en) | Thienodiazepine compound | |
| CN108864114B (en) | Selectivity A2AReceptor antagonists | |
| JPS58116477A (en) | Antihypertensive perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivative | |
| JPS60208939A (en) | Provocation of immunological control | |
| JPH0559087A (en) | Uridine derivative and medicine containing the same | |
| JPWO2018088439A1 (en) | Method for modifying T cell population | |
| US3290312A (en) | Triamino pteridine compounds | |
| EP0610076B1 (en) | Cytotoxic compounds | |
| US3494929A (en) | 1-keto octahydroquinolizine-4-carboxylic acids | |
| CN114539142A (en) | Pyridone compound, and pharmaceutical composition, preparation method and application thereof | |
| JPH066578B2 (en) | Thiazolidine derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |