NL8302327A - Werkwijze voor het bereiden van arylalkanoaatesters en de overeenkomstige arylalkaanzuren. - Google Patents

Description

' ί , ϊ Η

Werkwijze voor het bereiden van arylalkanoaatesters en de overeenkomstige arylalkaanzuren.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van arylalkanoaatesters en de overeenkomstige arylalkaanzuren uitgaande van 1-halogeenalkylarylketonen.

In de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 0.034.871 5 is een werkwijze beschreven voor het bereiden van esters van alkaanzuren door intramoleculaire omlegging van -halogeen-ketalen bij aanwezigheid van een Lewiszuur zoals een zinkzout.

Uit J.Amer.Chem.Soc., 73, 4702 (1951) en ibid. 93, 711 (1970) is bekend dat door behandelen van << -broomisobutyrofenon met 10 zilvemitraat in ethanol onder refluxen 40% <*£, -dimethyl-fenylazijnzuur wordt gevormd. Een modificatie met zilver(I) op een ^-halogeenketon is bekend uit Tetrahedron Letters (1982), 1385. Uit Tetrahedron Letters (1968), 4545 is bekend dat o( -halogeencyclobutanonketalen door verwarmen intra-15 moleculaire omlegging ondergaan tot cyclopropaancarboxylaten.

De toepassing van zilverzouten als katalysatoren is echter niet economisch voor de bereiding van arylalkaanzuren terwijl de opbrengst aan de estertussenprodukten bij deze bekende werkwijzen niet hoog is.

20 Gevonden is dat arylalkanoaatesters, in het bijzonder 2-arylalkanoaatesters, die van betekenis zijn voor het bereiden van arylalkaanzuren en zouten daarvan met farmaceutische eigenschappen, doelmatig en doeltreffend kunnen worden bereid door intramoleculaire omlegging van een gekozen ketaal van een 25 1-halogeenalkylarylketon met een zinkcarboxylaat als katalysator.

Volgens de uitvinding wordt een zesledig cyclisch ketaal van een 1-halogeenalkylarylketon met de formule 1 op het formuleblad, waarin Ar een aromatische groep met 6-12 kool- 8302327 4 * 1« 2 stofatomen die met een ringkoolstofatoom aan het C- ketaal- . 1 2 3 Z 4

koolstofatoom is gebonden, voorstelt, R , R , R en R

elk een waterstofatoom, rechte of nagenoeg rechte alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen of fenylgroep voorstellen waarbij 5 deze groepen zo zijn gekozen dat het ketaal of mengsel van ketalen bij de reaktietemperatuur vloeibaar is, X een chloor- atoom, broomatoom of joodatoom voorstelt en R een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen voorstelt, verwarmd bij aanwezigheid van een zinkcarboxylaat dat bij de reaktietemperatuur in het 10 ketaal of mengsel van ketalen oplosbaar is, onder omlegging tot een overeenkomstige halogeenalkylarylalkanoaatester met de formule 2 of 3. Welke ester ontstaat is afhankelijk van hoe de ketaalring opent.

Door de intramoleculaire omlegging van een van een 15 alicyclisch glycol afgeleid gesubstitueerd 1,3-dioxan-ketaal van het gekozen 1-halogeenalkylarylketon met een zinkcarboxylaat dat in het ketaal of mengsel van ketalen oplosbaar is bij de reaktietemperatuur van in het algemeen 100 - 200°C en gewoonlijk ongeveer 100 - 170°C, worden geen 20 of praktisch geen verontreinigende bijprodukten gevormd. De werkwijze volgens de uitvinding is eenvoudig en leent zich voor uitvoering op technische schaal van uiteindelijk waardevolle arylalkaanzuren met farmaceutische werking. Deze laatsten kunnen uit de verkregen halogeenalkylarylalkanoaat-25 esters worden bereid door verzepen met een base gevolgd door omzetting van het zout in het vrije zuur. Een en ander worden uitgevoerd in een geschikt organisch oplosmiddel. De oplossing van het vrije zuur wordt gewassen met een buffer-oplossing met een pH 7,0 - 8,0 om het arylalkaanzuur af te 30 scheiden. De moederloog kan worden opgewerkt om nog meer arylalkaanzuur te verkrijgen.

Voorkeursketalen met de formule 1 zijn die welke zijn afgeleid van glycolen zoals 1,3-butaandiol, 2-methyl-1,3-butaandiol, 2,2-dimethyl-1,3-propaandiol, 2-fenyl-1,3-propaan-35 diol en 2-fenyl-l,3-butaandiol. Andere glycolen zoals 3- 8302327 3 f » methyl-2,4-pen taandiol komen ook in aanmerking. In het algemeen dragen de ketalen hij voorkeur een of twee koolstof-bevattende substituenten.

De ketalen met de formule 1 worden geschikt bereid 5 door reaktie van een aromatische U. -halogeenacylverbinding met de formule 4 waarin Ar, X en Ir de boven aangegeven betekenis hebben en X bij voorkeur een chlooratoom of broom- atoom voorstelt, met een 1,3-glycol met de formule 5 waarin 12 3 λ R , R , RJ en R4 de boven aangegeven betekenis hebben, in 10 een organisch oplosmiddel zoals hexaan, heptaan, tolueen, xyleen, chloorbenzeen of mengsels daarvan, bij voorkeur heptaan of tolueen, in aanwezigheid van een zure katalysator zoals zwavelzuur, chloorwaterstofzuur, methaansulfonzuur of p-tolueensulfonzuur. Na afloop van de reaktie worden overmaat 15 glycol en katalysator verwijderd, bijvoorbeeld door extractie met water of een waterige bicarbonaatoplossing of door destillatie van het reaktiemengsel onder verminderde druk, omdat anders de intramoleculaire omlegging minder goed t verloopt. Het zinkcarboxylaat wordt dan ook bij voorkeur 20 toegevoegd nadat overmaat glycol en de katalysator zijn verwijderd.

Voorbeelden van geschikte zinkcarboxylaten omvatten zinkalkanoaten met 3-20 koolstofatomen zoals zink-propionaat, n-hutyraat, isobutyraat, valeraat, hexanoaat, heptanoaat, 25 octanoaat, nonanoaat, dodecanoaat, undecanoaat, neodecanoaat, tridecanoaat, palmitaat en stearaat, allen met al dan niet vertakte keten, en verder aromatische zinkcarboxylaten zoals zinkbenzoaat. Bijzondere voorkeur hebben zinkalkanoaten met 8-16 koolstofatomen en zeer in het bijzonder zink 30 2-ethylhexanoaat (een zinkoctanoaatzout) waarvan mengels in de handel verkrijgbaar zijn zoals Zinc Hex-Cem (een produkt van Mooney Chemical Inc., Cleveland, Ohio) met een concentratie zink 2-ethylhexanoaat variërend van 18 tot 22 gew.%.

35 De omzetting van het ketaal met de formule 1 tot de 8302327

4 V

4 halogeenalkylarylalkanoaatester bij aanwezigheid van het zinkcarboxylaat kan in de zelfde reaktor worden uitgevoerd als die waarin het ketaal is bereid, mits geen of praktisch geen oplosmiddel aanwezig is. De reaktietemperatuur kan 5 beneden 100°C zijn maar dan duurt de omzettingsreaktie ondoelmatig lang. Temperaturen hoger dan 170°C zijn niet nodig. Met bepaalde uitgangsketalen kan voor de omzetting tot 10 uren nodig zijn. Maar bij een reaktietemperatuur van ongeveer 130 - 150°C duurt de reaktie minder dan 5 uren, 10 en met bepaalde combinaties ketaal en zinkcarboxylaat-concentraties zelfs minder dan 3 uren.

Hoewel voor de omzetting van de ketalen tot de·esters zinkacetaat, een vaste stof, kan worden gebruikt, zijn de gemiddelde opbrengsten lager en duurt de reaktie langer dan 15 met de meer oplosbare hogere zinkcarboxylaatzouten.

De hoeveelheid waarin het zinkcarboxylaat wordt gebruikt bedraagt in het algemeen ongeveer 1-10 mol.% en bij voorkeur 1 - 2,5 mol.%, berekend op het ketaal. Minder dan ongeveer 1 mol.% kan worden toegepast maar dan duurt de 20 reaktie langer.

Door de ketaalomlegging zonder of praktisch zonder oplosmiddel uit te voeren is minder warmte nodig met alle voordelen van dien. Het voordeel van het oplosbare zinkcarboxylaat is dat er minder van nodig is als katalysator 25 terwijl geen hoogkokend oplosmiddel of co-oplosmiddel behoeft te worden gebruikt zoals met zinkchloride. Het achterwege laten van een hoogkokend oplosmiddel heeft bovendien het voordeel dat de vorming van moeilijk te verwijderen bijprodukten zo laag mogelijk wordt gehouden.

30 Een belangrijk voordeel van het oplosbare zink carboxylaat (zinkalkanoaat) is dat het mengsel daarvan met het ketaal homogeen is, in tegenstelling tot mengsels met zinkchloride. Wanneer zinkchloride als katalysator wordt gebruikt doen zich een aantal massaoverdrachtsproblemen voor. 35 Zinkchloride is een vaste stof. De daarmee gekatalyseerde 8302327 / i 5 reakties zijn in hoge mate afhankelijk van de temperatuur, roersnelheid, toestand van de katalysator zoals de deeltjesgrootte en vorm, en van de reaktieschaal. Verder zijn met zinkchloride de reaktiesnelheid en opbrengst niet 5 constant terwijl bij opschalen verandering in de reaktiesnelheid en opbrengst optreedt. Bovendien is zinkchloride aanvankelijk kristallijn en vrij stromend maar agglomereert het tijdens het reaktieverloop tot een kleverige massa die aan de reaktorwand gaat zitten waardoor het specifieke 10 katalysatoroppervlak wordt verlaagd. Deze toestandsverandering van het zinkchloride kan worden toegeschreven aan interaktie met het ketaal. Met het oplosbare zinkcarboxylaat daarentegen zijn de reaktiesnelheid en opbrengst minder gevoelig voor schaalvergroting en veranderingen in temperatuur en roer-15 snelheid, dus meer consistent.

De opbrengst met de werkwijze volgens de uitvinding is zeer hoog bij weinig hydrolyse of bijproduktvorming.

Ketalen van het cyclische 1,3-dioxantype hebben de voorkeur omdat deze rechtstreeks uit de halogeenalkylaryl-20 ketonen met de gesubstitueerde glycolen in hoge opbrengst en tegen lage kosten kunnen worden bereid. Eenvoudige ketalen zoals het dimethylketaal kunnen niet op deze wijze gemakkelijk worden bereid. Deze moeten in het algemeen worden gehalogeneerd en dat is niet doelmatig.

25 Van de cyclische ketalen is het ethyleenketaal (dat een 5-ledige dioxolanring vormt) het meest gebruikelijk.

In bovengenoemde Europese octrooiaanvrage 0.034.871 wordt het aanbevolen. Gebleken is echter dat het et-halogeen-ethyleenketaal voor de onderhavige reaktie minder geschikt 30 is vanwege de onvermijdelijke vorming van ongewenste onverzadigde, cyclische bijprodukten waardoor de opbrengst aan de gewenste esters daalt. Gevonden is dat met de 6-ledige ketalen (1,3-dioxan) niet alleen de vorming van ongewenste bijprodukten wordt voorkomen maar ook dat de reaktiesnelheid 35 aanmerkelijk hoger is (3 tot 5 keer). Daardoor kan de omleg- 8302327 4 ' 6 gingsreaktie onder mildere omstandigheden worden uitgevoerd en is minder katalysator nodig. Met andere woorden kan in kortere tijd een hogere opbrengst worden bereikt dan met het ethyleenketaal.

5 De bij voorkeur gebruikte zinkalkanoaten met 8-16 koolstofatomen zijn betrekkelijk oplosbaar in koolwaterstoffen. Daarvan heeft zink 2-ethylhexanoaat (22% Zinc Hex-Cem van Mooney Chemical Company) een betrekkelijk laag molecuulgewicht en is één van de meest zuivere produkten die 10 in de handel verkrijgbaar zijn. Het handelsprodukt is een viskeuze vloeistof die mengbaar is met het halogeenketaal met de formule 1. De samenstelling ervan is niet zuiver bivalent zinkdicarboxylaat maar "basisch" vanwege de aanwezigheid van zink(hydroxyde)2-ethylhexanoaat. Met 1-2 mol.% Zinc 15 Hex-Cem worden bij afwezigheid van oplosmiddel vergelijkbare reaktietijden bereikt als met 2,5 mol.% zinkchloride in chloorbenzeen bij dezelfde temperatuur.

De intramoleculaire omlegging van het ketaal met de formule 1 volgens de uitvinding verloopt zeer exotherm. Maar 20 omdat het reaktiemengsel homogeen is (vloeibaar, geen toegevoegd oplosmiddel) vormt de warmteoverdracht geen probleem.

Bij een uitvoering van de werkwijze volgens de uitvinding voor het bereiden van .ibuprofen uit isobutylbenzeen van handelskwaliteit via het neopentylglycolketaal van 1-25 chloorethyl-4-isobutylfenylketon met 1 - 2 mol.% Zinc Hex-Cem als katalysator bij 135 - 145°C werd in 2 - 5 uren een omzetting van het ketaal tot de 3-chloor-2,2-dimethylpropyl-ibitprofenester van 98% bereikt. De hoeveelheid gevormd bijprodukt was niet groter dan met zinkchloride in chloor-30 benzeen. De voornaamste verontreiniging bestond uit 1- chloorethyl-4-(isobutyl)fenylketon en esters gevormd uit 2-(isobutylfenyl)-propionzuurisomeren afkomstig van verontreinigingen in het uitgangsketon. De esterverontreinigingen konden tijdens opwerken van het ruwe eindprodukt worden ver-35 wijderd.

8302327 •5· % 7

Isolering van het alkalimetaalarylalkanoaatzout De ruwe halogeenarylalkanoaatesters met de formule 2 of 3, of mengsels daarvan, kunnen onmiddellijk na de omleggings-reaktie worden gehydrolyseerd of na verdunnen met een 5 organisch oplosmiddel zoals heptaan, door mengen met een waterige oplossing van een alkalimetaalbase bijvoorbeeld een 40 - 60 gew.%'ige oplossing van natrium- of kaliumhydroxyde, en het mengsel te verwarmen om de hydrolyse en daarmee de vorming van het alkalimetaalzout te versnellen. Verwarmen 10 van een mengsel van de al dan niet verdunde ester en een 1,5 molaire overmaat aan 50%’ig natriumhydroxyde in water ten opzichte van de ester, gedurende minder dan 1 uur bij 90 - 100°C is in de regel voldoende om de hydrolyse te voltooien zoals gemakkelijk kan worden vastgesteld door gasvloeistof-15 chromatografie aan monsters van het reaktiemengsel. Na afloop van de hydrolyse kan het reaktiemengsel worden verdund met een weinig water en een met water onmengbaar organisch oplosmiddel zoals heptaan, waarbij de temperatuur van het mengsel voldoende hoog wordt gehouden om het alkalimetaal-20 arylalkanoaatzout in oplossing te houden totdat al het water is toegevoegd. Als al het water is toegevoegd wordt het mengsel gekoeld en geënt met een alkalimetaalarylalkanoaatzout van goede kwaliteit, afkomstig van een vorige bereiding. De gevormde suspensie kan in korte tijd, bijvoorbeeld 2-3 uren, 25 worden gekoeld tot bijvoorbeeld 0 - 10°C om daarna te worden gefiltreerd. Het afgezonderde alkalimetaalarylalkanoaatzout kan worden gewassen met een organisch oplosmiddel zoals heptaan.

De meeste zinkcomplexen en hun bijbehorende kleur 30 kunnen worden verwijderd door de ruwe ester of esters te verdunnen met een met water onmengbare organische vloeistof zoals heptaan, dus bij het verdunnen van de ester of esters met een organisch oplosmiddel zoals boven vermeld, waarbij een weinig van de zinkcomplexen precipiteert, en het mengsel te 35 behandelen met geaktiveerde kool. Bij de hydrolyse van de 8302327 « w 8 halogeenarylalkanoaatesters met de formule 2 en 3 worden halogeenalcoholen met de formule 6 en 7 gevormd maar deze bijprodukten zijn minder schadelijk en makkelijker aan te pakken dan de bijprodukten verkregen met andere ketalen 5 zoals het ethyleenketaal dat aanleiding geeft tot de vorming van 2-halogeenethanol en/of ethyleenoxyde die beide zeer giftig zijn en een gevaar vormen voor het uitvoerend personeel.

De hydrolyse van de halogeenarylalkanoaatesters met de formule 2 en 3 verloopt minder vlot dan die van eenvoudiger 10 esters zoals de methylester. Niettemin is de boven aangegeven hydrolyse (met 50 gew.% natriumhydroxyde in water in een 1,5 molaire overmaat bij ongeveer 100°C) in heptaan, chloor-benzeen of een ander niet met water mengbaar organisch oplosmiddel , of zonder toegevoegd organisch oplosmiddel, ge-15 durende 30-60 min. voldoende om de esters volledig te hydrolyseren.

Omdat de oplosbare zinkcarboxylaten (zoals het 22%’ige Zinc Hex-Cem) onoplosbaar zijn in water en bij de omleggings-reaktie geen oplosmiddel wordt gebruikt, en zij dus uit de 20 gevormde ester(s) moeten worden verwijderd, is extractie met water niet geschikt. Behandelen van het olieachtige omleggingsreaktieprodukt met een filtreerhulpmiddel zoals Celite en verdunnen met heptaan gevolgd door behandelen met kool is echter doeltreffend om de zinkzouten en de daardoor 25 veroorzaakte verkleuring te verwijderen. Overigens is het niet noodzakelijk om de katalysator vóór de hydrolyse van de ester(s) te verwijderen.

Hoewel het kristalliseren van alkalimetaalaryl-alkanoaatzouten op technische schaal in het verleden soms 30 moeilijkheden heeft gegeven vanwege de langzame filtreer- snelheid van de plaatjesachtige kristallen, is gebleken dat de met de werkwijze volgens de uitvinding verkregen alkalimetaal-arylalkanoaatzouten bijzonder goed gekristalliseerd kunnen worden omdat de verontreinigingen en de gebruikte oplosmiddel-35 systemen totaal anders zijn.

$302327 S' * 9

De alkalimetaalarylalkanoaatzouten worden na afloop van de hydrolyse met 50 gew.%'ige alkalimetaalhydroxydeoplossing gewonnen door het hydrolysereaktiemengsel te verdunnen met ongeveer 0,5 ml water en ongeveer 6 ml hep taan, hexaan of 5 ander met water onmengbare organische vloeistof per ml alkalimetaalhydroxydeoplossing bij ongeveer 80 - 100°C en bij voorkeur ongeveer 90°C. De gevormde oplossing wordt desgewenst geënt met een zuiver alkalimetaalarylalkanoaatzout en afgekoeld tot ongeveer 70°C om het zout te laten uit-10 kristalliseren. De kristalbrij wordt dan verder afgekoeld en gefiltreerd bij ongeveer 0 - 10°C. De kristallen worden gewassen met een organisch oplosmiddel zoals heptaan. De halogeenalcoholbijprodukten, neutrale verontreinigingen en het meeste van de verkleuring worden met het filtraat 15 verwijderd. Ook zure bijprodukten zoals isomere zuren afkomstig van de koolwaterstof of andere aromatische uitgangsverbindingen door bijvoorbeeld Friedel-Crafts-reaktie, worden in deze stap doeltreffend verwijderd. Het verlies aan het gewenste alkalimetaalarylalkanoaatzout kan 20 als minimaal worden aangemerkt omdat daar een kwaliteits verhoging van het zout tegenover staat. Gebleken is dat de zuiverheid van het zout tot op zekere hoogte afhankelijk is van de concentratie van de base, de hoeveelheid gebruikt water en de kristallisatieomstandigheden.

25 Het kristallijne alkalimetaalarylalkanoaatzout kan zonder meer tot het vrije zuur worden omgezet door oplossen in water onder roeren bij ongeveer 40°C en de oplossing op een pH van ongeveer 8,0 - 9,0, bij voorkeur ongeveer 8,5 in te stellen, desgewenst gevolgd door ontkleuring met 30 kool.

Het isoleren van het alkalimetaalarylalkanoaatzout door kristalliseren is voordeliger dan oplosmiddelextractie omdat het minder tijd kost en minder bewerkelijk is, het volume van het hydrolysemengsel laag kan worden gehouden, en 35 een aantal bijprodukten zeer selectief verwijderd kunnen wor- 8302327 Ί 10 den met weinig verlies aan het gewenste zuur.

Isolering van het arylalkaanzuur

Het alkalimetaalarylalkanoaatzout wordt opgelost in water en de oplossing wordt aangezuurd tot een lage pH van 5 bijvoorbeeld 1,0 of lager met bijvoorbeeld zoutzuur of zwavelzuur, en het gevormde arylalkaanzuur wordt geëxtraheerd met een met water onmengbaar organisch oplosmiddel zoals hexaan of heptaan bij 40 - 55°C. De hoeveelheid extractiemiddel wordt zo laag mogelijk gehouden, bijvoor-10 beeld 2 - 4 ml oplosmiddel per g arylalkaanzuur, om de concentratie arylalkaanzuur zo hoog mogelijk te houden en later zo min mogelijk oplosmiddel te hoeven verwijderen.

De geconcentreerde arylalkaanzuuroplossing kan dan worden gewassen met een waterige fosfaatbuffer met een 15 pH van ongeveer 7,0 - 8,0 en bij voorkeur ongeveer 7,5, om een aantal minder polaire verontreinigingen of bijprodukten uit het organisch oplosmiddel te verwijderen.

Na afscheiden van de waterige fase wordt de concen- tratie van het arylalkaanzuur in de organische fase verhoogd 20 door bijvoorbeeld destillatie of verlaagd door toevoegen van oplosmiddel waarna de oplossing wordt afgekoeld tot ongeveer 35 - 40°C en geënt met kristallijn zuur. Na ongeveer 30 - 60 min. bij voornoemde temperatuur waarbij kristallisatie inzet wordt het mengsel langzaam verder afgekoeld tot eerst 25 -20 - 30°C en daarna tot 0 tot -20°C waarna het zuivere kristallijne zuur wordt geïsoleerd.

Aldus wordt het gehalte bijprodukten die niet verwant zijn met het arylalkaanzuur zoals de halogeenalkanolen afkomstig van de hydrolyse, een weinig vloeibaar alkaanzuur 30 zoals 2-ethylhexaanzuur afkomstig van de katalysator, en bivalente zinkverbindingen doeltreffend beneden een aanvaardbare waarde gebracht.

De Λ-halogeenketalen met de formule 1 worden bij voorkeur bereid uit de σ^-halogeenketonen met de formule 4. Deze 35 kunnen worden bereid door (1) Friedel-Craftsreaktie van een 8302327 11 aromatische koolwaterstof bijvoorbeeld isobutylbenzeen of 6-methoxynaftaleen met een *j< -halogeenacylhalogenide bijvoorbeeld c< -chloorpropionylchloride of cf-broom-propionylbromide, of (2)halogenering van een aromatisch 5 keton en reaktie van het aromatische of-halogeenalkylketon met een gekozen 1,3-glycol onder vorming van het of-halogeen gesubstitueerd 1,3-dioxan uitgangsketaal.

De ketalisering kan op gebruikelijke wijze worden uitgevoerd met het glycol bij aanwezigheid van een zure 10 katalysator in een organische vloeistof die met het reaktiewater een azeotroop vormt. Geschikte organische vloeistoffen omvatten benzeen, tolueen, xyleen, chloor-benzeen, tetrachloorethaan, hexaan en heptaan.

De invoering van het halogeenatoom op de of-plaats 15 ten opzichte van de carbonylgroep of ketaalgroep kan met een gebruikelijk halogeneringsmiddel worden uitgevoerd bijvoorbeeld met sulfurylchloride, fosfortrichloride of -tribromide, koper(II)chloride, koper(ll)bromide, N-broom-succinimide, N-chloorftaalimide, pyridineperchloride, 20 pyrrolidonperbromide, of de analoge jodiden met voorkeur voor de bromiden en in het bijzonder voor de chloriden.

De ketalisering, intramoleculaire omlegging van het of-halogeenketaal en de hydrolyse van de gevormde ester(s) kunnen in dezelfde reaktor worden uitgevoerd zonder de 25 tussenprodukten te isoleren.

De bij de boven aangegeven bereiding 2) van de of -halogeenketonen gebruikte aromatische ketonen kunnen worden bereid door Friedel-Craftsreaktie van een overeenkomstige aromatische verbinding met een alkanoylhalogenide 30 of of-halogeenalkanoylhalogenide bij aanwezigheid van een

Lewiszuur als katalysator bijvoorbeeld aluminiumchloride.

Voorbeelden van geschikte of-halogeenketonen met de formule 4 zijn: 6-methoxy-2-naftyl-1-chloorethylketon 35 3-fenoxyfenyl-1-chloorethylketon, 8302327 12 4-isobutylfenyl-1-chloorethylketon, 3,4-dichloorfenyl-1-chloorethylketon, 4-methoxyfenyl-1-chloorethylketon, 3'-fluor-4'~fenylfenyl-1-chloorethylketon, en de 5 overeenkomstige 1-broomethylketonen,

Voorbeelden van geschikte c^-halogeenketalen met de formule 1 zijn: 2-(1-broomethyl)-2-(6’-methoxynaftyl)-4-methyl-1,3-dioxan, 10 2—(1 -chloorethyl) -2-(6' -methoxynaf tyl) -5,5-dimethyl- 1,3-dioxan, 2-( 1 -chloorethyl) -2-(3-f enoxyf enyl) -4,6-dimethyl-1,3-dioxan , 2-(1-chloorethyl)—2—(4'-isobutylfenyl)-5,5-dimethyl-15 1,3-dioxan, 2-(1-broompropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan , 2—(1-chloorethyl)—2—(3,4-dichloorfenyl)-4-ethyl-1,3-dioxan, en 20 2-(1-chloorethyl)-2-(3’-fluorbifenyl)-5-fenyl-1,3- dioxan.

Dioxanen bereid uit een -chloorketon en neopentyl-glycol (2,2-dimethyl-1,3-propaandiol) hebben de voorkeur uit oogpunt van kosten, verwerkbaarheid en opbrengst.

25 Voorbeeld I Bereiding van Ibuprofen a) Bereiding van 1-chloorethyl-4-isobutylfenylketon.

In een met glas gevoerde reaktor werden 18 kg (0,138 kgmol) watervrij aluminiumchloride en 22 kg methyleen-chloride gebracht. Het mengsel werd met alcohol/water of 30 glycol/water om de reaktor afgekoeld tot -5°C en 15 kg (0,118 kgmol) c4-chloorpropionylchloride werd in 1 uur toegevoegd. Na 15 minuten roeren werd 14,4 kg (0,108 kgmol) isobutylbenzeen in 1 uur toegevoegd onder handhaving van de reaktortemperatuur tussen 0 en -5°C. De oplossing werd 35 30 min. geroerd waarna de reaktie was voltooid blijkens gas- 8302327 S' ï» % 13 vloeistofchromatografische analyse. De reaktieoplossing werd in 1 uur toegevoegd aan een mengsel van 26,6 kg zoutzuur van 20° Be en 38,6 liter water dat tevoren met alcohol/water of glycol/water was gekoeld op ongeveer -10°C. Bij een 5 temperatuur van 5 ± 5°C werd de waterige fase afgescheiden en geëxtraheerd met eerst een mengsel van 14,5 kg methyleen-chloride en 12 liter water en daarna met twee keer 7,5 kg methyleenchloride. De gecombineerde organische fasen werden vervolgens twee keer gewassen met een oplossing van 10 0,88 kg natriumwaterstofcarbonaat in 19,6 liter water tot een pH 7 - 8. De oplossing werd geconcentreerd tot een olie en aan de hete olie werd 42 kg heptaan toegevoegd onder handhaving van de temperatuur boven 50°C. Blijkens gasvloeistof-chromatografie bestond het geïsoleerde produkt voor 96,85% 15 uit 1-chloorethyl-4-isobutylfenylketon vrij van isobutyl-benzeen.

b) Bereiding van het neopentylketaal van 1-chloor-ethyl-4-isobutylfenylketon.

In een met glas gevoerde reaktor werden 15,6 kg 20 (0,15 kgmol) neopentylglycol en 2 liter water gebracht waar aan het ruwe 1-chloorethyl-4-isobutylfenylketon uit stap a) in heptaan werd toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot 90°C en 0,318 kg(3,2 mol) geconcentreerd zwavelzuur werd toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd bij 97 - 107°C onder 25 refluxen. Reaktiewater werd verwijderd door azeotrope des tillatie. Na 8 uren was de reaktie voltooid blijkens gasvloeistofchromatografische analyse. Het reaktiemengsel werd afgekoeld tot 20 - 25°C en een oplossing van 1,084 kg (12,9 mol) natriumwaterstofcarbonaat in 16 liter water werd 30 toegevoegd. De waterige fase werd afgescheiden en geëxtraheerd met 2,2 kg heptaan. De gecombineerde organische fasen werden gewassen met 16 liter water en geconcentreerd onder vacuum tot een gele olie. Deze bevatte blijkens gasvloeistof-chromatografie 94,3% van het neopentylketaal van 1-chloor-35 ethyl-4-isobutylfenylketon en 0,9% uitgangs 1-chloorethyl-4- 8302327 14 isobutylfenylketon. Het produkt werd zonder te zuiveren voor de volgende stap gebruikt.

c) Bereiding van de 3-chloor-2,2-dimethylpropylester van Ibuprofen.

5 Het ruwe ketaal uit stap b) werd in een reaktor verhit tot 140°C om restjes heptaan te verwijderen. Hierna werd een oplossing van 0,340 kg (0,97 mol) zink 2-ethyl-hexanoaat (vloeibaar) in 1liter heptaan langzaam in 1 uur toegevoegd (de reaktie verloopt namelijk matig exotherm) 10 onder handhaving van de temperatuur op ongeveer 135 - 150°C.

Daarbij destilleerde de heptaan bijna onmiddellijk over zodat het mengsel van -halogeenketaal en zinkcarboxylaat praktisch onverdund was. Na 2 uren was de omleggingsreaktie praktisch voltooid blijkens gasvloeistofchromatografische 15 analyse. Het reaktieprodukt bestond uit een zwarte olie die werd afgekoeld tot 25 ± 5°C en met 1 kg filtreerhulpmiddel (Celite 512) gefiltreerd waarbij zinkverbindingen werden verwijderd. Hierna werd het produkt met 34 kg heptaan 30 min. geroerd en opnieuw gefiltreerd om vaste stof te 20 verwijderen. De filterkoek werd gewassen met 10 kg heptaan en de oplossing werd 2 uren door een Sparkler filter gevuld met 1 kg geaktiveerde kool (Darco, korrelgrootte 12 x 40 mm) en 4 kg filtreerhulpmiddel (Celite 512) rondgepompt. Na afloop werd de filterkoek gewassen met 17 kg heptaan. De 25 filtraatoplossing bevatte blijkens gasvloeistofchromatografie 95,7% 3-chloor-2,2-dimethylpropylester van Ibuprofen en 1,7% 1-chloorethyl-4-isobutylfenylketon.

Celite is een produkt van de Johns-Mansville Corporation en Darco is een produkt van ICI.

30 d) Bereiding van het natriumzout van Ibuprofen.

De Ibuprofenester uit stap c) werd verwarmd bij 95-100°C onder refluxen en 13 kg van een 50%fige waterige natriumhydroxydeoplossing werd in 20 min. toegevoegd. Het mengsel werd 40 min. gerefluxd bij 95 ± 5°C waarna de reaktie 35 was voltooid blijkens gasvloeistofchromatografische analyse.

8302327 * «· 15

Aan het reaktiemengsel werd 6,4 liter water langzaam toegevoegd waarbij de temperatuur boven 75°C werd gehouden. Toen al het water was toegevoegd werd het mengsel afgekoeld tot 70°C en geënt met 30g zuiver natrium Ibuprofen. De kristal-5 brij werd in twe euren afgekoeld tot 0°C en na 30 min. roeren bij deze temperatuur gefiltreerd. De filterkoek werd gewassen met 60 kg heptaan en gedroogd, e) Bereiding van Ibuprofen.

Het natrium Ibuprofen uit stap d) werd in een met glas 10 gevoerde reaktor gebracht en met 130 liter water gesuspen deerd. Het zout werd opgelost door verwarmen tot 60°C en aan de oplossing werd 35,9 kg heptaan toegevoegd en daarna 12.9 kg zoutzuur van 20° Be tot een pH 1,3 onder handhaving van de temperatuur op 60°C. De waterige fase werd afgescheiden 15 en geëxtraheerd met 12,5 kg heptaan. De gecombineerde orga nische fasen werden 2 keer gewassen met een bufferoplossing met een pH 7,5 (7,25 liter 0,1 N NaOH en 120 g K^PO^ in 8.9 liter water). Vervolgens werd de oplossing ingedampt tot 71 liter en afgekoeld tot 0°C om het Ibuprofen te laten 20 kristalliseren. De-kristallen werden afgefiltreerd en op het filter gewassen met 20 liter heptaan. De opbrengst aan Ibuprofen na drogen met stikstof bedroeg 18,4 kg (82,8% berekend op isobutylbenzeen).

De opbrengst kan nog worden verhoogd door de 25 Ibuprofen bevattende moederloog (3 - 5%) afkomstig van de kristallisatiestap daaraan terug te leiden.

Voorbeeld II Bereiding van Neproxen Te werk gaande volgens voorbeeld I werd in stap a) 6-methoxynaftaleen tot reaktie gebracht met tK -chloor-30 propionylchloride. Het gevormde 1-chloorethyl-6-methoxy-2- naftylketon werd in stap b) in heptaan tot reaktie gebracht met neopentylglycol onder vorming van 2-(1-chloorethyl)-2-(6’-methoxynaftyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan. Het 9(.-chloor-ketaal werd in stap c) gemengd met een oplossing van zink 35 2-ethylhexanoaat in heptaan bij een temperatuur van ongeveer 135 - 150°C waarbij de heptaan weer onmiddellijk overdestil- 8302327 V * 16 leerde en een omleggingsreaktie van het -v -chloorketaal optrad onder vorming van de 3-chloor-2,2-dimethylpropyl-ester van 2-(6-methoxy-2-naftyl)propionzuur. De daarbij verkregen olie werd gekoeld, gefiltreerd met een filtreer-5 hulpmiddel om zinkverbindingen te verwijderen, verdund met heptaan, geroerd en opnieuw gefiltreerd. Het filtraat werd behandeld met geaktiveerde kool en filtreerhulpmiddel om gekleurde verontreinigingen te verwijderen. De opgehelderde oplossing van de ester werd in stap d) gemengd met de 10 waterige natriumhydroxydeoplossing waarbij de ester werd gehydrolyseerd tot het natriumzout van 2-(6'-methoxy-2-naftyDpropionzuur. Het natriumzout werd geprecipiteerd door de hydrolyseoplossing te verdunnen met water, af te koelen, te enten met zuiver kristallijn natrium N naproxen 15 en af te koelen tot 0°C waarbij het natrium N naproxen uitkristalliseerde. De kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met heptaan en gedroogd. Tenslotte werd het natrium N naproxen in stap e) omgezet tot vrij N naproxen (2-(6'-methoxy-2-naftyl)propionzuur) door oplossen in water 20 en de oplossing te verdunnen met heptaan en aan te zuren.

De afgescheiden waterige fase werd geëxtraheerd en de gecombineerde organische fasen werden gewassen met de waterige bufferoplossing. Na afdestilleren van het organisch oplosmiddel, wassen en drogen met stikstof werd Naproxen 25 verkregen van een voor toepassing als geneesmiddel aanvaard bare kwaliteit.

Voorbeeld III Bereiding van de 3-chloor-2,2-di- methylpropylester van Ibuprofen door intramoleculaire omlegging van 2-(1-30 chloorethyl)-2-/.4-(2-methylpropyl)- fenylJ-5,5-dimethyl-1,3-dioxan met zink neodecanoaat.

Een mengsel van 35,46g ruw 2-(1-chloorethyl)-2-i/4-(2-methylpropyl)-fenyl_7~5,5-dimethyl-1,3-dioxan en 35 2,27g zink neodecanoaat (Ventron) werd 1 uur onder roeren 8302327 17

verwarmd op een oliebad bij 140°C onder stikstof. Na afkoelen bleek volgens gaschromatografische analyse dat meer dan 99% van het ketaal was omgezet tot de Ibuprofenester. Voorbeelden IV - VII

5 Voorbeeld III werd herhaald met verschillende zink- carboxylaten die in onderstaande tabel zijn aangegeven evenals de reaktieomstandigheden en de omzettingsgraad.

Tabel

Voorbeeld Katalysator Hoeveel- Oplosmiddel Concen- Tem- Tijd, Omzet- heid tratie, pera-uren ting, mol % g/ml tuur % _ ._______ IV zinkpropion- 5 geen 144 2 98,7 aat V zinkiso- 2,5 geen 143 2 96,8 valeraat VI zink-2- 2,5 geen 145 41 100 ethyl- hexanoaat 2,5 chloor- (0,7) 140 <1 99,3 benzeen heptaan (0,7) 110 >5 73,4* octaan (1,4) 135 3 98,6 VII zinkoc- 1,3 geen 127 2 99,1 tanoaat

Vergelijking zink bis(2,4-pentaandionaat 10 geen 145 7 93,5 zinkacetaat 11 geen 145 4 90,2 zinkchloride 2,8 geen 145 2 87,0 *) onvolledige omzetting na 5 uren.

Voorbeeld VIII Bereiding van 4-butyl- «( -methylbenzeen-azijnzuur.

Te werk gaande volgens voorbeeld I werd n-butylbenzeen omgezet tot 2-chloor-1-^4-n-butylfenylJ-1-propanon, dat op zijn beurt werd omgezet tot 2-(1-chloorethyl)-5,5-dimethyl-2-^4-n-butylfenylJ-1,3-dioxan. Het ketaal werd met 1 mol.% zink 2-ethylhexanoaat zonder oplosmiddel 3 uren verwarmd bij 8302327 18 145°C. De gevormde 3-chloor-2,2-dimethylpropylester van 4-n-butyl-^-methylbenzeenazijnzuur werd omgezet tot 4-n-butyl-^-methylbenzeenazijnzuur in een totale opbrengst van ongeveer 80%.

5 NMR (CDClJ 0,90 (t, 3H, J=6H ) , 1-1-1,8 (m, 4H) , 1,45 j z (d, 3H, Ja7H ), 2,55 (t, 2H, J=7,5H ), 3,64 (q, 1H, J=7H ), z z z 4 en 7,13 (ΔΒ , 4H, J=9Ht, ΔνΑβ=7,9Ηζ); IR (KBr-plaatje) cm”1 2932, 1709, 1513, 1459, 1413, 1378, 1232, 1073, 932, 862 en 839.

10 Voorbeeld IX Bereiding van 2-(1-chloorethyl)-4-methyl- 2-/4”(2-methylpropyl)fenyl7”1,3-dioxan.

Een mengsel van 40,Og ruw 2-chloor-1-Z.4-(2-methyl- propyl)-fenyl7-1-propanon, 80,0g 1,3-butaandiol en 3,3g p-tolueensulfonzuurmonohydraat werd verwarmd bij ongeveer 15 100°C en onder een verminderde druk van ongeveer 3,25 - 6,5kPa (ongeveer 25-50 mm kwik) onder langzaam overdestilleren. Na 6 uren werd het mengsel afgekoeld tot 25eC en de bovenste glycollaag werd afgescheiden en geëxtraheerd met 2 keer > 30 ml hexaan. De onderste produktlaag werd verdund met 20 50 ml van een verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaat- oplossing en geëxtraheerd met 3 keer 30 ml hexaan. De gecombineerde hexaanfracties werden gewassen met 2 keer 50 ml water en gedroogd boven natriumsulfaat. Na concentreren in vacuo werd 50,1g van het ketaal als een 25 geelbruine viskeuze olie verkregen die bij staan gedeeltelijk uitkristalliseerde.

NMR (CDClJ S 0,90 (d, 6H, J=7H ), 1,19 (d, 3H, J=6H ), o z z 1,33 en 1,40 (d, 3H-totaal, J=6H en J=6H ), 1,78 (m, 3H), z z 2,42 (d, 2H, J=7Hz), 3,80 (m, 4H), en 7,13 (AB , 4H, 30 J=9H , Ay =15,6 H ) .

z Ad z 8302327

Claims (8)

1. Werkwijze voor het bereiden van arylalkanoaatesters en de overeenkomstige arylalkaanzuren, met het kenmerk, dat een 6-ledig cyclisch ketaal van een 1-halogeenalkylarylketon 5 met de formule 1 op het formuleblad waarin Ar een aromatische groep met 6-12 koolstofatomen die met een ringkoolstofatoom aan het C„ ketaalkoolstofatoom is gebonden, 12 3 4 voorstelt, R , R , R en R elk een waterstofatoom, hoofdzakelijk rechte alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen of 10 fenylgroep voorstellen waarbij deze groepen zodanig zijn gekozen dat het ketaal vloeibaar is bij een temperatuur van ongeveer 100 - 200°C, R^ een alkylgroep met 1-3 koolstof-atomen voorstelt en X een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt, wordt verwarmd bij een temperatuur van ongeveer 15 100 - 200°C bij aanwezigheid van een zinkcarboxylaat met 3-20 koolstofatomen en dat in het ketaal oplosbaar is, onder intramoleculaire omlegging tot een gehalogeneerde arylalkanoaatester met de formule 2 en/of 3 waarin Ar, 1/4 R t/m R en X de boven aangegeven betekenis hebben.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een ketaal met de formule 1 waarin Ar een alkylfenyl-groep met in de alkylgroep 1 - 5 koolstofatomen en X een chlooratoom voorstellen, wordt verwarmd bij een temperatuur van 130 - 170°C bij aanwezigheid van een 25 zinkalkanoaatzout met 8-16 koolstofatomen onder omlegging tot een overeenkomstige halogeenalkyl 2-(alkylfenyl) propionaatester.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk dat, 2-( 1-chloorethyl)-2-(4’-isobutylfenyl)-5,5-dimethyl-1,3- 30 dioxan bij aanwezigheid van zink 2-ethylhexanoaat intra-moleculair wordt omgelegd tot de 3-chloor-2,2-dimethyl-propyl-2-(4 '-isobutylfenyl)propionaatester.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, een ketaal met de formule 1 waarin Ar een 6-methoxy-2- 35 naftylgroep en X een chlooratoom voorstellen bij aanwezig- 8302327 “'ν' \ «Λ heid van een zinkalkanoaatzout met 8-16 koolstofatomen intramoleculair wordt omgelegd tot een halogeenalkyl-2-(6 ’-methoxy^-naf ty 1) prop ionaates ter.

5. Werkwijze volgens een der conclusies 1-4, 5 met het kenmerk dat, de halogeenalkylarylalkanoaatester(s) in een met water onmengbaar organisch oplosmiddel wordt (worden) gehydrolyseerd met een waterige alkalimetaalbase, het gevormde alkalimetaalarylalkanoaatzout wordt afgescheiden en opgelost in water en een met water onmengbaar 10 organisch oplosmiddel voor het vrije arylalkaanzuur, en dat de gevormde oplossing van het alkalimetaalarylalkanoaatzout wordt aangezuurd waarna het vrije arylalkaanzuur uit de oplossing wordt gewonnen.

6. Werkwijze volgens conclusies 1 - 5 voor het 15 bereiden van Ibuprofen, met het kenmerk dat, een 3-chloor-2,2-dimethylpropylester van Ibuprofen als een oplossing in heptaan met een waterig alkalimetaalhydroxyde wordt omgezet tot het alkalimetaalzout, het alkalimetaalzout uit de hydrolyseoplossing wordt afgescheiden döor kristalli-20 satie en wordt opgelost in een mengsel van water en heptaan, en dat de oplossing wordt aangezuurd onder vorming van vrij Ibuprofen dat uit de oplossing wordt gewonnen.

7. Werkwijze volgens conclusies 1-5 voor het bereiden van Naproxen, met het kenmerk dat, een 3-chloor-2,2- 25 dimethylpropylester van Naproxen als een oplossing in heptaan met een waterig alkalimetaalhydroxyde wordt omgezet tot het alkalimetaalzout, het alkalimetaalzout uit de hydrolyseoplossing wordt afgescheiden door kristallisatie en wordt opgelost in een mengsel van water en heptaan, en 30 dat de oplossing wordt aangezuurd onder vorming van vrij Naproxen dat uit de oplossing wordt gewonnen.

8. Werkwijzen alsmede daarbij verkrijgbare, verkregen en toegepaste verbindingen zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 8302327 > v R? · R3 X \ Ri-CH CH-R k I. I <>>° 1 Ar-C“—CHX—R* O % II \ / Af-CH— C— OCH— C-CXR4 I I 2 R^ O Ra .¾ π \ / Ar—CH — C — OCH— C — CXR-j o II 3 Rs Rif. O II Ar — C— CH—R$- / I. * X p ^ R3 p ? \/ f* 5 HO—CH — C—C—OH D HO—C — C— C-X c / \ 6 R| * R4 Rj r? HO-C —C—C—X / \ 7 R* Rt 8302327 The Upjohn Manufacturing Ccinoanv M, Kalamazoo, Mich. Ver.St.v.Amerika