NL8402400A

NL8402400A - Werkwijze ter bereiding van beta-fenylserine.

Info

Publication number: NL8402400A
Application number: NL8402400A
Authority: NL
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date: 1983-08-01
Filing date: 1984-07-31
Publication date: 1985-03-01
Also published as: AU569099B2; NL191706C; CH660184A5; GB2146020A; CA1228075A; AU3123784A; US4605759A; GB2146020B; IT1180208B; IT8422145A0; DE3428442C2; MX157830A; FR2550190A1; DE3428442A1; FR2550190B1; NL191706B; KR850001728A; GB8419442D0; KR870000738B1

Description

N.0. 32675 1 ^ Werkwijze ter bereiding van 0-fenylserine.

Achtergrond van de uitvinding 0-fenylserinen zijn een soort o-aminozuren en zijn niet alleen als biologisch werkzame stoffen, maar ook als tussenprodukten voor de bereiding van 0-fenylalaninederivaten geschikt.

5 Er bestaan oudere methoden ter bereiding van 0-fenylalaninederiva- ten. Er is bijvoorbeeld (1) een methode, die reactie van een kopèrcom-plex van glycine met een benzaldehyd omvat (bijvoorbeeld Duits octrooi-schrift 960.722). Bat gebruik van het koperzout echter geeft aanleiding tot een verontreinigingsprobleem en de behandeling van het afvalwater 10 wordt moeilijk. Bovendien heeft deze methode in het algemeen het nadeel van lage opbrengsten. Een andere bekende methode (2) is een methode ter bereiding van een 0-fenylserine, die reactie van glycine en een benzaldehyd bij aanwezigheid van een alkali en vervolgens behandeling van het produkt met een zuur omvat. Bijvoorbeeld wordt volgens Kenneth N.F.

15 Shaw en Sidney W. Fox, Journal of American Chemical Society, 75, (1953) 3419, β-fenylserine verkregen in een opbrengst van 70 % door glycine en benzaldehyd bij aanwezigheid van natriumhydroxide in water om te zetten en het produkt met zoutzuur te behandelen. Deze methode heeft echter een ernstig probleem. Zoals in de bovenvermelde referentie vermeld, 20 wordt het natriumzout van N-benzylideen-0-fenylserine, het reactiepro-dukt van glycine en benzaldehyd, tijdelijk neergeslagen en het reactie-mengsel wordt geheel vast. Als gevolg wordt het ónmogelijk het reactie-mengsel mechanisch te roeren. Volgens het reactiemechanisme zoals voorgesteld in de figuur van het formuleblad wordt eerst 1 mol glycine ge-25 condenseerd met 1 mol benzaldehyd onder vorming van N-benzylideen-0-fe-nylserine. Door behandeling van het N-benzylideen-0-fenylserine met een zuur wordt het gewenste 0-fenylserine gevormd.

Dienovereenkomstig vereist de reactie ten minste 2 mol benzaldehyd per mol glycine en 1 mol benzaldehyd wordt teruggevormd bij de behander 30 lingstrap van het tussenprodukt N-benzylideen-0-fenylserine. Bij de oudere methode worden de 0-fenylserinekristallen met alcohol gewassen om het aanhechtende benzaldehyd te verwijderen teneinde hét benzaldehyd van het produkt (0-fenylserine) te scheiden. Dit veroorzaakt het nadeel, dat het terugwinnen van benzaldehyd uit het filtraat, achtergela-35 ten na de scheiding van 0-fenylserine, ingewikkeld wordt. De gebruikelijke werkwijzen ter bereiding van 0-fenylserinen hebben de verschillende bovenbeschreven problemen en zijn voor de industriële praktijk niet geheel bevredigend.

8402400 τ· F» 4 ' 2 Samenvatting van de uitvinding

Het is een oogmerk van de onderhavige uitvinding een industri'éle werkwijze te verschaffen ter bereiding van 0-fenylserinen. Meer in het bijzonder is het oogmerk van de onderhavige uitvinding een industri'éle 5 werkwijze te verschaffen ter bereiding van 0-fenylserinen met verhoogde opbrengsten, waarbij tijdens de reactie van glycine met een benzaldehyd bij aanwezigheid van een alkali, de stroombaarheid van het reactiemeng-sel verbeterd wordt en het roeren daarvan zeer vlot verloopt.

Dit oogmerk wordt bereikt door een werkwijze ter bereiding van een 10 (J-f enyl serine, die reactie van glycine met een benzaldehyd bij aanwezigheid van een alkali en behandeling van het produkt met een zuur omvat, waarbij de reactie wordt uitgevoerd in een gemengd oplosmiddel bestaande uit water en een hydrofoob organisch oplosmiddel. Bovengenoemd oogmerk wordt eveneens bereikt met betere resultaten door de bovenge-15 noemde reactie uit te voeren bij de verdere aanwezigheid van een fase-overdrachtskatalysator of een oppervlakte-actief middel, in het bijzonder een niet-ionogeen oppervlakte-actief middel.

Volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding kan het probleem van het roeren in waterige oplossing bij de hiervoor vermelde be-20 kende methoden worden opgelost. Voorts kunnen het 0-fenylsérine en het benzaldehyd gemakkelijker van elkaar gescheiden worden door het 0-fe-nylserine als een anorganische zout in water en het benzaldehyd in een organisch oplosmiddel op te lossen en de waterige laag van de organische laag tè scheiden. Bovendien kan de aldus afgescheiden organische 25 oplosmiddellaag zonder afscheiding en terugwinning van het daarin opgeloste benzaldehyd gerecirculeerd worden, door eenvoudig een hoeveelheid benzaldehyd, die overeenkomt met de hoeveelheid die door de reactie is verbruikt, aan te vullen. Dit is eveneens een belangrijk kenmerk van de onderhavoge uitvinding.

30 Wanneer het oppervlakte-actieve middel eveneens bij de reactie wordt gebruikt, kan de laag organisch oplosmiddel gerecirculeerd worden zonder het daarin opgeloste oppervlakte-actieve middel af te scheiden en terug te winnen.

Derhalve lost de werkwijze ter bereiding van 0-fenylserinen vol-35 gens de onderhavige uitvinding niet alleen de problemen van de gebruikelijke technieken op, maar geeft eveneens de gelegenheid het benzaldehyd en het oppervlakte-actieve middel als een eventuele component doelmatig te recirculeren, geeft hogere reactie-opbrengsten en waarborgt een goede doelmatigheid. Dientengevolge is de industriële waarde ervan 40 hoog.

3 4 0 ?4 00 * % 3 gedetailleerde beschrijving van de uitvinding

Het als uitgangsprodukt bij de werkwijze van de onderhavige uitvinding gebruikte benzaldehyd is benzaldehyd (niet gesubstitueerd) of benzaldehyd met een substituent. Voorbeelden van de substituent van het 5 gesubstitueerde benzaldehyd zijn alkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, aryloxygroepen, een ben-zyloxygroep, halogeena tomen, een nitrogroep, een cyaangroep, een fenyl-groep en een methyleendioxygroep. Er is geen bijzondere beperking met betrekkin tot de plaatsen en de aantal substituenten.

10 Tot specifieke voorbeelden van het benzaldehyd behoren benzalde hyd, o-tolualdehyd, m-tolualdehyd, p-tolualdehyd, p-ethylbenzaldehyd, o-anisaldehyd, m-anisaldehyd, p-anisaldehyd, 3,4-dimethyleendioxybenz-aldehyd, nt-fenoxybenzaldehyd, m-benzyloxybenzaldehyd, p-benzyloxybenz-aldehyd, 3,4-dibenzyloxybenzaldehyd, o-chloorbenzaldehyd, m-chloorbenz-15 aldehyd, p-chloorbenzaldehyd, o-broombenzaldehyd, m-broombenzaldehyd, p-broombenzaldehyd, 2,4-dichloorbenzaldehyd, 3,4-dichloorbenzaldehyd, o-nitrobenzaldehyd, m-nitrobenzaldehyd, p-nitrobenzaldehyd, p-cyaan— benzaldehyd en p-difenylaldehyd. De hoeveelheid van het gebruikte benzaldehyd is ten minste 2 mol per mol glycine en er is geen bijzondere 20 bovenste grens. Gewoonlijk kan de hoeveelheid benzaldehyd 2,0 tot 4,0 mol per mol glycine zijn.

Het bij de werkwijze van de onderhavige uitvinding gebruikte hydrofobe organische oplosmiddel kan elk hydrofoob organisch oplosmiddel zijn, dat ten opzichte van de reactie inert is en een waterige laag en 25 een organische laag vormt. Tot specifieke voorbeelden behoren koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen en ethylbenzeen, gehaloger-neerde koolwaterstoffen zoals dichloormethaan, chloroform, koolstoftetrachloride, dichloorethaan, dichlooretheen, trichloorethaan, tri-chlooretheen, chloorbenzeen, o-dichloorbenzeen en trichloorbenzeen, al-30 coholen zoals 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-heptanol, 2-heptanol en 3-heptanol, ethers, zoals di-ethylether, dipropylether en diisopropylether, ketonen zoals methyliso-butylketon en diisobutylketon en esters zoals azijnzuuresters en fos-forzuuresters. Dit zijn slechts toelichtende voorbeelden.

35 Deze oplosmiddelen worden gewoonlijk afzonderlijk gebruikt, maar een mengsel van twee of meer ervan kan zonder enig nadelig effect op de reactie gebruikt worden. De hoeveelheid van het organische oplosmiddel kan ten minste een hoeveelheid zijn, die het uitgangsbenzaldehyd bij de reactietemperatuur kan oplossen. Vanuit het gezichtspunt van uitvoering 40 van de reactie en het volumerendement van de reactie is het gewoonlijk 8402400 * £- ï 4 0,3 tot 20 maal, bij voorkeur 0,5 tot 10 maal het gewicht van het benz-aldehyd.

Volgens de onderhavige uitvinding wordt de reactie uitgevoerd in een gemengd oplosmiddel bestaande uit water en ten minste een van de 5 hydrofobe organische oplosmiddelen. Er is geen bijzondere beperking met betrekking tot de verhouding tussen water en het organische oplosmiddel in het mengsel. Gewoonlijk is het voldoende dat 20 tot 500 gew.dln van het organische oplosmiddel per 100 gew.dln water worden gebruikt.

De bij de reactie van de onderhavige uitvinding gebruikte hoeveel-10 heid water is ten minste 2 maal, bij voorkeur 3 tot 20 maal het gewicht van het uitgangsglycine. Wanneer de hoeveelheid water 20 maal het gewicht van het glycine overschrijdt, is de opbrengst van het reactie-produkt ongewenst verlaagd.

Het bij de werkwijze van de onderhavige uitvinding gebruikte alka-15 li is een alkalimetaal- of aardalkalimetaalhydroxide, zoals lithiumhy-dr oxide, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, calciumhydroxide of magne-siumhydroxide. De hoeveelheid alkali kan boven de theoretische hoeveelheid zijn, bij voorkeur ten minste 1,2 equivalenten betrokken op het uitgangsglycine. Er is geen bovenste grens aan de hoeveelheid alkali.

20 Wanneer het alkali echter in een te grote hoeveelheid wordt gebruikt, neemt de hoeveelheid te gebruiken zuur op het tijdstip van de behandeling met zuur toe. Dientengevolge wordt het gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van niet meer dan 4 mol per mol glycine.

Fundamenteel cmvat de werkwijze van de onderhavige uitvinding de 25 uitvoering van de reactie van glycine en het benzaldehyd bij aanwezigheid van een alkali in een mengsel van water en het hydrofobe organische oplosmiddel.

Indien vereist kan een fasenoverdrachtskatalysator aan het reac-tiesysteem worden toegevoegd. Deze bevordert de reactie en de opbrengst 30 van het 0-fenylserine neemt toe. Het effect van toevoeging van de fasenoverdrachtskatalysator is bijzonder merkbaar, wanneer de hoeveelheid gebruikte alkali niet meer dan 1,5 equivalenten betrokken op het uitgangsglycine is.

Tot voorbeelden van de fasenoverdrachtskatalysator behoren kwater-35 naire ammoniumzouten zoals tetramethylammoniumchloride, benzyltrime-thylammoniumchloride, benzyltri'éthylammoniumchloride, benzyltributylam-moniumchloride, tetrabutylaramoniumwaterstofsulfaat en trioctylmethylam-moniumchloride en kwaternaire fosfoniumzouten zoals tetrabutylfosfo-niumchloride, tetrabutylfosfoniumbromide, hexadecyltributylfosfonium-40 chloride en ethyltrioctylfosfoniumbromide. De hoeveelheid van de fasen- a 4 0 2 4 0 0 y * ί i 5 overdrachtskatalysator kan een katalytische hoeveelheid zijn. Ih het bijzonder is een voldoende hoeveelheid van de fasenoverdrachtskatalysa-tor 0,01 tot 2,0 g per 100 g van het uitgangsglycine.

In plaats van de fasenoverdrachtskatalysator kan een bepaald soort 5 oppervlakte-actief middel worden toegevoegd. De toevoeging van het oppervlakte- actieve middel verbetert voorts de stroombaarheid van het reactiemengsel bij de reactie in aanwezigheid van alkali en maakt het roeren van het reactiemengsel vlotter, waardoor derhalve de uitvoerbaarheid wordt verhoogd. Bovendien leidt dit tot een toename in de op-10 brengst van 0-fenylserine.

Het oppervlakte-actieve middel kan een anionogeen, kationogeen of niet-ionogeen oppervlakte-actief middel zijn, dat niet de scheiding van de waterige laag en de laag van organisch oplosmiddel bij de behandeling strap van het reactieprodukt met een zuur, die volgend op de reac-15 tie bij aanwezigheid van een alkali wordt uitgevoerd, belemmert. Een niet-ionogeen oppervlakteractief middel is bijzonder werkzaam. Tot specifieke voorbeelden behoren polyoxyethyleenalkylethers, polyoxyethy-leenalkylarylethers, sorbitanesters, sorbitanesterethers en oxyethy-leen-oxypro pyleen- KLokcopolymeren.

20 Gewoonlijk worden de oppervlakte-actieve middelen afzonderlijk ge bruikt, maar een mengsel van twee of meer daarvan kan gebruikt worden. Wanneer de hoeveelheid van het oppervlakte-actieve middel te gering is, wordt het effect ervan niet voortgebracht. Wanneer het te groot is, wordt de roerbaarheid van het reactiemengsel tijdens de reactie tame-25 lijk slecht. Gewoonlijk bedraagt de geschikte hoeveelheid van het oppervlakter actieve middel 0,2 tot 20 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 15 gew.2, betrokken op het uitgangsglycine. Bet gebruik van het niet-iono-gene oppervlakte-actieve middel brengt het voordeel teweeg, dat geen extra toevoer van het oppervlakte-actieve middel noodzakelijk is bij 30 het opnieuw gebruik van de laag van organisch oplosmiddel, die na de behandeling met zuur verkregen wordt· Dit komt omdat in het algemeen het niet-ionogene oppervlakte-actieve middel in organische oplosmiddelen oplosbaar, maar in water moeilijk oplosbaar is.

Bij de werkwijze van de onderhavige uitvinding is er geen bijzon-35 dere beperking in de volgorde van toevoeging van de uitgangsprodukten, het oplosmiddel en de andere produkten. Bijvoorbeeld worden het organische oplosmiddel met glycine daarin opgelost, water en het aldehyd en eventueel de fasenoverdrachtskatalysator toegevoegd en wordt onder roer ren het alkali als een vaste stof of een waterige oplossing toegevoegd 40 of druppelsgewijze toegevoegd om de reactie uit te voeren. Ook is het 8 A 0 2 4 0 o ‘ * > 6 mogelijk glycine in water en het alkali op te lossen en vervolgens druppelsgewijze een oplossing toe te voegen van het benzaldehyd en het oppervlakte-actieve middel in een organisch oplosmiddel om de reactie uit te voeren. Een andere werkwijze omvat het toevoegen of het drup-5 pelsgewijze toevoegen van het alkali als een vaste stof of waterige oplossing in of aan een mengsel van glycine, water, het benzaldehyd, het organische oplosmiddel en het oppervlakte-actieve middel, waarbij de reactie wordt uitgevoerd. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van 0 tot 80°C gedurende 1 tot 5 uren, bij voorkeur van 10 tot 10 60QCT gedurende 3 tot 30 uren. Op deze wijze wordt het alkalimetaal- of aardalkalimetaalzout van het N-benzylideen-g-fenylserine gevormd.

Het reactieprodukt wordt zonder afscheiding van het alkalimetaal-of aardalkalimetaalzout van het N-benzylideen-0-fenylserine vervolgens behandeld met een anorganisch zuur om de β-benzylideengroep te hydroly— 15 seren en een β-fenylserine te vormen. Meer in het bijzonder wordt het anorganische zuur druppelsgewijze aan het reactiemengsel toegevoegd in een hoeveelheid, die gelijk is aan of groter is dan het totale equivalent glycine en alkali bij de reactie gebruikt en het mengsel wordt bij 0 tot 80°C, bij voorkeur 10 tot 60°C behandeld. Als gevolg wordt het 20 N-ben zylideen-β- fenylserine gemakkelijk gehydrolyseerd onder vorming van het overeenkomstige β-fenyl serine. Het produkt lost als een anorganisch zuur zout in de waterige laag op door het effect van de overmaat van het anorganische zuur. Het op dit tijdstip gebruikte zuur is een anorganisch zuur zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur en boorzuur. De 25 hoeveelheid van het anorganische zuur is een voldoende hoeveelheid om het verkregen β-fenylserine tot het anorganische zuur zout om te zetten, namelijk een hoeveelheid gelijk aan of groter dan het totale equivalent van het glycine en alkali, dat bij de reactie is gebruikt. In de tussentijd lost de overmaat benzaldehyd, die niet verbruikt is door de 30 reactie en het benzaldehyd ontwikkeld door de hydrolyse van de N-benr zylideengroep door de behandelingsbewerkLng met zuur in de laag organische oplosmiddel op. Na de behandeling met zuur wordt de waterige laag van de laag organisch oplosmiddel gescheiden. De waterige laag wordt met een alkali, zoals natriumhydroxide, geneutraliseerd om kristallen 35 van het 3"fenylserine neer te slaan. De kristallen kunnen door filtratie worden afgescheiden. De laag organisch oplosmiddel bevat het niet-omgezette benzaldehyd en het eventueel toegevoegde oppervlakte-actieve middel. De laag organisch oplosmiddel kan als zodanig worden gerecircu-leerd zonder deze produkten terug te winnen door eenvoudig een hoeveel-40 heid van het benzaldehyd, die overeenkomt met de door de reactie ge- 8402400 * Ir * 7 bruikte hoeveelheid, toe te voeren.

De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding meer in het bijzonder toe.

Voorbeeld I

5 400 g water, 212 g benzaldehyd en 120 g tolueen werden aan 60 g glycine toegevoegd. Onder roeren bij 10 tot 15°C werden 177,8 g 45-pro-cents natriumhydroxide druppelsgewijze In verloop van 2 uren toeger voegd. Vervolgens werd de reactietemperatuur geleidelijk op 20°C verhoogd en werd de reactie gedurende 20 uren bij 20 tot 25eC uitgevoerd.

10 Na de reactie werden 292,0 g 35-procents zoutzuur druppelsgewijze bij een temperatuur van niet hoger dan 40°G in verloop van 45 minuten druppelsgewijze toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur verder geroerd. Na het laten staan werd de onderste waterige laag afgescheiden en door vloeistofchromatografie met hoog rendement 15 geanalyseerd. De vormingsverhouding van β-fenylserine was 92,6 % (betrokken op glycine). De waterige laag werd met 45-procents natriumhydroxide op een pH van 6 geneutraliseerd, op 0 tot 5°C gekoeld, bij dezelfde temperatuur gedurende 1 uur geroerd, gefiltreerd, met koud water gewassen en vervolgens onder een verminderde druk bij 50°C gedroogd onr 20 der vorming van 131,4 g witte kristallen van 0-fenylserine. De zuiverheid van dit produkt, geanalyseerd door vloeistofchromatografie met hoog rendement was 90,5 %. Differentiële thermische analyse liet zien, dat het produkt een molecuul kristalwater bevatte. Het rendement van het produkt (betrokken op glycine) was 82,0 %. Smeltpunt: 198-200°C 25 (ontleding).

Waarden van de elementair analyse (%) voor C9H23NO4

C Η N

berekend: 54,26 6,57 7,03 gevonden: 54,18 6,37 7,15

30 Voorbeeld XI

130,6 g 0-fenylserine werden verkregen door dezelfde reactie als in voorbeeld I uit te voeren, behalve dat 89,0 g benzaldehyd extra werden toegevoegd aan de bij voorbeeld I teruggewonnen oplossing van benzaldehyd in tolueen.

35 Voorbeeld III

129,5 g 8-fenylserine werden op dezelfde wijze als in voorbeeld I verkregen, behalve dat 200 g dichloorethaan in plaats van tolueen werden gebruikt, 224 g 50-procents kaliumhydroxide in plaats van 45-procents natriumhydroxide werden gebruikt, de reactietemperatuur op 40 30-35°C werd gewijzigd en de reactietijd tot 18 uren werd gewijzigd. De 8402400 * ï -c 8 zuiverheid van het produkt was 90,9 %. Het rendement betrokken op glycine was 81,2 %.

Voorbeeld IV

60 g glycine en 48 g natriumhydroxide werden in 500 g water opge-5 lost. Vervolgens werden 0,5 g trioctylmethylammoniumchloride toegevoegd en onder roeren bij 25 tot 30eC werd een oplossing van 169,6 g benzal-dehyd in 150 g tolueen druppelsgewijze in verloop van ongeveer 1 uur toegevoegd. De reactie werd verder gedurende 20 uren bij 25 tot 35eC uitgevoerd. Na de reactie werden 209 g 35-procents zoutzuur bij een 10 temperatuur beneden 40°C druppelsgewijze toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na het laten staan werd de onderste waterige laag afgescheiden, met 45-procents natriumhydroxide bij kamertemperatuur op een pH van 6 geneutraliseerd, gedurende 1 uur bij 0 tot 5°C geroerd, gefiltreerd, met koud water gewassen en ge-15 droogd onder vorming van 125,3 g β-fenylserine. De zuiverheid van het produkt was 90,6 %· Het rendement betrokken op glycine was 78,3 %. Voorbeelden V tot VIII

S-fenylserine werd gesynthetiseerd uit glycine en benzaldehyd op dezelfde wijze als in voorbeeld I, behalve dat het organische oplosmid-20 del werd veranderd zoals voorgesteld in tabel A. De resultaten zijn in tabel A voorgesteld.

Voorbeelden IX tot XIII

Voorbeeld I werd herhaald, behalve dat elk van de in tabel B voorgestelde gesubstitueerde benzaldehyden in plaats van benzaldehyd werd 25 gebruikt. De resultaten zijn in tabel B voorgesteld.

8402400 9 Τ' "c I w Λ >ί Μ' * (Π ö I c /> 4e 4) 4) « « * fl N O * y ^ B g ' r* η* co r*.

P

•rt U I a> w 0 4) O' if) VO cv) ,»4 > IP) ^ /^1 a, 1» Τ a* >» τι- -π m « « ; » 2

ς* 3 ο n-z* V»/ O' O' ON ON

<U N X

m

fO

I . C4 Ό O' t _1 fl Λ I* Λ 1 4) 4) t-l ✓s CJ ?> ft «1 04)4)00 p-ι C4 ΡΊ C4 S > Χί V-z t-l ι-Ι r-4 1-4

C

4) />-\ Ό Ό la 4) n-j 4) „ _ £ τί U Ό O <r

/~\ 60 4-1 3 r—I ϊ Μ N

4) i-t w

SI

o to >> « 00 S 3 0 3 μ ϊ 4J /«V in mm 1 4 U Op O') r-i

Ο B Η o Is I I

vO *i 4) v-' © Ο O

O 3a «Π S') 1—1 3 « a

4) 4) S

> Pi **

SP

•H

CO 8< PS /-a o o oo o 0 m oj ^ mss- B sf 2 !“*

Pa

<J O

sy μ ο) i)

pa s B

< tl H

c-l u Λ aB. CM

4) N 00 τ-aïïï

β C B 't*' CS

r-i 4) >N

>» -P B

c 01 m I h ea 4)

« O

3 « 00 Ο Ϊ - s 0 ge s_-z > 3 rtl “X d 4) ϊ—I 5 r* 4J Ή

jj 4) Ο Ο Ο O , O

a > b mmmo w ^ 4) B ,-1 r-) r-l CM 2¾

W B O 4) 5 W

4) ,3 3! ϋβ, B a B "3 ^ S 0 3 o CO) 0 P -¾ 2-¾ r-ι 0 3 a, 4J U « 0

O 4) 4) B « H

si λ o *d ti 4) B B « 0 3 «

Si O ►» ® B iP

y c 4J B 1-) B

o te 3 >> >> b -u 4J J2 Pa U 4) 3 d 4J 3 0 0 3 Λ 2

S U -° 5 Ö θ ' S B

600 ^-v Ο B Pa B 0) 0) HO 00 CO τ4 B H > "3 0 ¢0 w B B t) B B 3 3 4) N Pa t B '* H ,-4 W ·· /-v 0 3 Η M ^ *

0 4) W )-1 M *K

>>>> ^ ^ 8 4 0 2 4 0. 0 10 3 3

Ό PI

3 3 C* 43 Π3 3 <N m LO o Ό 60 ί~Ι M i—I i—l i-^ 04 ï 60

/-v i-t *rt 3 iH

* -3 44 ^ O

>_/ 3 > 3 Μ 3 4-1 μ 4) 3 3 co 3 > -3 ö g 3 >, ·η o-u inminm *j 42 U Φ aj /—v n n en f -3

3 f>> <h μ o i I I I ï M

ό h «a)o o o o o o r—i ÖO O ft N <f 13 3 « a N p-s 3 3 3 Η M 44

3 O

Ό s 0) CM- Ό <* l p-\

MO r-t ÖO

3 w i-l <U '

0) 4) <1) O O O O O

3 60 T3 > -T3 vD 00 σ\ CM Ό 44 fl (I Ή r-t •H O ·Η Ο 4) u m S Λ 43 CO * CD 3 * ,α r-t o 3 w 3 r-l 3 -i«i CO Ö A £ * Τί «ü C4 O 44 44 3

ÖO > 3 4>* M

43 M -H *® φ CO Ü O 3 4)

-3 ι-t CO 3 t-( M ÖO

PO β CO Ή 4) O ,

3 3 3 44 CU H 3 M

4 H f4 4 μ 3 43 00 O

Η H 60 O pM · t) s .

pQ Ή A MO O Ή 3 3 <· 42 O O 3 44 Ό O® HU *H >.

® ö d

M O CO

3 M 4J

> I -0 3 Λ 60 p~> · 44 4) w 00 CM O VO 43 60 φ <J) M M A A Ö ζ/3

a >'3 Η *n σ> S CO 30H

4) Ή Λ 03 CO CH 1-103

3 0 4) rH M rH

•H 43 43 W "S

44 3 CO M

O C 3 2 3 S ^ dl 3 M - MO) 4) 8>S 4) Ό

4) ·3 ·3 ffc) *H

>3 Ps >> ΙΛ 3 M

43 43 -4-3 0 C 0) 4) r-t 3 3J -3¾ Ό 60 *3 43

> H Fi >i ι-t -H U

3 3 3 <3 sr 4) É a N -3-34)4) N *33 3 4) 3 >> >i -3 "3 3 sl- H-rt 44 4) 42 42 π-t r-t 4) <f 3 3 3 -O 4)4)334= _ 3 0 h -a -o n n >> a t> i a -3 H r-t 3 3 M 34)1 co M 44 3 3 3 3 0 -3 O 3 3 3 Μ N N 43 4= Η M ,3 t-t fS 30 3 3 X >> X 2 ►» 30 3 3 X X 3 S 3 43 44 3 43 43 O O β 44 44 •Η M6-.HH 3 -H 4. 43 H -rt j 3 O O N N -ri 33r4 & r-t 3 3 β Ό 4d>-l>i 3 43333 I r-l 42 44

3 U H -O 42 -6- 3 3 U

3 | I I I « 60 O

60 ft g S ft CO ra-rl

H <a U

<6 O H

1-3 ·· M i-t /-i H ·· ^ 03 Η * H * ^ * 03 X ΗΗ-ΚΗ-Κ * * >4= Η X X X ^ X --- ^ w 8402400 11 /—v φ « · * · 1-4 r-4 r4 1-4 «Η

U 4J 4J -U -U

fl S g e g o o o o o 4J w ^ «w· 3 ^ r>* ON -£ © o p, y P* p* CO C\ oo w 0 4 4 4 4 4

i-4 w I I 1 · I

<u vo oo cn oo eo

g N N β Ο N

CO ψΗ iH »—t *—I r-J

ts φ rv

^ <D

4J m e c O 44 y»v (U t-ι umvomuico 60 S Ί-* «· " ~_Λ * r4 δ <Ui-4sfP^OOOc4

0 43 43 Ö0 00 P*· Ό Ό vO

> β μ <D S* Λ

φ (4 ’-4’ O

> \s

CO

iJ

w § <t) < fl H -¾ 3 to T-4 >» §j Hi 44 β I 44 n-> (4

<U <U <U

Ό β $3 M

$4 <H 44 /4

φ « (U (4 )4 H

<u C (3 « <U

3 4 4 M ® 3 44 (4 μ r-v /*>. «

τ4 ® 3 4 4 W

4J 01 tfl >* Cs >>

to /"V. 441 3 ti M

H r4 QJ <U O

3 ►» ►> <44 <W 1*4 to C C r*4 Pi >» « <u <u κ g 2 60 <44 <44 O Ö J3

μ >v P4 r4 <U

O Ü >v >v ο Ο Μ N 44 η e c c y ji 0) Φ <u !

U IH 4 ,ο 'J

L k k W v/ w w

fQ rp ¢0, qi cCL

Ό ιΉ 3

<U

μ w

O W M

> M M S S 8 8402400

·- J- V

12

Voorbeeld XIV

Voorbeeld I werd herhaald, behalve dat de hoeveelheid natriumhydroxide gewijzigd werd tot 1,5 of 2,1 equivalenten betrokken op glycine en dat de reactie werd uitgevoerd bij aanwezigheid van 0,5 g trioctyl-5 benzylammoniumchloride als fasenoverdrachtskatalysator. De vormingsver-houding van β-fenylserine in de waterige laag, verkregen door behandeling van het reactiemengsel met zoutzuur, werd gemeten. Ter vergelijking werd de reactie uitgevoerd bij afwezigheid van de fasenoverdrachtskatalysator. De resultaten zijn tabel C vermeld.

10

Tabel C

Hoeveelheid fasenover- reactieomstandigheden vorming sverhou-NaOH (aantal dracht ska- tempera- tijd ding van β-fe- mol per mol talysator tuur (uren) nylserine (mol % 15 glycine) (°C) betrokken op _glycine) 1.5 aanwezig 25-35 20 86,8 1.5 afwezig ” ” 77,6 2,1 aanwezig " ” 90,5 20 2,1 . afwezig " '1 89,3 8402400

Voorbeeld XV

30 g glycine werden in 90 g water en 88,9 g 45-procents natriumhy-25 droxide opgelost. Terwijl de oplossing bij 25°C werd geroerd, werd een oplossing van 110,2 g benzaldehyd en 3,0 g Eheodol AO-15 (oppervlakte-actieve middel van het sorbitan estertype, een produkt van Kao Soap Co., Ltd.) in 150 g tolueen druppelsgewijze bij 25 tot 30°C gedurende een periode van ongeveer 30 minuten toegevoegd en werd de reactie gedu-30 rende 8 uren bij 30 tot 35°C uitgevoerd. Tijdens de reactie kon het reactiemengsel goed geroerd worden. Daarna werden 146 g 35-procents zoutzuur druppelsgewijze bij een temperatuur beneden 40°C gedurende ongeveer 40 minuten toegevoegd en werd het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur verder geroerd. Na het laten staan werd de onderste 35 waterige laag afgescheiden en met vloeistofchromatografie met hoog rendement geanalyseerd. De vormingsverhouding van β-fenylserine betrokken op glycine bleek 95,7 mol.% te zijn.

De waterige laag werd bij kamertemperatuur tot een pH van 5,6 met 45-procents natriumhydroxide geneutraliseerd, op 0 tot 5°C gekoeld, bij 40 dezelfde temperatuur gedurende 1 uur geroerd, vervolgens gefiltreerd, 13 met koud water gewassen en onder een verminderde druk bij 60 tot 70°G gedroogd onder vorming van 69,8 g witte kristallen van β-fenylserine.

De zuiverheid van het produkt geanalyseerd volgens vloeisto fchroraato-grafie met hoog rendement bedroeg 90,6 %. Als resultaat van differen-3 ti'éle thermische analyse en de bepaling van vocht volgens de

Karl-Fischer methode bleek het produkt 1 molecuul kristalwater te bevatten.

Het rendement van het geïsoleerde produkt was 87,2 % (betrokken op glycine) en het produkt had een smeltpunt 197-199eC (ontl.).

10 Waarden voor de elementairanalyse voor CgH-uNO^ (%)

C Η H

gevonden: 54,10 6,78 6,81 berekend: 54,26 6,57 7,03

Vergelijkingsvoorbeeld 1 15 Bij de methode van voorbeeld XV werden het organische oplosmiddel (tolueen) en het oppervlakter actieve middel niet gebruikt en werd de reactie in water als oplosmiddel uitgevoerd. Na de druppelsgewijze toevoeging van benzaldehyd stolde het gehele mengsel en kon niet geroerd worden.

20 Voorbeeld XVI

44,5 g benzaldehyd werd vers aan de bij voorbeeld XV verkregen oplossing van benzaldehyd in tolueen toegevoegd en dezelfde reactie zoals in voorbeeld XV werd uitgevoerd. De na de behandeling met zuur verkregen waterige laag werd met vloeistofchromatografie met hoog rendement 25 geanalyseerd. De vormingsverhouding van 0-fenylserine bleek 95,1 % te zijn betrokken op glycine. De stroombaarheid van het reactiemengsel tijdens de reactie was vrijwel dezelfde als in voorbeeld XV.

Voorbeelden XVII tot XXI

Voorbeeld XV werd herhaald, behalve dat de soort en de hoeveelheid 30 van het oppervlakte-actieve middel werd veranderd zoals in tabel D voorgesteld. De resultaten zijn in tabel D voorgesteld (op basis van 30 g glycine).

J

8402400 14 u Ά b u

tf A

¢0 > ο

'O

4J S-l VO o O' ΙΟ «Ί

<ü /“N A AAK A

0 m k >j <r -j (η n SHs_/ co CO 00 00 00 <υ o

<T3 3 4J

(3 Η M

3 <υ 3 w co Ό μ ®\ fi·) O vO «d1 > ’’O 81¾ B ----- •H <H w 00 CTI O' ® O' 3 a) βι οι οι w o N 43 0 · Ö Ό

ai ι ά H

M 3 3 A ÖO a 0) 60 *> 3 w · OUjtl Ν^ΌΙΠΙΊ » Ό A t-ι O > -3 - - « - - * ** ►»o«. BAcor-r-r-NOO <3 a

SOPOBvO vOO vOO CJ

3 > 43 42 A ' „ *> <w -a A ·

1 « O Q

i, 3 3 iJ O Ü V tl II co

Ο Ή · * A

M 42 Ό · O Λ

S 2 2 tOOI

> 0 3 * A U O

0) «fi CO vO rH VO * (Q O TO

P 'd β Λ * A Λ Λ 5 »8 ^ $4 Q) /-\ fO ^ N si W CO “

cj cö 'Ö Q) Φ Φ O Ot M

ω 3 A A 3 AOT3.0

S & 3 O A 3 3 P O

SüS-cau ow<ui3 A 0) o ^ cn 0)

ih ID f—i U <J 'P

A 3 ÖO 60 O O A H

3 S 3 ca O u 3 3 A 3 A X 31 43 3 3 3 a o 3 0

M *d Ή *H

O A 01 A

O 0) 00 43 ό a) 3 I/-. O l-l Ά r-l ¢0 Ό A 3 3 <U <^y Μ U 3 00 a) in ιλ m ifl in 3 43 a ^ *3 Λ — — Λ — a) 3 X 4-) 3 A o A A A < O A A 3 0 3 A 3 O Λ

JZ JZ h OO A M

H 43 O 3 3 3 O 3

Ό <W 3 42 4J

ra 3 43 O CD

•Η M O H O

g 3 43 Ö 4J

A I O 3 <4-1 3 X 3 B <0

3 /—. 43 3 O 3 >J

tI O 13 4-13 3 3-3

4J 3 A H W X

Ü /-»/-. O O

3 m 3 -A in a X X A ιΛ o I A A CO 3 C O i-< 3

3 I-3-ιΛΙΙ A O *< Ο O

4-1 OOOAS O Ö A » 0 42 < >$· <3\ A A 3 3 X 3 3 3 3 H 3 3

A A 3 3 3 A 3 3 O 3 A

> 0 3 330 A A --. A 3

M 4-1 -3 60 60 60 Ό X X 3 X

3 OHAHO 43 4234ΪΌ

ft O 333 3 3 4J 4J 3 44 A

AO 43 0 £3 Θ 45 3 3 A 3 3 ora Swwwps X X X X 43 X * 43 « μ Ο Ο A O 3 X X 3 X ^

A A X A A

Ο Ο * O 3

1 »3 W A A O A N

HA AH., 0 3 Η Η X A ·· ........

03 > > A X X /-./Ar^/A,-.

>43 XXXXX 3430-33 8 4 0 2 4 0 0 *· «e> 15

Voorbeelden XXII tot XXV

Voorbeeld XV werd herhaald, behalve dat de soort oplosmiddel, de hoeveelheid oplosmiddel, de reactietemperatuur en de reactietijd werden gevari'éerd zoals voorgesteld in tabel E. De resultaten zijn voorgesteld 5 in tabel E (op basis van 30 g glycine; 15 g Eheodol AO-15 werd als op-pervlakte-actief middel gebruikt)» 8402400 fiT .

16 /“v 3 μ 3 J i I u

μ o >i 3 P· fQ H 5 bO

>- <U

Ό A

4J ^ H 0 ^ _ coo μ r-. -σ oo O O g C * * a h a) vein co co

So M p«* oo oo oo Ό (0 4J ^ 3 H 5 p a) o 3 μ μ ω *β μ ι μ ο νο- m co ο > -Ο /> « ·> ·» * μ Μ * οο σ\ σ> σ» 3 0) '—/ σ\ ον ο σ*

μ X

Ο 3 I 1. τ3 Η Η 3 μ μ „ _ * μ ο μ ο Λί m νο σ *τ Ο a) ο 3 ^ ** * « «* 1 ►ΌρΙ'β ΜΗβ SO Γ-* μ 11·μ ο Ο w νΟ νΟ νο Μ0 >» ο Ο ο μ

3 Je X Ή A

ο ΜΊ I Ο 3 <a 3 ω ο * s a β 3 ο Λ μ μ > 3 μ 3 ο Ο ,Ο "SSïsS^ moo r-~ οο (fl •’Ö <D Λ (Λ Λ Λ ί Ή Η S Ό r-4 Ν 3 ο ο -η co σι σ> σν

Pd 3 -3 θ Ρ 3 y w ►> j ^ ίο , Η [d H 3 00 W> pa 3 oo ¢0

< g *w « A

H CO ¢0 H O

lo T3 β •H -no o oo m o TS Ή μ τ-Ί Η 3 μ 3 Λ >«✓ μ es ! ι «η μ m m ο “Ο μ β 3 ν η m co cj aj A μ /s I l 11

¢0-0330 oo m O

00030. cm cn <τ co μ si μ μ ^ μ 3 μ 3 β I £ Ό I Η Ό μ Ό 3 3 μ >->> ΟΟ ο Ο £> μ ο 3 ο 00 mm cm ο μ g ,ώ > ,α w μ μ -μ <ο ο Μ 5 Ο §

Ή S

ο t 03 ο ο ο Λ «5 si β η ο 3 χ: μ Τ3 (0 μ Ü 3 Ή μ 3 μ 3 Λ 3 3 C μ ,0-3 3 0 3 3 -3 3 μ 113300 μ Μ ο ο cm ,3 μ μ μ ο μη 3 « μ μ ο ϊό ^ 03 μ μ 3 Ό ,1«! X μ 3 Ν ΙΌ Μ μ μ η Η > 0 3 Η Η Μ Ε> $ J 8 8 8 8 w 8402400 17

^ * J

Voorbeeld XXVI

30 g glycine werden in 90 g water en 112,2 g van een 50-procents oplossing van natriumhydroxide in water opgelost. De oplossing werd op 10°C gekoeld en een oplossing van 127,2 g benzaldehyd en 15 g Rheodol 5 AO-15 (sorbitan sesquioleaat gefabriceerd door Kao Soap Co., Ltd.) in 150 g tolueen werd druppelsgewijze bij 10 tot 15°C gedurende ongeveer 1 uur toegevoegd. De .reactie werd verder bij dezelfde temperatuur gedurende 20 uren uitgevoerd. Na de reactie werden 146 g 35-procents zoutzuur druppelsgewijze bij een temperatuur beneden 2Q°C toegevoegd. Het 10 mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur verder geroerd. Na het laten staan werd de onderste waterige laag afgescheiden en geanalyseerd met vloeistofchromatografie met hoog rendement. De verhouding ge* voxmd β-fenylserine in de waterige laag was 86,0 mol.% betrokken op glycine.

15 De waterige laag werd met 45 procents natriumhydroxide op een pH

van 5,6 geneutraliseerd, op 5°C gekoeld, gedurende 1 uur bij 0 tot 5eC geroerd, gefiltreerd, met koud water gewassen en onder een verminderde druk bij 70°C gedroogd onder vorming van 58,9 g wit (S—fenylserine. De zuiverheid van 0-fenylserine als het monohydraat ervan was 98,4 %. Het 20 rendement van het geïsoleerde produkt was 72,7 mol.% (betrokken op glycine) »

Voorbeelden XXVII tot XXX

Voorbeeld XV werd herhaald, behalve dat elk van de gesubstitueerde benzaldehyden aangegeven in tabel F werd gebruikt in plaats van benzal-25 dehyd. De resultaten zijn in tabel F voorgesteld.

8402400 * ^ 18 3 y 33 /*>

<U 3 O

43 33 y inooo : T3 60 *4“I μ r-l 60

•H μ 3 H

33 μ —' O

g £ *> μ 0) ra 3 > a 3 o μ m m m μ 3 3 cm ro <·" * T3 μ μ u l l T ï u

μ y o o o o O

y o, N-/ cm co <r 9 3 0 w y y μ μ I r"' tH 60 h y v-> y y o o o o Ό > Ό 1Λ O O m

Ό y *rl r-l CM CM CM

•h o y a a a co o

Η I

e- n o o o 43 rj

Pu y xi ra 3 y H ï-ι y μ 3 y 3 4-i y 33 3 42 3 »4 3 13 3600 H * CM 4— “

Η μ O o « W

0 ra w ï-ι y I ^ r-l 60 y w ιλ cm

(I) MA

> -Q N M

y tH CM l'- Γ-l O

O y μ μ CM CO

-c 43 33 33 >1 >4 43 43 y y Ό Ό Ό

H >> iH

3 J3 3

N 33 33 y N

3 X to 33 3 y 43 43 μ y 42 3 y 3 42 33 33 N >-> 33 Η H 3 μ μ 3 3 y o y μ n n -O h y o s 3 >i >» 3o y y x n μ ra 42 42 o 3 μ μ >, H y μ O X ^ r° ra o o n μ 42 μ 3 s 33 3 42 y y i C0 y μ 42 Mj·

y i l L

60 C2> 0 0 co

H

1 33' Η H

44 μ Η μ X

g g S S Ö ö

>42 X X! X X

3402400 -t * 19 /-> /f-v /% • · · · r-t (—1 H i”4 μ μ U U C β 3 3 0 o o o %-/ Nw/ v m 4_i vo m ö n» « 3 r-i <*> o o 3, i r- σι oo

y m rl Η H

H /*n «lil <u o m oo oo σ' go i~« r^· co r~«

03 ι-4 ι—I )—I t—I

4J CW

,Ü O •w 3 .

IU

e a. & a o > <u n

Ό 4J

μ μ « e 03 ,a /«n ^ aj a m r-ι m <r if § ^ K -5 ««*«>*«

O — UB r-4 o OOOOvOO

> e w o * μ 3 · P* si «! ë * ία α

rH

β m -* a a a a ►> 3 ή *ri cn a μ μ μ 3 •η η) > ►> οο λ ^ (ί Κ JQ μ Η 1-1 <ϋ Ο 3 μ ^ w Η οι ο β 3 ►* ►* a ο a a * ν οο 3 «μ <η ο a μ >> r-l <0 Ο * ►> £ ο ο Ν Ή r-ι a a *3 ,β a a ι ϋ ή .a «ar L k k. «ή*

W 'w/ W W

1 i i i Π3 ^4

0) H

S Sm*

g BBSS

> m x *: *s 8402400

Claims

1. Werkwijze ter bereiding van een β-fenyl serine, met het kenmerk, dat men glycine en een benzaldehyd bij aanwezigheid van een alkali omzet en vervolgens het reactieprodukt met een zuur behandelt, waarbij de 5 reactie wordt uitgevoerd in een gemengd oplosmiddel bestaande uit water en een hydrofoob organisch oplosmiddel.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als hydrofoob organisch oplosmiddel een koolwaterstof zoals benzeen, tolueen, xyleen of ethylbenzeen, een gehalogeneerde koolwaterstof zoals di- 10 chloormethaan, chloroform, koolstoftetrachloride, dichloorethaan, di-chlooretheen, trichlooretheen, chloorbenzeen, o-dichloorbenzeen of tri-chloorbenzeen, een alcohol zoals 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-heptanol, 2-heptanol of 3-hepta-nol, en ether zoals di'éthylether, dipropylether of diisopropylether, 15 een keton zoals methylisobutylketon of diisobutylketon of een ester zo- / als een azijnzuurester of een fosforzuurester toepast.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men het organische oplosmiddel toepast in een hoeveelheid van 20 tot 500 gew.dln per'100 gew.dln water.

4. Werkwijze ter bereiding van een β-fenylserine, met het kenmerk, dat men glycine en benzaldehyd bij aanwezigheid van een alkali omzet en vervolgens het reactieprodukt met een zuur behandelt, waarbij de reactie wordt uitgevoerd in een gemengd Oplosmiddel bestaande uit water en een hydrofoob organisch oplosmiddel, bij aanwezigheid van een fasen- 25 overdrachtskatalysator.

5. Werkwijze ter bereiding van een β-fenylserine, met het kenmerk, dat men glycine en een benzaldehyd bij aanwezigheid van een alkali omzet en vervolgens het reactieprodukt met een zuur behandelt, waarbij de reactie wordt uitgevoerd in een gemengd oplosmiddel bestaande uit water 30 en een hydrofoob organische oplosmiddel, bij aanwezigheid van een oppervlakte-actief middel.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men als oppervlakte- actief middel een niet-ionogeen oppervlakte-actief middel toepast.

35 -H-ff-H-l-H-H-H· 8402400 S' Γ~\ Ν OH h2nch2co2h + (0/-CHO -=-> r~\ /oVcho (O)"CH»NCH2C02Na N—' ^ ^O^“CH*NCHC02Na ---> CHQH ^O^)-CHCHC02H + ^0^>-CHO (1) OH NH2 9402400