NL8302136A - POLYENE COMPOUNDS, METHOD FOR PREPARING THE SAME AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE POLYENE COMPOUNDS. - Google Patents
POLYENE COMPOUNDS, METHOD FOR PREPARING THE SAME AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE POLYENE COMPOUNDS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8302136A NL8302136A NL8302136A NL8302136A NL8302136A NL 8302136 A NL8302136 A NL 8302136A NL 8302136 A NL8302136 A NL 8302136A NL 8302136 A NL8302136 A NL 8302136A NL 8302136 A NL8302136 A NL 8302136A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- acid
- group
- methyl
- ethyl ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
jiji
Sr \ N.0. 31.883 1Sr \ N.0. 31,883 1
Polyeenverbindingen, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze polyeenverbindingen bevattenPolyene compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these polyene compounds
De onderhavige uitvinding betreft nieuwe polyeenverbindingen, een werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze polyeenverbindingen bevatten.The present invention relates to new polyene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these polyene compounds.
De verbindingen volgens de uitvinding komen overeen met de 5 algemene formule 1, waarin R een rest met de formule 2, 3 of 4» 2 B een hydroxyl-, alkoxy-, amino-, mono- of dialkylamxnogroep, 3 4 5 R een alkylgroep of een halogeenatoom, R een alkylgroep, B een 6 7 alkoxygroep, R een waterstofatoom of een alkylgroep en R een alkylgroep of een halogeen-atoom voorstellen.The compounds according to the invention correspond to the general formula 1, in which R is a radical of the formula 2, 3 or 4 »2 B a hydroxyl, alkoxy, amino, mono- or dialkylamxno group, 3 4 5 R an alkyl group or a halogen atom, R an alkyl group, B a 6 7 alkoxy group, R a hydrogen atom or an alkyl group and R an alkyl group or a halogen atom.
10 Voorkeur verdienende resten met de formule 4 zijn die res ten, waarin R^, R^ en R^ een alkylgroep, R^ een alkoxygroep en R^ waterstofatoom voorstellen.Preferred radicals of the formula IV are those residues wherein R 1, R 1 and R 1 represent an alkyl group, R 1 represents an alkoxy group and R 1 hydrogen atom.
Alkylgroepen en alkylresten in alkoxy- en alkylaminogroepen bevatten bij voorkeur maximaal 6 koolstofatomen. Ze kunnen recht 15 of vertakt zijn, zoals bijvoorbeeld de methyl-, ethyl-, isopropyl-of 2-methylpropylgroep, waarbij de methylgroep bijzondere voorkeur verdient.Alkyl groups and alkyl radicals in alkoxy and alkylamino groups preferably contain up to 6 carbon atoms. They can be straight or branched, such as, for example, the methyl, ethyl, isopropyl or 2-methylpropyl group, the methyl group being particularly preferred.
Voorbeelden van alkyl- of dialkylaminogroepen zijn methyl-amino-, ethylamino- en diethylaminogroepen.Examples of alkyl or dialkylamino groups are methyl amino, ethylamino and diethylamino groups.
20 De verbindingen met de formule 1 kunnen volgens de uitvinding worden verkregen, doordat men een verbinding met de algemene for-mule R A met een verbinding met de algemene formule 5 omzet, waar-bij R en R de boven aangegeven betekenissen hebben en A een 1-(trifenylfosfonium)-ethylgroep met de formule 6 voorstelt, 25 waarin X een fenylgroep en Y~ het anion van een organisch of anorganisch zuur voorstellen, en B een formylgroep voorstelt; of A eén acetylgroep voorstelt en B een dialkoxyfosfinylmethylgroep met de formule 7 voorstelt, waarin Z een alkoxyrest voorstelt; en dat men desgewenst een verkregen carbonzuurester in een carbonzuur of een 30 carbonzuuramide omzet.The compounds of the formula I can be obtained according to the invention by reacting a compound of the general formula RA with a compound of the general formula 5, wherein R and R have the meanings indicated above and A has a 1 - (triphenylphosphonium) -ethyl group of the formula 6, wherein X represents a phenyl group and Y ~ the anion of an organic or inorganic acid, and B represents a formyl group; or A represents an acetyl group and B represents a dialkoxyphosphinylmethyl group of the formula 7 wherein Z represents an alkoxy radical; and, if desired, converting a carboxylic acid ester obtained into a carboxylic acid or a carboxylic acid amide.
Van de anorganische zuuranionen Y verdient het chloor- en broomion of het waterstofsulfaation de voorkeur, van de organische zuuranionen verdient het tosyloxy-ion de voorkeur.Of the inorganic acid anions Y, the chlorine and bromine ion or the hydrogen sulfate ion is preferred, of the organic acid anions the tosyloxy ion is preferred.
De omzetting van een formylverbinding met de formule 5 met 35 een fosforan wordt op op zichzelf bekende wijze bij aanwezigheid van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van een sterke base, zoals bijvoorbeeld butyllithium, natriumhydride of 8302136 J i 2 het natriumzout van dimethylsulfoxide, eventueel in een oplosmiddel, bijvoorbeeld in een ether zoals diëthylether of tetrahydro-furan, of in een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen bij een temperatuur in het gebied tussen kamertemperatuur en het kookpunt 5 van het reactiemengsel uitgevoerd.·The reaction of a formyl compound of the formula V with a phosphorane is made in a manner known per se in the presence of an acid-binding agent, for example in the presence of a strong base, such as, for example, butyl lithium, sodium hydride or 8302136 J i 2, the sodium salt of dimethyl sulfoxide, optionally in a solvent, for example in an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or in an aromatic hydrocarbon such as benzene at a temperature in the range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
De omzetting van een fosfonaat met de formule 3 met een ver- 1 . . binding R COCH^ wordt eveneens op op zichzelf bekende wijze bij aanwezigheid van een base en bij voorkeur bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van 10 natriumhydride in benzeen, tolueen, dimethylformamide, tetrahydro- furan, dioxaan of 1,2-dimethoxyethaan, of bij aanwezigheid van een natriumalcoholaat in een alkanol, bijvoorbeeld natriummethanolaat in methanol, bij een temperatuur in het gebied tussen 0°C en het kookpunt van het reactiemengsel uitgevoerd.The reaction of a phosphonate of the formula 3 with a 1. . bond R COCH 2 also becomes known per se in the presence of a base and preferably in the presence of an inert organic solvent, for example in the presence of sodium hydride in benzene, toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2- dimethoxyethane, or in the presence of a sodium alcoholate in an alkanol, for example sodium methanolate in methanol, at a temperature in the range between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture.
15 De bovengenoemde reacties kunnen ook in situ, dat wil zeggen zonder het betreffende fosfoniumzout respectievelijk fosfonaat te isoleren, worden uitgevoerd.The above reactions can also be carried out in situ, ie without isolating the respective phosphonium salt or phosphonate, respectively.
Een carbonzuurester met de formule 1 kan op op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door behandelen met basen, in het bij-20 zonder door behandelen met water-alcohol bevattende natron- of kaliloog bij een temperatuur in het gebied tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het reactiemengsel worden gehydrolyseerd en via een zuurhalogenide o-f, zoals in het onderstaande wordt beschreven, onmiddellijk worden geamideerd.A carboxylic acid ester of the formula 1 can be used in a manner known per se, for example by treatment with bases, in particular by treatment with sodium hydroxide or potassium hydroxide containing water-alcohol at a temperature in the range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture hydrolyzed and immediately amidated via an acid halide or, as described below.
25 Een carbonzuur met de formule 1 kan op op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door behandelen met thionylchloride, bij voorkeur in pyridine, of fosfortrichloride in tolueen in het zuurchlo-ride worden omgezet, dat door omzetten met alcoholen in esters en met aminen in het overeenkomstige amide kan worden omgezet.A carboxylic acid of the formula I can be converted into the acid chloride in a manner known per se, for example by treatment with thionyl chloride, preferably in pyridine, or phosphorus trichloride in toluene, which is converted by conversion with alcohols into esters and with amines in the corresponding amide can be converted.
30 Een carbonzuurester met de formule 1 kan bijvoorbeeld door behandelen met lithiumamide direkt in het overeenkomstige amide worden omgezet. Het lithiumamide wordt op voordelige wijze bij kamertemperatuur met de betreffende ester tot reactie gebracht.For example, a carboxylic acid ester of the formula 1 can be converted directly into the corresponding amide by treatment with lithium amide. The lithium amide is advantageously reacted with the respective ester at room temperature.
1 ...1 ...
Een carbonzuur met de formule vormt met basen, m het bij-35 zonder met de alkalimetaalhydrojciden, bij voorkeur met natrium-of kaliumhydroxide, zouten, die eveneens onderwerp van de uitvinding zijn. De formule 1 omvat cis- en trans-vormen.A carboxylic acid of the formula forms salts with bases, especially with the alkali metal hydroxides, preferably with sodium or potassium hydroxide, which are also subject of the invention. Formula 1 includes cis and trans forms.
De verbindingen met de formule 1 kunnen als cis/trans-meng-sels worden verkregen, welke op op zichzelf bekende wijze desge-40 wenst in de cis- en trans-componenten kunnen worden gescheiden of 8302136 3 *t * tot de all-trans-verbindingen kunnen worden geïsomeriseerd. De all-trans-(all-E)-verbindingen verdienen de voorkeur.The compounds of the formula I can be obtained as cis / trans mixtures, which, if desired, can be separated in known manner into the cis and trans components, or 8302136 3 * t * to the all-trans compounds can be isomerized. The all-trans (all-E) compounds are preferred.
De verbindingen met de formule 1 vormen geneesmiddelen. Ze kunnen voor de plaatselijke en systemische therapie van benigne 5 en maligne neoplasmata, van premaligne lesies, alsmede verder ook voor de systemische en plaatselijke profylaxe van de genoemde aandoeningen worden gebruikt.The compounds of formula 1 form drugs. They can be used for the local and systemic therapy of benign 5 and malignant neoplasms, of premalignant lesions, as well as for the systemic and local prophylaxis of the mentioned disorders.
Ze zijn verder geschikt voor de plaatselijke en systemische therapie van acne, psoriasis en andere met een versterkte of 10 pathologisch veranderde verhoorning gepaard gaande dermatosen, alsook van ontstekingsziekten van de huid en allergische dermatologische aandoeningen. De verbindingen met de formule 1 kunnen verder ook worden toegepast voor de bestrijding van slijmvliesaandoeningen met onstekingsachtige of degeneratieve respectieve-15 lijk metaplastische veranderingen alsmede voor de orale behandeling van rheumatische ziekten, in het bijzonder dergelijke ziekten van ontstekingsachtige en degeneratieve aard, die gewrichten, spieren, pezen en andere delen van het bewegingsapparaat aantasten. Voorbeelden van dergelijke aandoeningen zijn de primaire 20 chronische polyarthritis, spondylarthritis ankylopoetica Bechterew en arthropathia psoriatica.They are furthermore suitable for the topical and systemic therapy of acne, psoriasis and other dermatoses associated with enhanced or pathologically altered cornification, as well as inflammatory skin diseases and allergic dermatological conditions. The compounds of the formula I can furthermore also be used for the control of mucosal diseases with inflammatory or degenerative or metaplastic changes, respectively, as well as for the oral treatment of rheumatic diseases, in particular such diseases of an inflammatory and degenerative nature, which affect joints, muscles , affect tendons and other parts of the musculoskeletal system. Examples of such disorders are the primary chronic polyarthritis, ankylosing spondylarthritis Bechterew and arthropathia psoriatica.
De tumor-remmende werking van de produkten volgens de uitvinding is significant* Men nam bij de papüoomproef (Europ. J. Cancer 10, 731-737 [1974] een regressie waar van de met dimethylbenzantra-25 ceen en crotonolie geïnduceerde tumoren. De diameters van de papillomen namen in verloop van 2 weken bij intraperitoneale toediening van 30 mg all-E-4-methyl-7-(5i6,7»8-tetrahydro-5,5»8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2,if,6-octatriëenzuurethylester ongeveer 49 % af.The tumor inhibitory effect of the products according to the invention is significant. * A regression of the tumors induced with dimethylbenzantracene and croton oil was observed in the papule test (Europ. J. Cancer 10, 731-737 [1974]. of papillomas took over 2 weeks with intraperitoneal administration of 30 mg all-E-4-methyl-7- (5,6,7 »8-tetrahydro-5,5» 8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -2 , if, 6-octatric acid ethyl ester about 49%.
30 De verbindingen met de formule 1 kunnen als geneesmiddelen worden toegepast, bijvoorbeeld in de vorm van farmaceutische preparaten. De voor de systemische toepassing dienende preparaten kunnen bijvoorbeeld worden bereid, doordat men aan een verbinding met de formule 1 als werkzaam bestanddeel niet-toxische, inerte, 35 op zichzelf in dergelijke preparaten gebruikelijke vaste of vloeibare dragers toevoegt. De middelen kunnen enteraal of parenteraal worden toegediend. Voor de enterale toediening zijn bijvoorbeeld middelen in de vorm van tabletten, capsules, dragées, siropen, suspensies, oplossingen en suppositoria geschikt. Voor de parente-40 rale toediening zijn middelen in de vorm van infusie- of injectie- 8302136 ~ ' if oplossingen geschikt.The compounds of the formula I can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations. The preparations for systemic use can be prepared, for example, by adding non-toxic, inert solid or liquid carriers which are themselves conventional in such preparations to a compound of the formula I as active ingredient. The agents can be administered enterally or parenterally. For the enteral administration, agents in the form of tablets, capsules, dragées, syrups, suspensions, solutions and suppositories are suitable. For parenteral administration, agents in the form of infusion or injection 8302136 solutions are suitable.
De doseringen» waarin de produkten volgens de uitvinding kunnen worden toegediend, kunnen afhankelijk van de toedienings-wijze en toedieningsweg alsmede van de behoeften van de patient 5 variëren.The dosages in which the products of the invention may be administered may vary depending on the mode of administration and route of administration as well as the needs of the patient.
De produkten volgens de uitvinding kunnen in hoeveelheden van ongeveer 0,01 tot ongeveer 5 mg dagelijks in een of meer doseringen worden toegediend. Een voorkeur verdienende toedieningsvorm wordt gevormd door capsules met een gehalte van ongeveer 10 0,1 mg tot ongeveer 1,0 mg werkzame stof.The products of the invention may be administered in one or more dosages in amounts of from about 0.01 to about 5 mg daily. A preferred dosage form is capsules containing from about 0.1 mg to about 1.0 mg of active ingredient.
De preparaten kunnen inerte of ook farmacodynamisch actieve toevoegsels bevatten. Tabletten of korrels kunnen bijvoorbeeld een reeks bindmiddelen, vulstoffen, dragerstoffen of verdunnings-middelen bevatten. Vloeibare preparaten kunnen bijvoorbeeld in de 15 vorm van een steriele, met water mengbare oplossing verkeren.The preparations may contain inert or also pharmacodynamically active additives. For example, tablets or granules can contain a range of binders, fillers, carriers or diluents. Liquid preparations can, for example, be in the form of a sterile water-miscible solution.
Capsules kunnen naast de werkzame stof bovendien een vulmateriaal of verdikkingsmiddel bevatten. Verder kunnen smaakverbeterende toevoegsels, alsmede de gewoonlijk als conserveer-, stabiliseer-, emulgeermiddelen en middelen voor het vochtig houden gebruikte 20 stoffen, verder ook zouten voor het veranderen van osmotische druk, buffers en andere toevoegsels aanwezig zijn.In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener. Furthermore, flavor enhancing additives, as well as the substances commonly used as preservative, stabilizing, emulsifying and moisturizing agents, further also salts for altering osmotic pressure, buffers and other additives may be present.
De bovenvermelde dragerstoffen en verdunningsmiddelen kunnen uit organische of anorganische stoffen, bijvoorbeeld uit water, gelatine, melksuiker, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, arabische 25 gom, polyalkyleenglycolen en dergelijke bestaan. Voorwaarde is, dat alle bij de bereiding van de preparaten gebruikte hulpstoffen niet giftig zijn.The above-mentioned carriers and diluents may consist of organic or inorganic substances, for example water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols and the like. The condition is that all auxiliary substances used in the preparation of the preparations are non-toxic.
Voor de plaatselijke toepassing worden de produkten volgens de uitvinding bij voorkeur in de vorm van zalven, tincturen, 30 cremes, oplossingen, lotions, sprays, suspensies en dergelijke gebruikt. De voorkeur verdienen zalven en cremes alsmede oplossingen. Deze voor de plaatselijke toepassing bedoelde preparaten kunnen worden bereid, doordat men de produkten volgens de uitvinding als werkzaam bestanddeel mengt met niet-giftige, inerte, 35 voor plaatselijke behandeling geschikte, op zichzelf in dergelij-ke preparaten gebruikelijke vaste of vloeibare dragers.For the topical application, the products according to the invention are preferably used in the form of ointments, tinctures, creams, solutions, lotions, sprays, suspensions and the like. Preferred are ointments and creams as well as solutions. These preparations intended for topical application can be prepared by mixing the products according to the invention as active ingredient with non-toxic, inert, topical treatment suitable per se solid or liquid carriers which are usual in such preparations.
Voor de plaatselijke toepassing zijn op doelmatige wijze ongeveer 0,01 tot ongeveer 0,3-gew.procents, bij voorkeur 0,02 tot 0,1-gew.procents oplossingen alsmede ongeveer 0,05 tot onge-40 veer 5-gew.procents, bij voorkeur ongeveer 0,05 tot ongeveer 8302136 5 «r » 1-gew«procents zalven of cremes geschikt.For topical application, from about 0.01 to about 0.3 weight percent, preferably from 0.02 to 0.1 weight percent solutions, and from about 0.05 to about 40 weight percent, are expedient. percents, preferably about 0.05 to about 8302136 5% by weight 1% ointments or creams are suitable.
De preparaten kunnen eventueel zijn gemengd met een anti-oxydatiemiddel, bijvoorbeeld tocoferol, N-methyl-/-tocoferamine, alsmede gebutyleerd hydroxyanisool of gebutyleerd hydroxytolueen.The compositions may optionally be mixed with an antioxidant, for example tocopherol, N-methyl - / - tocopherin, as well as butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene.
5 Voorbeeld IExample I
Aan 23>4 g [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf-tyl)-ethyl]-trifenylfosfoniumbromide in 150 ml droge tetrahydro-furan werden bij -15°C langzaam onder roeren 2é,25 ml 1,6 molair butyllithium (in hexaan) toegevoegd. Na 30 minuten werd bij dezelf-10 de temperatuur 6,72 g (40 mmol) all-E-5-formyl-4-methyl-2,4-penta-diëenzuurethylester in 30 ml tetrahydrofuran druppelsgewijs toegevoegd en vervolgens werd nog 2 uren bij kamertemperatuur geroerd.To 23> 4 g of [1- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -ethyl] -triphenylphosphonium bromide in 150 ml dry tetrahydrofuran were added at - 2 °, 25 ml of 1.6 molar butyl lithium (in hexane) are added slowly with stirring at 15 ° C. After 30 minutes at the same temperature, 6.72 g (40 mmol) of all-E-5-formyl-4-methyl-2,4-penta-dienoic acid ethyl ester in 30 ml of tetrahydrofuran was added dropwise and then an additional 2 hours at stirred at room temperature.
Na toevoeging van ethylacetaat werd de organische fase met 0,1 N zoutzuur geschud, met water gewassen totdat de wasvloeistof neu-15 traal reageerde, op magnesiumsulfaat gedroogd en met behulp van een rotatieverdamper geconcentreerd. Tweemaal kristalliseren van het residu uit ongeveer 100 ml ethanol gaf 3,47 g (24 %) (all-E)-4-methyl-7-(5,6,7» 8-tetrahydro-5»5*8,8-tetramethyl-2-naf-tyl)-2,4,6-octatriëenzuurethylester met een smeltpunt van 87,5 -20 89°C. Uit de moederloog kon door middel van chromatografie nog 1,6 g zuiver produkt worden verkregen.After addition of ethyl acetate, the organic phase was shaken with 0.1 N hydrochloric acid, washed with water until the washing liquid reacted neutral, dried over magnesium sulfate and concentrated with a rotary evaporator. Crystallizing the residue twice from about 100 ml of ethanol gave 3.47 g (24%) (all-E) -4-methyl-7- (5,6,7 »8-tetrahydro-5» 5 * 8,8-) tetramethyl-2-naphthyl) -2,4,6-octatric acid ethyl ester, mp 87.5 -20 89 ° C. A further 1.6 g of pure product could be obtained from the mother liquor by chromatography.
De all-E-5-formyl-4-methyl-2,4-pentadi ëenzuurethylest er kan als volgt worden bereidi a) 43,23 g fosfonoazijnzuur-triëthylester werden bij 4,63 g 25 natriumhydride in 100 ml droge tetrahydrofuran gevoegd. Vervolgens werden bij 0-5°C 25,0 g (0,18 mol) /-acetoxy-tigline-aldehyd in 50 ml tetrahydrofuran druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemeng-sel werd 20 uren bij kamertemperatuur geroerd, met 200 ml ethylacetaat verdund, met verzadigde keukenzoutoplossing gewassen en 30 op magnesiumsulfaat gedroogd. Concentreren en destilleren bij 103°C/0,35 mm Hg leverden 28,6 g (76 %) 6-acetoxy-4-methyl-2,4-hexadieenzuur-ethylester.The all-E-5-formyl-4-methyl-2,4-pentadienoic acid ethyl ester can be prepared as follows: a) 43.23 g of phosphonoacetic acid triethyl ester were added to 4.63 g of sodium hydride in 100 ml of dry tetrahydrofuran. Then 25.0 g (0.18 mol) / -acetoxy-tigline-aldehyde in 50 ml of tetrahydrofuran were added dropwise at 0-5 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, diluted with 200 ml of ethyl acetate, washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. Concentration and distillation at 103 ° C / 0.35 mm Hg gave 28.6 g (76%) of 6-acetoxy-4-methyl-2,4-hexadienoic acid ethyl ester.
b) 27,5 g 6-acetoxy-4-methyl-2,4-hexadieenzuur-ethylester, 20 g natriumcarbonaat en 2 ml triethanolamine werden in 250 ml ethanol 35 3 uren onder terugvloeikoeling verhit. Na toevoeging van ethyl acetaat werd met verzadigde keukenzoutoplossing gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Destillatie bij 110°C/0,4 mm Hg gaf 15,7 g (71 %) 6-hydroxy-4-methyl-2,4-hexa-dieenzuur-ethylester.b) 27.5 g of 6-acetoxy-4-methyl-2,4-hexadienoic acid ethyl ester, 20 g of sodium carbonate and 2 ml of triethanolamine were refluxed in 250 ml of ethanol for 3 hours. After addition of ethyl acetate, it was washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. Distillation at 110 ° C / 0.4 mm Hg gave 15.7 g (71%) of 6-hydroxy-4-methyl-2,4-hexa-dienoic acid ethyl ester.
40 c) 11,7 g 6-hydroxy-4-methyl-2,4-hexadieenzuur-ethylester werden 8302136 * * 6 in 200 ml dichloormethaan met 30 g mangaan(IV)oxide bij kamertemperatuur if uren geroerd. De reactieoplossing werd gefiltreerd, geconcentreerd en het residu werd uit hexaan/cyclohexaan herkris-talliseerd. Men verkrijgt 9,1 g (78 %) 5-formyl-if-methyl-2,if-pen-5 £adiëenzuur-ethylester met een smeltpunt van if8-if9°C.C) 11.7 g of 6-hydroxy-4-methyl-2,4-hexadienoic acid ethyl ester were stirred 8302136 * * 6 in 200 ml of dichloromethane with 30 g of manganese (IV) oxide at room temperature for hours. The reaction solution was filtered, concentrated and the residue recrystallized from hexane / cyclohexane. 9.1 g (78%) of 5-formyl-if-methyl-2, if-pen-5-adienic acid ethyl ester with a melting point of if8-if9 ° C are obtained.
Voorbeeld IIExample II
Analoog aan voorbeeld I verkreeg men uit 1-methyl-3-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexeen-1-yl)allyl-trifenylfosfoniumchloride en 5-formyl-if-methyl-2,if-pentadiëenzuurethylester de if,7-dimethyl-10 9-(2,6,6-trimethyl-1 -cyclohexeen-1 -yl) -2 ,if, 6,8-nonatetraeenzuur- ethylester, smeltpunt 65-66°C (uit methanol).Analogous to Example I, 1-methyl-3- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) allyl-triphenylphosphonium chloride and 5-formyl-if-methyl-2, if-pentadienoic ethyl ester gave the if, 7-dimethyl-10 9- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) -2, if, 6,8-nonatetraenoic acid ethyl ester, mp 65-66 ° C (from methanol).
Voorbeeld IIIExample III
Analoog aan voorbeeld I verkreeg men uit 1-methyl-3-(2,3,6-trimethyl-if-methoxyfenyl)allyl-trifenylfosfoniumchloride en 15 5-formyl-if-methyl-2,if-pentadiëenzuur-ethylester de (all E)-9-(if-methoxy-2,3,6-trimethylf enyl) -if, 7-dimethyl-2, if, 6,8-nonat etraeen-zuur-ethylester.Analogous to Example I, 1-methyl-3- (2,3,6-trimethyl-if-methoxyphenyl) allyl-triphenylphosphonium chloride and 5-formyl-if-methyl-2, if-pentadienoic acid ethyl ester were obtained (all E ) -9- (if-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -if, 7-dimethyl-2, if, 6,8-nonat etraic acid ethyl ester.
Voorbeeld IVExample IV
9 g (all-E)-if-methyl-7-(5,6,7»8-tetrahydro-5»5»8,8-tetra-20 methyl-2-naftyl-2,if,6-octatriëenzuur-ethylester werden opgelost in 200 ml ethanol en er werd een oplossing van 8,2 g kaliumhydro-xide in 20 ml water toegevoegd. Na gedurende 18 uren roeren bij kamertemperatuur goot men het reactiemengsel op ijswater, zuurde men aan met 2 N zwavelzuur en filtreerde men het verkregen zuur 25 af. Na herkristalliseren uit methanol verkreeg men 7,8 g (all-E)-if-methyl-7- (5 * 6,7,8-t etrahydr o-5,5*8,8-t e trame thyl-2 -naf tyl) -2,if,6-octatriëencarbonzuur als gele kristallen, smeltpunt 232-234°C.9 g (all-E) -if-methyl-7- (5,6,7 »8-tetrahydro-5» 5 »8,8-tetra-20 methyl-2-naphthyl-2, if, 6-octatric acid- ethyl ester was dissolved in 200 ml of ethanol and a solution of 8.2 g of potassium hydroxide in 20 ml of water was added After stirring at room temperature for 18 hours, the reaction mixture was poured onto ice water, acidified with 2 N sulfuric acid and filtered the resulting acid 25. After recrystallization from methanol, 7.8 g of (all-E) -if-methyl-7- (5 * 6,7,8-tetrahydric o-5,5 * 8,8-te) were obtained. tramethyl-2-naphthyl) -2, if, 6-octatrienecarboxylic acid as yellow crystals, mp 232-234 ° C.
Voorbeeld VExample V
30 if,5 g (all-E)-if-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5»8,8-tetra- methyl-2-naftyl)-2,if,6-octatrieencarbonzuur werden opgelost in 200 ml tetrahydrofuran en er werden 2,6 g 1,1•-carbonyldiimidazool toegevoegd. Na gedurende 3 uren roeren bij kamertemperatuur koelde men op 5-10°C en leidde gedurende 1 uur een ethylaminestroom 35 in. Na verwijdering van het koelbad roerde men gedurende een nacht bij kamertemperatuur. Vervolgens goot men het reactiemeng-sel op ijswater, zuurde aan met 6 N zwavelzuur en extraheerde met ethylacetaat. De organische fase werd met 2 N sodaoplossing en met verzadigde keukenzoutoplossing gewassen, op natriumsulfaat ge-ifO droogd en ingedampt. Na verdere zuivering van het ruwe produkt 8302136 » * 7 door chromatografie over kiezelgel (loopmiddel dichloormethaan/ aceton.= 95:5) en herkristallisatie uit tolueen verkreeg men 1,6 g N-ethyl-4-methyl-7-(5f6,7,8-tetrahydro-5*5*8,8-tetramethyl- 2-naftyl)-2,4,6-octatrieenzuuramide als gele kristallen, smelt-5 punt 158-159°C.30 if, 5 g (all-E) -if-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5 »8,8-tetra-methyl-2-naphthyl) -2, if, 6 Octatrienecarboxylic acid was dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran and 2.6 g of 1,1-carbonyldiimidazole were added. After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was cooled to 5-10 ° C and an ethyl amine stream was introduced for 1 hour. After removing the cooling bath, it was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then poured onto ice water, acidified with 6 N sulfuric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with 2N soda solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. After further purification of the crude product 8302136 * 7 by chromatography on silica gel (dichloromethane / acetone solvent = 95: 5) and recrystallization from toluene, 1.6 g of N-ethyl-4-methyl-7- (5f6.7) were obtained. 8-tetrahydro-5 * 5 * 8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -2,4,6-octatrioic acid amide as yellow crystals, mp -155-159 ° C.
Voorbeeld VIExample VI
Bereiding van een massa voor het vullen van capsules met de volgende samenstelling: all-E-4-methyl-7-(5 »6,7* 8-tetrahydro-10 5 * 5,8,8-t etramethyl-2-naftyl)-2,4,6- octatriëenzuur-ethylester 0,1 mg wasmengsel 50,5 mg plantenolie 98*9 mg trinatriumzout van ethyleendiaminetetra-15 azijnzuur 0,5 mg 8302136Preparation of a mass for filling capsules of the following composition: all-E-4-methyl-7- (5 »6,7 * 8-tetrahydro-10 5 * 5,8,8-t etramethyl-2-naphthyl -2,4,6-octatric acid ethyl ester 0.1 mg wax mixture 50.5 mg plant oil 98 * 9 mg trisodium salt of ethylenediamine tetra-15 acetic acid 0.5 mg 8302136
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH388982 | 1982-06-24 | ||
| CH3889/82A CH651007A5 (en) | 1982-06-24 | 1982-06-24 | POLYEN CONNECTIONS. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8302136A true NL8302136A (en) | 1984-01-16 |
Family
ID=4265678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8302136A NL8302136A (en) | 1982-06-24 | 1983-06-15 | POLYENE COMPOUNDS, METHOD FOR PREPARING THE SAME AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE POLYENE COMPOUNDS. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5910547A (en) |
| AT (1) | AT392780B (en) |
| AU (1) | AU560027B2 (en) |
| BE (1) | BE897118A (en) |
| CA (1) | CA1276032C (en) |
| CH (1) | CH651007A5 (en) |
| DE (1) | DE3321662A1 (en) |
| DK (1) | DK159392C (en) |
| FR (1) | FR2529201B1 (en) |
| GB (2) | GB2122200B (en) |
| IE (1) | IE55285B1 (en) |
| IL (1) | IL69028A0 (en) |
| IT (1) | IT1212753B (en) |
| LU (1) | LU84870A1 (en) |
| NL (1) | NL8302136A (en) |
| NZ (1) | NZ204628A (en) |
| PH (1) | PH20070A (en) |
| SE (1) | SE454984B (en) |
| ZA (1) | ZA834473B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1203634B (en) * | 1984-08-13 | 1989-02-15 | Oreal | 1-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF 4-METHOXY-2,3,6-TRIMETHYLBENZENE THEIR PREPARATION PROCESS AND MEDICAMENTOUS AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| FR2621912B1 (en) * | 1987-10-16 | 1990-03-02 | Oreal | NOVEL NORBORNANE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND COSMETIC AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| DE4033568A1 (en) * | 1990-10-22 | 1992-04-23 | Henkel Kgaa | BICYCLIC COMPOUNDS WITH ANTISEBORRHOIC EFFECT |
| MX9700778A (en) * | 1994-08-10 | 1997-05-31 | Hoffmann La Roche | Retinoic acid x-receptor ligands. |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1070173B (en) * | 1959-12-03 | Badische Anilin- S. Soda-Fabrik Aktiengesellschaft, Ludwigshafen / Rhein | Process for the preparation of 13- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (l ') - yl- (l')] - 3,7, ll-trimethyltridecahexaene - (2,4,6,8,10, 12) - säureil) or their esters | |
| DE923252C (en) * | 1944-09-23 | 1955-02-07 | Schering Ag | Process for the preparation of a polyenecarboxylic acid of the formula CHO |
| AT207831B (en) * | 1957-11-27 | 1960-02-25 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of polyenecarboxylic acid esters and their saponification products |
| AT222103B (en) * | 1958-08-07 | 1962-07-10 | Bayer Ag | Process for the preparation of 2-trans-β-ionylideneacetic acid |
| CH529742A (en) * | 1970-02-02 | 1972-10-31 | Hoffmann La Roche | Process for the production of vitamin A acid amides |
| AT340903B (en) * | 1974-03-29 | 1978-01-10 | Hoffmann La Roche | PROCESS FOR PRODUCING NEW POLYENE COMPOUNDS |
| DE2456959A1 (en) * | 1974-12-03 | 1976-06-16 | Basf Ag | 4- (E) - AND 4- (Z) -7-METHYL-9- (2,6,6TRIMETHYL-1-CYCLOHEXEN-1-YL) -NONA-2,4,6,8TETRAEN CARBONIC ACID, ITS DERIVATIVES AND CONTAINING THEM PREPARATIONS |
| CH624373A5 (en) * | 1975-11-14 | 1981-07-31 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of polyene compounds |
| CA1111441A (en) * | 1976-12-20 | 1981-10-27 | Werner Bollag | Polyene compounds |
| LU77254A1 (en) * | 1977-05-04 | 1979-01-18 | ||
| US4169103A (en) * | 1978-04-12 | 1979-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Nonatetraenoic acid derivatives |
| DE2843884A1 (en) * | 1978-10-07 | 1980-04-24 | Basf Ag | MEDIUM CONTAINING 2- (RETINYLIDES) - MALONIC ACID DERIVATIVES |
-
1982
- 1982-06-24 CH CH3889/82A patent/CH651007A5/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-06-14 CA CA000430391A patent/CA1276032C/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-15 NL NL8302136A patent/NL8302136A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-06-15 DE DE3321662A patent/DE3321662A1/en active Granted
- 1983-06-17 NZ NZ204628A patent/NZ204628A/en unknown
- 1983-06-17 ZA ZA834473A patent/ZA834473B/en unknown
- 1983-06-20 IL IL69028A patent/IL69028A0/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-20 SE SE8303539A patent/SE454984B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-21 IT IT8321721A patent/IT1212753B/en active
- 1983-06-21 DK DK287083A patent/DK159392C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-22 FR FR8310319A patent/FR2529201B1/en not_active Expired
- 1983-06-22 LU LU84870A patent/LU84870A1/en unknown
- 1983-06-23 AT AT2305/83A patent/AT392780B/en active
- 1983-06-23 IE IE1471/83A patent/IE55285B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-23 PH PH29108A patent/PH20070A/en unknown
- 1983-06-23 GB GB08317129A patent/GB2122200B/en not_active Expired
- 1983-06-23 JP JP58111979A patent/JPS5910547A/en active Granted
- 1983-06-23 BE BE0/211055A patent/BE897118A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-24 AU AU16201/83A patent/AU560027B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-04-26 GB GB08510717A patent/GB2156351B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2529201A1 (en) | 1983-12-30 |
| AU560027B2 (en) | 1987-03-26 |
| CH651007A5 (en) | 1985-08-30 |
| FR2529201B1 (en) | 1988-08-19 |
| ATA230583A (en) | 1990-11-15 |
| GB8510717D0 (en) | 1985-06-05 |
| DK287083A (en) | 1983-12-25 |
| DK159392B (en) | 1990-10-08 |
| DK287083D0 (en) | 1983-06-21 |
| DE3321662C2 (en) | 1992-11-26 |
| GB2156351A (en) | 1985-10-09 |
| GB2156351B (en) | 1986-05-14 |
| SE8303539D0 (en) | 1983-06-20 |
| AU1620183A (en) | 1984-01-05 |
| NZ204628A (en) | 1985-07-31 |
| CA1276032C (en) | 1990-11-06 |
| GB2122200B (en) | 1986-05-08 |
| AT392780B (en) | 1991-06-10 |
| IL69028A0 (en) | 1983-10-31 |
| IT8321721A0 (en) | 1983-06-21 |
| GB2122200A (en) | 1984-01-11 |
| SE8303539L (en) | 1983-12-25 |
| BE897118A (en) | 1983-12-23 |
| DE3321662A1 (en) | 1983-12-29 |
| IE831471L (en) | 1983-12-24 |
| GB8317129D0 (en) | 1983-07-27 |
| ZA834473B (en) | 1984-03-28 |
| IT1212753B (en) | 1989-11-30 |
| PH20070A (en) | 1986-09-18 |
| JPH0441134B2 (en) | 1992-07-07 |
| IE55285B1 (en) | 1990-08-01 |
| SE454984B (en) | 1988-06-13 |
| JPS5910547A (en) | 1984-01-20 |
| DK159392C (en) | 1991-03-04 |
| LU84870A1 (en) | 1985-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4539154A (en) | Polyene compounds | |
| FI66587C (en) | FRAMEWORK FOR THE PROCESSING OF THERAPEUTIC MEDICINAL PRODUCTS | |
| US4918212A (en) | Arylphosphorus derivatives | |
| US4326055A (en) | Stilbene derivatives | |
| NZ189203A (en) | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions:intermediates | |
| JP2001513113A (en) | Aryl- and heteroarylcyclohexenyl-substituted alkenes having biological activity of the retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type | |
| US4147708A (en) | Preparation of carotenoids using a π-allyl complex | |
| US4171318A (en) | Fluorinated polyenes | |
| US4267382A (en) | 2,6-Dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzene aldehydes | |
| NL8302136A (en) | POLYENE COMPOUNDS, METHOD FOR PREPARING THE SAME AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE POLYENE COMPOUNDS. | |
| US4216312A (en) | Furyl substituted polyenes | |
| US4137246A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| KR820000457B1 (en) | Process for preparation of polyene compounds | |
| US4231944A (en) | Fluorinated polyenes | |
| US4338253A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4299995A (en) | Fluorinated polyenes | |
| US4321209A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4201727A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4266073A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4375563A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4335248A (en) | Fluorinated polyenes | |
| US4169100A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| KR820000542B1 (en) | Process for preparation of polyene compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: HOFFMANN-LA ROCHE AG. F. - |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |