NL8302108A - BENZENE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. - Google Patents
BENZENE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8302108A NL8302108A NL8302108A NL8302108A NL8302108A NL 8302108 A NL8302108 A NL 8302108A NL 8302108 A NL8302108 A NL 8302108A NL 8302108 A NL8302108 A NL 8302108A NL 8302108 A NL8302108 A NL 8302108A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen atom
- compound
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/30—Isothioureas
- C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
*. ·'#*. · '#
Benzeenderivaten, werkwij zen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.Benzene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 5 1,3,4-gesuhstitueerde benzenen en derivaten'daarvan, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun farmaceutische, in het bijzonder analgetische en/of antipyretische, toepassing.The present invention relates to 1,3,4-substituted benzenes and derivatives thereof, their preparation methods, pharmaceutical preparations containing them and their pharmaceutical, in particular analgesic and / or antipyretic, use.
Deze uitvinding verschaft l-amino-4-oxy-3-10 mercapto(rechte keten)alkylbenzenen, hun S-acylderivaten, hun S-S dimeren en de zuuradditiezouten daarvan.This invention provides 1-amino-4-oxy-3-10 mercapto (straight chain) alkylbenzenes, their S-acyl derivatives, their S-S dimers, and their acid addition salts.
In de verbindingen volgens de uitvinding kan de aminogroep zowel ongesubstitueerd als gesubstitueerd (dat wil zeggen mono- of di-gesubstitueerde amino) zijn. Aanbevolen 15 substituenten zijn alkyl en acyl, zoals de rest van een carbon- zuur.In the compounds of the invention, the amino group can be both unsubstituted and substituted (i.e., mono- or di-substituted amino). Recommended substituents are alkyl and acyl, like the rest of a carboxylic acid.
Het alkylgedeelte met rechte keten kan t/m 5 koolstofatomen bevatten en heeft bij voorkeur 2-3, vooral 3, koolstofatomen.The straight chain alkyl portion may contain up to 5 carbon atoms and preferably has 2-3, especially 3, carbon atoms.
20 Aanbevolen verbindingen volgens de uitvinding zijn die met formule 1, hun esters en de zuuradditiezouten daarvan, waarin R, Rr en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, waarbij R' eveneens een -CORj groep (waarin Rj een waterstof-25 atoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is) kan zijn, A een alkyleengroep met rechte keten en ten hoogste 5 koolstofatomen weergeeft en R^ een waterstofatoom, een acyl-groep of een groep met formule la is, waarin R, R', R^ en A de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en hetzelfde 30 of verschillend zijn als R, R*, R£ en A zoals gedefinieerd voor formule 1.Recommended compounds of the invention are those of formula 1, their esters and the acid addition salts thereof, wherein R, Rr and R 4, independently of one another, are a hydrogen atom or an alkyl group of 1-6 carbon atoms, wherein R 'is also a -COR 1 group (wherein R 1 is a hydrogen-25 atom or an alkyl group of 1-6 carbon atoms), A is a straight-chain alkylene group having up to 5 carbon atoms and R 1 is a hydrogen atom, an acyl group or a group of formula 1a wherein R, R ', R 1 and A have the meanings defined above and are the same or different as R, R *, R 1 and A as defined for formula 1.
Indien R^ een acylgroep is, is dit bij voorkeur een acylrest van een carbonzuur met ten hoogste 8 koolstofatomen.If R 1 is an acyl group, it is preferably an acyl radical of a carboxylic acid having up to 8 carbon atoms.
35 8302108 ί > 235 8302108 ί> 2
Verbindingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld verbindingen met formule 1 en hun esters, met een niet-geacyleerde aminogroep op de 1-plaats^vormen zuuradditie-zouten.Compounds of the invention, for example compounds of formula 1 and their esters, with an unacylated amino group in the 1-position form acid addition salts.
5 Onder voorbeelden van esters van de verbin dingen met formule 1 (dat wil zeggen verbindingen met formule 1 waarin een acylgroep voorstelt) vallen fysiologisch hydrolyseerbare en fysiologisch aanvaardbare esters; dat wil zeggen esters die onder fysiologische omstandigheden 10 hydrolyseerbaar zijn tot het overeenkomstige 4-hydroxyanaloga .Examples of esters of the compounds of formula 1 (ie compounds of formula 1 wherein an acyl group represents) include physiologically hydrolyzable and physiologically acceptable esters; ie esters that are hydrolyzable under physiological conditions to the corresponding 4-hydroxy analogs.
en een zuur dat zelf fysiologisch aanvaardbaar is, dat wil zeggen dat bij de gewenste doseringsniveaus niet-toxisch is.and an acid which is itself physiologically acceptable, i.e., is non-toxic at the desired dosage levels.
Aanbevolen esters zijn bijvoorbeeld esters 15 van carbonzuren met ten hoogste 8 koolstofatomen.Recommended esters are, for example, esters of carboxylic acids with at most 8 carbon atoms.
Aanbevolen verbindingen met formule 1 zijn die waarin A een ethyleen- of propyleengroep, bij voorkeur een propyleengroep voorstelt en/of R een waterstofatoom weergeeft en/of R' een -CORj groep is en/of R^ een waterstof-20 atoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt en/of R^ een waterstofatoom of een R^CO-groep weergeeft, waarin een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is.Recommended compounds of formula 1 are those in which A represents an ethylene or propylene group, preferably a propylene group and / or R 1 represents a hydrogen atom and / or R 'is a -COR 1 group and / or R 1 is a hydrogen-20 atom or an alkyl group with 1-6 carbon atoms and / or R 1 represents a hydrogen atom or an R 2 CO group, in which is a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms.
Aanbevolen verbindingen volgens de uitvinding 25 zijn die met formule lA, waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, R£ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en R^ een waterstofatoom of een R^CO-groep, waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is, voorstellen.Recommended compounds of the invention are those of formula 1A, wherein R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms and R 1 is a hydrogen atom or an R 2 CO group wherein R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group of 1-6 carbon atoms.
30 De onderhavige uitvinding verschaft verder een werkwijze voor het bereiden van een 1-amino-4-oxy-3-mercap-to(rechte keten)alkylbenzeen, een S-acylderivaat daarvan, een S-S dimeer daarvan of een zuuradditiezout daarvan, met als- kenmerk dat men 35 a) een l-amino-4-oxybenzeen (geen l-amino-4- 8302108 * ♦ 3 acyloxybenzeen dat op de 3-plaats van de benzeenring gesubstitueerd is door een R'^thio (rechte keten) alkylgroep, waarin R^1 formule lb heeft, waarin hetzij X een =S groep en Z een -OR,, groep voorstelt, waarin een alkylgroep met 5 1-3 koolstof at omen is, hetzij X een =NH groep en Z een -NH^ groep voorstellen) hydrolyseert tot een 1-amino-4-oxy-3-mer-capto(rechte keten)alkylbenzeen (geen l-amino-4-acyloxy-3-mercapto(rechte keten)alkylbenzeen), en/of b) een vrije hydroxylgroep en/of een vrije 10 mercaptogroep in een I-amino-4-oxy-3-mercapto(rechte keten) alkylbenzeen, een S-acylderivaat of S-S dirneer daarvan, acyleert tot een S-acylderivaat van een l-amino-4-oxy-3-mercapto(rechte keten)alkylbenzeen, of een 1-amino-4-acyloxy- 3-mercapto(rechte keten)alkylbenzeen of S-acylderivaat of 15 S-S dirneer daarvan, en/of c) een 1-amino-4-oxy-3-mercapto(rechte keten) alkylbenzeen onderwerpt aan een S-S dimerisatie tot het overeenkomstige S-S dirneer wordt verkregen en daarna d) , desgewenst, een aldus verkregen verbinding 20 volgens de uitvinding in een andere verbinding volgens de uitvinding omzet (bijvoorbeeld volgens de hierna beschreven latere stappen dj-d^), en de aldus verkregen verbinding als vrije base of als een zuuradditiezout daarvan wint .The present invention further provides a process for preparing a 1-amino-4-oxy-3-mercapto (straight chain) alkylbenzene, an S-acyl derivative thereof, an SS dimer thereof, or an acid addition salt thereof, with- characterized in that a) a 1-amino-4-oxybenzene (no 1-amino-4-8302108 * 3) 3 acyloxybenzene substituted in the 3-position of the benzene ring by an R'thio (straight chain) alkyl group, wherein R ^ 1 has formula Ib wherein either X represents an = S group and Z represents an -OR ,, group, wherein an alkyl group of 5 is 1-3 carbon atoms, or X represents a = NH group and Z represents a -NH ^ group) hydrolyzes to a 1-amino-4-oxy-3-mer-capto (straight chain) alkylbenzene (no 1-amino-4-acyloxy-3-mercapto (straight chain) alkylbenzene), and / or b) a free hydroxyl group and / or a free mercapto group in an 1-amino-4-oxy-3-mercapto (straight chain) alkylbenzene, an S-acyl derivative or SS dir thereof, acylates to an S-acyl derivative of an 1-amino-4 -oxy-3-mercapto (straight chain) alkylbenzene, or a 1-amino-4-acyloxy-3-mercapto (straight chain) alkylbenzene or S-acyl derivative or 15 SS dir thereof, and / or c) a 1-amino-4-oxy-3-mercapto ( straight chain) alkylbenzene subjected to an SS dimerization until the corresponding SS dirnation is obtained and then d), if desired, converts a compound according to the invention thus obtained into another compound according to the invention (for example according to the subsequent steps dj-d described below). ^), and the compound thus obtained as free base or as an acid addition salt thereof gains.
Een meer specifieke uitvoeringsvorm van de 25 uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het berei den van verbindingen met formule 1, een ester of een zuuradditiezout daarvan, welke werkwijze gekenmerkt is doordat men a) een verbinding met formule 2, waarin R, R', 30 R2 en A de in formule I gedefinieerde betekenissen hebben en X en Z de in formule lb,gedefinieerde betekenis hebben, hydrolyseert, en/of b) een verbinding met formule I, waarin R^ en/of Rg een waterstofatoom voorstelt, acyleert tot een ester 35 daarvan of een verbinding met formule 1, waarin R^ een bij 8302108 * » 4 formule 1 gedefinieerde aöylgroep is ·, en/of c) een verbinding met formule 1, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, onderwerpt aan een S-S dimeri-satie tot een verbinding met formule 1, waarin R^ een hier-5 voor gedefinieerde groep met formule la is en de aldus verkregen verbinding met formule 1 als vrije base of als een zuuradditiezout daarvan wint.A more specific embodiment of the invention relates to a process for preparing compounds of formula 1, an ester or an acid addition salt thereof, which process is characterized in that a) a compound of formula 2, wherein R, R ', R2 and A have the meanings defined in formula I and X and Z have the meanings defined in formula lb, hydrolyzes, and / or b) acylates a compound of formula I, wherein R 1 and / or R 8 represents a hydrogen atom, to an ester thereof or a compound of formula 1, wherein R 1 is an alkyl group defined in formula 1, and / or c) a compound of formula 1, wherein R 1 represents a hydrogen atom, subject to an SS dimeri -sation to a compound of formula 1, wherein R 1 is a previously defined group of formula 1a and the compound of formula 1 thus obtained wins as a free base or as an acid addition salt thereof.
In formule 2 is bij voorkeur X een =S groep en Z een -OR^ groep. Het verdient nog meer aanbeveling dat 10 in formule 2 R^ een alky.lgroep met 1-6 koolstof atomen voor stelt. Bijzonder aanbevolen is de werkwijze waarbij in formule 2 R en A de in formule Ia gedefinieerde betekenissen hebben, meer in het bijzonder indien R’ een -CORj groep voorstelt.In formula 2, preferably X is an = S group and Z is an -OR ^ group. It is even more recommended that 10 in formula 2 R 1 represent an alkyl group containing 1-6 carbon atoms. Particularly recommended is the method in which R and A in formula 2 have the meanings defined in formula Ia, more particularly if R 'represents a -CORj group.
15 Werkwijze a) kan volgens in de stand der techniek bekende methoden, bijvoorbeeld door alkalische hydrolyse onder toepassing van ammoniak in een waterig, alka-nolisch milieu of natriumhydroxyde in een waterig of waterig-alkanolisch milieu, worden uitgevoerd. Een aanbevolen alkanol 20 is ethanol. De reaktie wordt geschikt bij een temperatuur tussen ongeveer kamertemperatuur„en de terugvloeitemperatuur uitgevoerd.Method a) can be carried out according to methods known in the art, for example by alkaline hydrolysis using ammonia in an aqueous, alkanolic medium or sodium hydroxide in an aqueous or aqueous-alkanolic medium. A recommended alkanol 20 is ethanol. The reaction is conveniently carried out at a temperature between about room temperature and the reflux temperature.
Werkwijze b) kan worden toegepast voor het acyleren van het mercaptogedeelte van 3-mercaptoalkylgroepen 25 en/of voor het acyleren van 4-hydroxylgroepen, dat wil zeggen ter verkrijging van overeenkomstige esters. Het acyleren kan volgens standaardmethoden worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door reaktie met het geschikte zuur of een reaktief derivaat daarvan in aanwezigheid van een inert verdunningsmiddel of 30 oplosmiddel bij kamertemperatuur of een weinig verhoogde temperatuur. Zijn zowel hydroxylgroepen als mercaptogroepen in het uitgangsmateriaal aanwezig, dan kunnen deze desgewenst door keuze van geschikte reaktieomstandigheden of via het tussentijds toepassen van een geschikte beschermende groep 35 aan het 0- of S-atoom gevolgd door verwijderen van de bescher- 8302108 5 mende groep na het acyleren, selektief worden geacyleerd.Method b) can be used to acylate the mercapto portion of 3-mercaptoalkyl groups and / or to acylate 4-hydroxyl groups, ie to obtain corresponding esters. The acylation can be carried out according to standard methods, for example, by reaction with the appropriate acid or a reactive derivative thereof in the presence of an inert diluent or solvent at room temperature or a slightly elevated temperature. If both hydroxyl groups and mercapto groups are present in the starting material, they may optionally be selected by appropriate reaction conditions or by the intermediate application of a suitable protecting group to the 0 or S atom followed by removal of the protecting group after acylating, selectively acylated.
Werkwijze c) kan eveneens volgens elk van de in de stand der techniek Bekende methoden, bijvoorbeeld door oxydatie, worden uitgevoerd, geschikt door blootstellen 5 aan atmosferische zuurstof in een mild alkalisch milieu bij kamertemperatuur of een weinig verhoogde temperatuur.Process c) may also be carried out by any of the methods known in the art, for example, by oxidation, conveniently by exposure to atmospheric oxygen in a mildly alkaline medium at room temperature or slightly elevated temperature.
Tenzij de reaktie in een inerte atmosfeer wordt uitgevoerd, kan bij het verlopen van werkwijze a) spontaan een bepaalde mate van oxydatie plaatshebben, waarbij ]0 een geringe hoeveelheid S-S dimeer als bijprodukt kan worden gevormd, bijvoorbeeld zoals beschreven in de hiernavolgende voorbeelden.Unless the reaction is carried out in an inert atmosphere, a certain degree of oxidation may spontaneously occur during the course of process a), whereby a small amount of S-S dimer may be formed as a by-product, for example as described in the following examples.
De uitgangsverbindingen met formule 2 zijn zelf nieuw en maken eveneens deel uit van de uitvinding.The starting compounds of formula II are themselves new and also form part of the invention.
15 Een speciale groep uitgangsmaterialen zijn die met formule 2A, waarin een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, in het bijzonder de ethylgroep, voorstelt.A special group of starting materials are those of formula 2A, which represents an alkyl group of 1-4 carbon atoms, in particular the ethyl group.
Het bereiden van de uitgangsverbindingen met formule 2 kan bijvoorbeeld volgens deep de formulebladen 20 weergegeven reaktieschema's A-C worden uitgevoerd, waarin een verbinding met formule 7 bijvoorbeeld volgens de methode beschreven in Ind. J. Chem. 3_, 74 (1965), en verbinding 9' volgens de methode beschreven in J. Amer. Chem. Soc., 80, 3271 (1958) kan worden bereid. A is een voorbeeld van hetFor example, the preparation of the starting compounds of the formula II can be carried out according to reaction schemes A-C shown deep in the formula sheets 20, in which a compound of the formula 7 is used, for example, according to the method described in Ind. J. Chem. 3, 74 (1965), and compound 9 'according to the method described in J. Amer. Chem. Soc., 80, 3271 (1958) can be prepared. A is an example of it
25 ' bereiden van de uitgangsmaterialen met formule 2 waarin X25 'preparing the starting materials of formula 2 wherein X
een =S groep en Z een -CR^ groep voorstellen, B een voorbeeld van het bereiden van uitgangsmaterialen met formule 2 waarin X een =NH groep en Z een -NH„ groep voorstellen en schema C is ^ verloop.a = S group and Z represent a -CR ^ group, B an example of preparing starting materials of formula 2 wherein X represents a = NH group and Z represents a -NH 4 group and scheme C is progressed.
een voorbeeld van hetreaktie/dat bij de voorlaatste stap 30 van schema's A en B optreedt,an example of the reaction which occurs in the penultimate step 30 of schemes A and B,
Er wordt op gewezen dat, zoals in de stand der techniek gebruikelijk is, het niet nodig is elk tussen-produkt of uitgangsverbinding af te scheiden, doch liever kan het tussenprodukt aan de volgende stap van het reaktieschema 35 in situ deelnemen. Zo kunnen bijvoorbeeld de uitgangsmaterialen 330 2 1 0 8 ψ * 6 met formule 2'1,(schema B) in situ tot een overeenkomstige verbinding met formule 1 worden gehydrolyseerd.It is pointed out that, as is customary in the prior art, it is not necessary to separate each intermediate or starting compound, but rather the intermediate may participate in the next step of the reaction scheme in situ. For example, the starting materials 330 2 1 0 8 ψ * 6 of formula 2'1 (scheme B) can be hydrolyzed in situ to a corresponding compound of formula 1.
Het zal natuurlijk duidelijk zijn dat in de hiervoor genoemde reaktieschema's het bereiden van verbin-5 dingen met formule 1 op een eenvoudige wijze is weergegeven en, dat andere 1-amino-4-oxy-3-mer cap to (rechte keten)alky1-benzenen volgens de uitvinding op analoge wijze kunnen worden bereid. Bovendien is gebleken dat de overeenkomstige S-S dimeren volgens de uitvinding als bijprodukten van de hier-10 voor beschreven reakties kunnen worden verkregen aangezien het monomeer onder de gebruikelijke reaktieomstandigheden tot dimeer kan oxyderen.It will be understood, of course, that in the aforementioned reaction schemes, the preparation of compounds of formula 1 is shown in a simple manner and that other 1-amino-4-oxy-3-mer capo (straight chain) alkyl. benzenes according to the invention can be prepared in an analogous manner. Moreover, it has been found that the corresponding S-S dimers according to the invention can be obtained as by-products of the reactions described above, since the monomer can oxidize to dimer under the usual reaction conditions.
Bovendien kunnen onder de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding een of een aantal van de 15 later uitgevoerde stappen dj tot d,., hierna beschreven, vallen, waarbij een verbinding volgens de uitvinding volgens in de stand der techniek bekende standaardmethoden in een andere gewenste verbinding volgens de uitvinding wordt omgezet. De volgende, later uitgevoerde stappen zijn, zoals hier-20 voor reeds is aangegeven., terwille van de eenvoud weergegeven aan de hand van verbindingen met formule 1, doch andere verbindingen volgens de uitvinding kunnen op analoge wijze worden verkregen.In addition, the preparation of the compounds of the invention may include one or more of the later steps dj to d, described below, wherein a compound of the invention according to standard methods known in the art in another desired compound of the invention is converted. The following steps, as outlined above, have been shown for the sake of simplicity with compounds of formula 1, but other compounds of the invention may be obtained in an analogous manner.
Zo kan de werkwijze volgens de uitvinding 25 verder omvatten: dj) Deacylering van een verbinding met formule 1, waarin R' een -CORj groep en/of R^ een R^CO groep, zoals gedefinieerd in verband met formule 1, voorstellen, tot een verbinding met formule 1, waarin R en/of R^ een water-30 stofatoom voorstelt, en/of d^) Ethersplitsing van een verbinding met formule 1, waarin R^ een andere betekenis heeft dan een waterstofatoom , ter bereiding van een verbinding met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom weergeeft, en/of 35 d^) S-S Splitsing, bijvoorbeeld van een verbin- 8302108 7 ding met formule 1 of een ester daarvan, waarin een hiervoor gedefinieerde groep met formule la is, ter bereiding van een verbinding met formule 1 of een ester daarvan, waarin R^ een waterstofatoom is, en/of 5 d^) Reduktie, bijvoorbeeld van een verbinding met formule 1, waarin R' een RjCO groep voorstelt, tot een verbinding met formule 1 waarin R' een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is, en/of d^) N-alkylering of N-acylering, bijvoorbeeld 10 van een verbinding met formule .1 of een ester daarvan, waarin R en/of Rr een waterstofatoom voorstekt, tot een verbinding met formule 1 of een ester daarvan waarin R en/of R' een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt of waarin R’ een -CORj groep is.Thus, the process of the invention may further comprise: dj) Deacylation of a compound of formula 1, wherein R 1 represents a -COR 1 group and / or R 1 represents an R 2 CO group, as defined in connection with formula 1, to a compound of formula 1, wherein R and / or R ^ represents a hydrogen atom, and / or d ^) Ethyl cleavage of a compound of formula 1, wherein R ^ has a meaning other than a hydrogen atom, to prepare a compound of formula 1 wherein R 1 represents a hydrogen atom, and / or 35 dS) Cleavage, for example of a compound of formula 1 or an ester thereof, wherein is a previously defined group of formula 1a, to prepare a compound of formula 1 or an ester thereof, wherein R 1 is a hydrogen atom, and / or 5 d ^) Reduction, for example from a compound of formula 1, in which R 1 represents a R 10 CO group, to a compound of formula 1 wherein R 1 an alkyl group of 1-6 carbon atoms, and / or d ^) N-alkylation or N-acylation, for example, of a compound of formula .1 or an ester thereof, in which R and / or Rr represents a hydrogen atom, to a compound of formula 1 or an ester thereof in which R and / or R 'is an alkyl group of 1 6 represents carbon atoms or wherein R 'is a -CORj group.
15 Al de hiervoor beschreven werkwijzen kunnen volgens uit de stand der techniek bekende standaardmethoden worden uitgevoerd, zoals bijvoorbeeld toegelicht in de volgende bereidingen en voorbeelden, waarin alle temperaturen opgegeven zijn in graden Celsius.All of the above-described methods can be carried out according to standard methods known in the art, such as for instance illustrated in the following preparations and examples, in which all temperatures are stated in degrees Celsius.
2020
Bereidingen 1-10; Bereiding van uitgangsmaterialen.Preparations 1-10; Preparation of starting materials.
Bereiding 1: Bereiding van N-/~4-ethoxy-3-(3-ethoxythiocarbonyl- 25 thiopropyl)fenyljaceetamide (schema A).Preparation 1: Preparation of N- / ~ 4-ethoxy-3- (3-ethoxythiocarbonylthiopropyl) phenyl acetamide (Scheme A).
a) Men voegde bij een temperatuur tussen 0 en 10° C een oplossing van 27,9 g natriumnitriet in 150 ml water toe aan een oplossing van 64,7 g sulfanilzuur en 19,8 g 30 natriumcarbonaat in 400 ml water. Men goot de gele reaktie- oplossing onder roeren in een mengsel van 78,2 ml 37 % zoutzuur en 500 g ijs en roerde nog 10 minuten. Daarna druppelde men, onder koelen met ijs (5-10° C) de oranjekleurige oplossing van het diazoniumzout toe aan een van tevoren gekoelde 35 oplossing van 56,9 g 3-(2-hydroxyfenyl)-l-propanol en 82,3 g 8302108 8 natriumhydroxide in 700 ml water. Na 15 uren roeren bij kamertemperatuur voegde men 232 g natriumwaterstofsulfiet bij 70° C in porties, aan de rode oplossing toe en roerde het reaktiemengsel nog 15 uren bij kamertemperatuur. Het 5 neergeslagen 3-(5-amino-2-hydraxyfenyl)-l-propanol werd afgefiltreerd, gedroogd.(smeltpunt: 116-118° C uit een mengsel van methanol en ether) en in reaktie gebracht door het gedurende 15 minuten op te lossen en te roeren in zesmaal de hoeveelheid van een mengsel van gelijke delen 10 azijnzuuranhydride en pyridine, waardoor het ruwe N-£)-(3- acetoxypropyl)-4-hydroxyfenyl7aceetamide wordt gevormd. Dit werd opgelost in methanol en 2 uren bij kamertemperatuur behandeld met een overmaat van een 2 N oplossing van natriumhydroxide in water. Na aanzuren met 2 N zoutzuur tot pH 4 15 werd N-/"4-hydroxy-3-(3-hydroxypropyl)fenylJaceetamide neer geslagen, smeltpunt: 156-158° C (uit water).a) A solution of 27.9 g of sodium nitrite in 150 ml of water was added to a solution of 64.7 g of sulfanilic acid and 19.8 g of sodium carbonate in 400 ml of water at a temperature between 0 and 10 ° C. The yellow reaction solution was poured into a mixture of 78.2 ml of 37% hydrochloric acid and 500 g of ice with stirring and stirred for an additional 10 minutes. Then, under ice-cooling (5-10 ° C), the orange-colored solution of the diazonium salt was added dropwise to a pre-cooled solution of 56.9 g of 3- (2-hydroxyphenyl) -1-propanol and 82.3 g 8302108 8 sodium hydroxide in 700 ml of water. After stirring at room temperature for 15 hours, 232 g of sodium hydrogen sulfite at 70 ° C were added in portions, to the red solution, and the reaction mixture was stirred for an additional 15 hours at room temperature. The precipitated 3- (5-amino-2-hydraxyphenyl) -1-propanol was filtered off, dried (melting point: 116-118 ° C from a mixture of methanol and ether) and reacted for 15 minutes dissolve and stir in six times the amount of a mixture of equal parts of 10 acetic anhydride and pyridine to form the crude N- (3-acetoxypropyl) -4-hydroxyphenylacetamide. This was dissolved in methanol and treated with an excess of a 2N aqueous sodium hydroxide solution for 2 hours at room temperature. After acidification with 2 N hydrochloric acid to pH 4, N - / "4-hydroxy-3- (3-hydroxypropyl) phenyl acetamide was precipitated, melting point: 156-158 ° C (from water).
b) Men verhitte een mengsel van 31,9 g N-/4-hydroxy-3-(3-hydroxypropyl)fenyl7aceetamide, 74,0 g kalium- 20 carbonaat en 43,0 ml ethyljodide in 100 ml aceton onder terugvloeiing, terwijl men gedurende 48 uren roerde. Na affiltreren van de anorganische bestanddelen en concentreren van het filtraat door indampen, verkreeg men N~Z4-ethoxy-3-(3-hydroxypropyl)fenyl7aceetamide, smeltpunt: 94-96° C (uit 25 ethylacetaat).b) A mixture of 31.9 g of N- / 4-hydroxy-3- (3-hydroxypropyl) phenylacetamide, 74.0 g of potassium carbonate and 43.0 ml of ethyl iodide in 100 ml of acetone was heated under reflux. stirred for 48 hours. After filtering off the inorganic constituents and concentrating the filtrate by evaporation, N-Z4-ethoxy-3- (3-hydroxypropyl) phenyl-acetamide, mp: 94-96 ° C (from ethyl acetate), was obtained.
c) Men liet de hiervoor beschreven alkoxy-verbinding bij een temperatuur tussen -10 en 0° C reageren met een mengsel van gelijke delen methaansulfochloride en 30 triethylamine (50 % overmaat) in methyleenchloride, waardoor N-/4-ethoxy-3-(3-methylsulfonyloxypropyl)fenyljaceetamide, smeltpunt: 113-115° C (uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan) wordt gevormd.c) The above-described alkoxy compound was reacted at a temperature between -10 and 0 ° C with a mixture of equal parts of methanesulfochloride and triethylamine (50% excess) in methylene chloride to give N- / 4-ethoxy-3- ( 3-methylsulfonyloxypropyl) phenyl acetamide, mp: 113-115 ° C (from a mixture of ethyl acetate and hexane) is formed.
35 d) Men liet het mesylaat reageren door dit ge- 8302108 9 % * 9 durende 3 uren bij 50° C te behandelen met kaliumxanthaat (50 % overmaat), waardoor N-/T4-ethoxy-3-(3-ethoxythiocarbonyl-thiopropyl)fenyljaceetamide, smeltpunt: 78-80° C (uit een mengsel van tolueen en hexaan) werd gevormd.D) The mesylate was reacted by treating it with potassium xanthate (50% excess) for 3 hours at 50 ° C for 3 hours to give N- / T4-ethoxy-3- (3-ethoxythiocarbonyl-thiopropyl) phenyl acetamide, mp: 78-80 ° C (from a mixture of toluene and hexane) was formed.
55
Bereiding 2: Het bereiden van N-£3-ethoxythiocarbonylthio-propyl)-4-methoxyfenylaceetamlde (schema A).Preparation 2: Preparation of N-3-ethoxythiocarbonylthio-propyl) -4-methoxyphenylacetamide (Scheme A).
a) en b): Op analoge wijze als beschreven in 10 bereiding 1, onder toepassing van methyljodide, werd N-/3-(3- hydroxypropyl)-4-methoxyfenyl7aceetamide, smeltpunt: 84-86° C (uit ethylacetaat) bereid.a) and b): In an analogous manner as described in preparation 1, using methyl iodide, N- / 3- (3-hydroxypropyl) -4-methoxyphenyl-7-acetamide, mp: 84-86 ° C (from ethyl acetate) was prepared.
c) Eveneens werd N-Z"4-methoxy-3-(3-methylsulfo- 15 nyloxypropyl)fenyi7aceetamide, smeltpunt: 94-96° C (uit een mengsel van aceton en ether) gevormd.c) Also N-Z "4-methoxy-3- (3-methylsulfonyloxypropyl) phenyl acetamide, melting point: 94-96 ° C (from a mixture of acetone and ether) was formed.
d) De in de titel genoemde verbinding werd op een analoge wijze bereid en als een olie verkregen.d) The title compound was prepared in an analogous manner and obtained as an oil.
2020
Andere uitgangsmaterialen werden op analoge wijze als beschreven in de bereidingen 1 en 2 verkregen.Other starting materials were obtained analogously as described in Preparations 1 and 2.
25 Bereiding 3: Het bereiden van uitgangsmateriaal voor voorbeeld IX (schema B) .Preparation 3: Preparation of starting material for Example IX (Scheme B).
a) Men druppelde onder roeren, in een stikstof-atmosfeer en bij 0° 0^60,5 ml van het boraan-dimethylsulfide-30 complex toe aan een oplossing van 390 g N-/4-ethoxy-3-(prop- 2-enyl)feny]_Zaceetamide in 2,5 1 tetrahydrofuran, waarna men het mengsel nog een uur roerde. Na het toevoegen van 451 g jodium druppelde men een vers bereide oplossing van natriummethoxyde (bereid uit 40,4 g natrium en 700 ml methanol) 35 toe en roerde nog 24 uren bij kamertemperatuur.a) It was added dropwise to a solution of 390 g of N- / 4-ethoxy-3- (prop-2) with stirring, in a nitrogen atmosphere and at 0 ° 0 ^ 60.5 ml of the borane-dimethylsulfide-30 complex. -enyl) phenyl] acetamide in 2.5 l of tetrahydrofuran, and the mixture was stirred for an additional hour. After adding 451 g of iodine, a freshly prepared solution of sodium methoxide (prepared from 40.4 g of sodium and 700 ml of methanol) was added dropwise and stirred for an additional 24 hours at room temperature.
8302108 108302108 10
Daarna behandelde men het grijze reaktie-mengsel met ongeveer 1 1 van een natriumthiosulfaatoplossing en extraheerde met ethylacetaat. Hieruit verkreeg men door verdampen het ruwe N-/4-ethoxy-3^ (3-j oodpropy 1) feny 17aceet-5 amide ala een'rode, bruine olie, die direkt bij de volgende werkwijze kan worden toegepast.The gray reaction mixture was then treated with about 1 L of a sodium thiosulfate solution and extracted with ethyl acetate. The crude N- / 4-ethoxy-3 ((3-iodopropyl) -phenyl-17-acet-5-amide as a red, brown oil is obtained therefrom, which can be used directly in the following process.
b) Men verhitte een oplossing van 549 g N-^4-ethoxy-3-(3-j oodpropyl)fenyijaceetamide en 120 g thioureum 10 in 1,5 1 95 % ethanol 17 uren onder terugvloeiing. Men ver kreeg de gevormde verbinding met formule 2,T in schema B (waarin R een waterstofatoom , R’ een COCïï^ groep, R^ een ethylgroep en A een (C^)3 groep voorstellen) als een rode oplossing, die niet werd afgescheiden, doch rechtstreeks 15 bij de werkwijze van voorbeeld II werd toegepast.b) A solution of 549 g of N- ^ 4-ethoxy-3- (3-iodopropyl) phenyijacetamide and 120 g of thiourea in 1.5 L of 95% ethanol was heated under reflux for 17 hours. The formed compound of formula II, T in Scheme B (wherein R represents a hydrogen atom, R 'represents a COCl 3 group, R 1 represents an ethyl group and A represents a (C 3) 3 group) was thus obtained as a red solution, which was not separated, but was used directly in the method of Example II.
De bereidingen 4-10; Het bereiden van de uitgangsmaterialen voor de voorbeelden III-VI (schema*s A en/of B).Preparations 4-10; Preparation of the starting materials for Examples III-VI (Schemes A and / or B).
2020
Op een wijze analoog aan die beschreven in de bereidingen 1 en 3 kunnen uitgangsmaterialen met formule 2 volgens de volgende tabel worden bereid: 2k ____ _______ - ----- — —......- --..In a manner analogous to that described in Preparations 1 and 3, starting materials of Formula 2 can be prepared according to the following table: 2k ____ _______ - ----- - —......- - ..
Bereiding In formule 2_Preparation In formula 2_
no. R' R R2 A X ZNo. R 'R R2 A X Z
4 COCHj H CH3 (CH2)3 NH NH2 5 C0(t-C4H9) H C2H5 (CH2)3 S OC^ 30 6 C0(t-C4H9) H C2H5 (CH2)3 NH NH2 7 coch3 h c2h5 (ch2)2 s oc2h5 8 C0CH3 H C2H5 (CH2)2 NH ΝΗ£ 9 C0(n-C3H7) H C2H5 (CH2)3 S OC^ 10 COCn-C^) H G2H5 (CH2)3 NH NH3 35 8302108 114 COCHj H CH3 (CH2) 3 NH NH2 5 C0 (t-C4H9) H C2H5 (CH2) 3 S OC ^ 30 6 C0 (t-C4H9) H C2H5 (CH2) 3 NH NH2 7 coch3 h c2h5 (ch2) 2 s oc2h5 8 C0CH3 H C2H5 (CH2) 2 NH ΝΗ £ 9 C0 (n-C3H7) H C2H5 (CH2) 3 S OC ^ 10 COCn-C ^) H G2H5 (CH2) 3 NH NH3 35 8302108 11
Voorbeeld I:Example I:
Bereiding van N-/4~ethoxy-3-(3-mercaptopropyl)-f eny lj aceet-amide en bet S-S dimeer daarvan (werkwijze a).Preparation of N- / 4-ethoxy-3- (3-mercaptopropyl) phenyl acetamide and its S-S dimer thereof (method a).
Men roerde een oplossing van 27,0 g N-A-ethoxy-5 3-(3-ethoxythiocarbonylthiopropyl)fenyl7aceetamide (bijvoor beeld bereid volgens bereiding 1 of voorbeeld XIII) en 90 ml 25 % ammonia in 300 ml ethanol 15 uren bij 25° C, terwijl men hierdoor een stroom koolmonoxyde leidde. Na concentreren door verdampen verkreeg men de in de titel genoemde verbin-10 ding, smeltpunt: 70-72° C en het dimeer daarvan, smeltpunt: 112-114° C (uit een mengsel van ether en hexaan).A solution of 27.0 g of NA-ethoxy-5-3- (3-ethoxythiocarbonylthiopropyl) -phenyl-7-acetamide (for example, prepared according to preparation 1 or example XIII) and 90 ml of 25% ammonia in 300 ml of ethanol was stirred at 25 ° C for 15 hours, while passing a stream of carbon monoxide through it. After concentration by evaporation, the title compound, m.p .: 70-72 ° C and its dimer, mp: 112-114 ° C (from a mixture of ether and hexane) was obtained.
Voorbeeld II: 15 Bereiding van N-JT4-ethoxy-3-(3-mercaptopropyl)-fenyljaceet- amide en het S-S dimeer daarvan (werkwij ze a).Example II: Preparation of N-JT4-ethoxy-3- (3-mercaptopropyl) -phenyl-acetamide and its S-S dimer (method a).
Men behandelde de rode oplossing verkregen volgens de methode van bereiding 3(b) met een 10 % natrium-hydroxydeoplossing en verhitte de aldus verkregen oplossing 20 nog 2 uren onder terugvloeiing. Nadat het mengsel was afge koeld werd het geextraheerd met ethylacetaat.The red solution obtained according to the method of preparation 3 (b) was treated with a 10% sodium hydroxide solution and the solution thus obtained was heated under reflux for an additional 2 hours. After the mixture had cooled, it was extracted with ethyl acetate.
Men waste de organische fase eenmaal met vel verdund zwa/zuur en eenmaal met zout water, scheidde en dampte iri, waardoor men het eindprodukt als een bruine hars 25 verkreeg. Deze werd in vijf gedeelten gezuiverd door kolom (15 cm) chromatografie met ethylacetaat, waardoor de in de titel genoemde verbinding, het dimeer ervan en een gemengde fraktie, werden verkregen.The organic phase was washed once with sheet of dilute sulfuric acid and once with salt water, the mixture was separated and evaporated to give the final product as a brown resin. This was purified in five portions by column (15 cm) chromatography with ethyl acetate to give the title compound, its dimer and a mixed fraction.
De in de titel genoemde verbinding werd her-30 kristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan, waardoor witte kristallen werden verkregen, die nog een weinig verontreinigd waren. Na verdere kristallisatie was het smeltpunt 85-87° C.The title compound was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to give white crystals which were still slightly contaminated. After further crystallization, the melting point was 85-87 ° C.
35 8302108 •ί 1235 8302108 • ί 12
De voorbeelden III-VI (werkwijze a).Examples III-VI (method a).
Volgens een methode analoog aan die beschreven in de voorbeelden I en II, werden volgens de schema’s A en B de volgende verbindingen bereid: 5Following a method analogous to that described in Examples I and II, according to Schemes A and B, the following compounds were prepared:
Voorbeeld η». .Terti^^iajaaau )i_ Smelt(>unt R' R R2 A R3 III C0CÏÏ3 H CH3 (ca2)3 H 78-81° IV C0(t-C4ïï9) H C2H5 (CH2)3 H 117-118° V COCH3 H C2H5 (CH2)2 H 124-125° VI CO(n-C3H7) H (CH2)3 H olie* ^ * Deze verbinding kan zonder af te scheiden en te zuiveren bij de werkwijze van voorbeeld XIX worden toegepast.Example η ». .Terti ^^ iajaaau) i_ Melt (> unt R 'R R2 A R3 III CCOI3 H CH3 (ca2) 3 H 78-81 ° IV C0 (t-C4ï9) H C2H5 (CH2) 3 H 117-118 ° V COCH3 H C2H5 (CH2) 2 H 124-125 ° VI CO (n-C3H7) H (CH2) 3 H oil * ^ * This compound can be used in the process of Example XIX without separation and purification.
20 Voorbeeld VII:Example VII:
Bereiding van N-£3-(3-acetylthiopropyl)-4-&thoxyfenyl/aceet-amide (werkwijze b).Preparation of N-3- (3-acetylthiopropyl) -4- & thoxyphenyl / acetamide (method b).
A) Men roerde een mengsel van 4,1 g (voorbeeld 25 I) N-/4-ethoxy-3-(3-mercaptopropyl)feny Ijaceetamide, 30 ml pyridine en 30 ml azijnzuur 1 uur bij kamertemperatuur. Na concentreren door verdamping verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 72-74° C (uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan), 30 B) Men voegde aan een oplossing van 50 g N-^4-ethoxy-3-(3-mercaptopropyl)feny ijaceetamide (voorbeeld II) in 500 ml pyridine 500 ml azijnzuuranhydride toe. Na een nacht roeren dampte men het mengsel in met een Rotovapor 35 (handelsnaam). Hierdoor verkreeg men de in de titel genoemde 8 3 0 2 1 0 8 «é 13 verhinding in. een enigszins verontreinigde vorm, welke verbinding met ethylacetaat via een kolom werd gechromatogra-feerd, waardoor de in de titel genoemde verhinding, een gemengde fraktie en een bijprodukt werden verkregen.A) A mixture of 4.1 g (example 25 l) of N- / 4-ethoxy-3- (3-mercaptopropyl) phenyla Acetamide, 30 ml of pyridine and 30 ml of acetic acid was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration by evaporation, the title compound was obtained, melting point: 72-74 ° C (from a mixture of ethyl acetate and hexane, 30 B). A solution of 50 g of N- ^ 4-ethoxy-3- was added to a solution. (3-Mercaptopropyl) phenylacetamide (Example II) in 500 ml pyridine 500 ml acetic anhydride. After stirring overnight, the mixture was evaporated with a Rotovapor 35 (trade name). This gave the title mentioned 8 3 0 2 1 0 8 «é 13. a slightly contaminated form, which compound was chromatographed with ethyl acetate through a column to give the title compound, a mixed fraction and a by-product.
5 Het bijprodukt is identiek met het uitgangs materiaal van bereiding 3 (N-/4-ethoxy-3- (prop-2-enyl) fenylj-aceetamide), dat, bij extraktie, in ruwe toestand bij de volgende reakties kan worden gebruikt (bijvoorbeeld op de wijze als beschreven in bereiding 3).The by-product is identical to the starting material of preparation 3 (N- / 4-ethoxy-3- (prop-2-enyl) phenyl-acetamide), which, when extracted, can be used crude in the following reactions ( for example, in the manner described in preparation 3).
10 De in de titel genoemde verbinding werd her- kristalliseerd uit een mengsel van ether en hexaan, smeltpunt: 62-64° C (langzame herkristallisatie uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan gaf de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 72-74° C, als bij A) hiervoor.The title compound was recrystallized from a mixture of ether and hexane, mp: 62-64 ° C (slow recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane to give the title compound, mp: 72-74 ° C C, as with A) above.
1515
De voorbeelden VIII-XIV (werkwijze b).Examples VIII-XIV (method b).
Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld VII (A of B) of onder toepassing van het geschikte 20 .acylchloride inplaats van het acylanhydride, werden de volgende verbindingen bereid, waarin de substituenten die van het uitgangsmateriaal zijn, met uitzondering van R^, waarvan de betekenis is weergegeven in de volgende tabel: 25 Voorbeeld Uitgangsverbinding (in formule 1) Smeltpunt no. Voorbeeld no.In a manner analogous to that described in Example VII (A or B) or using the appropriate acyl chloride in place of the acyl anhydride, the following compounds were prepared, wherein the substituents are those of the starting material, with the exception of R 1, the meaning of which is given in the following table: Example Starting compound (in formula 1) Melting point no. Example no.
VIII III C0CH3 68-69° IX I, II CO(i-C3H7) 82-83° 30 X I, II CO(t-C^Hg) 106-107° XI I, II C0C-H_ 96-98° oo XII I, II CS.0C2H5 78-80 r*\_ XIII I, II -C0-* ' 0 schuimVIII III C0CH3 68-69 ° IX I, II CO (i-C3H7) 82-83 ° 30 XI, II CO (tC ^ Hg) 106-107 ° XI I, II C0C-H_ 96-98 ° oo XII I, II CS.0C2H5 78-80% XIII I, II -C0- * 0 foam
NiNi
35 HH
8302108 14 (vervolg) Tabel XIV VI COCH3 56-58° 58302108 14 (continued) Table XIV VI COCH3 56-58 ° 5
Voorbeeld XV:Example XV:
Bereiding van N-/4-hydroxy-3-(3-mercaptopropyl)-fenyljaceet-amide (werkwijze d^).Preparation of N- / 4-hydroxy-3- (3-mercaptopropyl) -phenyl-acetamide (method d ^).
10 Men voegde bij -60° C 7,56 ml boriumtribromide toe aan een oplossing van 6,0 g N-£4-methoxy-3-(3-mercapto-propyl)fenylJaceetamide (voorbeeld III) in 250 ml methyleen-chloride. Daarna verwarmde men het mengsel tot kamertemperatuur en roerde gedurende een nacht, dampte daarna in, voegde 15 120 ml ethanol toe en verhitte 2 uren onder terugvloeiing.7.56 ml of boron tribromide was added to a solution of 6.0 g of N-4-methoxy-3- (3-mercapto-propyl) phenyl acetamide (example III) in 250 ml of methylene chloride at -60 ° C. The mixture was then warmed to room temperature and stirred overnight, then evaporated, added 120 ml of ethanol and refluxed for 2 hours.
Vervolgens verdampte men de ethanol, nam de overblijvende olie op in ethylacetaat en waste deze met een natriumbicarbonaatoplossing. Na verdampen van de organische fase werd het produkt geïsoleerd door kolomchromatografie 20 over silicagel en herkristalliseren uit een mengsel van ethylacetaat en ether, smeltpunt: 74-77° C.The ethanol was then evaporated, the residual oil was taken up in ethyl acetate and washed with sodium bicarbonate solution. After evaporation of the organic phase, the product was isolated by column chromatography over silica gel and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and ether, mp: 74-77 ° C.
Voorbeeld XVI: 25 Bereiding van N-ffi-ethoxy-3-(3-mercaptopropyl)fenyl7amine (werkwijze d^).Example XVI: Preparation of N -phi-ethoxy-3- (3-mercaptopropyl) phenyl7amine (method d ^).
Men loste 70 g N-£4-ethoxy-3-(3-mercaptopropyl)-fenyljaceetamide (bijvoorbeeld bereid volgens voorbeeld I) op in 350 ml ethanol en 350 ml geconcentreerd zoutzuur en 30 verhitte dit mengsel 3 uren onder terugvloeiing. Daarna verdampte men het oplosmiddel en de in de titel genoemde verbinding kan als het hydrochloridezout worden herkris-talliseerd uit een mengsel van ethanol en ether en heeft een smeltpunt van 137-139° C.70 g of N-4-ethoxy-3- (3-mercaptopropyl) -phenyl-acetamide (for example, prepared according to Example I) were dissolved in 350 ml of ethanol and 350 ml of concentrated hydrochloric acid and this mixture was heated under reflux for 3 hours. The solvent was then evaporated and the title compound can be recrystallized as the hydrochloride salt from a mixture of ethanol and ether and has a melting point of 137-139 ° C.
35 8302108 1535 8302108 15
Voorbeeld XVII:Example XVII:
Bereiding van het S-S dimeer van. N-/*4-ethoxy-3-(3-mercapto-propyl)fenyljamine (werkwij ze c).Preparation of the S-S dimer of. N - / * 4-ethoxy-3- (3-mercapto-propyl) phenylamine (method c).
Men loste 60 g N-£4-ethoxy-3-(3-mercaptopropyl)-5 fenyl/amine (bijvoorbeeld bereid uit zout van de verbinding van voorbeeld XVI) op in 500 ml methanol, voegde 300 ml 2 N natriumhydroxyde toe en roerde bet verkregen mengsel in een open rondbodemkolf 48 uren bij kamertemperatuur. Na toevoegen van water extraheerde men bet mengsel drie malen 10 met etbylacetaat.60 g of N-4-ethoxy-3- (3-mercaptopropyl) -5 phenyl / amine (e.g. prepared from salt of the compound of Example XVI) were dissolved in 500 ml of methanol, 300 ml of 2N sodium hydroxide was added and stirred The obtained mixture in an open round bottom flask at room temperature for 48 hours. After adding water, the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
De organische fase werd ingedampt en het produkt werd door kolomchromatografie over silicagel in de vorm van een bruine olie afgescheiden.The organic phase was evaporated and the product separated by column chromatography over silica gel in the form of a brown oil.
1515
Voorbeeld XVIII: (werkwij ze c).Example XVIII: (method c).
De volgende dimeren werden eveneens volgens een methode analoog aan die beschreven in voorbeeld XVII bereid of als bijprodukt van de werkwijzen beschreven in 20 voorbeelden I en II verkregen. In de volgende tabel stelt een groep met formule la (zoals hiervoor gedefinieerd) voor en hebben R, R', R2 en A de hiernavolgende betekenissen;The following dimers were also prepared by a method analogous to that described in Example XVII or obtained as a by-product of the methods described in Examples I and II. In the following table, a group of formula la (as defined above) represents and R, R ', R2 and A have the following meanings;
Voorbeeld Dimeer (in formule IExample Dimer (in formula I
25 no. en la) SmeltpuntNo. 25 and la) Melting point
R R’ R2 AR R 'R2 A
XVIII H C0CH3 C2H5 (CH2)3 112-114° XIX H CO(n-C3H7) C2H5 (CH^) 96-98° 3Q XX H C0(t-C4Hg) C2H5 (CH2)3 136-137° 35 8302108 Λ 16XVIII H C0CH3 C2H5 (CH2) 3 112-114 ° XIX H CO (n-C3H7) C2H5 (CH ^) 96-98 ° 3Q XX H C0 (t-C4Hg) C2H5 (CH2) 3 136-137 ° 35 8302108 Λ 16
Voorbeeld ΧΣΙ:Example ΧΣΙ:
Bereiding van-bet S-S dimeer van N-/4-ethoxy-3-(3-mercapto-propyl)fenyl2pivalamide (werkwijze d_).Preparation of the S-S dimer of N- / 4-ethoxy-3- (3-mercapto-propyl) phenyl-pivalamide (method d_).
Men voegde aan een oplossing van 2,5 g van 5 het S-S dimeer van N-£4-ethoxy-3-(3-mercapto-propyl)fenyl7“ amine (voorbeeld XVII) in een mengsel van -chloroform en pyridine (60:10) 6,1 ml pivalinezuuranhydride in 10 ml chloroform toe. Daarna roerde men het mengsel 3 uren bij kamertemperatuur, dampte in, nam het residu op in 1 N 10 zoutzuur en extraheerde drie malen met methyleenchloride.To a solution of 2.5 g of 5 the SS dimer of N-4-ethoxy-3- (3-mercapto-propyl) phenyl-7-amine (example XVII) in a mixture of -chloroform and pyridine (60: 10) Add 6.1 ml of pivalic anhydride in 10 ml of chloroform. The mixture was then stirred at room temperature for 3 hours, evaporated, the residue was taken up in 1 N 10 hydrochloric acid and extracted three times with methylene chloride.
Na indampen van de organische fase herkristalliseerde men de in de titel genoemde verbinding uit een mengsel van ether en hexaan, smeltpunt: 136-137° C, welke verbinding dezelfde is als die van voorbeeld XX.After evaporation of the organic phase, the title compound was recrystallized from a mixture of ether and hexane, mp: 136-137 ° C, the same as that of Example XX.
1515
De voorbeelden XXII-XXVI (werkwijze d,,).Examples XXII-XXVI (method d ,,).
Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld XXI heeft men de volgende verbindingen bereid, 20 waarin de substituenten dezelfde betekenissen hebben als in de uitgangsverbinding, met uitzondering van R', die de in de tabel vermelde betekenis; heeft:In a manner analogous to that described in Example XXI, the following compounds have been prepared, wherein the substituents have the same meanings as in the starting compound, except R ', which have the meanings indicated in the table; has:
Voorbeeld Uitgangs- Verbinding in formule 1 Smeltpunt verbinding ^ ' Voorbeeld "eveneens bereid no. RT in XXII XVII C0CH3 de voorbeelden I 112-114° en II (dimeer) XXIII XVII CO(n-C3H7) voorbeeld XIX 96-98° (dimeer) 30 o XXIV XVI C0(t-C4Hg) voorbeeld IV 117-118 XXV XVI C0CH3 voorbeeld I 70-72° XXVI XVI C0(n-C3H?) voorbeeld VI olie1 8302108 35 Deze verbinding kan zonder af te scheiden en te zuiveren - 17 bij de werkwijze van voorbeeld XIX worden toegepast.Example Starting Compound in Formula 1 Melting Point Compound "Example" also prepared no. RT in XXII XVII COCH3 Examples I 112-114 ° and II (dimer) XXIII XVII CO (n-C3H7) Example XIX 96-98 ° (dimer ) 30 o XXIV XVI C0 (t-C4Hg) example IV 117-118 XXV XVI C0CH3 example I 70-72 ° XXVI XVI C0 (n-C3H?) Example VI oil1 8302108 35 This compound can be separated and purified - 17 are used in the method of Example XIX.
Voorbeeld XXVII: 5 Bereiding van N-/‘4-ethoxy-3-(3-mercaptopropyl)feny1Jpivalamide uit het dimeer ervan (werkwijze d^).Example XXVII: 5 Preparation of N - / "4-ethoxy-3- (3-mercaptopropyl) phenyl] pivalamide from its dimer (method d ^).
Men loste 2,25 g van bet S-S dimeer van de in de titel genoemde verbinding (voorbeeld XXI) bij -70° C op in 200 ml vloeibare ammoniak en 130 ml tetrahydrofuran. Daar-10 na dompelde men een stukje natrium in bet mengsel totdat zicb een blauwe kleur ontwikkelde, voegde vervolgens 3 g ammoniumchloride toe en verdampte de oplosmiddelen. Daarna nam men bet reaktiemengsel op in water en extraheerde met methyleenchloride. Na verdampen van de organische fase werd 15 de in de titel genoemde verbinding afgescheiden door kolom- chromatografie over silicagel; smeltpunt: 116-117° C.2.25 g of the S-S dimer of the title compound (Example XXI) were dissolved in 200 ml of liquid ammonia and 130 ml of tetrahydrofuran at -70 ° C. After this, a piece of sodium was dipped in the mixture until ZICB developed a blue color, then 3 g of ammonium chloride was added and the solvents evaporated. The reaction mixture was then taken up in water and extracted with methylene chloride. After evaporation of the organic phase, the title compound was separated by column chromatography over silica gel; melting point: 116-117 ° C.
De voorbeelden XXVIII enXXIX (werkwijze d^,).Examples XXVIII and XXIX (method d ^,).
20 Op een wijze analoog aan die van voorbeeld XXVII heeft men eveneens bereid:In a manner analogous to that of Example XXVII it has also been prepared:
Voorbeeld Üitgangsverbinding De in de titel genoemde ver- no. Voorbeeld no. binding als voor voorbeeldno.Example starting compound The title mentioned Example no. Binding as for example no.
25 XXVIII XXII I, II25 XXVIII XXII I, II
XXIX XXIII VIXXIX XXIII VI
30 Voorbeeld XXX:30 Example XXX:
Bereiding van N-/‘4-ethoxy-3-(3-mercaptopropyl)fenyl7ethylamine. (werkwij ze d^).Preparation of N - / 4-ethoxy-3- (3-mercaptopropyl) phenyl-7-ethylamine. (method d ^).
Men voegde bij -5° C aan een suspensie van 4,5 g lithiumaluminiumhydride in 200 ml tetrahydrofuran een 35 oplossing van 3,08 1 100 % zwavelzuur in 30 ml tetrahydrofuran 8302108 ' . 18 toe. Daarna roerde men dit mengsel 30 minuten bij -5° C, gedurende welke tijd bij 0° C een oplossing van 10 g N-/4- \ eth.oxy-3-(3-mercaptopropyl)fenyijaceetamide (bijvoorbeeld de voorbeelden I, II, XXV of XXVIII) in 200 ml tetrahydro-5 furan werd toegevoegd.A solution of 3.08 L of 100% sulfuric acid in 30 ml of tetrahydrofuran 8302108 'was added to a suspension of 4.5 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of tetrahydrofuran at -5 ° C. 18. This mixture was then stirred at -5 ° C for 30 minutes, during which time at 0 ° C a solution of 10 g of N- / 4- ethoxy-3- (3-mercaptopropyl) phenyijacetamide (e.g. Examples I, II , XXV or XXVIII) in 200 ml of tetrahydro-5 furan was added.
Na 2 uren reageren bij kamertemperatuur goot men het mengsel uit op ijskoud water en behandelde het met methyleenchloride. De organische fase werd ingedampt en de overblijvende olie werd over silicagel met een mengsel van 10 hexaan en ethylacetaat (3:1) als elutiemiddel gechromato- grafeerd. Het produkt kan als zijn 1,5-naftaleendisulfonaat-zout worden afgescheiden en uit een mengsel van methanol en ether worden herkristalliseerd, smeltpunt: 145-149° C.After reacting for 2 hours at room temperature, the mixture was poured onto ice-cold water and treated with methylene chloride. The organic phase was evaporated and the residual oil was chromatographed on silica gel with a mixture of hexane and ethyl acetate (3: 1) as eluent. The product can be separated as its 1,5-naphthalenedisulfonate salt and recrystallized from a mixture of methanol and ether, mp: 145-149 ° C.
De l-amino-4-oxy-3-mercapto(rechte keten)alkyl-15 benzenen, hun S-acylderivaten en hun S-S dimeren volgens de uitvinding, in het bijzonder de verbindingen met formule 1 en hun esters, evenals de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten daarvan, bezitten waardevolle farmacologische, in het bijzonder analgetische, eigenschappen, zoals blijkt 20 uit hun werking bij bijvoorbeeld: A) De arthritis pijnproef op ^ ratten [op basis van de methode van A. W. Pircio en med., Eur. J. Pharmacol.The 1-amino-4-oxy-3-mercapto (straight chain) alkyl-15 benzenes, their S-acyl derivatives and their SS dimers according to the invention, in particular the compounds of formula 1 and their esters, as well as the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof have valuable pharmacological, in particular analgesic, properties, as evidenced by their activity in, for example: A) The arthritis pain test on rats [based on the method of AW Pircio et al., Eur. J. Pharmacol.
31, 207-215 (1975)7 in doseringen van 5-200 mg/kg p.o., en 25 B) De Randall-Selitto proef op de ontstoken achterpoot van ratten £Arch. Int. Pharmacodyn. _61_, 409-419 (1957)7 in doseringen van 40-200 mg/kg p.o..31, 207-215 (1975) 7 at doses of 5-200 mg / kg p.o., and 25 B) The Randall-Selitto test on the inflamed hind limb of rats Arch. Int. Pharmacodyn. 61, 409-419 (1957) 7 in dosages of 40-200 mg / kg p.o ..
30 De genoemde verbindingen volgens de uitvinding zijn dientengevolge geïndiceerd voor toepassing als analgetica, bijvoorbeeld voor het behandelen van pijn. Voor deze toepassing ligt een geïndiceerde dagelijkse dosis tussen ongeveer 5Q en 300 mg, geschikt in gescheiden doses 2-4 mèlen 35 daags of in een langzaam vrijkomende vorm, toegediend.The said compounds of the invention are therefore indicated for use as analgesics, for example, for the treatment of pain. For this application, an indicated daily dose is between about 5 DEG and 300 mg, suitably administered in separated doses 2-4 milligrams daily or in a slow-release form.
8302108 * 198302108 * 19
Geschikte doseringsvormen, bijvoorbeeld voor orale toediening, bevatten ongeveer 12,5 tot ongeveer 150 mg van een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding , in vrije base-vorm of in de vorm van een farmaceutisch, aanvaardbaar zuur-5 additiezout, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aan vaardbaar verdunningsmiddel en/of drager daarvoor.Suitable dosage forms, for example for oral administration, contain about 12.5 to about 150 mg of one or more of the compounds of the invention, in free base form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, optionally together with a pharmaceutically acceptable diluent and / or carrier therefor.
De genoemde verbindingen bezitten eveneens antipyretische eigenschappen zoals geïndiceerd door hun werking bij bijvoorbeeld de proef beschreven door E.I.The said compounds also have antipyretic properties as indicated by their activity in, for example, the test described by E.I.
10 Takesue en med. in Arch. Intern. Pharmacodyn. 221, 122-131, (1976).10 Takesue and med. in Arch. Internal. Pharmacodyn. 221, 122-131, (1976).
In overeenstemming met het voorgaande verschaft de uitvinding dus eveneens 15 i) Een l-amino-4-oxy-3-mercapto(rechte keten)- alkylbenzeen, een S-acylderivaat of een S-S dimeer daarvan, in het bijzonder een verbinding met formule 1 of een ester daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, voor toepassing als farmaceutictsn, bijvoorbeeld voor 20 het gebruik als analgeticum of antipyreticum, ii) Een werkwijze voor het behandelen (bijvoorbeeld verlichten) van pijn bij een patient die een dergelijke behandeling nodig heeft, welke methode omvat het toe- 25 dienen van een analgetisch doeltreffende hoeveelheid van een verbinding als gedefinieerd onder i) hiervoor, in vrije base-vorm of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, aan een patient, of 30 iii) Een farmaceutisch preparaat dat een of een aantal verbindingen als gedefinieerd onder i) hiervoor, in vrije hasevorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager 35 daarvoor, bevat.Thus, in accordance with the foregoing, the invention also provides i) An 1-amino-4-oxy-3-mercapto (straight chain) alkylbenzene, an S-acyl derivative or an SS dimer thereof, in particular a compound of formula 1 or an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, for use as pharmaceuticals, for example, for use as an analgesic or antipyretic, ii) A method of treating (eg, relieving) pain in a patient in need of such treatment, which method comprises administering an analgesically effective amount of a compound as defined under i) above, in free base form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, to a patient, or iii) A pharmaceutical composition that one or more compounds as defined under i) above, in free hash form and / or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt therefor n, optionally together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier therefor.
8302108 ~ 208302108 ~ 20
De farmaceutische preparaten volgens iii) hiervoor kunnen volgens gebruikelijke methoden die op gale-nisch gebied bekend zijn worden bereid of vervaardigd. Onder geschikte galenische toedieningsvormen vallen bijvoorbeeld 5 tabletten en vloeibare preparaten.The pharmaceutical preparations according to iii) above can be prepared or manufactured according to conventional methods known in the field of medicine. Suitable galenic dosage forms include, for example, 5 tablets and liquid preparations.
830 2 1 0 8830 2 1 0 8
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH374682 | 1982-06-17 | ||
| CH374682 | 1982-06-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8302108A true NL8302108A (en) | 1984-01-16 |
Family
ID=4262594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8302108A NL8302108A (en) | 1982-06-17 | 1983-06-14 | BENZENE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5916872A (en) |
| AU (1) | AU1585283A (en) |
| BE (1) | BE897034A (en) |
| DE (1) | DE3320746A1 (en) |
| DK (1) | DK279383A (en) |
| ES (1) | ES523333A0 (en) |
| FI (1) | FI832097L (en) |
| FR (1) | FR2528832B1 (en) |
| GB (1) | GB2121800B (en) |
| IL (1) | IL68974A0 (en) |
| IT (1) | IT1197665B (en) |
| NL (1) | NL8302108A (en) |
| PT (1) | PT76877B (en) |
| SE (1) | SE8303410L (en) |
| WO (1) | WO1984000032A1 (en) |
| ZA (1) | ZA834471B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4743585A (en) * | 1986-11-21 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH441324A (en) * | 1963-03-18 | 1967-08-15 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of heterocyclic compounds |
-
1983
- 1983-06-09 DE DE19833320746 patent/DE3320746A1/en not_active Withdrawn
- 1983-06-10 FI FI832097A patent/FI832097L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-06-13 BE BE1/10812A patent/BE897034A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-13 GB GB08316053A patent/GB2121800B/en not_active Expired
- 1983-06-13 FR FR8309856A patent/FR2528832B1/en not_active Expired
- 1983-06-13 IL IL68974A patent/IL68974A0/en unknown
- 1983-06-14 NL NL8302108A patent/NL8302108A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-06-14 WO PCT/CH1983/000075 patent/WO1984000032A1/en unknown
- 1983-06-15 SE SE8303410A patent/SE8303410L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-06-16 IT IT48521/83A patent/IT1197665B/en active
- 1983-06-16 DK DK279383A patent/DK279383A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-06-16 AU AU15852/83A patent/AU1585283A/en not_active Abandoned
- 1983-06-16 ES ES523333A patent/ES523333A0/en active Granted
- 1983-06-16 JP JP58109099A patent/JPS5916872A/en active Pending
- 1983-06-16 PT PT76877A patent/PT76877B/en unknown
- 1983-06-17 ZA ZA834471A patent/ZA834471B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2528832A1 (en) | 1983-12-23 |
| PT76877B (en) | 1986-03-11 |
| IL68974A0 (en) | 1983-10-31 |
| SE8303410D0 (en) | 1983-06-15 |
| ES8600232A1 (en) | 1985-10-01 |
| JPS5916872A (en) | 1984-01-28 |
| FI832097L (en) | 1983-12-18 |
| DK279383A (en) | 1983-12-18 |
| FR2528832B1 (en) | 1985-10-25 |
| ZA834471B (en) | 1985-02-27 |
| GB2121800B (en) | 1985-09-11 |
| ES523333A0 (en) | 1985-10-01 |
| BE897034A (en) | 1983-12-13 |
| WO1984000032A1 (en) | 1984-01-05 |
| FI832097A0 (en) | 1983-06-10 |
| AU1585283A (en) | 1983-12-22 |
| DE3320746A1 (en) | 1983-12-22 |
| SE8303410L (en) | 1983-12-18 |
| GB2121800A (en) | 1984-01-04 |
| PT76877A (en) | 1983-07-01 |
| DK279383D0 (en) | 1983-06-16 |
| GB8316053D0 (en) | 1983-07-20 |
| IT8348521A0 (en) | 1983-06-16 |
| IT1197665B (en) | 1988-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU747422A3 (en) | Method of producing proline derivatives | |
| JPS649985B2 (en) | ||
| JPH04502008A (en) | Hydroxamic acid-based collagenase inhibitors | |
| JPS6056705B2 (en) | Method for producing proline derivatives and related compounds | |
| CN100341870C (en) | Glycosidase inhibitors and preparation thereof | |
| CZ282036B6 (en) | Novel 3-cycloalkylpropanamides, their tautomeric forms and their salts, process of their preparation and their application as medicaments and pharmaceutical compositions containing said 3-cycloalkylpropanamides as active compound | |
| FR2561647A1 (en) | 1- (HYDROXYMETHYL) -1,6,7,11B-TETRAHYDRO-2H, 4H- (1,3) -OXAZINO- OR -THIAZINO (4,3, A) ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING | |
| US4296033A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl proline | |
| FR2733750A1 (en) | GAMMA-OXO-ALPHA- (PHENYLMETHYL) -5,6-DIHYDRO-4H-THIENO (3,4-C) PYRROLE-5-BUTANOIC ACID DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
| JPH0819085B2 (en) | Intermediate for producing 1- (phenyl) -1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivative | |
| BE898383A (en) | PARTICULAR SUBSTITUTED PYRAZOLOQUINOLEINS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION. | |
| IE55872B1 (en) | Derivatives of omega-amino acids,the preparation and utilisation thereof,and the compositions containing these derivatives | |
| FR2557111A1 (en) | NOVEL ORTHO-CONDENSED PYRROLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
| EP1185526B1 (en) | Novel quaternary ammonium derivatives, method for preparing same and pharmaceutical use | |
| US4434175A (en) | Nonsteroidal compounds as anti-inflammatory and analgesic agents | |
| FI76324B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA ISOKINOLINDERIVAT. | |
| FI70572C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMACEUTISKT ANVAENDBARA PYRROLIDINDERIVAT SAMT VID DERAS FRAMSTAELLNING ANVAENDBARA FOERENINGAR | |
| NL8302108A (en) | BENZENE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. | |
| SK278012B6 (en) | Thienopyrane derivatives, method of their production and their use | |
| FR2559765A1 (en) | NEW PHENYL-3 PROPENE-2 AMINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
| FI67370B (en) | MELLAN PROCEDURES FOR FRAMSTATING AV 4- (4-DISUBSTUFFS PIPERIDINYLMETHYL) -3,3-DIPHENYL-2-PYRROLIDINONE AND FORM OF FRAMSTATION | |
| US3251855A (en) | Derivatives of phthalimide | |
| JP2579532B2 (en) | Aminoacetonitrile derivative and method for producing the same | |
| FR2592882A2 (en) | NEW SUBSTITUTED AMIDES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINES THAT CONTAIN THEM | |
| EP0324472B1 (en) | Ketenedithioacetal derivatives and processes for producing the same as well as a composition containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |