NL8302718A - Werkwijze voor de bereiding van een aminolactoncarbonzuur. - Google Patents

Werkwijze voor de bereiding van een aminolactoncarbonzuur. Download PDF

Info

Publication number
NL8302718A
NL8302718A NL8302718A NL8302718A NL8302718A NL 8302718 A NL8302718 A NL 8302718A NL 8302718 A NL8302718 A NL 8302718A NL 8302718 A NL8302718 A NL 8302718A NL 8302718 A NL8302718 A NL 8302718A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
mmol
mixture
benzyl
Prior art date
Application number
NL8302718A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of NL8302718A publication Critical patent/NL8302718A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

« N/31.534-Kp/Pf/cs - 1 - |
Werkwijze voor de bereiding van een aminolactoncarbonzuur.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van het aminolactoncarbonzuur met formule 1 van het formuleblad.
De verbinding met de formule 1 is een tussenproduct 5 bij de bereiding van thienamycine, een antibioticum met breed activiteitsspectrum. Het thienamycine is in de Duitse octrooiaanvrage No. 2.751.597 beschreven. Uit het werk van D.G. Melil-lo e.a. (Tetrahedron Letters 21, 2783-86/1980/) zijn het sleu-t.elintermediair met formule 1, de bereiding ervan uit diethyl-10 1,3-acetondicarboxylaat en zijn verdere omzetting in thienamycine bekend.
Thans werd gevonden, dat de verbinding met formule 1 op originele en eenvoudige wijze uit de trans-verbinding met formule 4a van het formuleblad kan worden bereid. De nieuwe 15 synthese verloopt via de beide nieuwe trans -.tussenproducten met de formules 2 en 3 van het formuleblad.
De nieuwe tussenproducten behoeven niet noodzakelijkerwijze geïsoleerd te worden. De uitgangsverbinding met formule 4a kristalliseert goed, de gebruikte reagentia zijn 20 eenvoudiger toegankelijk, de reactietrappen zijn eenvoudiger dan die van de bekende werkwijze en aan het eind van de re-actieserie scheidt slechts de voorbereiding van het (+)-thienamycine bruikbare verbinding met formule 1 zich in chemisch zuivere vorm uit het reactiemengsel af.
25 Dienovereenkomstig is het onderwerp van de uitvinding een werkwijze voor de bereiding van de verbinding met formule 1. Voor deze werkwijze is het kenmerkend, dat men a^) van het azetidinonderivaat met formule 4a de ethyleenketalbeschermgroep afsplitst, de verkregen nieuwe ver-30 binding met formule 3 reduceert, de verkregen nieuwe verbinding met formule 2 met geconcentreerd waterig zoutzuur behandelt en het product met formule 1 afscheidt, of nieuwe verbinding met formule 3 reduceert, de daarbij verkregen nieuwe verbinding met formule 2 met gecon-35 centreerd waterig zoutzuur behandelt en het product met formule 1 afscheidt, of i' 5 - 2 - a^) de nieuwe verbinding met formule 2 met geconcentreerd waterig zoutzuur behandelt en het product met formule 1 afscheidt.
De in trans-configuratie voorliggende uitgangsverbin-5 dingen met formule 4a en hun bereiding vormen het onderwerp van een eigen ouder industrieel eigendomsrecht (Hongaarse octrooiaanvrage 1533/82). Volgens de daar beschreven werkwijze worden allereerst dialkyl(N-benzylaminomalonaten) met de algemene formule 10 van het formuleblad met diketeen tot verbin-10 dingen met de algemene formule 9 van het formuleblad en/of hun tautomeren met de algemene formule 9a van het formuleblad ge-acyleerd. Vervolgens worden de verbindingen met de algemene formules 9 en/of 9a door gelijktijdige toevoeging van alkali-alcoholaat en jodium in verbindingen met de algemene formule 8 15 en deze door omzetting met ethyleenglycol tot verbindingen met de algemene formule 7 omgezet.
Uit de verbindingen met de algemene formule 7 wordt met alkalihalogeniden in aanwezigheid van water en dimethyl-sulfoxide het isomerenmengsel van de verbindingen met de al-20 gemene formule 6 van het formuleblad verkregen. In de algemene formules 10-6 staat telkens Z voor een alkylgroep met 1-4 kool-» stofatomen.
Het isomerenmengsel 6a en 6b wordt daarop bij een temperatuur tussen 0°C en kamertemperatuur met een alkali/tetra-25 hydridoboraat(IIIj_7 behandeld, waarbij de in plaats van X een OH-groep bevattende verbinding met de algemene formule 5a van het formuleblad zich kristallijn uit het reactiemengsel afscheidt, terwijl de cis-ester met de algemene formule 6b uit de moederloog bijvoorbeeld door middel van .dunne-laag-chroma-30 tografie gewonnen kan worden. Wanneer de cis-ester bij hogere temperatuur met een alkali/tetrahydridoboraat (IIIj_/ behandeld wordt, dan ontstaat eveneens de in plaats van X een OH-groep bevattende trans-verbinding met de algemene formule 5a (con-figuratiewisseling).
35 De in plaats van X een OH-groep bevattende verbinding met de algemene formule 5a wordt daarop in een in plaats van X mesyl- of tosylgroep bevattende verbinding met de algemene formule 5a omgezet en hieruit wordt door omzetting met een - 3 - # * % alkalicyanide de trans-verbinding met formule 4a verkregen.
Volgens de thans voorgestelde werkwijze wordt in de eerste trap de ethyleenketalbeschermgroep van de verbinding met formule 4a afgesplitst. De afsplitsing van de ketalgroep 5 wordt met een Br0nsted- of Lewiszuur, bijvoorbeeld een mineraal zuur, bij voorkeur met waterig perchloorzuur onder koeling uitgevoerd. De omzetting wordt doelmatig in aanwezigheid van een keton, bij voorkeur aceton, uitgevoerd. Het verloop van de reactie wordt door middel van dunne-laag-chromatografie gevolgd 10 Cadsorbens: kieselgel G volgens Stahl; ontwikkelaar; benzeen en aceton 8:2).
Aansluitend wordt het reactiemengsel geneutraliseerd en desgewenst de nieuwe verbinding met formule 3 geïsoleerd.
Het verdient echter de voorkeur de verbinding met formule 3 15 niet af te scheiden, maar het reactiemengsel direct te reduceren.
De reductie wordt met een complex metaalhydride, bij voorkeur met·natrium/tetrahydridoboraat(111)7 uitgevoerd. De nieuwe verbinding met formule 2 kan bijvoorbeeld chromatogra-20 fisch worden geïsoleerd.' Het verdient echter de voorkeur de reactieserie zonder de isolering van de verbinding met formule 2 voort te zetten.
De nieuwe verbinding met formule 2, die als race-mische vorm van het mengsel van twee epimeren verkregen wordt, 25 wordt thans in het lacton met formule 1 omgezet. Hiertoe wordt de verbinding bij verhoogde temperatuur met geconcentreerd waterig zoutzuur behandeld.
Het product met formule 1 scheidt zich uit het reactiemengsel af.
30 De uitvinding wordt thans aan de hand van de volgende uitvoeringsvoorbeelden nader toegelicht, maar is geenszins hiertoe beperkt.
Voorbeeld I
(2RS, 3RS, 4SR)-4-(Benzylamino)-2-methyl-6-oxo-tetra-35 hydropyran-3-carbonzuurhydrochloride (verbinding met formule 1).
Gedurende 3 h werd 0,85 g (3,5 mmol) (3RS, 4SR)-1-benzyl-4-(cyanomethyl)-3-(11-hydroxyethyl)-2-azetidinon (verbinding met formule 2, mengsel der beide 1'-epimeren) in 10 ml s * - 4 - geconcentreerd waterig zoutzuur tot koken verhit. De neergeslagen kristallijne stof werd afgefiltreerd en vervolgens gedroogd. Verkregen werd 0,52 g (50%) van de bovenvermelde verbinding, welke onder ontleding bij 163-164°C smolt.
5 1H-NMR (DMSO-dg + CDC13): δ = 1,31 d (3H, J = 5,6 Hz), 3,08 dd + 3,28 dd (2H, J = 15,5 Hz en 8,0 Hz resp.
15,5 Hz en 9,0 Hz), 3,38 dd (1H, J = 3 Hz en 3,5 Hz), 4,04 dt (1H, J = 3 Hz en ^ 8 Hz), 4,21 S (2H), 5,24 dg (1H, J = 3,5 Hz en 6 Hz), 7,32-7,73 m (5H).
10 De uitgangsverbinding van voorbeeld I werd op de vol gende wijze bereid.
a) Aan een mengsel van 59,2 g (41,2 ml; 0,199 mol) - diethyl(broommalonaat) en 22,5 g (31,5 ml; 0,225 mol) triethyl- amine werd onder van buiten uitgeoefende intensieve koeling 15 met ijswater en heftig roeren 24 g (24,3 ml; 0,207 mol) benzyl-amine druppelgewijs toegevoegd. Er ontstond een dik, moeilijk mengbaar mengsel, dat na roeren gedurende 1,5 h met 100 ml ether werd fijngewreven. De neergeslagen kristallijne stof werd afgefiltreerd en het filtraat werd druppelgewijs met 20 zoutzure ethanol vermengd. De zich opnieuw afscheidende kristallijne stof werd afgefiltreerd. Verkregen werd 23 g (31%) diethyl(N-benzylaminomalonaat)hydrochloride, dat bij 146-148°C onder ontleding smolt.
b) Gedurende 30 min werd 33,3 g (0,125 mol) diethyl-25 (N-benzylaminomalonaat) tezamen met 12,8 g (11,6 ml; 0,152 mol) diketeen in 40 ml ijsazijn tot koken verhit. De verkregen oplossing werd ingedampt. Het olieachtige residu werd met 150 ml water fijngewreven, tweemaal met telkens 80 ml dichloormethaan uitgeschud, de organische fase werd afgescheiden, boven magne-30 siumsulfaat gedroogd en vervolgens gefiltreerd. De oplossing werd tot ca. een vierde van haar volume ingedampt en het product werd door toevoeging van petroleumether neergeslagen. Verkregen werd 27,5 g (63%) (+)-diethyl(N-benzyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylaat) met formule 9 en/of 35 het tautomeer met formule 9a. Smeltpunt: 85-86°C (ethylacetaab' petroleumether.
Elementaire analyse voor C^g^^NOg (M = 349,37) berekend, %: C 61,88 H 6,63 N 4,01 gevonden, %: C 61,74 H 6,78 N 4,30.
- 5 - * « IR (KBr): 3400, 1755, 1725, 1685 cm”1.
1H-NMR (CDC13) : δ 1,12 t (6H) , 1,51 (3H) , 2,68 s (2H) , 3,05-4,25 m (5H), 4,8 s (2H), 7,2 s (5H).
c) In watervrije ether werd 10 g (28,6 mmol) (+)-di-5 ethyl(N-benzyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicar-boxylaat) en/of zijn tautomeer (verbindingen 9 resp. 9a) gesuspendeerd en aan de suspensie werden onder krachtig roeren en koeling met ijswater van buiten uit twee druppeltrechters tegelijkertijd de met 45 ml watervrije ethanol bereide oplossing 10 van 1,97 g (85,8 mmol) metallisch natrium en de met 50 ml watervrije ether bereide oplossing van 7,26 g (28,6 mmol) jodium toegevoegd. Het mengsel werd in 150 ml verzadigde waterige keukenzoutoplossing uitgegoten, die in opgeloste vorm 2 g natriumwaterstofsulfaat bevatte. De organische fase werd afge-15 scheiden. De waterige fase werd tweemaal met telkens 50 ml ether uitgeschud, de samengevoegde organische fasen werden boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt. Het olieachtige residu werd uit een mengsel van 2-propanol en petroleumether gekristalliseerd. Verkregen 20 werd 8 g (80%) (+)-diethyl(3-acetyl-l-benzyl-4-oxo-2,2-azeti-dinedicarboxylaat). Smeltpunt! 55-56°C (2-propanol/petroleum-ether).
1H-NMR (CDC13): δ 1,08 t (3H), 1,22 t (3H), 3,7-4,3 m (4H), 4,45 d (1H), 4,8 s (1H), 7,28 s (5H).
25 Elementaire analyse voor cigH2iN06 = 347/36) berekend, %: C 62,24 H 6,09 N 4,03 gevonden, %: C 62,27 H 5,70 N4,08.
IR (KBr): 2950, 1745, 1720, 1705 cm”1.
d) In 75 ml watervrij dioxaan werd 24,8 g (71 mmol) 30 (+)-diethyl(3-acetyl-l-benzyl-4-oxo-2,2-azetidinedicarboxylaat) ( de volgens trap c) verkregen verbinding met formule 8) en 15,8 ml (17,7 g; 284 mmol) ethyleenglycol opgelost. Aan de oplossing werd onder krachtig roeren en koeling van buiten met ijswater 26,4 ml (30,4 g; 213 mmol) boriumtrifluoridediethyl-35 etheraat druppelgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende een dag bij kamertemperatuur achtergelaten en van tijd tot tijd omgeroerd. Daarop werd aan het mengsel onder roeren en koeling van buiten met ijswater 60,9 g (123 mmol) natrium- - 6 - carbonaat.10H2O toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 15 min geroerd, daarop met 150 ml water en 150 ml ether samengevoegd en de fasen werden van elkaar gescheiden. De waterige fase werd met 2 x 50 ml ether uitgeschud. De samengevoegde ether-5 fasen werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en na de filtratie ingedampt. De verkregen olie (verbinding met formule 7) werd met 5 g (85 mmol) natriumchloride, 2,56 ml (142 mmol) water en 30 ml dimethylsulfoxide vermengd. Het mengsel werd zo lang op een oliebad bij 180°C geroerd, tot de reactie was 10 afgelopen (ca. 15 h; waarbij de reactie door middel van dunne-laag-chromatografie werd vervolgd: adsorbens: Kieselgel G volgens Stahl, elutiemiddel: benzeen/aceton 8:2). Het mengsel werd in 100 ml verzadigde waterige keukenzoutoplossing uitgegoten en driemaal met telkens 50 ml ether uitgeschud. De ether-15 fase werd met actieve kool geklaard, boven magnesiumsulfaat gedroogd en na de filtratie ingedampt. Aan de verkregen olie (mengsel van de verbindingen6a en 6b) werd 80 ml waterige methanol toegevoegd. Aan de oplossing werd onder koeling van buiten langzaam 3,8 g (100 mmol) natrium/tetrahydridoboraat-20 (1112.7 toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 h bij kamertemperatuur geroerd, daarop in 200 ml verzadigde waterige keukenzoutoplossing uitgegoten, met 1 x 100 ml, vervolgens met 2 x 50 ml ether uitgeschud en de etherfase werd na drogen boven magnesiumsulfaat en filtratie ingedampt. Het olieachtige 25 residu kristalliseerde bij fijnwrijven onder ether. De kristallen werden afgefiltreerd en gedroogd, de ethermoederloog werd voor een latere opwerking opzij gezet.
Opbrengst : 7,4 g (37%) (+)-trans-l-benzyl-4-(hydroxymethyl)- 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (ver-30 binding met formule 5a met X = OH).
Smeltpunt : 87-88°C (ethylacetaat/petroleumether).
Elementaire analyse voor C^H^NO^ (M = 277,31) berekend, %: N 5,05 gevonden, %: N 4,78.
35 IR (KBr): 3350, 1840 cm”1.
1H-NMR (CDC13): 6 1,40 s (3H), 2,0 s (breed) (1H), 3,31 d (1H, J = 2,5 Hz), 3,43-3,80 m (3H) , 3,9-4,lm - 7 - (4H), 4,26 + 4,63 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,32 s (5H) .
De bij het affiltreren van de verbinding opzij gezette moederloog werd ingedampt en het indampresidu werd door 5 middel van kolomchromatografie gezuiverd (adsorbens: Kieselgel 60, 0 0,063-0,200 mm; elutiemiddel:benzeen/aceton-gradiënt van 10:0 tot 8:2).
Opbrengst : 2,95 g (+)-ethyl-/cïs-l-benzyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinecarboxylaat7 10 (verbinding met formule 6b met Z = ethylgroep).
1H-NMR (CDC13): δ 1,28 t (3Ή, J = 7,2 Hz), 1,43 s (3H), 3,75 d (1H, J = 6,5 Hz), 3,9-4,1 m (5H), 4,24 q (2H, J = 7,2 Hz), 4,22 + 4,90 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,15-7,40 m (5H).
15 In 20 ml methanol werd 2,6 g (8,2 mmol) (+)-ethyl- /cis-l-benzyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine-carboxylaat/ gedurende 1 h samen met 0,62 g (16,4 mmol) natrium/tetrahydridoboraat (III)_/ en na toevoeging van nog eens 0,62 g (16,4 mmol) natrium/tetrahydridoboraat(111)7 gedurende 20 nog 1 h tot koken verhit. De oplossing werd in 100 ml verzadigde waterige keukenzoutoplossing uitgegoten, driemaal met telkens 40 ml ether uitgeschud, de samengevoegde fasen werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en na filtratie ingedampt. Het residu werd onder ether fijngewreven.
25 Opbrengst : 0,8 g (35%)(+)-trans-l-benzyl-4-(hydroxymethyl)- 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (verbinding 5a met X = OH). De fysische gegevens stemmen met die van het onder punt d) verkregen product overeen.
30 e) Aan de oplossing van 7,4 g (26,7 mmol) (+)-trans- l-benzyl-4- (hydroxymethyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon in 20 ml pyridine werd onder koeling van buiten met ijswater binnen een periode van ca. 10 min 2,5 ml (32 mmol) mesylchloride druppelgewijs toegevoegd. Het mengsel werd ge-35 durende 1 h bij 0°C geroerd, vervolgens met 100 ml water vermengd en de neergeslagen kristallijne stof werd afgefiltreerd en gedroogd.
♦ - 8 - *' *
Opbrengst. : 7,7 g (81%) (+)-trans-l-benzyl-3-(2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-4-(mesyloxymethyl)-2-azetidinon (verbinding met formule 5a met X = -0-S02-CH3). Smeltpunt : 87-88°C (ethylacetaat/petroleumether).
5 Elementaire analyse voor cigH21N06S (M = 355/40) berekend, %: C 54,07 H 5,96 N 3,94 gevonden,. %: C 53,86 H 6,02 N 3,99 1H-NMR (CDC13) ; δ 1,40 s (3H) , 2,88 s (3H) , 3,30 d (1H, J = 2.5 Hz), 3,60-3,75 m (1H), 3,98 (Centrum) 10 m (4H), 4,14 + 4,34 (2H, dAB, J = 3,6 Hz, 5.5 Hz en 11 Hz), 4,20 + 4,72 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,31 s (5H).
f) Gedurende 4 h werd 7,5 g (21 mmol) (+)-trans-l-benzyl-3- (2-methyl-l , 3-dioxolan-2-yl) -4- (mesyloxymethyl)-2- 15 azetidinon met 12,6 g (84 mmol) natriumjodide in 40 ml water-vrij aceton onder roeren tot koken verhit. Het mengsel werd drooggedampt. Het residu werd friet 50 ml water vermengd en met 3 x 30 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd en na filtratie inge-20 dampt.
Opbrengst : 7,7 g (94%) (+)-trans-l-benzyl-4-(joodmethyl)-3- (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (verbinding 5a met X = I).
IR (KBr): 1850 cm-1.
25 1H-NMR (CDC13): δ 1,42 s (3H), 3,20 d (1H, J ^ 2 Hz), 3,15 + 3,30 (2H, d AB, J = 4,0 Hz, 6,0 Hz en 11 Hz), 3,35-3,55 m (1H), 3,98 (centrum) m (4H), 4,12 + 4,87 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,31 s (5H).
g) Een mengsel van 4,3 g (11,1 mmol) (+)-trans-1- 30 benzyl-4-(joodmethyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azeti-dinon en 2,18 g (44,4 mmol) natriumcyanide in 10 ml watervrij dimethylformamide werd gedurende enige dagen bij 0-5°C achtergelaten en van tijd tot tijd omgeroerd. Het verloop van de reactie werd met behulp van dunne-laag-chromatografie gevolgd 35 (adsorbens: Kieselgel G volgens Stahl; elutiemiddel: benzeen/ aceton 8:2). Daarop werd het mengsel in 60 ml verzadigde 4 - 9 - waterige keukenzoutoplossing uitgegoten, met 3 x 40 ml ether uitgeschud, de etheroplossing werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt.
Opbrengst : 2,88 g (90%) (+)-trans-l-benzyl-4-(cyanomethyl)-5 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (verbinding met formule 4a).
IR (KBr): 1860 cm”1.
Smeltpunt : 64-65°C (ethylacetaat/petroleumether).
XHrNMR (CDC13): 6 1,41 s (3H), 2,51 d (2H, J = 5,6 Hz), 3,29 d 10 (1H, J = 2,5 Hz), 3,63 dt (J = 2,5 en 5,6
Hz), 3,96 (Cent rund m (4H) , 4,20 + 4,72 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,32 s (5H) .
h) Aan de oplossing van 1,82 g (6,4 mmol) (+)-trans- l-benzyl-4- (cyanomethyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-15 azetidinon in 20 ml aceton werd onder roeren en onder koeling van buiten met ijswater 1,35 ml 70% waterig perchloorzuur toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 h bij 0°C geroerd, vervolgens met 1,67 g natriumwaterstofcarbonaat vermengd en de verkregen neutrale oplossing werd ingedampt. Het residu werd 20 in 20 ml methanol opgelost. Aan de oplossing werd onder koeling van buiten met ijswater 0,4 g (10,5 mmol) natrium/tetra-hydridoboraat(lil)/ toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 15 min geroerd, vervolgens in 100 ml verzadigde waterige keukenzoutoplossing uitgegoten, met 3 x 30 ml dichloormethaan uit-25 geschud, de samengevoegde organische fasen werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en vervolgens ingedampt. Het olieachtige residu werd met behulp met dunne-laag-chromatografie gezuiverd (adsorbens: Kieselgel 60, PF 254+366; elutiemiddel: benzeen en aceton 8:2).
30 Opbrengst : 0,55 g (30%) Verbinding met formule 4a, die weer gebruikt kan worden, en 0,90 g (58%) (3RS, 4 SR)-l-benzyl-4-(cyanomethyl)- 3—(1 *-hydroxyethyl)-2-azetidinon met formule 2.
35 1H-NMR (CDCI3): δ 1,28 d + 1,31 d (3H, J = 7 Hz), 2,25 s (breed) (1H), 2,50 (centrum) m (2H), 3,02 dd + 3,09 dd (1H, J = 2,2 Hz en 5 Hz), 3,68 dt * - 10 - en 3,81 dt (J = 2,2 en 5,5 Hz), 4,00 - 4,25 m (1H), 4,23 + 4,60 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,32 s (5H).
Voorbeeld II
5 (2RS, 3RS, 4SR)-4-(Benzylamino)-2-methyl-6-oxotetra- hydropyran-3-carbonzuurhydrochloride (verbinding met formule 1).
Aan een oplossing van 2 g (7 mmol) (+)-trans-1-benzyl- 4-(cyanomethyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (verbinding met formule 4a) in 25 ml aceton werd onder roeren 10 en koeling van buiten met ijswater 1,49 ml 70% waterig per-chloorzuur toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 4 h bij 0°C geroerd, vervolgens met 1,84 g natriumwaterstofcarbonaat vermengd en de verkregen neutrale oplossing werd ingedampt. Het residu werd in 25 ml methanol opgelost, de oplossing werd on-15 der koeling van buiten met ijswater met 0,44 g (11,6 mmol) natrium/tetrahydridoboraat(III)/ vermengd en gedurende 15 min geroerd. Daarop werd het mengsel in 100 ml verzadigde waterige keukenzoutoplossing uitgegoten, met 3 x 30 ml dichloormethaan uitgeschud, de organische fase werd boven magnesiumsulfaat ge-20 droogd en tenslotte ingedampt.
De verkregen olie werd gedurende 3 h met 20 ml geconcentreerd waterig zoutzuur tot koken verhit. De oplossing werd met actieve kool geklaard en na filtratie afgekoeld. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, onder een infrarood-25 lamp gedroogd, met ether gewassen en opnieuw gedroogd.
Opbrengst : 0,72 g (35%) (2RS, 3RS, 4SR)-4-(benzylamino)-2-methyl-6-oxotetrahydropyran-3-carbonzuurhydro-chloride (verbinding met formule 1).
Smeltpunt : 161-162°C (onder ontleding).
/

Claims (5)

1. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1 van het formuleblad, met het kenmerk, dat men , a^) van het azetidinonderivaat met formule 4a van het 5 formuleblad de ethyleenketalbeschermgroep afsplitst, de verkregen nieuwe verbinding met formule 3 van het formuleblad reduceert, de verkregen nieuwe verbinding met formule 2 van het formuleblad met geconcentreerd waterig zoutzuur behandelt, en het product met formule 1 afscheidt, of 10 a2> de nieuwe verbinding met formule 3 reduceert, de daarbij verkregen nieuwe verbinding met formule 2 met geconcentreerd waterig zoutzuur behandelt en het product met formule 1 afscheidt, of a^) de nieuwe verbinding met formule 2 met geconcen-15 treerd waterig zoutzuur behandelt en het product met formule 1 afscheidt.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de beschermgroep met een mineraal zuur. afsplitst. <
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het ' kenmerk, dat men de beschermgroep in aanwezigheid van een keton afsplitst.
4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de verbinding met formule 3 met een complex 25 metaalhydride reduceert.
5. (3RS, 4SR)-Benzyl-4-(cyanomethyl)-3-{l-hydroxyethyl)- 2-azetidinon met formule 2 van het formuleblad. *
NL8302718A 1982-07-30 1983-07-29 Werkwijze voor de bereiding van een aminolactoncarbonzuur. NL8302718A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU244982 1982-07-30
HU822449A HU190404B (en) 1982-07-30 1982-07-30 Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8302718A true NL8302718A (nl) 1984-02-16

Family

ID=10959417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8302718A NL8302718A (nl) 1982-07-30 1983-07-29 Werkwijze voor de bereiding van een aminolactoncarbonzuur.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4559406A (nl)
JP (1) JPS5984861A (nl)
AT (1) AT380243B (nl)
BE (1) BE897393A (nl)
CH (2) CH655315A5 (nl)
DE (1) DE3327482A1 (nl)
ES (1) ES8505360A1 (nl)
FR (2) FR2546889B1 (nl)
GB (1) GB2124628B (nl)
HU (1) HU190404B (nl)
IT (1) IT1165462B (nl)
NL (1) NL8302718A (nl)
PT (1) PT77127B (nl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8531638D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Ici Plc Chemical compounds
GB8605413D0 (en) * 1986-03-05 1986-04-09 Ici Plc Chemical compounds
US4992545A (en) * 1989-09-20 1991-02-12 Eli Lilly And Company Process for preparing 4-substituted azetidinones
US5106475A (en) * 1989-09-20 1992-04-21 Eli Lilly And Company Process for preparing 4-substituted azetidinones

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3943123A (en) * 1971-04-30 1976-03-09 Koninklijke Nederlandsche Gist-En Spiritusfabriek N.V. Novel beta-lactams and novel process
JPS5459222A (en) * 1977-09-06 1979-05-12 Montedison Spa Synthesis of unsaturated and lactone from butadiene and carbon dioxide
PT71553B (en) * 1979-07-23 1981-12-14 Merck & Co Inc Process for the preparation of thienamycin and intermediates
US4344885A (en) * 1980-01-14 1982-08-17 Merck & Co., Inc. Intermediate for the preparation of thienamycin
US4269772A (en) * 1980-01-14 1981-05-26 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via trans-3-carboxymethylene-4-carboxy-5-methyl-Δ2 -isoxazoline
US4287123A (en) * 1980-01-14 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-((RS)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetate
US4349687A (en) * 1980-01-14 1982-09-14 Merck & Co., Inc. Intermediate for synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-[1 (SR)-hydroxyethyl]-2-oxo-4-azetidineacetic acid
US4282148A (en) * 1980-01-14 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via esters of (3SR, 4RS)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid
US4360684A (en) * 1981-04-08 1982-11-23 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of (2S)-tetrahydro-2α-methyl-6-oxo-4βα-carboxylic acid
HU184495B (en) * 1981-12-30 1984-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new azetidinone-acetic acids

Also Published As

Publication number Publication date
HU190404B (en) 1986-09-29
CH655315A5 (de) 1986-04-15
FR2546889A1 (fr) 1984-12-07
CH658649A5 (de) 1986-11-28
GB2124628A (en) 1984-02-22
PT77127A (en) 1983-08-01
ATA272483A (de) 1985-09-15
DE3327482A1 (de) 1984-02-02
BE897393A (fr) 1984-01-30
IT8322323A0 (it) 1983-07-29
GB2124628B (en) 1985-12-04
GB8320494D0 (en) 1983-09-01
AT380243B (de) 1986-04-25
FR2541998B1 (fr) 1986-02-21
PT77127B (en) 1986-01-24
JPS5984861A (ja) 1984-05-16
FR2541998A1 (fr) 1984-09-07
IT1165462B (it) 1987-04-22
ES524578A0 (es) 1985-05-16
US4559406A (en) 1985-12-17
ES8505360A1 (es) 1985-05-16
IT8322323A1 (it) 1985-01-29
FR2546889B1 (fr) 1987-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3415035A1 (de) Verfahren zur stereospezifischen herstellung von diltiazemhydrochlorid
DE3588039T2 (de) Azetidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
JPH0557980B2 (nl)
EP0060416B1 (en) New beta-lactam acetic acid derivatives, the process for preparing them, and their use as intermediates for 1-azabicyclo(3.2.0.)hept-2-ene antibiotics
Huffman et al. Stereoselective total synthesis of (±)-isocelorbicol
DE2740280A1 (de) 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo eckige klammer auf 4.2.0 eckige klammer zu octan-2-carbonsaeure-derivate
NL8302718A (nl) Werkwijze voor de bereiding van een aminolactoncarbonzuur.
DE3512250A1 (de) Anhydropenicillin-zwischenverbindungen und verfahren zu deren herstellung
FR2518098A1 (fr) Procede pour la preparation de derives penem optiquement actifs
LU82320A1 (fr) Inhibiteurs de b-lactamase et procede pour les preparer
Gunda et al. 2-Amino-1-phenyl-propan-1, 3-diol as chiral auxiliary. Application in the synthesis of cis 3-Phthalimido-4-styryl-2-azetidinones
US5202443A (en) Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline
JPH06172376A (ja) プシコフラノース及びプシコピラノース誘導体
DE3780730T2 (de) Optisch wirksame beta-aminosaeure derivate und ihre salze und verfahren zu deren herstellung.
CH641448A5 (de) Verfahren zur herstellung von beta-lactamen.
EP0270481B1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbacyclin-Zwischenprodukten
DE69416117T2 (de) Verfahren zur herstellung von kondensierten carbapenemderivaten
CH635057A5 (de) Verfahren zur herstellung von tricycloheptan-6-onen.
DE2534601A1 (de) Verfahren zur herstellung von camptothecin-aehnlichen verbindungen
US4434099A (en) Beta-lactam compounds containing a protected C-acetyl group, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100241089B1 (ko) 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산의 신규한제조방법
EP0478803B1 (en) Process for producing (S)-gamma-acyloxy-methyl-alpha-beta-butenolide
FI85375C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat.
AT393838B (de) Stereogesteuertes verfahren zur herstellung von neuen penem-verbindungen
CH661269A5 (de) Heterocyclische essigsaeureester.

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed